FR2684876A1 - Compositions pharmaceutiques stabilisees comprenant un compose inhibiteur de la hmg-coa reductase et procede pour leur preparation. - Google Patents
Compositions pharmaceutiques stabilisees comprenant un compose inhibiteur de la hmg-coa reductase et procede pour leur preparation. Download PDFInfo
- Publication number
- FR2684876A1 FR2684876A1 FR9215142A FR9215142A FR2684876A1 FR 2684876 A1 FR2684876 A1 FR 2684876A1 FR 9215142 A FR9215142 A FR 9215142A FR 9215142 A FR9215142 A FR 9215142A FR 2684876 A1 FR2684876 A1 FR 2684876A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- weight
- sodium
- carbonate
- pharmaceutical composition
- hmg
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
L'invention décrit une composition pharmaceutique comprenant un composé inhibiteur de la HMG-CoA réductase de formule (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R est un radical organique, X est -CH=CH- et M est un cation physiologiquement acceptable, et un agent alcalin capable de conférer un pH d'au moins 8 à une solution ou dispersion aqueuse de la composition, et un procédé pour sa préparation.
Description
1 -
Compositions pharmaceutiques stabilisées comprenant un com-
posé inhibiteur de la HMG-Co A réductase et procédé pour leur préparation
La présente invention concerne une composition phar-
maceutique comprenant un médicament sensible au p H, ayant
une stabilité au stockage améliorée.
Certains composés inhibiteurs de l'hydroxy-3-méthyl-
glutaryl-coenzyme A réductase (HMG-Co A réductase), à savoir des inhibiteurs de la biosynthèse du cholestérol, utiles
dans le traitement de l'hyperlipoprotéinémie et de l'athéro-
sclérose, qui sont des composés de formule
OH OH
R-X-CH-CH 2-CH-CH 2-COOM I
dans laquelle R est un radical organique, X est -CH=CH-, de préférence (E)-CH=CH-, et M est un cation physiologiquement acceptable, tel qu'un cation alcalin ou ammonium, de préférence le sodium ou le potassium, et en particulier le sodium,
sont extrêmement sensibles à la dégradation à un p H infé-
rieur à 8 environ Comme exemple de tels composés, on peut citer celui ayant reçu la dénomination USAN fluvastatine sodique (ci-après: "fluvastatine"), à savoir
l'acide R*,S*-(E)-( )-7-l 3-( 4-fluorophényl)-1-( 1-méthyl-
éthyl)-l H-indol-2-yll-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de
sodium (voir EP-A-114 027).
Par exemple, les auteurs de la présente invention ont constaté que la fluvastatine présentait en solution aqueuse 2 - la cinétique de dégradation suivante, à divers p H: % de fluvastatine restant à 370 C p H Après 1 heure Après 24 heures
7,8 98,3 98,0
6,0 99,6 97,1
4,0 86,7 25,2
1,0 10,9 O
On pense que l'instabilité indiquée plus haut de la
fluvastatine et de composés inhibiteurs de la HMG-Co A réduc-
tase apparentés est due à l'extrême labilité des groupes P,S-hydroxy sur la chaîne de l'acide hepténoïque, et à la présence de la double liaison, de sorte qu'à p H neutre à
acide, les composés subissent aisément des réactions d'éli-
mination ou d'isomérisation ou d'oxydation, pour donner des
composés aromatiques insaturés conjugués, ainsi que l'iso-
mère thréo, les lactones correspondantes et d'autres pro-
duits de dégradation.
Afin de réaliser des formes pharmaceutiques commer-
cialisables comprenant un tel composé, il est essentiel de le protéger convenablement contre une déstabilisation liée au p H. En outre, la sensibilité à la chaleur et à la lumière ainsi que l'hygroscopie des présents composés imposent des exigences particulières à la fabrication et au stockage de
formes pharmaceutiques.
De façon inattendue, les auteurs de la présente invention ont pu préparer de telles compositions ayant des durées prolongées de stabilité au stockage, par exemple au moins environ 95 % de l'activité initiale du médicament subsistant au bout de 2 ans à + 250 C et à + 300 C, et pendant
de plus longues durées.
Dans l'administration orale, les compositions de l'invention peuvent donner une absorption intestinale rapide
et pratiquement totale du médicament.
3 -
Un autre avantage est que les compositions stabili-
sées de l'invention peuvent être aisément préparées par des techniques de fabrication en milieu aqueux ou à base d'autres solvants, par exemple par granulation en milieu liquide. Sous un aspect, la présente invention fournit une composition pharmaceutique comprenant un composé inhibiteur de la HMG-Co A, de formule
OH OH
R-X-CH-CH 2-CH-CH 2-COOM I
dans laquelle R est un radical organique, X est -CH=CH-, et M est un cation physiologiquement acceptable, et un agent alcalin capable de conférer un p H d'au moins 8 à
une solution ou dispersion aqueuse de la composition.
Les compositions comprennent la substance active et un "agent alcalin", ledit agent alcalin étant capable de stabiliser la composition en conférant un p H d'au moins 8 à une solution ou dispersion aqueuse de la composition Les composés de formule I et l'agent alcalin sont de préférence en association avec contact intime dans la composition, pour
la réalisation de la stabilité optimale du médicament.
La composition résultante s'est révélée fournir une durée de conservation prolongée des composés de formule I,
même en présence d'humidité ou lorsque de telles composi-
tions en outre comprennent des excipients potentiellement
réactifs d'une autre façon, tels que le lactose La stabi-
lité de la substance active dans des compositions de l'in-
vention peut être d'au moins 95 %, et est normalement com-
prise entre 98 et 99 %, après 18 mois à 250 C, et même pen-
dant de plus longues durées.
Le terme "agent alcalin" ou "base" utilisé ici désigne une ou plusieurs substances pharmaceutiquement acceptables, capable(s) de conférer un p H d'au moins 8, et 4 - de préférence d'au moins 9, et jusqu'à p H 10 environ, à une
solution ou dispersion aqueuse de la composition de l'inven-
tion Plus particulièrement, l'agent alcalin crée un "micro-
p H" d'au moins 8 autour des particules de la composition, lorsque de l'eau est adsorbée sur celles-ci ou lorsque de
l'eau est ajoutée en petites quantités à la composition.
L'agent alcalin devrait par ailleurs être inerte à l'égard
des composés de formule I On peut déterminer le p H en pre-
nant une dose unitaire de la composition, contenant par exemple 20 mg de fluvastatine ou une quantité équivalente d'un autre composé rentrant dans le cadre de la formule I, et en dispersant ou dissolvant la composition dans 10 à
ml d'eau.
La ou les substance(s) alcaline(s) pharmaceutiquement acceptable(s), constituant l'agent alcalin, peuvent aller de
solubles à faiblement solubles dans l'eau, jusqu'à pratique-
ment insolubles dans l'eau.
Comme exemples de substances alcalines solubles dans l'eau, capables de conférer la basicité requise, on peut
citer certains sels de type carbonate minéral pharmaceuti-
quement acceptables, tels que le carbonate de sodium ou de potassium, le bicarbonate de sodium ou l'hydrogénocarbonate de potassium; des phosphates choisis parmi, par exemple, le monohydrogénophosphate de sodium, potassium ou calcium anhydre, ou le phosphate trisodique, ainsi que des hydroxydes de métaux alcalins, tels que l'hydroxyde de
sodium, potassium ou lithium; et des mélanges de ceux-ci.
Un exemple d'une composition stabilisée selon l'in-
vention peut comprendre: de 0,5 à 60 % en poids, normalement de 0,5 à 40 % en poids de substance active (la fluvastatine par exemple), et de 0,1 à 35 % en poids, de préférence de 1 à 15 % en poids, d'un composé de type carbonate soluble, par exemple choisi parmi le bicarbonate de sodium, le carbonate
de sodium et des mélanges de ceux-ci.
- Comme exemples de substances alcalines faiblement solubles ou insolubles dans l'eau, également potentiellement utiles pour composer l'agent alcalin stabilisant dans les compositions, on peut citer des composés couramment utilisés dans des formulations antiacides (par exemple l'oxyde,
l'hydroxyde ou le carbonate de magnésium; l'hydrogéno-
carbonate de magnésium; l'hydroxyde ou le carbonate d'alumi-
nium ou de calcium; des composés mixtes d'aluminium et de
magnésium, tels que l'hydroxyde de magnésium et d'alumi-
nium); ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables de
l'acide phosphorique, tels que le phosphate neutre de cal-
cium; et des mélanges de ceux-ci.
Parmi les substances alcalines mentionnées plus haut, les "sels de type carbonate pharmaceutiquement acceptables",
par lesquels on entend des carbonates et bicarbonates miné-
raux pharmaceutiquement acceptables, par exemple le carbo-
nate de sodium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de
calcium, et des mélanges de ceux-ci, se sont révélés parti-
culièrement efficaces pour composer l'agent alcalin.
Des compositions ayant également une stabilité au stockage particulièrement avantageuse comprennent, en tant qu'agent alcalin, à la fois un excipient alcalin soluble dans l'eau et un excipient alcalin faiblement soluble ou
insoluble dans l'eau.
Par exemple, on a atteint des améliorations considé-
rables de la stabilité et d'autres avantages en utilisant un agent alcalin comprenant un carbonate soluble dans l'eau et
un carbonate insoluble dans l'eau, en particulier l'associa-
tion de bicarbonate (ou carbonate) de sodium et de carbonate
de calcium.
Le bicarbonate de sodium sert avantageusement à neu-
traliser des groupes acides dans la composition, en présence d'humidité qui peut être adsorbée sur les particules de la composition au cours du stockage Le carbonate de calcium exerce une action tampon dans la composition stockée, sans 6 -
effet apparent sur la libération de médicament après inges-
tion On a constaté en outre que les sels de type carbonate stabilisent suffisamment la substance active pour qu'il soit possible d'utiliser des techniques classiques de préparation à base d'eau, par exemple la trituration avec de l'eau ou la
granulation en milieu liquide, pour préparer des composi-
tions stabilisées de l'invention.
Le carbonate de calcium peut être un produit préci-
pité ou broyé, mais est de préférence précipité.
L'agent alcalin sera présent dans les compositions en une quantité suffisante pour conférer un p H, par exemple, d'au moins 8, et de préférence d'au moins 9, et aussi élevé
que p H 10, à une solution ou dispersion aqueuse de la compo-
sition En général, les compositions de l'invention com-
prennent d'environ 0,1 à 60 % en poids (normalement de 0,5 à % en poids) de substance active, et d'environ 0,1 à 60 %
en poids (de préférence de 20 à 35 %) d'agent alcalin.
