CZ287776B6 - Stabilizovaný farmaceutický prostředek - Google Patents
Stabilizovaný farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287776B6 CZ287776B6 CS19923633A CS363392A CZ287776B6 CZ 287776 B6 CZ287776 B6 CZ 287776B6 CS 19923633 A CS19923633 A CS 19923633A CS 363392 A CS363392 A CS 363392A CZ 287776 B6 CZ287776 B6 CZ 287776B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- composition
- alkali
- sodium
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 83
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 37
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 30
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 21
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 claims description 13
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- -1 alkaline earth metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 abstract description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 19
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 8
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 229960000868 fluvastatin sodium Drugs 0.000 abstract description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 abstract 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 abstract 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 abstract 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 24
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 4
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 4
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical class COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 3
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 229940050507 fluvastatin 20 mg Drugs 0.000 description 3
- 229940050513 fluvastatin 40 mg Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 2-heptenoic acid Chemical group CCCCC=CC(O)=O YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 229960002380 dibutyl phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Popisuje se stabilizovaný farmaceutický prostředek, jehož vodný roztok má hodnotu pH 8 až 10, inhibující biosyntézu cholesterolu, který obsahuje 0,5 až 60 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost prostředku, HMG-CoA reduktázové sloučeniny ze souboru, zahrnujícího sodnou sůl R*,S*-(E)-(.+-.)-7-[3-(4-fluorfenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny, sodnou sůl 3R,5S-(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-(1-methylethyl)-2-dimethylaminopyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny a sodnou sůl erythro-(.+-.)-(E)-7-[3-(4-fluorfenyl)spiro[cyklopentan-1,1'-1H-inden]-2'-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny, a 0,1 až 60 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost prostředku, alkálie ze souboru, zahrnujícího uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, a jako zbytek farmaceuticky vhodný nosič nebo excipient.ŕ
Description
Stabilizovaný farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález, se týká farmaceutického prostředku, obsahujícího HMG-CoA reduktázovou sloučeninu, který má zvýšenou stabilitu při skladování.
Dosavadní stav techniky
Některé HMG-CoA reduktázové sloučeniny, tj. inhibitory biosyntézy cholesterolu, jsou užitečné pro léčení hyperlipoproteinemie a aterosklerózy. Jsou to sloučeniny obecného vzorce
OH OH
R - X - CH - CH2 - CH - CH2 - COOM (I), kde R je organický zbytek, X je -CH=CH~, výhodně (E)-CH=CH-, a M je fyziologicky přijatelný kation, například kation alkalického kovu nebo amonný kation, výhodně sodný nebo draselný kation a ještě výhodněji sodný kation, které jsou mimořádně citlivé na degradaci při hodnotě pH nižší než přibližně 8. Jako příklad takové sloučeniny lze uvést látku, označenou podle USÁN jako fluvastatinnatrium (dále uváděnou jako „fluvastatin“), což je chemicky sodná sůl R*, S*-(E)-(±)-7-[3-(4-fluorfenyl)-l(l-methylethyI)-lH-indol-2-yI]-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny - viz evropská patentová přihláška EP-A-114027.
Bylo například zjištěno, že kinetika degradace fluvastatinu ve vodném roztoku je při různých pH následující:
| % zbylého fluvastatinu při 37 °C | ||
| PH | po 1 hodině | po 24 hodinách |
| 7,8 | 98,3 | 98,0 |
| 6,0 | 99,6 | 97,1 |
| 4,0 | 86,7 | 25,2 |
| 1,0 | 10,9 | 0 |
Výše uvedená nestabilita fluvastatinu a příbuzných. HMG-CoA reduktázových sloučenin je zřejmě způsobená extrémní labilitou β,δ-hydroxyskupin na řetězci heptenové kyseliny a přítomností dvojné vazby, takže při neutrálním až kyselém pH se tyto, sloučeniny podrobují snadno eliminačním nebo izomeračním nebo oxidačním reakcím, při kterých se tvoří konjugované nenasycené aromatické sloučeniny, jakož i threo-izomer, odpovídající laktony a další produkty degradace.
Pro získání lékových forem, které je možné nabízet na trhu, má u takové sloučeniny zásadní důležitost její adekvátní ochrana proti destabilizaci v závislosti na pH.
Kromě toho citlivost na teplo a světlo, jakož hygroskopičnost těchto sloučenin klade zvláštní požadavky na výrobu a skladování lékových forem.
-1CZ 287776 B6
Podstata vynálezu
S překvapením byly nalezený farmaceutické prostředky, obsahující výše uvedené sloučeniny, s prodlouženou dobou stability při skladování. V těchto prostředcích je například 95 % hmotn. výchozího množství léčiva aktivních po dvouleté a delší době skladování při +25 °C a +30 °C.
