FR2684876A1

FR2684876A1 - Compositions pharmaceutiques stabilisees comprenant un compose inhibiteur de la hmg-coa reductase et procede pour leur preparation.

Info

Publication number: FR2684876A1
Application number: FR9215142A
Authority: FR
Inventors: Mohan B Kabadi; Vivilecchia Richard Victor
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1991-12-12
Filing date: 1992-12-14
Publication date: 1993-06-18
Anticipated expiration: 2012-12-14
Also published as: PT547000E; RU2121835C1; NO924768L; IL104041A; ZA929642B; CZ287776B6; HU217629B; SK363392A3; MX9207152A; CH684309A5; GB2262229B; ITRM920870A1; IL104041A0; GB9225659D0; GB2262229A; NO924768D0; SK281710B6; HU9203780D0; JPH05246844A; NO302099B1

Abstract

L'invention décrit une composition pharmaceutique comprenant un composé inhibiteur de la HMG-CoA réductase de formule (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R est un radical organique, X est -CH=CH- et M est un cation physiologiquement acceptable, et un agent alcalin capable de conférer un pH d'au moins 8 à une solution ou dispersion aqueuse de la composition, et un procédé pour sa préparation.

Description

1 -

Compositions pharmaceutiques stabilisées comprenant un com-

posé inhibiteur de la HMG-Co A réductase et procédé pour leur préparation

La présente invention concerne une composition phar-

maceutique comprenant un médicament sensible au p H, ayant

une stabilité au stockage améliorée.

Certains composés inhibiteurs de l'hydroxy-3-méthyl-

glutaryl-coenzyme A réductase (HMG-Co A réductase), à savoir des inhibiteurs de la biosynthèse du cholestérol, utiles

dans le traitement de l'hyperlipoprotéinémie et de l'athéro-

sclérose, qui sont des composés de formule

OH OH

R-X-CH-CH 2-CH-CH 2-COOM I

dans laquelle R est un radical organique, X est -CH=CH-, de préférence (E)-CH=CH-, et M est un cation physiologiquement acceptable, tel qu'un cation alcalin ou ammonium, de préférence le sodium ou le potassium, et en particulier le sodium,

sont extrêmement sensibles à la dégradation à un p H infé-

rieur à 8 environ Comme exemple de tels composés, on peut citer celui ayant reçu la dénomination USAN fluvastatine sodique (ci-après: "fluvastatine"), à savoir

l'acide R*,S*-(E)-( )-7-l 3-( 4-fluorophényl)-1-( 1-méthyl-

éthyl)-l H-indol-2-yll-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de

sodium (voir EP-A-114 027).

Par exemple, les auteurs de la présente invention ont constaté que la fluvastatine présentait en solution aqueuse 2 - la cinétique de dégradation suivante, à divers p H: % de fluvastatine restant à 370 C p H Après 1 heure Après 24 heures

7,8 98,3 98,0

6,0 99,6 97,1

4,0 86,7 25,2

1,0 10,9 O

On pense que l'instabilité indiquée plus haut de la

fluvastatine et de composés inhibiteurs de la HMG-Co A réduc-

tase apparentés est due à l'extrême labilité des groupes P,S-hydroxy sur la chaîne de l'acide hepténoïque, et à la présence de la double liaison, de sorte qu'à p H neutre à

acide, les composés subissent aisément des réactions d'éli-

mination ou d'isomérisation ou d'oxydation, pour donner des

composés aromatiques insaturés conjugués, ainsi que l'iso-

mère thréo, les lactones correspondantes et d'autres pro-

duits de dégradation.

Afin de réaliser des formes pharmaceutiques commer-

cialisables comprenant un tel composé, il est essentiel de le protéger convenablement contre une déstabilisation liée au p H. En outre, la sensibilité à la chaleur et à la lumière ainsi que l'hygroscopie des présents composés imposent des exigences particulières à la fabrication et au stockage de

formes pharmaceutiques.

De façon inattendue, les auteurs de la présente invention ont pu préparer de telles compositions ayant des durées prolongées de stabilité au stockage, par exemple au moins environ 95 % de l'activité initiale du médicament subsistant au bout de 2 ans à + 250 C et à + 300 C, et pendant

de plus longues durées.

Dans l'administration orale, les compositions de l'invention peuvent donner une absorption intestinale rapide

et pratiquement totale du médicament.

3 -

Un autre avantage est que les compositions stabili-

sées de l'invention peuvent être aisément préparées par des techniques de fabrication en milieu aqueux ou à base d'autres solvants, par exemple par granulation en milieu liquide. Sous un aspect, la présente invention fournit une composition pharmaceutique comprenant un composé inhibiteur de la HMG-Co A, de formule

OH OH

R-X-CH-CH 2-CH-CH 2-COOM I

dans laquelle R est un radical organique, X est -CH=CH-, et M est un cation physiologiquement acceptable, et un agent alcalin capable de conférer un p H d'au moins 8 à

une solution ou dispersion aqueuse de la composition.

Les compositions comprennent la substance active et un "agent alcalin", ledit agent alcalin étant capable de stabiliser la composition en conférant un p H d'au moins 8 à une solution ou dispersion aqueuse de la composition Les composés de formule I et l'agent alcalin sont de préférence en association avec contact intime dans la composition, pour

la réalisation de la stabilité optimale du médicament.

La composition résultante s'est révélée fournir une durée de conservation prolongée des composés de formule I,

même en présence d'humidité ou lorsque de telles composi-

tions en outre comprennent des excipients potentiellement

réactifs d'une autre façon, tels que le lactose La stabi-

lité de la substance active dans des compositions de l'in-

vention peut être d'au moins 95 %, et est normalement com-

prise entre 98 et 99 %, après 18 mois à 250 C, et même pen-

dant de plus longues durées.

Le terme "agent alcalin" ou "base" utilisé ici désigne une ou plusieurs substances pharmaceutiquement acceptables, capable(s) de conférer un p H d'au moins 8, et 4 - de préférence d'au moins 9, et jusqu'à p H 10 environ, à une

solution ou dispersion aqueuse de la composition de l'inven-

tion Plus particulièrement, l'agent alcalin crée un "micro-

p H" d'au moins 8 autour des particules de la composition, lorsque de l'eau est adsorbée sur celles-ci ou lorsque de

l'eau est ajoutée en petites quantités à la composition.