La quantité d'un excipient stabilisant particulier à utiliser dépendra dans une certaine mesure du procédé de fabrication envisagé Dans des compositions destinées à être mises sous forme de comprimés, par exemple, le carbonate de calcium ne devrait pas excéder une quantité qui peut être
convenablement soumise à une compression, et sera générale-
ment utilisé en association avec une substance alcaline plus
aisément comprimable, le bicarbonate de sodium par exemple.
Par ailleurs, des formes pharmaceutiques en capsules peuvent comprendre de plus grandes quantités d'excipients faiblement comprimables, à condition que la composition dans son ensemble reste suffisamment apte à l'écoulement et à la mise
en oeuvre.
Une composition de dose unitaire solide peut avoir un
rapport du carbonate soluble dans l'eau au carbonate inso-
luble allant par exemple de 1:40 à 2:1.
Un comprimé de l'invention, donné à titre d'exemple peut avoir un rapport du carbonate de calcium au bicarbonate 7 -
de sodium allant d'environ 2:1 à 1:2 en poids Une composi-
tion de capsule peut comprendre ces excipients en un rapport
allant, par exemple, de 25:1 à 35:1 en poids.
En plus de la substance active et de l'agent alcalin, une charge est généralement également utilisée dans les
compositions, pour conférer l'aptitude à la mise en oeuvre.
Des substances de charge potentiellement convenables sont
bien connues dans la technique lvoir par exemple Pharmaceu-
tical Sciences de Remington, 18 e édition ( 1990), Mack
Publishing Co, Easton, PA, USA, p 1635-1636 l et com-
prennent le lactose et d'autres glucides, un amidon pré-
gélifié, par exemple l'amidon 1500 (Colorcon Corp), l'ami-
don de maïs, le phosphate dicalcique, la cellulose, la cel-
lulose microcristalline, des sucres, le chlorure de sodium et des mélanges de ceux-ci, parmi lesquels on préfère le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon prégélifié
et des mélanges de ceux-ci.
En raison de ses excellentes propriétés de désinté-
gration et de compression, la cellulose microcristalline
(Avicel, FMC Corp) et des mélanges comprenant de la cellu-
lose microcristalline et une ou plusieurs charges supplémen-
taires, par exemple de l'amidon prégélifié, sont particuliè-
rement utiles.
La charge totale est présente dans les compositions en une proportion d'environ 1 à 65 % en poids, par rapport à
la composition totale.
D'autres composants, qui peuvent être incorporés dans les compositions pour faciliter la mise en oeuvre et/ou
conférer des propriétés améliorées de la forme pharmaceu-
tique du produit, comprennent des liants bien connus pour fabrication de comprimés (par exemple la gélatine, des sucres, des gommes naturelles et synthétiques, telles que la
carboxyméthylcellulose, la méthylcellulose, la polyvinyl-
pyrrolidone, l'hydroxypropylméthylcellulose, la cellulose
microcristalline et des mélanges de ceux-ci); des désinté-
8 - grants (par exemple la carboxyméthylcellulose réticulée, le croscarmélose, la crospovidone, le glycolate d'amidon
sodique); des lubrifiants (par exemple le stéarate de magné-
sium, une huile végétale hydrogénée, la cire de Carnauba et similaires); des agents d'écoulement (par exemple le dioxyde de silicium), des agents antiadhérence ou de glissement (le talc par exemple' ainsi que des édulcorants, des agents colorants (par exemple l'oxyde de fer, des paillettes d'aluminium); des
agents aromatisants, antioxydants, etc Le choix d'un compo-
sant ou de composants particuliers et les quantités utili-
sées seront aisément déterminés par le spécialiste, par référence à des techniques et pratiques classiques pour la
fabrication de formes pharmaceutiques en comprimés ou enca-
psulées ou autres En général, la proportion efficace d'un liant pour comprimés ira d'environ 1 à 10 % en poids, et de
préférence de 1 à 5 % en poids, celle d'agents anti-
adhérence ou de glissement ira d'environ 1 à 10 % en poids, celle de désintégrants ira d'environ 1 à 5 % en poids, et celle de lubrifiants ira d'environ 0,1 à 2 % en poids, par
rapport à la composition totale.
Ces compositions peuvent être formulées par des
moyens connus, pour donner des doses unitaires orales cou-
rantes du composé, par exemple 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, etc, sous la forme de capsules, comprimés, granules, etc.
Des substances d'enrobage entérique peuvent éventuel-
lement être ajoutées à des comprimés, granules ou capsules, pour les protéger contre une dégradation prématurée de la substance active par l'acide gastrique, avant que celle-ci n'atteigne le site d'absorption intestinal Des exemples de
telles substances sont bien connus et comprennent le phta-
late d'hydroxypropylméthylcellulose, l'acétate-phtalate de cellulose, le poly(acétate-phtalate de vinyle), le phtalate de méthylcellulose, des copolymères acide méthacrylique/ méthacrylate de méthyle (par exemple l'Eudragit, Rohm Pharma) L'enrobage entérique est appliqué de préférence 9 - pour donner une augmentation de 5 à 12, de préférence de 8 à
% en poids du noyau de la capsule, du granule ou du com-
primé. De façon souhaitable, on enrobe des compositions de l'invention, sous forme de comprimés, pour les protéger contre l'humidité et la décoloration par la lumière, et pour
masquer la saveur amère de la substance active Soit l'enro-
bage entérique peut contenir des opacifiants et des colo-
rants, soit un enrobage constitué d'une pellicule opaque
classique peut être appliqué sur le noyau du comprimé, éven-
tuellement après que celui-ci ait été enrobé avec une sub-
stance entérique.
Comme exemples d'agents filmogènes appropriés dans des formulations d'enrobage au moyen d'une pellicule à appliquer aux compositions de l'invention, on peut citer le polyéthylèneglycol, la polyvinylpyrrolidone, le poly(alcool
vinylique), des polymères hydrophiles tels que l'hydroxy-
propylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose et l'hydroxy-
propylméthylcellulose ou similaire, parmi lesquels on pré-
fère l'hydroxypropylméthylcellulose (par exemple Opadry Yellow , Colorcon Corp) Des agents filmogènes hydrophobes qui peuvent être appliqués, au moyen d'un véhicule constitué
d'un solvant organique, comprennent, par exemple, l'éthyl-
cellulose, l'acétate de cellulose, des copolymères alcool vinylique/anhydride maléique, etc. On peut en général appliquer l'enrobage pelliculaire pour atteindre une augmentation de poids du granule ou du noyau, ou du comprimé, allant d'environ 1 à 10 % en poids,
et de préférence d'environ 2 à 6 % en poids.
D'autres composants de formulation d'enrobage enté-
rique ou pelliculaire classiques comprennent des plasti-
fiants, par exemple le polyéthylèneglycol (tel que le poly-
éthylèneglycol 6000), le citrate de triéthyle, le phtalate de diéthyle, le propylèneglycol, le glycérol, le phtalate de butyle, en quantités classiques, ainsi que les opacifiants - mentionnés plus haut, tels que le dioxyde de titane, et des
colorants, tels que l'oxyde de fer, des paillettes d'alumi-
nium, etc. Les enrobages pelliculaires ou entériques peuvent
être appliqués par des techniques classiques, dans un appa-
reil approprié à lit fluidisé ou à plateau d'enrobage, à l'aide d'eau et/ou de solvants organiques classiques (par exemple l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, l'alcool
isopropylique), des cétones (l'acétone, l'éthylméthyl-
cétone); des hydrocarbures chlorés (le chlorure de méthylène, le dichloréthane), etc.
Une composition selon l'invention comprend les compo-
sants suivants (en % en poids, par rapport à la composition totale): De 0,1 à 60 % en poids (normalement de 0,5 à 40 % en poids) de substance active (la fluvastatine par exemple), de
0,1 à 60 % en poids d'agent alcalin (par exemple des carbo-
nates) et de 1 à 65 % en poids de charge (la cellulose
microcristalline par exemple).
Un exemple d'une telle composition comprend (en % en poids par rapport à la composition totale): De 0,5 à 60 % en poids d'un composé inhibiteur de HMG-Co A réductase (la fluvastatine par exemple), de 10 à % en poids d'agent alcalin (des carbonates par exemple) et de 10 à 65 % en poids de charge (par exemple la cellulose microcristalline). Un autre exemple de composition selon l'invention comprend (en % en poids par rapport à la composition totale):
De 0,5 à 60 % en poids de composé actif (la fluva-
statine par exemple), de 5 à 40 % en poids de carbonate de calcium, de 0, 5 à 20 % en poids de bicarbonate de sodium et de 10 à 65 % en poids de charge (par exemple la cellulose microcristalline). il -
Un exemple d'une composition de capsule selon l'in-
vention comprend (en % en poids par rapport à la composition totale): De 0,5 à 60 % en poids (normalement de 0,5 à 40 % en poids) de substance active (la fluvastatine par exemple), de à 40 % en poids de carbonate de calcium, de 0,5 à 10 % en poids de bicarbonate de sodium et de 20 à 35 % en poids de cellulose microcristalline, et éventuellement une charge supplémentaire (par exemple de l'amidon prégélifié) en une
quantité allant de 15 à 30 % en poids.
Un exemple d'une composition mise sous forme de com primés selon l'invention comprend (en % en poids par rapport à la composition totale):
De 0,5 à 60 % en poids de substance active (la fluva-
statine par exemple), de 5 à 20 % en poids de carbonate de calcium, de 5 à 20 % en poids de bicarbonate de sodium et de
à 65 % en poids de cellulose microcristalline.
Les compositions stabilisées de l'invention peuvent être préparées par diverses techniques et divers procédés de
fabrication généralement connus.
Dans la préparation des compositions, il est impor-
tant de mettre en association avec contact intime la sub-
stance active et l'agent alcalin Le mélange à sec de ces
composants, pour l'obtention d'un mélange pratiquement homo-
gène (de préférence avant l'addition de la charge et des excipients restants), suivi d'une étape de compression,
peut réaliser le contact intime désiré.