Prostředky podle vynálezu zaručuji při orálním podání rychlou a v podstatě úplnou střevní absorpci léčebné látky.
Další výhodou stabilizovaných prostředků podle vynálezu je to, že je lze snadno připravit postupem, založeným na vodném nebo jiném rozpouštědle, například mokrou granulací.
V souladu s tím vynález popisuje stabilizovaný farmaceutický prostředek, jehož vodný roztok má hodnotu pH 8 až 10, inhibující biosyntézu cholesterolu, který obsahuje 0,5 až 60% hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost prostředku, HMG-CoA reduktázové sloučeniny ze souboru, zahrnujícího sodnou sůl R*,S*-(E)-(+/-)-7-[3-(4-fluorfenyl)-l-(l-inethylethyl)-lH-indol-2yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny, sodnou sůl 3R,5S-(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-(lmethylethyl)-2-dimethylaminopyridin-5-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny a sodnou sůl erythro-(+/-)-(E)-7-[3-(4-fluorfenyl)spiro[cyklopentan-l,l‘-lH-inden]-2‘-yl]-3,5dihydroxy-6-heptenové kyseliny a 0,1 až 60% hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost prostředku, alkálie ze souboru, zahrnujícího uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, a jako zbytek farmaceuticky vhodný nosič nebo excipient.
Bylo zjištěno, že výsledný prostředek podle vynálezu vykazuje prodlouženou skladovací životnost HMG-CoA reduktázové sloučeniny (účinné látky), a to dokonce v přítomnosti vlhkosti, nebo pokud prostředek dále obsahuje jinak potenciálně reaktivní excipient, jako je laktóza.. Stabilita účinné látky v prostředku podle vynálezu může být nejméně 95 % hmotn., a zpravidla je mezi 98 a 99 % hmotn., vztaženo vždy na výchozí hmotnost účinné látky, po 18 měsících i delší době při.25 °C.
Alkálii přítomnou v prostředku může být jediná sloučenina ze souboru, definovaného výše, nebo směs takových sloučenin. Alkálie upravuje pH vodného roztoku nebo disperze prostředku podle vynálezu na hodnotu 8 až 10, výhodně 9 až 10. Konkrétněji alkálie vytváří „mikro-pH“ 8 až 10 kolem částic prostředku, jestliže je na nich adsorbována voda, nebo jestliže je voda v malém množství přidána do prostředku.
Hodnotu pH je možno stanovit dispergováním nebo rozpuštěním jednotkové dávky prostředku, obsahující například 20 mg fluvastatinu nebo ekvivalentní množství jiné výše uvedené účinné sloučeniny, v 10 až 100 ml vody.
Výše uvedené alkálie mohou být ve vodě rozpustné nebo slabě rozpustné až v podstatě ve vodě nerozpustné.
Jako příklady ve vodě rozpustných alkálii lze uvést uhličitan sodný nebo draselný a hydrogenuhlíčitan sodný nebo draselný.
Stabilizovaný prostředek podle vynálezu může obsahovat výhodně například 0,5 až 40 % hmotn. účinné látky (například fluvastatinu) a 0,1 a 35 % hmotn., zejména 1 až 15% hmotn., rozpustného uhličitanu či hydrogenuhličitanu, například hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu sodného nebo jejich směsi.
Mezi příklady ve vodě, nerozpustných nebo slabě rozpustných alkálii, které lze rovněž potenciálně použít v prostředcích podle vynálezu, patří sloučeniny, obvykle používané v antacidových prostředcích, například uhličitan či hydrogenuhličitan. hořečnatý, uhličitan vápenatý, a jejich směsi.
-2CZ 287776 B6
Zvláště účinnými alkáliemi, které mohou být obsaženy v prostředku podle vynálezu, jsou například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan vápenatý a jejich směsi.
Prostředky, vykazující zvláště zajímavou stabilitu při skladování, obsahují současně jak ve vodě rozpustnou alkálii, tak ve vodě nerozpustnou nebo slabě rozpustnou alkálii.
Podstatného zlepšení stability a dalších výhod se dosáhne zejména při použití kombinace hydrogenuhličitanu nebo uhličitanu sodného s uhličitanem vápenatým.
Hydrogenuhličitan sodný výhodně slouží k neutralizaci kyselých skupin v prostředku za přítomnosti vlhkosti, která se může adsorbovat na částice prostředku během skladování. Uhličitan vápenatý vykazuje ve skladovaném prostředku pufrovací účinek, bez zjevného ovlivnění uvolňování léčiva po požití. Dále bylo zjištěno, že uhličitanové soli dostatečně stabilizují účinnou látku, takže lze k přípravě stabilizovaného prostředku podle vynálezu využít běžné výrobní postupy, používající vodu, například trituraci s vodou nebo mokrou granulaci.