L'agent alcalin devrait par ailleurs être inerte à l'égard

des composés de formule I On peut déterminer le p H en pre-

nant une dose unitaire de la composition, contenant par exemple 20 mg de fluvastatine ou une quantité équivalente d'un autre composé rentrant dans le cadre de la formule I, et en dispersant ou dissolvant la composition dans 10 à

ml d'eau.

La ou les substance(s) alcaline(s) pharmaceutiquement acceptable(s), constituant l'agent alcalin, peuvent aller de

solubles à faiblement solubles dans l'eau, jusqu'à pratique-

ment insolubles dans l'eau.

Comme exemples de substances alcalines solubles dans l'eau, capables de conférer la basicité requise, on peut

citer certains sels de type carbonate minéral pharmaceuti-

quement acceptables, tels que le carbonate de sodium ou de potassium, le bicarbonate de sodium ou l'hydrogénocarbonate de potassium; des phosphates choisis parmi, par exemple, le monohydrogénophosphate de sodium, potassium ou calcium anhydre, ou le phosphate trisodique, ainsi que des hydroxydes de métaux alcalins, tels que l'hydroxyde de

sodium, potassium ou lithium; et des mélanges de ceux-ci.

Un exemple d'une composition stabilisée selon l'in-

vention peut comprendre: de 0,5 à 60 % en poids, normalement de 0,5 à 40 % en poids de substance active (la fluvastatine par exemple), et de 0,1 à 35 % en poids, de préférence de 1 à 15 % en poids, d'un composé de type carbonate soluble, par exemple choisi parmi le bicarbonate de sodium, le carbonate

de sodium et des mélanges de ceux-ci.

- Comme exemples de substances alcalines faiblement solubles ou insolubles dans l'eau, également potentiellement utiles pour composer l'agent alcalin stabilisant dans les compositions, on peut citer des composés couramment utilisés dans des formulations antiacides (par exemple l'oxyde,

l'hydroxyde ou le carbonate de magnésium; l'hydrogéno-

carbonate de magnésium; l'hydroxyde ou le carbonate d'alumi-

nium ou de calcium; des composés mixtes d'aluminium et de

magnésium, tels que l'hydroxyde de magnésium et d'alumi-

nium); ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables de

l'acide phosphorique, tels que le phosphate neutre de cal-

cium; et des mélanges de ceux-ci.

Parmi les substances alcalines mentionnées plus haut, les "sels de type carbonate pharmaceutiquement acceptables",

par lesquels on entend des carbonates et bicarbonates miné-

raux pharmaceutiquement acceptables, par exemple le carbo-

nate de sodium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de

calcium, et des mélanges de ceux-ci, se sont révélés parti-

culièrement efficaces pour composer l'agent alcalin.

Des compositions ayant également une stabilité au stockage particulièrement avantageuse comprennent, en tant qu'agent alcalin, à la fois un excipient alcalin soluble dans l'eau et un excipient alcalin faiblement soluble ou

insoluble dans l'eau.

Par exemple, on a atteint des améliorations considé-

rables de la stabilité et d'autres avantages en utilisant un agent alcalin comprenant un carbonate soluble dans l'eau et

un carbonate insoluble dans l'eau, en particulier l'associa-

tion de bicarbonate (ou carbonate) de sodium et de carbonate

de calcium.

Le bicarbonate de sodium sert avantageusement à neu-

traliser des groupes acides dans la composition, en présence d'humidité qui peut être adsorbée sur les particules de la composition au cours du stockage Le carbonate de calcium exerce une action tampon dans la composition stockée, sans 6 -

effet apparent sur la libération de médicament après inges-

tion On a constaté en outre que les sels de type carbonate stabilisent suffisamment la substance active pour qu'il soit possible d'utiliser des techniques classiques de préparation à base d'eau, par exemple la trituration avec de l'eau ou la

granulation en milieu liquide, pour préparer des composi-

tions stabilisées de l'invention.

Le carbonate de calcium peut être un produit préci-

pité ou broyé, mais est de préférence précipité.

L'agent alcalin sera présent dans les compositions en une quantité suffisante pour conférer un p H, par exemple, d'au moins 8, et de préférence d'au moins 9, et aussi élevé

que p H 10, à une solution ou dispersion aqueuse de la compo-

sition En général, les compositions de l'invention com-

prennent d'environ 0,1 à 60 % en poids (normalement de 0,5 à % en poids) de substance active, et d'environ 0,1 à 60 %

en poids (de préférence de 20 à 35 %) d'agent alcalin.

La quantité d'un excipient stabilisant particulier à utiliser dépendra dans une certaine mesure du procédé de fabrication envisagé Dans des compositions destinées à être mises sous forme de comprimés, par exemple, le carbonate de calcium ne devrait pas excéder une quantité qui peut être

convenablement soumise à une compression, et sera générale-

ment utilisé en association avec une substance alcaline plus

aisément comprimable, le bicarbonate de sodium par exemple.

Par ailleurs, des formes pharmaceutiques en capsules peuvent comprendre de plus grandes quantités d'excipients faiblement comprimables, à condition que la composition dans son ensemble reste suffisamment apte à l'écoulement et à la mise

en oeuvre.

Une composition de dose unitaire solide peut avoir un

rapport du carbonate soluble dans l'eau au carbonate inso-

luble allant par exemple de 1:40 à 2:1.

Un comprimé de l'invention, donné à titre d'exemple peut avoir un rapport du carbonate de calcium au bicarbonate 7 -

de sodium allant d'environ 2:1 à 1:2 en poids Une composi-

tion de capsule peut comprendre ces excipients en un rapport

allant, par exemple, de 25:1 à 35:1 en poids.

En plus de la substance active et de l'agent alcalin, une charge est généralement également utilisée dans les

compositions, pour conférer l'aptitude à la mise en oeuvre.