Toutefois, pour obtenir des formulations très stables, on utilise de préférence un procédé de préparation en milieux aqueux ou à base d'un autre solvant, ce par quoi la substance active et l'agent alcalin sont mélangés l'un avec l'autre en présence de faibles quantités, par exemple, d'eau, pour donner des particules contenant le médicament et la substance alcaline en mélange intime Etant donné l'hygroscopie et la sensibilité à l'humidité de composés 12 - inhibiteurs de HMG-Co A réductase tels que la fluvastatine, il est inattendu que la substance active soit suffisamment
stabilisée par l'agent alcalin, au moyen de telles tech-
niques, pour résister à la dégradation.
Dans un mode de réalisation d'un tel procédé, on triture la substance active et l'agent alcalin avec de
l'eau, et les particules résultantes sont ensuite séchées.
Les charges et excipients restants, qui ont été mis de côté pour constituer une "phase externe" desdites particules, sont ensuite mélangés avec les particules séchées, pour donner une composition appropriée à l'encapsulation, la
fabrication de comprimés ou similaire.
Dans un autre mode de réalisation d'un procédé à base de solvant, qui peut faciliter le séchage subséquent dans un lit fluidisé, la substance active et l'agent alcalin sont granulés en milieu liquide par des techniques connues, par exemple mélangés à l'état humide, conjointement avec une quantité du matériau de charge Les granules ainsi formés,
après séchage, sont ensuite associés avec toute charge res-
tante et tous autres composants mis à part, par exemple un liant, un lubrifiant, et peuvent par conséquent être mis sous forme de comprimés, encapsulés ou mis d'une autre façon
sous une forme pharmaceutique.
Afin d'atteindre une durée de conservation prolongée
des compositions, il est important que les particules prépa-
rées par trituration ou granulation en milieu liquide, ou un
autre procédé à base aqueuse, soient pratiquement complète-
ment séchées, c'est-à-dire pour donner une perte de poids au
séchage (PPS) n'excédant pas 3 %, et de préférence n'excé-
dant pas 2 %.
Le séchage est classiquement effectué par séchage sur
plateau ou en un lit fluidisé, de préférence par cette der-
nière technique Le séchage est normalement effectué à une température d'arrivée d'environ 500 C, et à moins de 50 %
d'humidité relative.
13 - Dans la préparation des compositions, on fait de préférence passer la substance active et les composants
restants de la forme pharmaceutique (à l'exception du lubri-
fiant) à travers un tamis de 0,6 à 0,425 mm d'ouverture de mailles (no de tamis US 30-40) avant de les triturer ou de les granuler en milieu liquide, la substance active étant en
général d'abord tamisée et ensuite mélangée avec les exci-
pients tamisés De plus, on fait passer les particules ou
granules séchés à travers un tamis de 1,0 à 0,85 mm d'ouver-
ture de mailles (n O de tamis US 18-20), pour un mélange
adéquat avec les autres composants.
On fait normalement passer les compositions, à mettre sous forme de comprimés, à travers un tamis à mailles plus fines, par exemple un tamis de 0,75 mm d'ouverture de mailles (n O de tamis US 24) avant de les mélanger avec un lubrifiant et de les soumettre à la compression; et cette étape de tamisage requiert généralement une étape de séchage supplémentaire, ce par quoi les particules ou granules humides obtenus par trituration ou granulation sont séchés jusqu'à une PPS de 6-8 %, puis envoyés à travers un tamis de 1,7 à 1,4 mm d'ouverture de mailles (n O de tamis US 12-14), et ensuite séchés à nouveau jusqu'à une PPS de
2-3 %.
Au lieu des techniques de trituration ou de granula-
* tion en milieu liquide décrites plus haut, on peut également utiliser une autre technique de préparation consistant à lyophiliser, c'est-à- dire sécher par le froid simultanément la substance active et l'agent alcalin de stabilisation, à partir d'une solution aqueuse, avantageusement en tant qu'étape in
situ au procédé de fabrication du médicament.
Comme illustré dans US-A-4 739 073, qui est incorporé ici par référence, la fluvastatine sodique, ainsi que les sels de sodium ou autres sels pharmaceutiquement acceptables
d'autres composés inhibiteurs de HMG-Co A réductase de l'in-
vention, sont normalement préparés par hydrolyse de l'ester 14 correspondant, par exemple, à l'aide d'hydroxyde de sodium dans une solution éthanolique On évapore ensuite l'éthanol ou une autre phase organique et on ajoute de l'eau à la phase restante contenant la substance active, pour former une solution aqueuse à partir de laquelle (généralement après extraction à l'aide d'un solvant organique) le composé
inhibiteur de HMG-Co A réductase est récupéré par lyophilisa-
tion.
Il s'est révélé qu'une substance alcaline stabili-
sante, soluble dans l'eau, telle que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou un autre agent alcalin, peut être
ajoutée in situ à la phase aqueuse décrite plus haut, com-
prenant la fluvastatine ou un autre composé inhibiteur de HMG-Co A réductase, et après avoir soumis cette phase aqueuse
à un processus de lyophilisation, on peut obtenir des parti-
cules comprenant la substance active co-lyophilisée avec la
substance alcaline ajoutée.
On peut ainsi atteindre une très bonne mise en con-
tact de la substance active et du stabilisant, de sorte
qu'il est possible de préparer, par exemple, des composi-
tions stables de l'invention à partir de la substance active et de carbonate de sodium en un rapport pondéral allant d'environ 10:1 à 100:1 Par exemple, une composition co-lyophilisée de l'invention, comprenant une proportion aussi faible que 0,1 % en poids de carbonate de sodium,
s'est révélée efficace pour donner une composition de médi-
cament fortement stabilisée.
On effectue la lyophilisation par des techniques
classiques au moyen d'un appareillage classique, en abais-
sant d'abord la température de la solution, de la tempéra-
ture ambiante jusqu'au-dessous du point de congélation, normalement jusqu'aux environs de -45 o C, et en appliquant un vide poussé, par exe Mle aux environs de 400 Pa ( 3 mm Hg) ou moins, et ensuite en élevant la température jusqu'à la température
ambiante ou au-dessus, pour aboutir à l'évaporation du sol-
- vant aqueux Les particules recueillies sont essentiellement exemptes de solvant et sont de façon optimales constituées d'un mélange pratiquement homogène de la substance active et
du stabilisant.
Les particules obtenues peuvent être associées à d'autres excipients, par exemple une charge, un liant, un lubrifiant, etc. Les compositions de l'invention, obtenues par l'une
quelconque des techniques ci-dessus, peuvent être transfor-
mées en une forme pharmaceutique par des processus bien
connus dans la technique, par exemple, tassement en compri-
més, encapsulation, granulation, moulage, etc.
Comme indiqué précédemment, une composition d'enro- bage pelliculaire et/ou entérique peut être appliquée sur la
forme pharmaceutique, pour ses avantages particuliers.
L'enrobage pelliculaire ou entérique d'un comprimé à
base de cellulose microcristalline, à l'aide d'une formula-
tion d'enrobage pelliculaire à base aqueuse, est effectué de façon souhaitable à une température de bain de 30-50 a C,
une température d'arrivée de 50-800 C et une humidité rela-
tive (HR) inférieure à 50 %.
Pour atteindre la stabilité optimale de la formula-
tion, il est important que la forme pharmaceutique munie
d'un enrobage pelliculaire et/ou entérique soit séchée jus-
qu'à une teneur en humidité n'excédant pas 4 % et de préfé-
rence n'excédant pas 3 %.
Les formes pharmaceutiques résultantes, en comprimés ou capsules, doivent être protégées, pendant le stockage, contre l'oxydation induite par la chaleur ou la lumière,
ainsi que contre la contamination par l'humidité.
Les capsules et comprimés préparés à partir des com-
positions de l'invention se sont révélés avoir une stabi-
lité au stockage avantageuse.
Les formes pharmaceutiques sont appropriées à l'em-
ploi envisagé Des comprimés ou capsules à enrobage pellicu-
16 -
laire de l'invention ont un temps de désintégration d'envi-
ron 10 à 30 minutes Les comprimés ou capsules à enrobage
entérique ont un temps de désintégration en général d'envi-
ron 30 minutes à environ 6 heures.
En plus des compositions comprenant de la fluva-
statine sodique, la présente invention est destinée à englo-
ber des compositions comprenant d'autres composés de for-
mule I donnée ici, inhibiteurs de la HMG-Co A réductase Ces composés sont décrits, par exemple, dans les brevets cédés
en commun, demandes de brevets publiées et publications ci-
après, tous incorporés ici par référence: US-A-4 739 073 et EP-A-114 027 (composé dans lequel R = indolyle et ses dérivés), EP-A-367 895 (composé dans lequel R = pyrimidinyle et ses dérivés), US-A-5 001 255 (composé dans lequel R = indényle et ses dérivés), 4 613 610 (composé dans lequel R = pyrazolyle et ses dérivés),
4 851 427 (composé dans lequel R = pyrrolyle et ses déri-
vés), 4 755 606 et 4 808 607 (composé dans lequel R = imidazolyle et ses dérivés), 4 751 235 (composé dans lequel R = indolizinyle et ses dérivés), 4 939 159 (composé
dans lequel R = azaindolyle et ses dérivés), 4 822 799 (com-
posé dans lequel R = pyrazolopyridinyle et ses dérivés), 4 804 679 (composé dans lequel R = naphtyle et ses dérivés),
4 876 280 (composé dans lequel R = cyclohexyle et ses déri-
vés), 4 829 081 (composé dans lequel R = thiényle et ses dérivés), 4 927 851 (composé dans lequel R = furyle et ses dérivés), 4 588 715 (composé dans lequel R = phénylsilyle et ses dérivés), et F G Kathawala, Medicinal Research Reviews,
vol 11 ( 2), p 121-146 ( 1991).
D'autres composés de formule I sont décrits par
exemple dans EP-A-304 063 (composé dans lequel R = quinoli-
nyle et ses dérivés), EP-A-330 057 et US-A-5 026 708 et
4 868 185 (composé dans lequel R = pyrimidinyle et ses déri-
vés), EP-A-324 347 (composé dans lequel R = pyridazinyle et
ses dérivés), EP-A-300 278 (composé dans lequel R = pyrro-
17 - lyle et ses dérivés), et US-A-5 013 749 (composé dans lequel
R = imidazolyle et ses dérivés).