Uhličitan vápenatý může být vysrážený nebo mletý, výhodně však vysrážený.
Alkálie je v prostředku obsažena v takovém množství, aby upravila hodnotu pH vodného roztoku nebo disperze tohoto prostředku na 8 až 10, výhodně 9 až 10. Prostředek podle vynálezu obsahuje typicky 0,5 až 40 % hmotn. účinné látky a výhodně 20 až 35 % hmotn. alkálie.
Množství konkrétní použité alkálie bude do určité míry záviset na použitém výrobním postupu. Například u prostředku ve formě tablet by množství uhličitanu vápenatého nemělo překročit množství, které lze snadno podrobit lisování, a uhličitan vápenatý se v takovém případě obecně použije v kombinaci se snáze lisovatelnou látkou, například s hydrogenuhličitanem sodným. Na druhé straně prostředek ve formě kapslí může obsahovat větší množství špatně lisovatelných složek, za předpokladu, že celková směs zůstane dostatečně volně tekoucí a zpracovatelná:
Prostředek v pevné jednotkové dávkovači formě může vykazovat poměr ve vodě rozpustného uhličitanu k nerozpustnému uhličitanu od například 1 : 40 do 2 : 1.
Tableta podle vynálezu může například obsahovat uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný v hmotnostním poměru 2 : 1 až 1 : 2. Prostředek ve formě kapsle může obsahovat tyto látky v hmotnostním poměru například 25 : 1 až 35 : 1.
Kromě účinné látky a alkálie se v prostředcích podle vynálezu obecně používá rovněž plnidlo (nosič) pro zlepšení zpracovatelnosti. Potenciálně vhodné nosiče jsou v oboru dobře známy (viz například Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18. vydání (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA, str. 1635-1636) a patří mezi ně laktóza a další glycidy, předželatinovaný škrob, například škrob 1500R (Colorcon Corp.), kukuřičný, škrob, hydrogenfosforečnan vápenatý, celulóza, mikrokrystalická celulóza, cukry, chlorid sodný a jejich směsi, výhodně pak laktóza, mikrokrystalická celulóza, předželatinovaný škrob a jejich směsi.
Vzhledem, k jejím nadobyčejným vlastnostem z hlediska dezintegrace a lisovatelnosti je zvláště vhodná mikrokrystalická celulóza (AvicelR, FMC Corp.) a směsi, obsahující mikrokrystalickou celulózu a jedno nebo více dalších plnidel, například předželatinovaný škrob.
Mezí další přísady (excipienty), které mohou být začleněny do prostředku pro usnadnění zpracování nebo/a dosažení zlepšených vlastností lékové formy, patří známá tabletizační pojidla (například želatina, cukry, přírodní a syntetické kaučuky, jako je karboxymethylcelulóza, methylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulóza, mikrokrystalická celulóza a jejich směsi), dezintegrační činidla (například zesítěná karboxymethylcelulóza, croscarmelóza, crospovidon, natriumglykolát škrobu), mazadla (například stearát hořečnatý, hydrogenovaný
-3CZ 287776 B6 rostlinný olej, kamaubský vosk apod.), činidla zlepšující tekutost (například oxid křemičitý), anti-adherenty nebo glidanty (například mastek), jakož i sladidla, barviva (například oxid železa, hliníková barviva), chuťové přísady, antioxidanty atd. Výběr konkrétní přísady nebo přísad a použitá množství může odborník snadno určit pomocí standardních postupů a praktik pro přípravu tablet, kapslí nebo jiných lékových forem. Obecně bude účinné množství tabletizačního pojidla činit asi 1 až 10 % hmotn., výhodně 1 až 5 % hmotn., anti-adherentů nebo glidantů asi 1 až 10 % hmotn., dezintegračních činidel asi 1 až 5 % hmotn. a mazadel asi 0,1 až 2 % hmotn., vztaženo vždy na celkovou hmotnost prostředku.
Prostředky podle vynálezu lze formulovat známými způsoby pro získání standardních jednotkových orálních dávek účinné sloučeniny, například 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg atd., ve formě kapslí, tablet, pelet atd.
Na tablety, pelety nebo kapsle pro orální podání mohou být popřípadě aplikovány potahovací materiály k ochraně léčivé látky před předčasnou degradací trávicí kyselinou před dosažením místa ve střevech, kde probíhá absorpce. Takové látky jsou známé a patří mezi ně například ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát methylcelulózy, či kopolymery methakrylové kyseliny a methylesterů methakrylové kyseliny (například EudragitR, Rohm Pharma). Střevní potah se výhodně aplikuje v množství, způsobujícím asi 5% až 12%, výhodně 8% až 10% zvýšení hmotnosti kapsle, pelety nebo tabletového jádra.