Des substances de charge potentiellement convenables sont

bien connues dans la technique lvoir par exemple Pharmaceu-

tical Sciences de Remington, 18 e édition ( 1990), Mack

Publishing Co, Easton, PA, USA, p 1635-1636 l et com-

prennent le lactose et d'autres glucides, un amidon pré-

gélifié, par exemple l'amidon 1500 (Colorcon Corp), l'ami-

don de maïs, le phosphate dicalcique, la cellulose, la cel-

lulose microcristalline, des sucres, le chlorure de sodium et des mélanges de ceux-ci, parmi lesquels on préfère le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon prégélifié

et des mélanges de ceux-ci.

En raison de ses excellentes propriétés de désinté-

gration et de compression, la cellulose microcristalline

(Avicel, FMC Corp) et des mélanges comprenant de la cellu-

lose microcristalline et une ou plusieurs charges supplémen-

taires, par exemple de l'amidon prégélifié, sont particuliè-

rement utiles.

La charge totale est présente dans les compositions en une proportion d'environ 1 à 65 % en poids, par rapport à

la composition totale.

D'autres composants, qui peuvent être incorporés dans les compositions pour faciliter la mise en oeuvre et/ou

conférer des propriétés améliorées de la forme pharmaceu-

tique du produit, comprennent des liants bien connus pour fabrication de comprimés (par exemple la gélatine, des sucres, des gommes naturelles et synthétiques, telles que la

carboxyméthylcellulose, la méthylcellulose, la polyvinyl-

pyrrolidone, l'hydroxypropylméthylcellulose, la cellulose

microcristalline et des mélanges de ceux-ci); des désinté-

8 - grants (par exemple la carboxyméthylcellulose réticulée, le croscarmélose, la crospovidone, le glycolate d'amidon

sodique); des lubrifiants (par exemple le stéarate de magné-

sium, une huile végétale hydrogénée, la cire de Carnauba et similaires); des agents d'écoulement (par exemple le dioxyde de silicium), des agents antiadhérence ou de glissement (le talc par exemple' ainsi que des édulcorants, des agents colorants (par exemple l'oxyde de fer, des paillettes d'aluminium); des

agents aromatisants, antioxydants, etc Le choix d'un compo-

sant ou de composants particuliers et les quantités utili-

sées seront aisément déterminés par le spécialiste, par référence à des techniques et pratiques classiques pour la

fabrication de formes pharmaceutiques en comprimés ou enca-

psulées ou autres En général, la proportion efficace d'un liant pour comprimés ira d'environ 1 à 10 % en poids, et de

préférence de 1 à 5 % en poids, celle d'agents anti-

adhérence ou de glissement ira d'environ 1 à 10 % en poids, celle de désintégrants ira d'environ 1 à 5 % en poids, et celle de lubrifiants ira d'environ 0,1 à 2 % en poids, par

rapport à la composition totale.

Ces compositions peuvent être formulées par des

moyens connus, pour donner des doses unitaires orales cou-

rantes du composé, par exemple 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, etc, sous la forme de capsules, comprimés, granules, etc.

Des substances d'enrobage entérique peuvent éventuel-

lement être ajoutées à des comprimés, granules ou capsules, pour les protéger contre une dégradation prématurée de la substance active par l'acide gastrique, avant que celle-ci n'atteigne le site d'absorption intestinal Des exemples de

telles substances sont bien connus et comprennent le phta-

late d'hydroxypropylméthylcellulose, l'acétate-phtalate de cellulose, le poly(acétate-phtalate de vinyle), le phtalate de méthylcellulose, des copolymères acide méthacrylique/ méthacrylate de méthyle (par exemple l'Eudragit, Rohm Pharma) L'enrobage entérique est appliqué de préférence 9 - pour donner une augmentation de 5 à 12, de préférence de 8 à

% en poids du noyau de la capsule, du granule ou du com-

primé. De façon souhaitable, on enrobe des compositions de l'invention, sous forme de comprimés, pour les protéger contre l'humidité et la décoloration par la lumière, et pour

masquer la saveur amère de la substance active Soit l'enro-

bage entérique peut contenir des opacifiants et des colo-

rants, soit un enrobage constitué d'une pellicule opaque

classique peut être appliqué sur le noyau du comprimé, éven-

tuellement après que celui-ci ait été enrobé avec une sub-

stance entérique.

Comme exemples d'agents filmogènes appropriés dans des formulations d'enrobage au moyen d'une pellicule à appliquer aux compositions de l'invention, on peut citer le polyéthylèneglycol, la polyvinylpyrrolidone, le poly(alcool

vinylique), des polymères hydrophiles tels que l'hydroxy-

propylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose et l'hydroxy-

propylméthylcellulose ou similaire, parmi lesquels on pré-

fère l'hydroxypropylméthylcellulose (par exemple Opadry Yellow , Colorcon Corp) Des agents filmogènes hydrophobes qui peuvent être appliqués, au moyen d'un véhicule constitué

d'un solvant organique, comprennent, par exemple, l'éthyl-

cellulose, l'acétate de cellulose, des copolymères alcool vinylique/anhydride maléique, etc. On peut en général appliquer l'enrobage pelliculaire pour atteindre une augmentation de poids du granule ou du noyau, ou du comprimé, allant d'environ 1 à 10 % en poids,

et de préférence d'environ 2 à 6 % en poids.

D'autres composants de formulation d'enrobage enté-

rique ou pelliculaire classiques comprennent des plasti-

fiants, par exemple le polyéthylèneglycol (tel que le poly-

éthylèneglycol 6000), le citrate de triéthyle, le phtalate de diéthyle, le propylèneglycol, le glycérol, le phtalate de butyle, en quantités classiques, ainsi que les opacifiants - mentionnés plus haut, tels que le dioxyde de titane, et des

colorants, tels que l'oxyde de fer, des paillettes d'alumi-

nium, etc. Les enrobages pelliculaires ou entériques peuvent

être appliqués par des techniques classiques, dans un appa-

reil approprié à lit fluidisé ou à plateau d'enrobage, à l'aide d'eau et/ou de solvants organiques classiques (par exemple l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, l'alcool

isopropylique), des cétones (l'acétone, l'éthylméthyl-

cétone); des hydrocarbures chlorés (le chlorure de méthylène, le dichloréthane), etc.