Les composés appropriés en tant que composants actifs dans les compositions sont ceux dans lesquels R est choisi
parmi les radicaux indolyle, pyrimidinyle, indényle, pyrazo-
lyle, pyrrolyle, imidazolyle, indolizinyle, pyrrolopyridine, pyrazolopyridine, quinolinyle, phénylsilylphényle, naphtyle, cyclohexyle, phénylthiényle, phénylfuryle et pyridazinyle, et leurs dérivés On préfère les composés de formule I dans
lesquels R est choisi parmi les radicaux indolyle, pyrimidi-
nyle et indényle et leurs dérivés, et X est (E)-CH=CH-.
Comme exemples de composés décrits dans les publica-
tions ci-dessus, qui sont des composés inhibiteurs de la HMG-Co A réductase, appropriés à être utilisés en tant que principes actifs dans les compositions de l'invention, on
peut citer les sels sodiques ou autres sels pharmaceutique-
ment acceptables suivants:
acide 3 R,5 S-(E)-7-l 4-( 4-fluorophényl)-6-( 1-méthyléthyl)-2-
diméthylaminopyrimidine-5-yll-3,5-dihydroxy-6-
hepténoïque, sel de sodium;
acide érythro-( )-(E)-7-l 3-( 4-fluorophényl)-spirolcyclo-
pentane-l,1 '-l H-indènel-2 '-yll-3,5-dihydroxy-6-
hepténoïque, sel de sodium;
acide 3 R,5 S-(E)-7-l 3-( 4-fluorophényl)-l-( 1-méthyléthyl)-
indolizine-2-yll-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium;
acide 3 R,5 S-(E)-7-l 3-( 4-fluorophényl)-l-( 1-méthyléthyl)-l H-
pyrrolol 2,3-blpyridine-2-yll-3,5-dihydroxy-6-
hepténoïque, sel de sodium;
acide 3 R,5 S-(E)-7-l 4-( 4-fluorophényl)-2-( 1-méthyléthyl)-
quinoline-3-yll-3,5-dihydroxy-6-heptênoïque, sel de sodium;
acide 3 R,5 S-(E)-7-l 1-( 4-fluorophényl)-3-( 1-méthyléthyl)-4-
oxo-1,4-dihydroquinoline-2-yll-3,5-dihydroxy-6-
hepténoïque, sel de sodium; 18 -
acide 3 R,5 S-(E)-7-l 4-( 4-fluorophényl)-6-( 1-méthyléthyl)-3-
méthyl-l H-pyrazolol 3,4-blpyridine-5-yll-3,5-
dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium;
acide 3 R,5 S-(E)-7-l 3-( 1-méthyléthyl)-5,6-diphényl-
pyridazine-4-yll-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium;
acide 3 R,5 S-(E)-7-l 4-( 4-fluorophényl)-6-( 1-méthyléthyl)-2-
phényl-pyrimidine-5-yll-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium;
acide 3 R,5 S-(E)-7-l 4-( 4-fluorophényl)-l-( 1-méthyléthyl)-3-
phényl-2-oxo-2,3-dihydroimidazol-5-yll-3,5-dihydroxy-
6-hepténoïque, sel de sodium;
acide 3 R,5 S-(E)-7-l 4-( 4-fluorophényl)-2-( 1-méthyléthyl)-1-
oxo-l,2-dihydroquinoline-3-yll-3,5-dihydroxy-6-
hepténoïque, sel de sodium;
acide érythro-( )-(E)-7-l 4-( 4-fluorophényl)-2-( 1-méthyl-
éthyl)quinoline-3-yll-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium;
acide érythro-( )-(E)-7-l 1-( 4-fluorophényl)-3-( 1-méthyl-
éthyl)-pyrrolol 2,1-alisoquinoline-2-yll-3,5-
dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium;
acide érythro-( )-(E)-7-l 4-cyclopropyl-6-( 4-fluorophényl)-2-
( 4-méthoxyphényl)pyrimidine-5-yll-3,5-dihydroxy-6-
hepténoïque, sel de sodium;
acide 3 R,5 S-(E)-7-l 4-( 4-fluorophényl)-2,6-diméthylpyridine-
-yll-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium;
acide 3 R,5 S-(E)-7-l 4-( 4-fluorophényl)-6-méthyl-2-phényl-
pyrimidine-5-yll-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium;
acide 3 R,5 S-(E)-7-l 4-( 3,5-diméthylphényl)-6-méthyl-2-phényl-
pyrimidine-5-yll-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium;
acide érythro-( )-(E)-7-l 3,4-bis( 4-fluorophényl)-6-( 1-
méthyléthyl)-pyridazine-5-yll-3,5-dihydroxy-6-
hepténoïque, sel de sodium; 19 -
acide érythro-( )-(E)-7-l 1-( 4-fluorophényl)-3-( 1-méthyl-
éthyl)-5-phényl-l H-pyrrol-2-yll-3,5-dihydroxy-6-
hepténoïque, sel de sodium;
acide érythro-( )-(E)-9,9-bis( 4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-
8-( 1-méthyl-l H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque, sel de sodium;
acide érythro-( )-(E)-3,5-dihydroxy-9,9-diphényl-6,8-nona-
diénoïque, sel de sodium;
acide érythro-( )-(E)-7-l 4-( 4-fluorophényl)-l,2-bis(l-
méthyléthyl)-3-phénylpyrrol-2-yll-3,5-dihydroxy-6-
hepténoïque, sel de sodium;
acide 3 R,5 S-(E)-7-l 4,5-bis( 4-fluorophényl)-2-( 1-méthyléthyl-
l H-imidazol-l-yll-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium;
acide 3 R,5 S-(E)-7-l 4-( 4-fluorophényl)-2,6-bis( 1-méthyl-
éthyl)-5-méthoxyméthylpyridine-3-yll-3,5-dihydroxy-
6-hepténoïque, sel de sodium;
acide érythro-( )-(E)-l 4-( 4-fluorophényl)-2-( 1-méthyléthyl)-
6-phényl-pyridine-3-yll-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium;
acide érythro-( )-(E)-l 2-( 4-fluorophényl)-4,4,6,6-tétra-
méthyl-cyclohexène-l-yl J-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium;
acide érythro-( )-(E)-7-l 4-( 4-fluorophényl)-2-cyclopropyl-
quinoline-3-yll-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque, sel de sodium; et
acide érythro-( )-(E)-7-l 4-( 4-fluorophényl)-2-( 1-méthyl-
éthyl)-quinoline-3-yll-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque,
sel de sodium.
Les composés de formule I sont des inhibiteurs de la
HMG-Co A réductase, c'est-à-dire des inhibiteurs de la bio-
synthèse du cholestérol, et sont par conséquent utiles pour
le traitement de l'hyperlipoprotéinémie et de l'athéro-
sclérose, comme décrit dans les brevets, demandes de brevets publiées et publications précités, qui ont été incorporés -
par référence.
La présente invention est illustrée plus en détaila
l'aide des exemples descriptifs et non limitatifs ci-après.
Exemple 1
On prépare une capsule orale de fluvastatine n 3 ( 20 mg) comprenant la formulation suivante:
Tableau 1
Composants Quantité (mg) Fluvastatine 21,06 Carbonate de calcium, USP 62,84 Bicarbonate de sodium, USP 2,00 Cellulose microcristalline, N Fb 23,35 Amidon prégélifié, N Fc 20,95 Eau purifiée, USP q s * Composants mis à part: Cellulose microcristalline 33,88 Amidon prégélifié 20,95 Talc, USP 9,43 Stearate de magnésium, NF 1,05 Lourd, précipité Avicel PH 102, FMC Corp. c Amidon 1500, Colorcon Corp. * Eliminée pendant la fabrication (a) On mélange pendant 5 minutes la fluvastatine, 2 mg de bicarbonate de sodium, 62,84 mg de carbonate de calcium, 23,35 mg de cellulose microcristalline et 20,95 mg d'amidon prégélifié, et on fait passer le mélange à travers un tamis de 0,425 mm d'ouverture de mailles (n de tamis US 40) et on
mélange pendant encore 3 minutes.
(b) On ajoute l'eau au mélange, tout en mélangeant pendant
environ 4 minutes, pour obtenir un produit granulé humide.
(c) On sèche le produit granulé humide dans un sécheur à lit fluidisé, à une température d'arrivée de 50 C, jusqu'à une
PPS de 1,59 %.
21 - (d) On fait passer les granules séchés à travers un tamis de 0,85 mm d'ouverture de mailles (no de tamis US 20), puis on les mélange pendant environ 10 minutes avec les composants mis à part constitués de cellulose microcristalline et d'amidon prégélifié On ajoute au mélange le talc et le stéarate de magnésium (tamisés chacun au préalable sur une étamine de 0,25 mm d'ouverture de mailles (n O de tamis
US 60) tout en mélangeant pendant environ 5 minutes.
La composition résultante a une PPS de 2,65 %.
Une dispersion de la composition dans 10-100 ml d'eau
a un p H de 10.
(e) On remplit avec la composition une capsule opaque bleue,
et on la polit manuellement avec du sel.
La capsule satisfait à une spécification de dissolu-
tion de 75 % en 30 minutes, par la méthode USP utilisant un
agitateur à pales.
La substance active se révèle être intacte à 99 % après 18 mois à 300 C dans un environnement protégé contre la
lumière et résistant à l'humidité.
Exemple 2
En procédant comme décrit dans l'exemple 1, on pré-
pare des capsules N O 3 doubles de 40 mg, en utilisant le double des quantités des composants indiqués dans le
tableau 1.
Exemple 3
En procédant comme décrit dans l'exemple 1, on pré-
pare des capsules de fluvastatine N O 3 de 10 mg, mis à part
que l'on utilise 10 mg supplémentaires de cellulose micro-
cristalline.
Exemple 4
On prépare un comprimé oral de fluvastatine de 10 mg, contenant la formulation suivante: 22 -
Tableau 2
Composants Quantité (mg) Fluvastatine 21,06 Carbonate de calcium, USP 25,00 Bicarbonate de sodium, USP 25,00 Cellulose microcristalline, N Fd 118,94 Croscarmellose sodique, N Fe 3,00 Polyvinylpyrrolidone, US Pf 6,00 Stearate de magnésium, NF 1,00 Eau purifiée, USP q s * d Avicel PH 101 (FMC Corp) Ac- Di-Sol (FMC Corp) Kollidon 30 (BASF Corp) * Eliminée au cours de la fabrication (a) On fait passer chacun à travers un tamis de 0,425 mm d'ouverture de mailles (n de tamis US 40) la fluvastatine,
le carbonate de calcium, le bicarbonate de sodium, la cellu-
lose microcristalline, la polyvinylpyrrolidone et le cros-
carmellose sodique, puis on les réunit et les mélange pen-
dant 3 minutes, et on fait passer le mélange résultant à travers un tamis de 0,425 mm d'ouverture de mailles, et on
poursuit le mélange pendant 2 minutes.