Prostředky podle vynálezu ve formě tablet se vhodně potahují k ochraně proti vlhkosti a vyblednutí a zamaskování hořké chuti léčiva. Bud může střevní potah obsahovat neprůhledné přísady a barviva, nebo může být na tabletové jádro nanesen běžný neprůhledný potah, popřípadě poté, co bylo potaženo látkou, chránící před působením žaludečních šťáv.
Mezi příklady vhodných přísad, tvořících potahy, které mohou být aplikovány na prostředky podle vynálezu, patří například polyethylenglykol, polyvinylpyrroíidon, polyvinylalkohol, hydrofilní polymery, jako je hydroxypropylcelulóza, hydroxymethylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza a podobně, přičemž výhodná je hydroxypropylmethylcelulóza (například Opadry YellowR, Colorcon Corp.). Mezi hydrofobní přísady, tvořící potahy, které lze aplikovat za použití organického rozpouštědla, patří například ethylcelulóza, acetát celulózy, kopolymery polyvinylalkoholu a anhydridu kyseliny maleinové atd. Potahový film se obecně aplikuje v množství způsobujícím asi 1% až 10%, výhodně asi 2% až 6% zvýšení hmotnosti pelety nebo tabletového jádra.
Mezi další běžné složky potahů patří plastifíkátory, například polyethylenglykol (například polyethylenglykol 6000), triethylcitrát, diethylftalát, propylenglykol, glycerol či butylftalát, v obvyklých množstvích, jakož i výše uvedené neprůhledné přísady, jako je oxid titaničitý, a barviva, například oxid železa, hliníková barviva atd.
Potahy lze aplikovat pomocí běžných postupů ve vhodných potahovacích pánvích nebo zařízeních s fluidním ložem, za použití vody nebo/a běžných organických rozpouštědel (například methylalkoholu, ethylalkoholu, izopropylalkoholu), ketonů (acetonu, ethylmethylketonu), chlorovaných uhlovodíků (methylenchloridu, dichlorethanu) atd.
Prostředek podle vynálezu může mít například následující složení (v hmotnostních procentech, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku): 0,5 až 60 % hmotn. (zpravidla 0,5 až 40 % hmotn.) účinné sloučeniny (například fluvastatinu), 0,1 až 60 % hmotn. alkálie (například uhličitanových solí) a 1 až 65 % hmotn. nosiče (například mikrokrystalické celulózy).
Takový prostředek obsahuje například (v hmotnostních procentech, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku): 0,5 až 60 % hmotn. HMG-CoA reduktázové sloučeniny (například fluvastatinu), 10 až 55% hmotn. alkálie (například uhličitanových solí) a 10 až 65% hmotn. nosiče (například mikrokrystalické celulózy).
-4CZ 287776 B6
Jiný příklad prostředku podle vynálezu obsahuje například (v hmotnostních procentech, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku): 0,5 až 60 % hmotn. účinné sloučeniny (například fluvastatinu), 5 až 40 % hmotn. uhličitanu vápenatého, 0,5 až 20 g hmotn. hydrogenuhličitanu sodného a 10 až 65 % hmotn., nosiče (například mikrokrystalické celulózy).
Prostředek ve formě kapsle podle vynálezu obsahuje například (v hmotnostních procentech, vztaženo na celkovou hmotnost.prostředku): 0,5 až 60 % hmotn.(zejména 0,5 až 40 % hmotn.) účinné sloučeniny (například fluvastatinu), 25 až 40 % hmotn. uhličitanu vápenatého, 0,5 až 10% hmotn. hydrogenuhličitanu sodného a 20 až 35% hmotn. mikrokrystalické celulózy, a popřípadě další nosič (například předželatinovaný škrob) v množství 15 až 30 % hmotn.
Prostředek ve formě tablety podle vynálezu obsahuje například (v hmotnostních procentech, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku): 0,5 až 60 % hmotn. účinné sloučeniny (například fluvastatinu), 5 až 20 % hmotn. uhličitanu vápenatého, 5 až 20 % hmotn. hydrogenuhličitanu sodného a 50 až 65% hmotn. mikrokrystalické celulózy.
Stabilizované prostředky podle vynálezu lze připravit pomocí různých postupů a výrobních způsobů, obecně známých v oboru.
Při přípravě prostředků podle vynálezu je důležité, aby účinná sloučenina a alkálie byly uvedeny do bezprostředního kontaktu. Potřebného bezprostředního kontaktu lze dosáhnout smícháním těchto složek za sucha pro získání v podstatě homogenní směsi (výhodně před přidáním nosiče a zbývajících excipientů) a následujícím vylisováním.