Une composition selon l'invention comprend les compo-

sants suivants (en % en poids, par rapport à la composition totale): De 0,1 à 60 % en poids (normalement de 0,5 à 40 % en poids) de substance active (la fluvastatine par exemple), de

0,1 à 60 % en poids d'agent alcalin (par exemple des carbo-

nates) et de 1 à 65 % en poids de charge (la cellulose

microcristalline par exemple).

Un exemple d'une telle composition comprend (en % en poids par rapport à la composition totale): De 0,5 à 60 % en poids d'un composé inhibiteur de HMG-Co A réductase (la fluvastatine par exemple), de 10 à % en poids d'agent alcalin (des carbonates par exemple) et de 10 à 65 % en poids de charge (par exemple la cellulose microcristalline). Un autre exemple de composition selon l'invention comprend (en % en poids par rapport à la composition totale):

De 0,5 à 60 % en poids de composé actif (la fluva-

statine par exemple), de 5 à 40 % en poids de carbonate de calcium, de 0, 5 à 20 % en poids de bicarbonate de sodium et de 10 à 65 % en poids de charge (par exemple la cellulose microcristalline). il -

Un exemple d'une composition de capsule selon l'in-

vention comprend (en % en poids par rapport à la composition totale): De 0,5 à 60 % en poids (normalement de 0,5 à 40 % en poids) de substance active (la fluvastatine par exemple), de à 40 % en poids de carbonate de calcium, de 0,5 à 10 % en poids de bicarbonate de sodium et de 20 à 35 % en poids de cellulose microcristalline, et éventuellement une charge supplémentaire (par exemple de l'amidon prégélifié) en une

quantité allant de 15 à 30 % en poids.

Un exemple d'une composition mise sous forme de com primés selon l'invention comprend (en % en poids par rapport à la composition totale):

De 0,5 à 60 % en poids de substance active (la fluva-

statine par exemple), de 5 à 20 % en poids de carbonate de calcium, de 5 à 20 % en poids de bicarbonate de sodium et de

à 65 % en poids de cellulose microcristalline.

Les compositions stabilisées de l'invention peuvent être préparées par diverses techniques et divers procédés de

fabrication généralement connus.

Dans la préparation des compositions, il est impor-

tant de mettre en association avec contact intime la sub-

stance active et l'agent alcalin Le mélange à sec de ces

composants, pour l'obtention d'un mélange pratiquement homo-

gène (de préférence avant l'addition de la charge et des excipients restants), suivi d'une étape de compression,

peut réaliser le contact intime désiré.

Toutefois, pour obtenir des formulations très stables, on utilise de préférence un procédé de préparation en milieux aqueux ou à base d'un autre solvant, ce par quoi la substance active et l'agent alcalin sont mélangés l'un avec l'autre en présence de faibles quantités, par exemple, d'eau, pour donner des particules contenant le médicament et la substance alcaline en mélange intime Etant donné l'hygroscopie et la sensibilité à l'humidité de composés 12 - inhibiteurs de HMG-Co A réductase tels que la fluvastatine, il est inattendu que la substance active soit suffisamment

stabilisée par l'agent alcalin, au moyen de telles tech-

niques, pour résister à la dégradation.

Dans un mode de réalisation d'un tel procédé, on triture la substance active et l'agent alcalin avec de

l'eau, et les particules résultantes sont ensuite séchées.

Les charges et excipients restants, qui ont été mis de côté pour constituer une "phase externe" desdites particules, sont ensuite mélangés avec les particules séchées, pour donner une composition appropriée à l'encapsulation, la

fabrication de comprimés ou similaire.

Dans un autre mode de réalisation d'un procédé à base de solvant, qui peut faciliter le séchage subséquent dans un lit fluidisé, la substance active et l'agent alcalin sont granulés en milieu liquide par des techniques connues, par exemple mélangés à l'état humide, conjointement avec une quantité du matériau de charge Les granules ainsi formés,

après séchage, sont ensuite associés avec toute charge res-

tante et tous autres composants mis à part, par exemple un liant, un lubrifiant, et peuvent par conséquent être mis sous forme de comprimés, encapsulés ou mis d'une autre façon

sous une forme pharmaceutique.

Afin d'atteindre une durée de conservation prolongée

des compositions, il est important que les particules prépa-

rées par trituration ou granulation en milieu liquide, ou un

autre procédé à base aqueuse, soient pratiquement complète-

ment séchées, c'est-à-dire pour donner une perte de poids au

séchage (PPS) n'excédant pas 3 %, et de préférence n'excé-

dant pas 2 %.

Le séchage est classiquement effectué par séchage sur

plateau ou en un lit fluidisé, de préférence par cette der-

nière technique Le séchage est normalement effectué à une température d'arrivée d'environ 500 C, et à moins de 50 %

d'humidité relative.

13 - Dans la préparation des compositions, on fait de préférence passer la substance active et les composants

restants de la forme pharmaceutique (à l'exception du lubri-

fiant) à travers un tamis de 0,6 à 0,425 mm d'ouverture de mailles (no de tamis US 30-40) avant de les triturer ou de les granuler en milieu liquide, la substance active étant en

général d'abord tamisée et ensuite mélangée avec les exci-

pients tamisés De plus, on fait passer les particules ou

granules séchés à travers un tamis de 1,0 à 0,85 mm d'ouver-

ture de mailles (n O de tamis US 18-20), pour un mélange

adéquat avec les autres composants.

On fait normalement passer les compositions, à mettre sous forme de comprimés, à travers un tamis à mailles plus fines, par exemple un tamis de 0,75 mm d'ouverture de mailles (n O de tamis US 24) avant de les mélanger avec un lubrifiant et de les soumettre à la compression; et cette étape de tamisage requiert généralement une étape de séchage supplémentaire, ce par quoi les particules ou granules humides obtenus par trituration ou granulation sont séchés jusqu'à une PPS de 6-8 %, puis envoyés à travers un tamis de 1,7 à 1,4 mm d'ouverture de mailles (n O de tamis US 12-14), et ensuite séchés à nouveau jusqu'à une PPS de

2-3 %.