(b) On ajoute de l'eau au mélange résultant, tout en mélan-
geant pendant environ 5 minutes, pour obtenir un produit
granulé humide.
(c) On sèche le produit granulé dans un sécheur à lit flui-
disé, avec une température d'arrivée de 50 C, jusqu'à ce que la PPS des granules soit de 6 à 8 % On fait passer les granules à travers un tamis de 1,4 mm d'ouverture de mailles (n de tamis US 14), puis on les sèche à nouveau jusqu'à ce que la PPS n'excède pa 2,5 % On fait passer les granules séchés à travers un tamis de 0,74 mm d'ouverture de mailles
(no de tamis US 24) et on les mélange pendant 3 minutes.
(d) On incorpore dans le mélange, pendant 5 minutes, du stearate de magnésium ayant été passé à travers une étamine 23 -
de 0,25 mm d'ouverture de mailles (no de tamis US 60).
La composition résultante a une PPS n'excédant pas 2 %. Une dispersion de la composition dans 10-100 ml d'eau
a un p H de 10.
(e) A l'aide d'un poinçon de 8 mm, on met sous forme de comprimé la composition résultante, colorée en jaune pâle,
pour obtenir un noyau de comprimé de 200 mg.
(f) Dans un lit fluidisé à température d'arrivée réglée à
-75 OC, on applique sur le noyau de comprimé une formula-
tion d'enrobage pelliculaire d'hydroxypropylméthylcellulose, Opadry Yellow, YS-1-6347-G, Colorcon Corp (suspension aqueuse à 10 %), pour aboutir à un gain de poids du comprimé
de 5-6 %.
Le comprimé résultant satisfait à une spécification de dissolution de 75 % en 30 minutes, par la méthode USP
utilisant un agitateur à pales.
La substance active se révèle être intacte à 99 % après 18 mois à 300 C dans un environnement protégé contre la
lumière et résistant à l'humidité.
Exemple 5
En procédant comme décrit dans l'exemple 4, on pré-
pare des comprimés de fluvastatine de 40 mg dans lesquels
les composants du noyau de comprimé sont présents en quanti-
tés doubles de celles indiquées dans l'exemple 4.
Exemple 6
En procédant comme décrit dans l'exemple 4, on pré-
pare des comprimés de fluvastatine de 10 mg, dans lesquels
les composants du noyau de comprimé sont présents en quanti-
tés représentant la moitié de celles indiquées dans
l'exemple 4.
Exemple 7
Dans un lit fluidisé, à une température de lit de
-500 C, une température d'arrivée de 50-800 C et une humi-
dité relative inférieure à 50 %, on enrobe avec une formula-
24 - tion d'enrobage entérique comprenant de l'Eudragit (Rohm Pharma) ou bien du phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, un noyau de comprimé ou une capsule de fluvastatine, comme décrit dans l'un quelconque des exemples ci-dessus, pour
aboutir à une augmentation de poids, en pourcentage, d'envi-
ron 5-12 %.
Exemple 8
En procédant comme décrit dans l'un quelconque des
exemples ci-dessus, on prépare une composition selon l'in-
vention comprenant, en tant que principe actif, de l'acide 3 R,5 S-(E)-7l 4-( 4-fluorophényl)-6-( 1-méthyléthyl)-2-diméthyl amino-pyrimidine-5yll-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque (sel sodique).
Exemple 9
En procédant comme décrit dans l'un quelconque des
exemples ci-dessus, on prépare une composition selon l'in-
vention comprenant, en tant que principe actif, de l'acide
érythro-( )-(E)-7-l 3-( 4-fluorophényl)-spirolcyclopentane-
* 1,1 '-l H-indànel-2 '-yll-3,5-dihydroxy-6-hepténoïque (sel de sodium). -
Claims (11)
1 Composition pharmaceutique comprenant un composé inhibiteur de HMG-Co A réductase, de formule
OH OH
y y
R-X-CH-CH 2-CH-CH 2-COOM I
dans laquelle R est un radical organique, X est -CH=CH et M est un cation physiologiquement acceptable, et un agent alcalin capable de conférer un p H d'au moins 8 à
une solution ou dispersion aqueuse de la composition.
2 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce
qu'elle comprend un composé de formule I selon la revendica-
tion 1, en association intime avec au moins un carbonate.
3 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend de la fluvastatine sodique et un agent alcalin pharmaceutiquement acceptable, capable de conférer un p H d'au moins 8 à une solution ou dispersion aqueuse de
la composition.
4 Composition pharmaceutique selon la revendica-
tion 2, caractérisée en ce que les carbonates sont un mélange d'un carbonate soluble dans l'eau et d'un carbonate
faiblement soluble ou insoluble dans l'eau.
Composition selon la revendication 3, caractéri- sée en ce que l'agent alcalin est choisi parmi le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de calcium
et des mélanges de ceux-ci.
6 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce
qu'elle comprend de la fluvastatine sodique, (I) du carbo-
nate de calcium et (II) du carbonate de sodium ou du bicar-
bonate de sodium.
7 Composition pharmaceutique selon la revendica-
tion 6, caractérisée en ce que le rapport du carbonate
soluble dans l'eau au carbonate faiblement soluble ou inso-
luble dans l'eau va de 1:40 à 2:1.
26 -
8 Composition selon la revendication 1, caractéri-
sée en ce qu'elle comprend de 0,5 à 60 % en poids d'un com-
posé inhibiteur de HMG-Co A réductase, de 0,5 à 40 % en poids
de carbonate de calcium, de 0,5 à 20 % en poids de bicarbo-
nate de sodium et de 10 à 65 % en poids de cellulose micro-
cristalline.
9 Composition selon l'une quelconque des revendica-
tions précédentes, sous forme de dose unitaire solide.
Composition pharmaceutique orale, sous la forme d'une capsule, pour la libération de fluvastatine sodique, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,5 à 60 % en poids de fluvastatine sodique, de 25 à 40 % en poids de carbonate de calcium, de 0,5 à 10 % en poids de bicarbonate de sodium et
de 20 à 35 % en poids de cellulose microcristalline.
11 Composition pharmaceutique orale, sous forme d'un comprimé, pour libération d'un composé inhibiteur de HMG-Co A réductase, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,5 à 60 % en poids de fluvastatine sodique, de 5 à 20 % en poids de carbonate de calcium, de 5 à 20 % en poids de bicarbonate de sodium et
de 50 à 65 % en poids de cellulose microcristalline.
12 Procédé de préparation d'une composition selon, la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la mise en association, avec contact intime, de la substance active
et de l'agent alcalin.
13 Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il comprend la lyophilisation simultanée du composé
inhibiteur de HMG-Co A réductase et de l'agent de stabilisa-
tion alcalin.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US80566791A | 1991-12-12 | 1991-12-12 | |
CN93100650A CN1041794C (zh) | 1991-12-12 | 1993-01-30 | 含有一种β-羟基-β-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂的稳定的药物组合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2684876A1 true FR2684876A1 (fr) | 1993-06-18 |
FR2684876B1 FR2684876B1 (fr) | 1995-05-05 |
Family
ID=36808687
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR9215142A Expired - Lifetime FR2684876B1 (fr) | 1991-12-12 | 1992-12-14 | Compositions pharmaceutiques stabilisees comprenant un compose inhibiteur de la hmg-coa reductase et procede pour leur preparation. |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5356896A (fr) |
EP (1) | EP0547000B1 (fr) |
JP (1) | JP2774037B2 (fr) |
KR (1) | KR100253824B1 (fr) |
CN (1) | CN1041794C (fr) |
AT (1) | AT401870B (fr) |
AU (1) | AU661075B2 (fr) |
CA (1) | CA2085037C (fr) |
CH (1) | CH684309A5 (fr) |
CY (1) | CY1994A (fr) |
CZ (1) | CZ287776B6 (fr) |
DE (1) | DE4240430B4 (fr) |
DK (1) | DK0547000T3 (fr) |
ES (1) | ES2142819T3 (fr) |
FI (1) | FI114284B (fr) |
FR (1) | FR2684876B1 (fr) |
GB (1) | GB2262229B (fr) |
GR (1) | GR3032929T3 (fr) |
HK (1) | HK25597A (fr) |
HU (2) | HU9203780D0 (fr) |
IL (1) | IL104041A (fr) |
IT (1) | IT1256698B (fr) |
LU (1) | LU88201A1 (fr) |
MX (1) | MX9207152A (fr) |
NO (1) | NO302099B1 (fr) |
NZ (1) | NZ245421A (fr) |
PT (1) | PT547000E (fr) |
RO (1) | RO111542B1 (fr) |
RU (1) | RU2121835C1 (fr) |
SK (1) | SK281710B6 (fr) |
ZA (1) | ZA929642B (fr) |
Families Citing this family (183)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6300361B1 (en) * | 1990-07-25 | 2001-10-09 | Novartis Ag | Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors |
DE4243279A1 (de) * | 1992-12-21 | 1994-06-23 | Bayer Ag | Substituierte Triole |
US5399356A (en) * | 1994-03-24 | 1995-03-21 | The Procter & Gamble Company | Process for making solid dose forms containing bismuth |
AU724054B2 (en) | 1995-08-17 | 2000-09-14 | Regents Of The University Of California, The | Genes and proteins controlling cholesterol synthesis |
CZ288545B6 (cs) * | 1995-12-22 | 2001-07-11 | Kowa Company, Ltd. | Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4´-4´´-fluorfenyl-2´-cyklopropylchinolin-3´-yl]-6-heptenové |
WO1997037688A2 (fr) * | 1996-04-05 | 1997-10-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Combinaison pharmaceutique comprenant un compose contenant de l'angiotensine ii et presentant une activite antagoniste |
ATE202768T1 (de) * | 1996-04-16 | 2001-07-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | D-mannit und seine herstellung |
ES2194202T3 (es) * | 1996-06-24 | 2003-11-16 | Novartis Ag | Compuestos polimorfos. |
SE9603668D0 (sv) * | 1996-10-08 | 1996-10-08 | Astra Ab | Pharmaceutical compositions |
SE9603667D0 (sv) * | 1996-10-08 | 1996-10-08 | Astra Ab | Pharmaceutical compositions |
DE19725391A1 (de) * | 1997-06-16 | 1998-12-17 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Arzneimittel, enthaltend HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren |
US6465477B1 (en) * | 1997-08-18 | 2002-10-15 | Kowa Company, Ltd. | Stable pharmaceutical composition |
US20060141036A1 (en) * | 1997-12-12 | 2006-06-29 | Andrx Labs Llc | HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation |
US6235311B1 (en) * | 1998-03-18 | 2001-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method |
US20010014352A1 (en) | 1998-05-27 | 2001-08-16 | Udit Batra | Compressed tablet formulation |