Nicméně pro získání velmi stabilních prostředků se výhodně použije výrobní postup na bázi vody nebo jiného rozpouštědla, přičemž se účinná sloučenina a alkálie vzájemně smísí za přítomnosti malého množství například vody k vytvoření částic, obsahujících účinnou sloučeninu a alkálii v bezprostředním kontaktu. Vzhledem k hygroskopičnosti a citlivosti na vlhkost u HMG-CoA reduktázových sloučenin, jako je fluvastatin, je neočekávané, že účinná látka je za použití tohoto postupu dostatečně stabilizovaná alkálii a odolává degradaci.
Podle jednoho provedení tohoto postupu se účinná sloučenina a alkálie trituruje s vodou a výsledné částice se poté vysuší. Nosič a zbývající excipienty, které byly ponechány stranou jako „externí fáze“ těchto částic, se poté smíchají s vysušenými částicemi za vzniku prostředku, vhodného pro zapouzdření (enkapsulaci), tabletování a podobně.
Podle jiného provedení postupu na bázi rozpouštědla, které může napomáhat následnému sušení na fluidním loži, se účinná sloučenina a alkálie za mokra granulují známými postupy, tj. smíchají se v mokrém stavu společně s určitým množstvím nosiče. Takto vytvořené granule se poté po vysušení smíchají s případným zbylým množstvím nosiče a dalšími zbývajícími excipienty, například pojidlem či mazadlem, a lze je tudíž tabletovat; zapouzdřit nebo jinak tvarovat do dávkovači formy.
Pro dosažení delší skladovatelnosti prostředků je důležité, aby byly částice, připravené trituraci nebo granulací za mokra nebo jiným postupem na bázi vody, v podstatě úplně vysušeny, tj. do úrovně hmotnostní ztráty sušením (L.O.D.) ne vyšší než 3 % a výhodně ne vyšší než 2 %.
Sušení se obvykle provádí v podnosové sušičce nebo na fluidním loži, přičemž sušení na fluidním loži je výhodnější. Sušení se typicky provádí při vstupní teplotě asi 50 °C a při relativní vlhkosti (RH) pod 50 %.
Při výrobě prostředku se účinná sloučenina a zbývající složky lékové formy (s výjimkou mazadla) výhodně před trituraci nebo granulací za mokra prošijí přes síto o velikosti ok 0,42 až 0,59 mm, přičemž se obecně nejprve prošije účinná sloučenina a poté se smíchá s prošitými
-5CZ 287776 B6 dalšími složkami. Kromě toho se vysušené částice nebo granule prošijí sítem o velikosti ok 0,84 až 1,00 mm, aby je bylo možné dobře smíchat s dalšími složkami.
Prostředky určené k tabletování se zpravidla prošijí menším sítem, například o velikosti ok 0,73 mm, poté se smíchají s mazadlem a vylisují, kdy tento stupeň prosévání obecně vyžaduje další sušicí stupeň, přičemž se vlhké částice nebo granule, získané triturací nebo granulací, vysuší na hodnotu L.O.D. 6 až 8 %, poté se prošijí sítem o velikosti ok 1,41 až 1,68 mm a poté se znovu suší na hodnotu L.O.D. 2 až 3 %.
Při alternativním výrobním postupu, vzhledem k výše popsané trituraci nebo granulaci za mokra, lze účinnou sloučeninu a alkálii společně lyofílizovat, tj. sušit vymražením, z vodného roztoku, výhodně jako stupeň in šitu při výrobě léku.
Jak je uvedeno v příkladech patentu USA č. 4 739 073, připraví se fluvastatin, jakož i sodné soli nebo jiné farmaceuticky přijatelné soli dalších HMG-CoA reduktázových sloučenin, typicky hydrolýzou odpovídajícího esteru například hydroxidem sodným v roztoku v ethanolu. Ethanol nebo jiná organická fáze se poté odpaří a ke zbývající fázi, obsahující účinnou sloučeninu, se přidá voda za vzniku vodného roztoku, ze kterého se (obecně po extrakci organickým rozpouštědlem) izoluje lyofílizací HMG-CoA reduktázová sloučenina.
Bylo zjištěno, že ve vodě rozpustnou, stabilizující alkálii, jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo jiná alkálie, lze přidat in šitu k výše uvedené vodné fázi, obsahující fluvastatin nebo jinou HMG-CoA reduktázovou sloučeninu, a po vysušení této vodné fáze vymražením lze získat částice, obsahující účinnou sloučeninu, lyofílizovanou společně s přidanou alkálii.
Lze tak dosáhnout velmi dobrého kontaktu účinné sloučeniny a stabilizátoru, takže lze připravit stabilní prostředky podle vynálezu, například z účinné sloučeniny a uhličitanu sodného v hmotnostním poměru asi 10 : 1 až 100 : 1. Například u společně lyofílizovaného prostředku podle vynálezu bylo zjištěno, že obsah pouze 0,1 % hmotn. uhličitanu sodného je účinný k získání vysoce stabilizovaného léčebného prostředku.