Au lieu des techniques de trituration ou de granula-

* tion en milieu liquide décrites plus haut, on peut également utiliser une autre technique de préparation consistant à lyophiliser, c'est-à- dire sécher par le froid simultanément la substance active et l'agent alcalin de stabilisation, à partir d'une solution aqueuse, avantageusement en tant qu'étape in

situ au procédé de fabrication du médicament.

Comme illustré dans US-A-4 739 073, qui est incorporé ici par référence, la fluvastatine sodique, ainsi que les sels de sodium ou autres sels pharmaceutiquement acceptables

d'autres composés inhibiteurs de HMG-Co A réductase de l'in-

vention, sont normalement préparés par hydrolyse de l'ester 14 correspondant, par exemple, à l'aide d'hydroxyde de sodium dans une solution éthanolique On évapore ensuite l'éthanol ou une autre phase organique et on ajoute de l'eau à la phase restante contenant la substance active, pour former une solution aqueuse à partir de laquelle (généralement après extraction à l'aide d'un solvant organique) le composé

inhibiteur de HMG-Co A réductase est récupéré par lyophilisa-

tion.

Il s'est révélé qu'une substance alcaline stabili-

sante, soluble dans l'eau, telle que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou un autre agent alcalin, peut être

ajoutée in situ à la phase aqueuse décrite plus haut, com-

prenant la fluvastatine ou un autre composé inhibiteur de HMG-Co A réductase, et après avoir soumis cette phase aqueuse

à un processus de lyophilisation, on peut obtenir des parti-

cules comprenant la substance active co-lyophilisée avec la

substance alcaline ajoutée.

On peut ainsi atteindre une très bonne mise en con-

tact de la substance active et du stabilisant, de sorte

qu'il est possible de préparer, par exemple, des composi-

tions stables de l'invention à partir de la substance active et de carbonate de sodium en un rapport pondéral allant d'environ 10:1 à 100:1 Par exemple, une composition co-lyophilisée de l'invention, comprenant une proportion aussi faible que 0,1 % en poids de carbonate de sodium,

s'est révélée efficace pour donner une composition de médi-

cament fortement stabilisée.

On effectue la lyophilisation par des techniques

classiques au moyen d'un appareillage classique, en abais-

sant d'abord la température de la solution, de la tempéra-

ture ambiante jusqu'au-dessous du point de congélation, normalement jusqu'aux environs de -45 o C, et en appliquant un vide poussé, par exe Mle aux environs de 400 Pa ( 3 mm Hg) ou moins, et ensuite en élevant la température jusqu'à la température

ambiante ou au-dessus, pour aboutir à l'évaporation du sol-

- vant aqueux Les particules recueillies sont essentiellement exemptes de solvant et sont de façon optimales constituées d'un mélange pratiquement homogène de la substance active et

du stabilisant.

Les particules obtenues peuvent être associées à d'autres excipients, par exemple une charge, un liant, un lubrifiant, etc. Les compositions de l'invention, obtenues par l'une

quelconque des techniques ci-dessus, peuvent être transfor-

mées en une forme pharmaceutique par des processus bien

connus dans la technique, par exemple, tassement en compri-

més, encapsulation, granulation, moulage, etc.

Comme indiqué précédemment, une composition d'enro- bage pelliculaire et/ou entérique peut être appliquée sur la

forme pharmaceutique, pour ses avantages particuliers.

L'enrobage pelliculaire ou entérique d'un comprimé à

base de cellulose microcristalline, à l'aide d'une formula-

tion d'enrobage pelliculaire à base aqueuse, est effectué de façon souhaitable à une température de bain de 30-50 a C,

une température d'arrivée de 50-800 C et une humidité rela-

tive (HR) inférieure à 50 %.

Pour atteindre la stabilité optimale de la formula-

tion, il est important que la forme pharmaceutique munie

d'un enrobage pelliculaire et/ou entérique soit séchée jus-

qu'à une teneur en humidité n'excédant pas 4 % et de préfé-

rence n'excédant pas 3 %.

Les formes pharmaceutiques résultantes, en comprimés ou capsules, doivent être protégées, pendant le stockage, contre l'oxydation induite par la chaleur ou la lumière,

ainsi que contre la contamination par l'humidité.

Les capsules et comprimés préparés à partir des com-

positions de l'invention se sont révélés avoir une stabi-

lité au stockage avantageuse.

Les formes pharmaceutiques sont appropriées à l'em-

ploi envisagé Des comprimés ou capsules à enrobage pellicu-

16 -

laire de l'invention ont un temps de désintégration d'envi-

ron 10 à 30 minutes Les comprimés ou capsules à enrobage

entérique ont un temps de désintégration en général d'envi-

ron 30 minutes à environ 6 heures.

En plus des compositions comprenant de la fluva-

statine sodique, la présente invention est destinée à englo-

ber des compositions comprenant d'autres composés de for-

mule I donnée ici, inhibiteurs de la HMG-Co A réductase Ces composés sont décrits, par exemple, dans les brevets cédés

en commun, demandes de brevets publiées et publications ci-

après, tous incorporés ici par référence: US-A-4 739 073 et EP-A-114 027 (composé dans lequel R = indolyle et ses dérivés), EP-A-367 895 (composé dans lequel R = pyrimidinyle et ses dérivés), US-A-5 001 255 (composé dans lequel R = indényle et ses dérivés), 4 613 610 (composé dans lequel R = pyrazolyle et ses dérivés),

4 851 427 (composé dans lequel R = pyrrolyle et ses déri-

vés), 4 755 606 et 4 808 607 (composé dans lequel R = imidazolyle et ses dérivés), 4 751 235 (composé dans lequel R = indolizinyle et ses dérivés), 4 939 159 (composé

dans lequel R = azaindolyle et ses dérivés), 4 822 799 (com-

posé dans lequel R = pyrazolopyridinyle et ses dérivés), 4 804 679 (composé dans lequel R = naphtyle et ses dérivés),

4 876 280 (composé dans lequel R = cyclohexyle et ses déri-

vés), 4 829 081 (composé dans lequel R = thiényle et ses dérivés), 4 927 851 (composé dans lequel R = furyle et ses dérivés), 4 588 715 (composé dans lequel R = phénylsilyle et ses dérivés), et F G Kathawala, Medicinal Research Reviews,

vol 11 ( 2), p 121-146 ( 1991).