US5997905A (en) * | 1998-09-04 | 1999-12-07 | Mcneil-Ppc | Preparation of pharmaceutically active particles |
SI20070A (sl) | 1998-09-18 | 2000-04-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze |
US20020169145A1 (en) * | 1998-10-14 | 2002-11-14 | Rajen Shah | Sustained release pharmaceutical composition and method of releasing pharmaceutically active agent |
AU767154B2 (en) | 1998-11-20 | 2003-10-30 | Skyepharma Canada Inc. | Dispersible phospholipid stabilized microparticles |
TWI230618B (en) * | 1998-12-15 | 2005-04-11 | Gilead Sciences Inc | Pharmaceutical compositions of 9-[2-[[bis[(pivaloyloxy)methyl]phosphono]methoxy]ethyl]adenine and tablets or capsules containing the same |
SI20109A (sl) * | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
EP1036563A1 (fr) * | 1999-03-08 | 2000-09-20 | MERCK & CO. INC. | Formulations retard a usage oral de simvastatine sous forme ouverte d'acide dihydroxy, de ses sels ou de ses esters |
EP1161236A1 (fr) * | 1999-03-08 | 2001-12-12 | Merck & Co., Inc. | Acide ouvert en dihydroxy et sels d'inhibiteurs de la hmg-co-a reductase |
US6569461B1 (en) | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
WO2000067737A2 (fr) * | 1999-05-07 | 2000-11-16 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | UTILISATION D'INHIBITEURS DE HMGCoA REDUCTASE POUR LA PREVENTION DE MALADIES DONT LA PATHOGENESE DEPEND D'UNE NEOFORMATION DE VAISSEAUX SANGUINS |
US20020107173A1 (en) * | 1999-11-04 | 2002-08-08 | Lawrence Friedhoff | Method of treating amyloid beta precursor disorders |
AU780624B2 (en) * | 1999-11-04 | 2005-04-07 | Andrx Corporation | Method of treating amyloid beta precursor disorders |
GB0001621D0 (en) * | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
ES2328446T5 (es) | 2000-02-04 | 2014-02-27 | Children's Hospital Research Foundation | Uso de lipasa ácida lisosomal para tratar la aterosclerosis y enfermedades asociadas |
KR100756565B1 (ko) * | 2000-04-11 | 2007-09-07 | 상꾜 가부시키가이샤 | 칼슘 채널 블록커를 함유하는 안정화된 약제 조성물 |
US6242003B1 (en) | 2000-04-13 | 2001-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0011163D0 (en) * | 2000-05-10 | 2000-06-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
EP1284964A1 (fr) * | 2000-05-26 | 2003-02-26 | Ciba SC Holding AG | Processus de preparation de derives indole et d'intermediaires de ce processus |
US6531507B1 (en) * | 2000-06-09 | 2003-03-11 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
WO2001093859A1 (fr) | 2000-06-09 | 2001-12-13 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Produit et preparation pharmaceutiques stables |
US6806290B2 (en) | 2000-06-09 | 2004-10-19 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
US8586094B2 (en) | 2000-09-20 | 2013-11-19 | Jagotec Ag | Coated tablets |
EP1379167A1 (fr) | 2001-04-06 | 2004-01-14 | Medic4all Inc. | Systeme de surveillance physiologique destine a un dispositif informatique d'un sujet humain |
US20060127474A1 (en) | 2001-04-11 | 2006-06-15 | Oskar Kalb | Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin |
GB0111077D0 (en) | 2001-05-04 | 2001-06-27 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
CA2445712A1 (fr) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Cellegy Pharmaceuticals, Inc. | Inhibiteurs d'influx calcique active par reserve, et leurs procedes d'utilisation |
EP1404301A4 (fr) * | 2001-06-21 | 2006-03-22 | Andrx Pharmaceuticals Inc | Compositions pharmaceutiques a liberation controlee, stables, contenant de la pravastatine |
CA2463552C (fr) | 2001-10-16 | 2011-05-17 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Traitement des maladies neurodegeneratives et du cancer du cerveau |
US7183321B2 (en) * | 2001-12-17 | 2007-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Antidiabetic formulation and method |
MXPA04007905A (es) * | 2002-02-14 | 2004-11-26 | Ranbaxy Lab Ltd | Formulaciones de atorvastatin estabilizadas con adiciones de metal alcali. |
US7148257B2 (en) | 2002-03-04 | 2006-12-12 | Merck Hdac Research, Llc | Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid |
AU2003213684C1 (en) | 2002-03-04 | 2008-10-23 | Merck Hdac Research, Llc | Methods of inducing terminal differentiation |
US7456219B2 (en) | 2002-03-04 | 2008-11-25 | Merck Hdac Research, Llc | Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid |
EP1496982A4 (fr) * | 2002-04-16 | 2006-07-19 | Merck & Co Inc | Formes solides de sels a activite tyrosine kinase |
WO2003094856A2 (fr) | 2002-05-09 | 2003-11-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | 1l1rl-1 utilise comme marqueur de maladies cardio-vasculaires et cible therapeutique |
CA2385529A1 (fr) * | 2002-05-21 | 2003-11-21 | Bernard Charles Sherman | Formulations posologiques stables contenant de l'atorvastatin calcium |
DE60323835D1 (de) * | 2002-06-13 | 2008-11-13 | Novartis Ag | Calciumsalze von statinen aus indol |
US20040006109A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-08 | Rajneesh Taneja | Liquid dosage forms of non-enterically coated acid-labile drugs |
US20060019269A1 (en) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | Decode Genetics, Inc. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment |
US20080293750A1 (en) * | 2002-10-17 | 2008-11-27 | Anna Helgadottir | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment |
US20040198800A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-10-07 | Geoffrey Allan | Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents |
EP1585500B8 (fr) | 2002-12-20 | 2017-07-26 | Auritec Pharmaceuticals | Particules enrobees destinees a l'administration prolongee d'ingredients pharmaceutiques |
US20040132771A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Inc | Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors |
BR0317521A (pt) | 2002-12-20 | 2005-11-16 | Pfizer Prod Inc | Formas de dosagem compreendendo um inibidor da cetp e um inibidor da redutase hmg-coa |
BRPI0408442A (pt) * | 2003-03-17 | 2006-04-04 | Japan Tobacco Inc | método para aumento da biodisponibilidade oral de s-[2-([[1-(2-etilbutil)ciclohexil]carbonil]amino)fenil]2- metilpropanotioato |
TWI494102B (zh) * | 2003-05-02 | 2015-08-01 | Japan Tobacco Inc | 包含s-〔2(〔〔1-(2-乙基丁基)環己基〕羰基〕胺基)苯基〕2-甲基丙烷硫酯及hmg輔酶a還原酶抑制劑之組合 |
US7166638B2 (en) * | 2003-05-27 | 2007-01-23 | Nicox S.A. | Statin derivatives |
EA009646B1 (ru) | 2003-05-30 | 2008-02-28 | Рэнбакси Лабораториз Лтд. | Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa |
CA2610633A1 (fr) * | 2003-06-18 | 2004-12-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Forme cristalline de sodium de fluvastatine lxxix, procedes de preparation, compositions et methodes d'utilisation |
JP2007077174A (ja) * | 2003-06-25 | 2007-03-29 | Novartis Ag | フルバスタチン含有錠剤 |
MXPA05013943A (es) * | 2003-06-25 | 2006-02-24 | Novartis Ag | Tableta que comprende fluvastatina y carmelosa-calcio. |
GB2404336A (en) * | 2003-07-30 | 2005-02-02 | Cipla Ltd | Stabilisation of therapeutic agents using a carbonate salt of an amino acid, preferably in the presence of a saccharide, & pharmaceutical compositions thereof |
CA2535359A1 (fr) | 2003-08-21 | 2005-03-03 | Merck Frosst Canada Ltd. | Inhibiteurs de cathepsine et de cysteine protease |
EP1510208A1 (fr) * | 2003-08-22 | 2005-03-02 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Compositions pharmaceutiques comprenant une combinaison de metformine et de statine |
WO2005051298A2 (fr) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Nouvelles substances thyromimetiques contenant du phosphore |
US8415364B2 (en) * | 2003-11-26 | 2013-04-09 | Duke University | Method of preventing or treating glaucoma |
JPWO2005063294A1 (ja) | 2003-12-30 | 2007-12-13 | 興和株式会社 | γ−セクレターゼ複合体形成阻害剤 |
US8163797B2 (en) * | 2003-12-31 | 2012-04-24 | Actavis Elizabeth Llc | Method of treating with stable pravastatin formulation |
US8158362B2 (en) * | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
US20100216863A1 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-26 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment |
US7803838B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
EP1786414A4 (fr) * | 2004-08-06 | 2008-04-09 | Transform Pharmaceuticals Inc | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de statines et methodes de traitement associees |
US20090042979A1 (en) * | 2004-08-06 | 2009-02-12 | Transform Pharmaceuticals Inc. | Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment |
MX2007001558A (es) * | 2004-08-06 | 2008-03-13 | Transform Pharmaceuticals Inc | Formulaciones novedosas de fenofibrato y metodos de tratamiento relacionados. |
DE102004042139B4 (de) * | 2004-08-31 | 2009-06-10 | Aristocon Verwaltungs- Gmbh | Perorale Darreichungsformen zur Erzielung eines Retardierungseffektes nach der Arzneimitteleinnahme mit einer Mahlzeit |
EP2927693A1 (fr) | 2004-10-06 | 2015-10-07 | The Brigham and Women's Hospital | Pertinence de niveaux obténus de marqueurs d'inflammation géneralisée à la suite d'un traitement |
ES2255426B1 (es) * | 2004-10-19 | 2007-08-16 | Gp Pharm, S.A. | Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa). |
CA2590860C (fr) | 2004-12-09 | 2011-05-03 | Merck & Co., Inc. | Modulateurs du recepteur de l'oestrogene |
JP2008525313A (ja) | 2004-12-27 | 2008-07-17 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 抗痴呆薬の安定化方法 |
US20070129402A1 (en) * | 2004-12-27 | 2007-06-07 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
EP1848424B1 (fr) * | 2005-01-31 | 2017-04-05 | Mylan Laboratories, Inc | Preparation pharmaceutique comprenant du nebivolol hydroxyle |
PL1855674T3 (pl) | 2005-03-02 | 2015-01-30 | Merck Sharp & Dohme | Kompozycja do hamowania katepsyny K |
US20060229277A1 (en) * | 2005-04-08 | 2006-10-12 | Orbus Pharma, Inc. | Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor |
KR101213345B1 (ko) * | 2005-04-28 | 2012-12-17 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 항치매약을 함유하는 조성물 |