Lyofilizace se provádí běžnými postupy a zařízením tak, že se nejprve sníží teplota roztoku z teploty místnosti na teplotu pod teplotou tuhnutí, obvykle v rozsahu asi -45 °C, a aplikuje se vysoké vakuum, například asi 400 Pa nebo méně, a pak se teplota zvýší na teplotu místnosti nebo více, což vede k odpaření vodného rozpouštědla. Získané částice jsou v podstatě prosté rozpouštědla a optimálně obsahují v podstatě homogenní směs účinné sloučeniny a stabilizátoru.
Získané částice lze poté kombinovat s dalšími excipienty, například plnidly, pojidly, mazadly atd.
Prostředek podle vynálezu, získaný libovolným z výše uvedených postupů, lze zpracovat do dávkovači formy pomocí v oboru známých postupů, například tabletováním, enkapsulací, peletizací, lisováním apod.
Jak již bylo uvedeno výše, lze dávkovači formu pro zvláštní zlepšení vlastností opatřit střevním nebo/a jiným potahem.
Potahování tablet na bázi mikrokrystalické celulózy střevním nebo jiným potahem za použití potahovací formulace na bázi vody je vhodné provádět při teplotě vrstvy 30 až 50 °C, vstupní teplotě 50 až 80 °C a relativní vlhkosti (RH) méně než 50 %.
Pro dosažení optimální stability prostředku je důležité, aby dávkovači forma, opatřená.střevním nebo/a jiným potahem, byla usušena na obsah vlhkosti, nepřevyšující 4 % a výhodně nepřevyšující 3 %.
-6CZ 287776 B6
Výsledná tableta nebo kapsle by měla být během skladování chráněna před oxidací, indukovanou teplem nebo světlem, jakož i před proniknutím vlhkosti.
Bylo zjištěno, že kapsle a tablety, připravené z prostředku podle vynálezu, vykazují výbornou stabilitu při skladování.
Dávkovači formy jsou vhodné pro jejich zamýšlené použití. Tablety nebo kapsle podle vynálezu s obyčejným potahem, vykazují dobu rozpadu (dezintegrace) asi 10 až 30 minut. Tablety nebo kapsle se střevním potahem vykazují dobu rozpadu obecně od asi 30 minut do asi 6 hodin.
Při testech za použití prostředků podle vynálezu lze získat následující výsledky:
Fluvastatin v množství 20, 40 a 80 mg je účinný při snižování LDL-C (nízkohustotních lipidů) v závislosti na dávce a při zvyšování HDL-C (vysokohustotních lipidů) u primární hypercholesterolemie (typ Ila) a smíšené dyslipidemie (typ lib). Kategorickou analýzou bylo zjištěno, že 72 až 90 % pacientů, kterým.byl podáván fluvastatin v dávce 20 až 80 mg, reagovali na toto léčení snížením LDL-C o více než 15 % ze základní hodnoty. Průměrné snížení LDL-C u těchto pacientů činilo 26 % při podání fluvastatinu v dávce 20 mg, 29 % při podání fluvastatinu v dávce 40 mg a 36 % při podání fluvastatinu v množství 40 mg dvakrát denně. Přibližně u 62 pacientů, kterým byl podáván fluvastatin v množství 40 mg dvakrát denně, bylo dosaženo alespoň 30% snížení hladin LDL-C ze základní hodnoty (průměrně 41 %). U pacientů se smíšenou dyslipidemií fluvastatin významně snižoval TG (triglyceridy) v závislosti na dávce (přičemž průměrná snížení se pohybovala od 19 % do 27 % po terapii, trvající 12 týdnů).
Následující příklady blíže ilustrují vynález, aniž by ho však v jakémkoli směru omezovaly. Procenty, uváděnými v příkladech, stejně jako jinde v tomto textu, jsou procenta hmotnostní, není-li uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Připraví se orální fluvastatinová 20mg kapsle, č. 3, která má následující složení:
Tabulka 1
Složka fluvastatin uhličitan vápenatý, USPa hydrogenuhličitan sodný, USP mikrokrystalická celulóza, NFb předželatinovaný škrob, NFe vyčištěná, voda, USP dodatečné přísady mikrokrystalická celulóza předželatinovaný škrob mastek, USP stearát hořečnatý, NF a těžký, vysrážený b Avicel PH 102 (FMC Corp.) c škrob 1500 (Colorcon Corp.) ♦odstraněna během zpracování
Množství (mg)
21,06
62,84
2,00
23,35
20,95
q.s.*
33,88
20,95
9,43
1,05
-7CZ 287776 B6
a) Fluvastatin, 2 mg hydrogenuhličitanu sodného, 62,84 mg uhličitanu vápenatého, 23,35 mg mikrokrystalické celulózy a 20,95 mg předželatinovaného škrobu se míchá po dobu 5 minut., směs se proseje sítem o velikosti ok 0,42 mm a poté se míchá po dobu dalších 3 minut.