D'autres composés de formule I sont décrits par

exemple dans EP-A-304 063 (composé dans lequel R = quinoli-

nyle et ses dérivés), EP-A-330 057 et US-A-5 026 708 et

4 868 185 (composé dans lequel R = pyrimidinyle et ses déri-

vés), EP-A-324 347 (composé dans lequel R = pyridazinyle et

ses dérivés), EP-A-300 278 (composé dans lequel R = pyrro-

17 - lyle et ses dérivés), et US-A-5 013 749 (composé dans lequel

R = imidazolyle et ses dérivés).

Les composés appropriés en tant que composants actifs dans les compositions sont ceux dans lesquels R est choisi

parmi les radicaux indolyle, pyrimidinyle, indényle, pyrazo-

lyle, pyrrolyle, imidazolyle, indolizinyle, pyrrolopyridine, pyrazolopyridine, quinolinyle, phénylsilylphényle, naphtyle, cyclohexyle, phénylthiényle, phénylfuryle et pyridazinyle, et leurs dérivés On préfère les composés de formule I dans

lesquels R est choisi parmi les radicaux indolyle, pyrimidi-

nyle et indényle et leurs dérivés, et X est (E)-CH=CH-.

Comme exemples de composés décrits dans les publica-

tions ci-dessus, qui sont des composés inhibiteurs de la HMG-Co A réductase, appropriés à être utilisés en tant que principes actifs dans les compositions de l'invention, on

peut citer les sels sodiques ou autres sels pharmaceutique-

ment acceptables suivants:

acide 3 R,5 S-(E)-7-l 4-( 4-fluorophényl)-6-( 1-méthyléthyl)-2-

diméthylaminopyrimidine-5-yll-3,5-dihydroxy-6-

hepténoïque, sel de sodium;

acide érythro-( )-(E)-7-l 3-( 4-fluorophényl)-spirolcyclo-

pentane-l,1 '-l H-indènel-2 '-yll-3,5-dihydroxy-6-

hepténoïque, sel de sodium;

acide 3 R,5 S-(E)-7-l 3-( 4-fluorophényl)-l-( 1-méthyléthyl)-

indolizine-2-yll-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium;

acide 3 R,5 S-(E)-7-l 3-( 4-fluorophényl)-l-( 1-méthyléthyl)-l H-

pyrrolol 2,3-blpyridine-2-yll-3,5-dihydroxy-6-

hepténoïque, sel de sodium;

acide 3 R,5 S-(E)-7-l 4-( 4-fluorophényl)-2-( 1-méthyléthyl)-

quinoline-3-yll-3,5-dihydroxy-6-heptênoïque, sel de sodium;

acide 3 R,5 S-(E)-7-l 1-( 4-fluorophényl)-3-( 1-méthyléthyl)-4-

oxo-1,4-dihydroquinoline-2-yll-3,5-dihydroxy-6-

hepténoïque, sel de sodium; 18 -

acide 3 R,5 S-(E)-7-l 4-( 4-fluorophényl)-6-( 1-méthyléthyl)-3-

méthyl-l H-pyrazolol 3,4-blpyridine-5-yll-3,5-

dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium;

acide 3 R,5 S-(E)-7-l 3-( 1-méthyléthyl)-5,6-diphényl-

pyridazine-4-yll-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium;

acide 3 R,5 S-(E)-7-l 4-( 4-fluorophényl)-6-( 1-méthyléthyl)-2-

phényl-pyrimidine-5-yll-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium;

acide 3 R,5 S-(E)-7-l 4-( 4-fluorophényl)-l-( 1-méthyléthyl)-3-

phényl-2-oxo-2,3-dihydroimidazol-5-yll-3,5-dihydroxy-

6-hepténoïque, sel de sodium;

acide 3 R,5 S-(E)-7-l 4-( 4-fluorophényl)-2-( 1-méthyléthyl)-1-

oxo-l,2-dihydroquinoline-3-yll-3,5-dihydroxy-6-

hepténoïque, sel de sodium;

acide érythro-( )-(E)-7-l 4-( 4-fluorophényl)-2-( 1-méthyl-

éthyl)quinoline-3-yll-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium;

acide érythro-( )-(E)-7-l 1-( 4-fluorophényl)-3-( 1-méthyl-

éthyl)-pyrrolol 2,1-alisoquinoline-2-yll-3,5-

dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium;

acide érythro-( )-(E)-7-l 4-cyclopropyl-6-( 4-fluorophényl)-2-

( 4-méthoxyphényl)pyrimidine-5-yll-3,5-dihydroxy-6-

hepténoïque, sel de sodium;

acide 3 R,5 S-(E)-7-l 4-( 4-fluorophényl)-2,6-diméthylpyridine-

-yll-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium;

acide 3 R,5 S-(E)-7-l 4-( 4-fluorophényl)-6-méthyl-2-phényl-

pyrimidine-5-yll-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium;

acide 3 R,5 S-(E)-7-l 4-( 3,5-diméthylphényl)-6-méthyl-2-phényl-

pyrimidine-5-yll-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium;

acide érythro-( )-(E)-7-l 3,4-bis( 4-fluorophényl)-6-( 1-

méthyléthyl)-pyridazine-5-yll-3,5-dihydroxy-6-

hepténoïque, sel de sodium; 19 -

acide érythro-( )-(E)-7-l 1-( 4-fluorophényl)-3-( 1-méthyl-

éthyl)-5-phényl-l H-pyrrol-2-yll-3,5-dihydroxy-6-

hepténoïque, sel de sodium;

acide érythro-( )-(E)-9,9-bis( 4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-