WO2006123182A2 (fr) | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Merck Sharp & Dohme Limited | Sulfones de cyclohexyle pour le traitement du cancer |
EP1982711A1 (fr) | 2005-05-31 | 2008-10-22 | Mylan Laboratories, Inc | Compositions comportant du nebivolol |
CA2614885C (fr) | 2005-07-11 | 2015-03-17 | Pharmena North America Inc. | Derives et formulations de methylnicotinamide pour le traitement d'anomalies de lipoproteine |
CA2615941A1 (fr) * | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Orbus Pharma Inc. | Compositions pharmaceutiques a liberation prolongee, stabilisees, comprenant un inhibiteur de l'hmg-coa reductase |
TW200804345A (en) * | 2005-08-30 | 2008-01-16 | Novartis Ag | Substituted benzimidazoles and methods of preparation |
US8119358B2 (en) | 2005-10-11 | 2012-02-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
AU2006313430B2 (en) | 2005-11-08 | 2012-09-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
US20090247603A1 (en) * | 2005-12-23 | 2009-10-01 | Orbus Pharma, Inc. | Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor |
EP1905424A3 (fr) * | 2006-02-02 | 2008-04-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Procédé de preparation d'une composition pharmaceutique comprenant des particules de statine stabilisées |
GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
RU2008136767A (ru) * | 2006-02-24 | 2010-03-27 | Тева Фармасьютикл Индастриес Лтд. (Il) | Фармацевтическая композиция флувастатина натрия |
TW200744583A (en) * | 2006-03-14 | 2007-12-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Statin stabilizing dosage formulations |
PL2010528T3 (pl) | 2006-04-19 | 2018-03-30 | Novartis Ag | 6-0-podstawione związki benzoksazolowe i benzotiazolowe i sposoby hamowania sygnalizacji csf-1r |
WO2007146229A2 (fr) | 2006-06-07 | 2007-12-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Marqueurs associés à des événements artério-vasculaires et procédés d'utilisation de ces marqueurs |
EP2037928B1 (fr) | 2006-06-26 | 2012-01-11 | Amgen Inc. | Procédés de traitement de l'athérosclérose |
KR101455413B1 (ko) * | 2006-08-30 | 2014-10-27 | 고쿠리쓰다이가쿠호진 규슈다이가쿠 | 스타틴-캡슐화된 나노입자를 함유하는 약학적 조성물 |
EP2946778A1 (fr) | 2006-09-22 | 2015-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Procédé de traitement utilisant des inhibiteurs de la synthèse d'acides gras |
KR102044064B1 (ko) * | 2006-09-26 | 2019-11-12 | 노파르티스 아게 | S1p 조정제를 포함하는 제약 조성물 |
EP1923053A1 (fr) * | 2006-09-27 | 2008-05-21 | Novartis AG | Composition pharmaceutique comprenant de la nilotinib ou son sel |
EP1911441A3 (fr) * | 2006-10-11 | 2008-08-06 | Lupin Limited | Formule de dosage pharmaceutique à couleur stable et à libération contrôlée d'inhibiteurs de réductase HMG-COA, sans agents alcalisants ou tampons |
US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
US20110052688A1 (en) * | 2006-11-21 | 2011-03-03 | San-Laung Chow | Solid dispersion composition |
WO2008064259A2 (fr) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Biokey, Inc. | Composition de dispersion solide |
EP2109608B1 (fr) | 2007-01-10 | 2011-03-23 | Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. | Indazoles à substitution amide utilisés comme inhibiteurs de la poly(adp-ribose)polymérase (parp) |
EA019951B1 (ru) | 2007-03-01 | 2014-07-30 | Новартис Аг | Ингибиторы киназы pim и способы их применения |
WO2008124121A1 (fr) * | 2007-04-06 | 2008-10-16 | Scidose, Llc | Polythérapie associant des statines et des 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters et combinaisons de ceux-ci |
MX2009010925A (es) * | 2007-04-09 | 2009-11-02 | Scidose Llc | Combinaciones de estatinas y agente anti-obesidad. |
WO2008124122A1 (fr) * | 2007-04-09 | 2008-10-16 | Scidose, Llc | Combinaisons de statines, d'agent anti-obésité et de glitazones |
EP2541254B1 (fr) | 2007-04-18 | 2014-11-12 | Health Diagnostic Laboratory, Inc. | Biomarqueurs associés aux diabètes et procédés d'utilisation correspondants |
KR20100017866A (ko) | 2007-05-21 | 2010-02-16 | 노파르티스 아게 | Csf-1r 억제제, 조성물 및 사용 방법 |
EP3103791B1 (fr) | 2007-06-27 | 2018-01-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Dérivés de 4-carboxybenzylamino utilisés comme inhibiteurs de l'histone désacétylase |
EP2489730B1 (fr) | 2007-07-26 | 2015-12-30 | Amgen, Inc | Enzymes de cholestérol lécithine-acyltransférase modifiées |
PL2222636T3 (pl) | 2007-12-21 | 2014-04-30 | Ligand Pharm Inc | Selektywne modulatory receptorów androgenowych (SARM) i ich zastosowania |
ES2657416T3 (es) * | 2008-06-27 | 2018-03-05 | Krka, Torvarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Composición farmacéutica que comprende una estatina |
MX2010013834A (es) * | 2008-06-27 | 2011-02-21 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Composiciones farmaceuticas de calcio de rosuvastatina. |
EP2138165A1 (fr) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Composition pharmaceutique comportant de la statine |
WO2010093601A1 (fr) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Nouveaux thyromimetiques contenant de l'acide sulfonique et methodes d'utilisation associees |
JP2012096998A (ja) * | 2009-02-27 | 2012-05-24 | Kowa Co | 安定なカプセル製剤及びその製造方法 |
WO2010114780A1 (fr) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibiteurs de l'activité akt |
TR200904341A2 (tr) | 2009-06-03 | 2010-12-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Rosuvastatin kalsiyum içeren kararlı farmasötik bileşimler. |
CN104945382B (zh) | 2009-10-14 | 2020-02-07 | 默沙东公司 | 提高p53活性的取代的哌啶和其用途 |
EP2515943A4 (fr) * | 2009-12-22 | 2014-04-30 | Fmc Corp | Cellulose microcristalline et compositions de carbonate de calcium utiles en tant qu'excipients pharmaceutiques recompactables |
EP2531163A1 (fr) | 2010-02-01 | 2012-12-12 | The Hospital For Sick Children | Conditionnement ischémique à distance pour traiter et prévenir la resténose |
SG10201908570RA (en) | 2010-03-31 | 2019-11-28 | Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction |
EP2555692A2 (fr) | 2010-04-08 | 2013-02-13 | The Hospital For Sick Children | Utilisation du conditionnement ischémique à distance pour une lésion traumatique |
US8372877B2 (en) | 2010-04-16 | 2013-02-12 | Cumberland Pharmaceuticals | Stabilized statin formulations |
TR201009397A2 (tr) | 2010-11-11 | 2012-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Rosuvastatin içeren farmasötik bileşimler. |
US8999957B2 (en) | 2010-06-24 | 2015-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic compounds as ERK inhibitors |
US8609138B2 (en) | 2010-06-30 | 2013-12-17 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | ω3 fatty acid compound preparation |
JP6043285B2 (ja) | 2010-08-02 | 2016-12-14 | サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドSirna Therapeutics,Inc. | 低分子干渉核酸(siNA)を用いたカテニン(カドヘリン結合型タンパク質)β1(CTNNB1)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害 |
JP5792299B2 (ja) | 2010-08-04 | 2015-10-07 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 神経因性疼痛の治療のための6’−フルオロ−(N−メチル−又はN,N−ジメチル−)−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを含む医薬剤形 |
CN108676800B (zh) | 2010-08-17 | 2022-11-11 | 瑟纳治疗公司 | 使用短干扰核酸(siNA)的乙型肝炎病毒(HBV)基因表达的RNA干扰介导的抑制 |
EP2608669B1 (fr) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nouveaux dérivés de pyrazolo[1,5-a]pyrimidine utilisés comme inhibiteurs de mtor |
US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
EP2613782B1 (fr) | 2010-09-01 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Dérivés d'indazole utilisables en tant qu'inhibiteurs de la voie erk |
US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
JPWO2012046772A1 (ja) | 2010-10-06 | 2014-02-24 | 国立大学法人 東京大学 | リンパ浮腫予防治療剤 |
ES2663009T3 (es) | 2010-10-29 | 2018-04-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic) |
EP2654748B1 (fr) | 2010-12-21 | 2016-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Dérivés d'indazole utiles en tant qu'inhibiteurs de erk |
WO2012112363A1 (fr) | 2011-02-14 | 2012-08-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibiteurs de cystéine protéases, les cathepsines |
WO2012141160A1 (fr) | 2011-04-12 | 2012-10-18 | 沢井製薬株式会社 | Préparation contenant de la pitavastatine et son procédé de production |
CN103732592A (zh) | 2011-04-21 | 2014-04-16 | 默沙东公司 | 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂 |
WO2012153181A1 (fr) * | 2011-05-11 | 2012-11-15 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Composition pharmaceutique comprenant de la pitavastatine ou ses sels pharmaceutiquement acceptables |
KR101830977B1 (ko) * | 2011-06-30 | 2018-02-21 | 한미약품 주식회사 | 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르 및 하이드록시메틸글루타닐 코엔자임에이 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 제제 |
WO2013063214A1 (fr) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nouveaux composés qui sont des inhibiteurs d'erk |
CN104220460A (zh) | 2011-12-08 | 2014-12-17 | 安姆根有限公司 | 激动人lcat抗原结合蛋白和它们在疗法中的用途 |
EP3358013B1 (fr) | 2012-05-02 | 2020-06-24 | Sirna Therapeutics, Inc. | Compositions d'acide nucléique interférent court (sina) |
WO2014022195A1 (fr) | 2012-08-01 | 2014-02-06 | Tavakoli Zahra | Compositions congelées à écoulement libre comprenant un agent thérapeutique |
EP3124017A1 (fr) | 2012-08-08 | 2017-02-01 | Kowa Company, Ltd. | Composition pharmaceutique comprenant de la pitavastatine |
CN105050598B (zh) | 2012-09-28 | 2018-04-27 | 默沙东公司 | 作为erk抑制剂的新型化合物 |
CA2892361A1 (fr) | 2012-11-28 | 2014-06-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Utilisation d'un inhibiteur wee1 pour traiter un cancer caracterise par de faibles niveaux d'expression de proteines tyrosine et threonine kinases 1 (pkmyt1) associee a la membrane |
AU2013361694B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-10-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors |
WO2014120748A1 (fr) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Purines 2,6,7,8-substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de hdm2 |
EP2976062B1 (fr) | 2013-03-21 | 2021-11-03 | Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC | Composition à libération prolongée injectable et son procédé d'utilisation pour traiter une inflammation dans des articulations et la douleur associée à celle-ci |
CN104069502B (zh) * | 2013-03-29 | 2018-02-16 | 北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司 | 复合骨架材料及其药物组合物 |
RO129060B1 (ro) * | 2013-04-25 | 2014-11-28 | Antibiotice S.A. | Compoziţie farmaceutică stabilă cu rosuvastatină calcică amorfă |
KR101597004B1 (ko) | 2013-07-25 | 2016-02-23 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 서방형 메트포르민과 속방형 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제 |
EP3041938A1 (fr) | 2013-09-03 | 2016-07-13 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucléotides circulaires |
WO2015051479A1 (fr) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibiteurs de cystéine-protéases de type cathepsines |
AU2014332250B2 (en) | 2013-10-08 | 2018-07-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
GB201319791D0 (en) * | 2013-11-08 | 2013-12-25 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
US10441567B2 (en) | 2014-01-17 | 2019-10-15 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for modulating hormone levels |
WO2015120580A1 (fr) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibiteurs de protéases à cystéine de type cathépsines |
WO2015185240A1 (fr) | 2014-06-04 | 2015-12-10 | Sigma-Tau Industrire Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Compositions contenant de la simvastatine dans des acides gras polyinsaturés oméga-3 |
JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
WO2016076280A1 (fr) | 2014-11-11 | 2016-05-19 | 塩野義製薬株式会社 | Comprimé multicouche contenant un médicament instable par rapport à la lumière |
KR20180069055A (ko) | 2015-10-27 | 2018-06-22 | 유프락시아 파마수티컬스 인코포레이티드 | 국소 마취제의 지속 방출 제형 |
EP3525785A4 (fr) | 2016-10-12 | 2020-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibiteurs de kdm5 |
RU2648445C1 (ru) * | 2016-11-03 | 2018-03-26 | Светлана Асылхановна Астафьева | 6-(3,3- диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановая кислота и фармацевтическая композиция на ёе основе, обладающие анальгетической активностью |
WO2019094311A1 (fr) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibiteurs de prmt5 |
KR101954568B1 (ko) * | 2018-01-22 | 2019-03-05 | 한미약품 주식회사 | 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르 및 하이드록시메틸글루타닐 코엔자임에이 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 제제 |
WO2020033282A1 (fr) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibiteurs de prmt5 |
US11981701B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-14 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
CN115087638B (zh) | 2019-12-17 | 2023-11-24 | 默沙东公司 | Prmt5抑制剂 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0336298A1 (fr) * | 1988-03-31 | 1989-10-11 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Compositions pharmaceutiques ayant une bonne stabilité |
EP0401705A2 (fr) * | 1989-06-05 | 1990-12-12 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Utilisation d'un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase et/ou d'un inhibiteur de la squalène-synthétase pour le traitement des maladies athérosclérotiques périphériques |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3865935A (en) * | 1972-08-10 | 1975-02-11 | Abbott Lab | Tableting of erythromycin base |
US3952096A (en) * | 1973-06-15 | 1976-04-20 | Bristol-Myers Company | Mixture of calcium carbonate and calcium-α-p-chlorophenoxyisobutyrate as an antihyperlipemic agent |
US3891755A (en) * | 1973-07-11 | 1975-06-24 | Abbott Lab | Dosage formulation for erythromycin cetyl sulfate |
US4342767A (en) * | 1980-01-23 | 1982-08-03 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products |
HU204253B (en) * | 1982-11-22 | 1991-12-30 | Sandoz Ag | Process for producing mevalonolactone analogues and derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US4744987A (en) * | 1985-03-08 | 1988-05-17 | Fmc Corporation | Coprocessed microcrystalline cellulose and calcium carbonate composition and its preparation |
DE3524572A1 (de) * | 1985-07-10 | 1987-01-15 | Thomae Gmbh Dr K | Feste arzneimittelformen zur peroralen anwendung enthaltend 9-deoxo-11-deoxy-9,11-(imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)-oxy)-(9s)-erythromycin und verfahren zu ihrer herstellung |
CA1327010C (fr) * | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Compositions pharmaceutiques contenant un compose anti-ulcereux de type benzimidazole et sa production |
GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
US4929605A (en) * | 1987-10-07 | 1990-05-29 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives |
US4997658A (en) * | 1988-11-21 | 1991-03-05 | Merck & Co., Inc. | Method for enhancing the lowering of plasma cholesterol levels |
US4933165A (en) * | 1989-01-18 | 1990-06-12 | Merck & Co., Inc. | Coenzyme Q10 with HMG-CoA reductase inhibitors |
US5004651A (en) * | 1989-01-24 | 1991-04-02 | Abbott Laboratories | Stabilizing system for solid dosage forms |
CA2042526A1 (fr) * | 1990-06-11 | 1991-12-12 | Adeoye Y. Olukotun | Methode permettant de prevenir une deuxieme crise cardiaque a l'aide d'un inhibiteur de la hmg coa-reductase |
-
1992
- 1992-11-30 HU HU9203780A patent/HU9203780D0/hu unknown
- 1992-11-30 HU HU9203780A patent/HU217629B/hu unknown
- 1992-12-02 DE DE4240430A patent/DE4240430B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-04 IT ITRM920870A patent/IT1256698B/it active IP Right Grant
- 1992-12-07 CH CH3751/92A patent/CH684309A5/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-08 EP EP92810962A patent/EP0547000B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-08 ES ES92810962T patent/ES2142819T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-08 GB GB9225659A patent/GB2262229B/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-08 PT PT92810962T patent/PT547000E/pt unknown
- 1992-12-08 DK DK92810962T patent/DK0547000T3/da active
- 1992-12-10 NZ NZ245421A patent/NZ245421A/en unknown
- 1992-12-10 IL IL10404192A patent/IL104041A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-10 AU AU30069/92A patent/AU661075B2/en not_active Expired
- 1992-12-10 MX MX9207152A patent/MX9207152A/es unknown
- 1992-12-10 RO RO92-01545A patent/RO111542B1/ro unknown
- 1992-12-10 NO NO924768A patent/NO302099B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-12-10 CZ CS19923633A patent/CZ287776B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-10 KR KR1019920023818A patent/KR100253824B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-10 JP JP4352222A patent/JP2774037B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-10 CA CA002085037A patent/CA2085037C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-10 SK SK3633-92A patent/SK281710B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-12-10 FI FI925615A patent/FI114284B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 RU RU92004564A patent/RU2121835C1/ru active
- 1992-12-11 ZA ZA929642A patent/ZA929642B/xx unknown
- 1992-12-11 AT AT0244992A patent/AT401870B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 LU LU88201A patent/LU88201A1/fr unknown
- 1992-12-14 FR FR9215142A patent/FR2684876B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-22 US US07/995,252 patent/US5356896A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-30 CN CN93100650A patent/CN1041794C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-06 HK HK25597A patent/HK25597A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-05 CY CY199497A patent/CY1994A/xx unknown
-
2000
- 2000-03-10 GR GR20000400625T patent/GR3032929T3/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0336298A1 (fr) * | 1988-03-31 | 1989-10-11 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Compositions pharmaceutiques ayant une bonne stabilité |
EP0401705A2 (fr) * | 1989-06-05 | 1990-12-12 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Utilisation d'un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase et/ou d'un inhibiteur de la squalène-synthétase pour le traitement des maladies athérosclérotiques périphériques |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FR2684876A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques stabilisees comprenant un compose inhibiteur de la hmg-coa reductase et procede pour leur preparation. | |
EP0330532B1 (fr) | Nouvelle forme galénique du fénofibrate | |
KR100742432B1 (ko) | 암로디핀 캠실레이트 및 심바스타틴을 포함하는 복합제제,및 이의 제조방법 | |
US20050239884A1 (en) | Compositions comprising hmg-coa reductase inhibitor | |
WO2018211479A1 (fr) | Compositions stabilisées d'inhibiteurs de l'angiotensine ii et d'inhibiteurs de l'endopeptidase neutre, et leur procédé de préparation | |
EP0542979B1 (fr) | Composition therapeutique pour liberation prolongee de magnesium | |
MXPA06005953A (es) | Composiciones que comprenden compuestos organicos. | |
EP0342106A1 (fr) | Comprimés de sel (s) hydrosoluble(s) de Diltiazem à libération programmée et leur procédé de programmation | |
EP0412877A1 (fr) | Nouvelle forme galénique orale améliorant la biodisponibilité | |
MX2008007383A (en) | Complex formulation comprising amlodipine camsylate and simvastatin and method for preparation thereof | |
NZ270729A (en) | Fluvastatin sodium in an alkaline carrier | |
WO2000025749A9 (fr) | Utilisation de gommes xanthanes pour la preparation de compositions pharmaceutiques | |
WO2006077334A2 (fr) | Medicament destine a etre administre par voie orale comprenant un inhibiteur de la cyclo-oxygenase-2, et son procede de preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TP | Transmission of property | ||
ST | Notification of lapse |
Effective date: 20060831 |
|
D3 | Ip right revived |