b) Ke směsi se přidá voda za míchání po dobu 4 minut, za vytvoření mokrých granulí.
c) Mokré granule se suší v sušičce s fluidním ložem při vstupní teplotě 50 °C do hodnoty L.O.D. (hmotnostní ztráty sušením) 1,59 %.
d) Vysušené granule se prošijí přes síto o velikosti ok 0,84 mm a míchají se s dodatečným množstvím mikrokrystalické celulózy a předželatinovaného škrobu po dobu 10 minut. Poté se ke směsi přidá mastek a stearát hořečnatý (přičemž obě tyto přísady byly předem prosety přes vyztuženou tkaninu o velikosti ok 0,25 mm) za míchání po dobu 5 minut.
Výsledný prostředek má hodnotu L.O.D. 2,65 %. Disperze tohoto prostředku v 10 až 100 ml vody má pH 10.
e) Prostředek se naplní do modré neprůhledné kapsle, která se manuálně vyleští solí.
Tato kapsle splňuje specifikaci rozpustnosti 75 % po 30 minutách při použití metodiky USP paddle method.
Bylo zjištěno, že léčivo (účinná sloučenina) zůstalo z 99 % netknuté po 18 měsících skladování při teplotě 30 °C v prostředí, chráněném před světlem a vniknutím vlhkosti.
Příklad 2
Stejným způsobem, jako je popsán v příkladu 1, se připraví 40mg kapsle č. 3 dvojnásobné velikosti při použití dvojnásobného množství jednotlivých složek, uvedených v tabulce 1.
Příklad 3
Stejným způsobem, jako je popsán v přikladu 1, se připraví lOmg fluvastatinová kapsle č. 3, s tím, že se použije dalších 10 mg mikrokrystalické celulózy.
Příklad 4
Připraví se orální fluvastatinová 20mg tableta, která má následující složení:
Tabulka 2
| Složka fluvastatin uhličitan vápenatý, USP hydrogenuhličitan sodný, USP mikrokrystalická celulóza, NF4 natrium-croscarmelóza, NF* polyvinylpyrrolidon, USPf stearát hořečnatý, NF vyčištěná voda, USP | Množství (mg) 21,06 25,00 25,00 23,35 3,00 6,00 1,00 q.s.* |
d Avicel PH 101 (FMC Corp.)
-8CZ 287776 B6 e Ac-Di-Sol (FMC Corp.) fKollidon30 (BASF Corp.) * odstraněna během zpracování
a) Fluvastatin, uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitan sodný, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon a natrium-croscarmelóza se zvlášť prošijí vždy přes síto o velikosti ok 0,42 mm, poté se smísí a míchají po dobu 3 minut, výsledná směs se prošije přes síto o velikosti ok 0,42 mm a v míchání se pokračuje po dobu 2 minut.
b) K výsledné směsi se přidá voda za míchání po dobu 5 minut, za vytvoření mokrých granulí.
c) Granule se suší v sušičce s fluidním ložem při vstupní teplotě 50 °C do hodnoty L.O.D. (hmotnostní ztráty sušením) 6 až 8 %. Granule se prošijí přes síto o velikosti ok 1,41 mm a znovu se suší až hodnota L.O.D. nepřevyšuje 2,5 %. Vysušené granule se prošijí přes síto o velikosti ok 0,73 mm a míchají se po dobu 3 minut.
d) Stearát hořečnatý se prošije přes vyztuženou tkaninu o velikosti ok 0,25 mm a vmíchává se do směsi po dobu 5 minut.
Výsledný prostředek má hodnotu L.O.D. nepřevyšující 2 %. Disperze tohoto prostředku v 10 až 100 ml vody má pH 10.
e) Výsledný světle žlutě zbarvený prostředek se tabletuje za použití 8mm razidla, k vytvoření tabletového jádra o hmotnosti 200 mg.
f) Na tabletové jádro se nanese hydroxypropylmetylcelulózová formulace Opadry YellowR, YS-1-6347-G, Colorcon Corp. ve formě 10% vodné suspenze, ve fluidní vrstvě se vstupní teplotou, nastavenou na 70 až 75 °C, přičemž se dosáhne hmotnostního přírůstku tablety 5 až 6%.
Výsledná tableta splňuje specifikaci rozpustnosti 75 % po 30 minutách při použití metodiky USP paddle method.
Bylo zjištěno, že léčivo (účinná sloučenina) zůstalo z 99 % netknuté po 18 měsících skladování při teplotě 30 °C v prostředí, chráněném před světlem a vniknutím vlhkosti.