8-( 1-méthyl-l H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque, sel de sodium;

acide érythro-( )-(E)-3,5-dihydroxy-9,9-diphényl-6,8-nona-

diénoïque, sel de sodium;

acide érythro-( )-(E)-7-l 4-( 4-fluorophényl)-l,2-bis(l-

méthyléthyl)-3-phénylpyrrol-2-yll-3,5-dihydroxy-6-

hepténoïque, sel de sodium;

acide 3 R,5 S-(E)-7-l 4,5-bis( 4-fluorophényl)-2-( 1-méthyléthyl-

l H-imidazol-l-yll-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium;

acide 3 R,5 S-(E)-7-l 4-( 4-fluorophényl)-2,6-bis( 1-méthyl-

éthyl)-5-méthoxyméthylpyridine-3-yll-3,5-dihydroxy-

6-hepténoïque, sel de sodium;

acide érythro-( )-(E)-l 4-( 4-fluorophényl)-2-( 1-méthyléthyl)-

6-phényl-pyridine-3-yll-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium;

acide érythro-( )-(E)-l 2-( 4-fluorophényl)-4,4,6,6-tétra-

méthyl-cyclohexène-l-yl J-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium;

acide érythro-( )-(E)-7-l 4-( 4-fluorophényl)-2-cyclopropyl-

quinoline-3-yll-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium; et

acide érythro-( )-(E)-7-l 4-( 4-fluorophényl)-2-( 1-méthyl-

éthyl)-quinoline-3-yll-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque,

sel de sodium.

Les composés de formule I sont des inhibiteurs de la

HMG-Co A réductase, c'est-à-dire des inhibiteurs de la bio-

synthèse du cholestérol, et sont par conséquent utiles pour

le traitement de l'hyperlipoprotéinémie et de l'athéro-

sclérose, comme décrit dans les brevets, demandes de brevets publiées et publications précités, qui ont été incorporés -

par référence.

La présente invention est illustrée plus en détaila

l'aide des exemples descriptifs et non limitatifs ci-après.

Exemple 1

On prépare une capsule orale de fluvastatine n 3 ( 20 mg) comprenant la formulation suivante:

Tableau 1

Composants Quantité (mg) Fluvastatine 21,06 Carbonate de calcium, USP 62,84 Bicarbonate de sodium, USP 2,00 Cellulose microcristalline, N Fb 23,35 Amidon prégélifié, N Fc 20,95 Eau purifiée, USP q s * Composants mis à part: Cellulose microcristalline 33,88 Amidon prégélifié 20,95 Talc, USP 9,43 Stearate de magnésium, NF 1,05 Lourd, précipité Avicel PH 102, FMC Corp. c Amidon 1500, Colorcon Corp. * Eliminée pendant la fabrication (a) On mélange pendant 5 minutes la fluvastatine, 2 mg de bicarbonate de sodium, 62,84 mg de carbonate de calcium, 23,35 mg de cellulose microcristalline et 20,95 mg d'amidon prégélifié, et on fait passer le mélange à travers un tamis de 0,425 mm d'ouverture de mailles (n de tamis US 40) et on

mélange pendant encore 3 minutes.

(b) On ajoute l'eau au mélange, tout en mélangeant pendant

environ 4 minutes, pour obtenir un produit granulé humide.

(c) On sèche le produit granulé humide dans un sécheur à lit fluidisé, à une température d'arrivée de 50 C, jusqu'à une

PPS de 1,59 %.

21 - (d) On fait passer les granules séchés à travers un tamis de 0,85 mm d'ouverture de mailles (no de tamis US 20), puis on les mélange pendant environ 10 minutes avec les composants mis à part constitués de cellulose microcristalline et d'amidon prégélifié On ajoute au mélange le talc et le stéarate de magnésium (tamisés chacun au préalable sur une étamine de 0,25 mm d'ouverture de mailles (n O de tamis

US 60) tout en mélangeant pendant environ 5 minutes.

La composition résultante a une PPS de 2,65 %.

Une dispersion de la composition dans 10-100 ml d'eau

a un p H de 10.

(e) On remplit avec la composition une capsule opaque bleue,

et on la polit manuellement avec du sel.

La capsule satisfait à une spécification de dissolu-

tion de 75 % en 30 minutes, par la méthode USP utilisant un

agitateur à pales.

La substance active se révèle être intacte à 99 % après 18 mois à 300 C dans un environnement protégé contre la

lumière et résistant à l'humidité.

Exemple 2

En procédant comme décrit dans l'exemple 1, on pré-

pare des capsules N O 3 doubles de 40 mg, en utilisant le double des quantités des composants indiqués dans le

tableau 1.

Exemple 3

En procédant comme décrit dans l'exemple 1, on pré-

pare des capsules de fluvastatine N O 3 de 10 mg, mis à part

que l'on utilise 10 mg supplémentaires de cellulose micro-

cristalline.

Exemple 4

On prépare un comprimé oral de fluvastatine de 10 mg, contenant la formulation suivante: 22 -

Tableau 2

Composants Quantité (mg) Fluvastatine 21,06 Carbonate de calcium, USP 25,00 Bicarbonate de sodium, USP 25,00 Cellulose microcristalline, N Fd 118,94 Croscarmellose sodique, N Fe 3,00 Polyvinylpyrrolidone, US Pf 6,00 Stearate de magnésium, NF 1,00 Eau purifiée, USP q s * d Avicel PH 101 (FMC Corp) Ac- Di-Sol (FMC Corp) Kollidon 30 (BASF Corp) * Eliminée au cours de la fabrication (a) On fait passer chacun à travers un tamis de 0,425 mm d'ouverture de mailles (n de tamis US 40) la fluvastatine,

le carbonate de calcium, le bicarbonate de sodium, la cellu-

lose microcristalline, la polyvinylpyrrolidone et le cros-

carmellose sodique, puis on les réunit et les mélange pen-

dant 3 minutes, et on fait passer le mélange résultant à travers un tamis de 0,425 mm d'ouverture de mailles, et on

poursuit le mélange pendant 2 minutes.

(b) On ajoute de l'eau au mélange résultant, tout en mélan-

geant pendant environ 5 minutes, pour obtenir un produit

granulé humide.

(c) On sèche le produit granulé dans un sécheur à lit flui-

disé, avec une température d'arrivée de 50 C, jusqu'à ce que la PPS des granules soit de 6 à 8 % On fait passer les granules à travers un tamis de 1,4 mm d'ouverture de mailles (n de tamis US 14), puis on les sèche à nouveau jusqu'à ce que la PPS n'excède pa 2,5 % On fait passer les granules séchés à travers un tamis de 0,74 mm d'ouverture de mailles

(no de tamis US 24) et on les mélange pendant 3 minutes.

(d) On incorpore dans le mélange, pendant 5 minutes, du stearate de magnésium ayant été passé à travers une étamine 23 -

de 0,25 mm d'ouverture de mailles (no de tamis US 60).

La composition résultante a une PPS n'excédant pas 2 %. Une dispersion de la composition dans 10-100 ml d'eau

a un p H de 10.

(e) A l'aide d'un poinçon de 8 mm, on met sous forme de comprimé la composition résultante, colorée en jaune pâle,

pour obtenir un noyau de comprimé de 200 mg.

(f) Dans un lit fluidisé à température d'arrivée réglée à

-75 OC, on applique sur le noyau de comprimé une formula-

tion d'enrobage pelliculaire d'hydroxypropylméthylcellulose, Opadry Yellow, YS-1-6347-G, Colorcon Corp (suspension aqueuse à 10 %), pour aboutir à un gain de poids du comprimé

de 5-6 %.

Le comprimé résultant satisfait à une spécification de dissolution de 75 % en 30 minutes, par la méthode USP

utilisant un agitateur à pales.

lumière et résistant à l'humidité.

Exemple 5

En procédant comme décrit dans l'exemple 4, on pré-

pare des comprimés de fluvastatine de 40 mg dans lesquels

les composants du noyau de comprimé sont présents en quanti-

tés doubles de celles indiquées dans l'exemple 4.

Exemple 6

En procédant comme décrit dans l'exemple 4, on pré-

pare des comprimés de fluvastatine de 10 mg, dans lesquels

les composants du noyau de comprimé sont présents en quanti-

tés représentant la moitié de celles indiquées dans

l'exemple 4.

Exemple 7

Dans un lit fluidisé, à une température de lit de

-500 C, une température d'arrivée de 50-800 C et une humi-

dité relative inférieure à 50 %, on enrobe avec une formula-

24 - tion d'enrobage entérique comprenant de l'Eudragit (Rohm Pharma) ou bien du phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, un noyau de comprimé ou une capsule de fluvastatine, comme décrit dans l'un quelconque des exemples ci-dessus, pour

aboutir à une augmentation de poids, en pourcentage, d'envi-

ron 5-12 %.

Exemple 8

En procédant comme décrit dans l'un quelconque des

exemples ci-dessus, on prépare une composition selon l'in-

vention comprenant, en tant que principe actif, de l'acide 3 R,5 S-(E)-7l 4-( 4-fluorophényl)-6-( 1-méthyléthyl)-2-diméthyl amino-pyrimidine-5yll-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque (sel sodique).

Exemple 9

En procédant comme décrit dans l'un quelconque des

exemples ci-dessus, on prépare une composition selon l'in-

vention comprenant, en tant que principe actif, de l'acide

érythro-( )-(E)-7-l 3-( 4-fluorophényl)-spirolcyclopentane-

* 1,1 '-l H-indànel-2 '-yll-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque (sel de sodium). -

Claims

REVENDICATIONS

1 Composition pharmaceutique comprenant un composé inhibiteur de HMG-Co A réductase, de formule

OH OH

y y

R-X-CH-CH 2-CH-CH 2-COOM I

dans laquelle R est un radical organique, X est -CH=CH et M est un cation physiologiquement acceptable, et un agent alcalin capable de conférer un p H d'au moins 8 à

une solution ou dispersion aqueuse de la composition.

2 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce

qu'elle comprend un composé de formule I selon la revendica-

tion 1, en association intime avec au moins un carbonate.

3 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend de la fluvastatine sodique et un agent alcalin pharmaceutiquement acceptable, capable de conférer un p H d'au moins 8 à une solution ou dispersion aqueuse de

la composition.

4 Composition pharmaceutique selon la revendica-

tion 2, caractérisée en ce que les carbonates sont un mélange d'un carbonate soluble dans l'eau et d'un carbonate

faiblement soluble ou insoluble dans l'eau.

Composition selon la revendication 3, caractéri- sée en ce que l'agent alcalin est choisi parmi le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de calcium

et des mélanges de ceux-ci.

6 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce

qu'elle comprend de la fluvastatine sodique, (I) du carbo-

nate de calcium et (II) du carbonate de sodium ou du bicar-

bonate de sodium.

7 Composition pharmaceutique selon la revendica-

tion 6, caractérisée en ce que le rapport du carbonate

soluble dans l'eau au carbonate faiblement soluble ou inso-

luble dans l'eau va de 1:40 à 2:1.

26 -

8 Composition selon la revendication 1, caractéri-

sée en ce qu'elle comprend de 0,5 à 60 % en poids d'un com-

posé inhibiteur de HMG-Co A réductase, de 0,5 à 40 % en poids

de carbonate de calcium, de 0,5 à 20 % en poids de bicarbo-

nate de sodium et de 10 à 65 % en poids de cellulose micro-

cristalline.

9 Composition selon l'une quelconque des revendica-

tions précédentes, sous forme de dose unitaire solide.

Composition pharmaceutique orale, sous la forme d'une capsule, pour la libération de fluvastatine sodique, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,5 à 60 % en poids de fluvastatine sodique, de 25 à 40 % en poids de carbonate de calcium, de 0,5 à 10 % en poids de bicarbonate de sodium et

de 20 à 35 % en poids de cellulose microcristalline.

11 Composition pharmaceutique orale, sous forme d'un comprimé, pour libération d'un composé inhibiteur de HMG-Co A réductase, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,5 à 60 % en poids de fluvastatine sodique, de 5 à 20 % en poids de carbonate de calcium, de 5 à 20 % en poids de bicarbonate de sodium et

de 50 à 65 % en poids de cellulose microcristalline.

12 Procédé de préparation d'une composition selon, la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la mise en association, avec contact intime, de la substance active

et de l'agent alcalin.

13 Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il comprend la lyophilisation simultanée du composé

inhibiteur de HMG-Co A réductase et de l'agent de stabilisa-

tion alcalin.