Příklad 5
Stejným způsobem, jako je popsán v příkladu 4, se připraví 40mg fluvastatinová tableta, přičemž složky tabletového jádra jsou přítomné ve dvojnásobných množstvích než v přikladu 4.
Příklad 6
Stejným způsobem, jako je popsán v příkladu 4, se připraví lOmg fluvastatinová tableta, přičemž složky tabletového jádra jsou přítomné v polovičních množstvích než v příkladu 4.
Příklad 7
Fluvastatinové tabletové jádro nebo kapsle připravená podle libovolného z výše uvedených příkladů, se potáhne ve fluidní vrstvě při teplotě vrstvy 30 až 50 °C, vstupní teplotě 50 až 80 °C a relativní vlhkosti nižší než 50 % střevním potahem, obsahujícím EudragitR (Rohm Pharma), nebo alternativně ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, za hmotnostního přírůstku asi 5 až 12 %.
-9CZ 287776 B6
Příklad 8
Postupem, popsaným v libovolném z výše uvedených příkladů, se připraví prostředek podle vynálezu, který obsahuje jako účinnou sloučeninu sodnou sůl 3R,5S-(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6(l-methylethyl)-2-dimethylaminopyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny.
Příklad 9
Postupem, popsaným v libovolném z. výše uvedených příkladů, se připraví prostředek podle vynálezu, který obsahuje jako účinnou sloučeninu sodnou sůl eiythro-(±)-(E)-7-[3-(4fluorfenyl)spiro[cyklopentan-l, 1 '-ÍH-inden]-2'-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny.
Průmyslová využitelnost
Prostředky, obsahující HMG-CoA reduktázové sloučeniny, tj. inhibitory biosyntézy cholesterolu, jsou užitečné při léčení hyperlipoproteinemie a aterosklerózy.
Claims (5)
1. Stabilizovaný farmaceutický prostředek, jehož vodný roztok má hodnotu pH 8 až 10, inhibující biosyntézu cholesterolu, vyznačující se tím, že obsahuje 0, 5 až 60 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost prostředku, HMG-CoA reduktázové sloučeniny ze souboru, zahrnujícího sodnou sůl R*,S*-(E)-(±)-7-[3-(4-fluorfenyl)-l-(l-methylethyl)-lHindol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny, sodnou sůl 3R,5S-(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)6-( l-methylethyl)-2-dimethylaminopyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny a sodnou sůl erythro-(±)-(E)-7-[3-(4-fluorfenyl)spiro[cyklopentan-l,r-lH-inden]-2‘-yl]-3,5dihydroxy-6-heptenové kyseliny, a 0,1 až 60% hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost prostředku, alkálie ze souboru, zahrnujícího uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, a jako zbytek farmaceuticky vhodný nosič nebo excipient.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje jako alkálii směs alkálie ve vodě rozpustné a alkálie ve vodě nerozpustné v hmotnostním poměru 1 : 40 až 2: 1.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně
0,5 až 60 % HMG-CoA reduktázové sloučeniny,
0,5 až 40 % uhličitanu vápenatého,
0,5 až 20 % hydrogenuhličitanu sodného, a
10 až 65 % mikrokrystalické celulózy, vztaženo vždy na celkovou hmotnost prostředku.
-10CZ 287776 B6
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně
0,5 až 60% sodné soli R*,S*-(E)-(±)-7-[3-(4-fluorfenyl)-l-(l-methylethyl)-lH-indol5 2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny,
25 až 40 % uhličitanu vápenatého,
0,5 až 10 % hydrogenuhličitanu sodného, a
20 až 35 % mikrokrystalické celulózy, vztaženo vždy na celkovou hmotnost prostředku.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně
0,5 až 60 % sodné soli R*,S*-(E)-(±)-7-[3-(4-fluorfenyl)-l-(l-methylethyl)-lH-indol15 2-yl)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny,
5 až 20 % uhličitanu vápenatého,
5 až 20 % hydrogenuhličitanu sodného, a
50 až 65 % mikrokrystalické celulózy,
20 vztaženo vždy na celkovou hmotnost prostředku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80566791A | 1991-12-12 | 1991-12-12 | |
| CN93100650A CN1041794C (zh) | 1991-12-12 | 1993-01-30 | 含有一种β－羟基－β－甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂的稳定的药物组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ363392A3 CZ363392A3 (en) | 1993-09-15 |
| CZ287776B6 true CZ287776B6 (cs) | 2001-01-17 |
Family
ID=36808687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS19923633A CZ287776B6 (cs) | 1991-12-12 | 1992-12-10 | Stabilizovaný farmaceutický prostředek |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5356896A (cs) |
| EP (1) | EP0547000B1 (cs) |
| JP (1) | JP2774037B2 (cs) |
| KR (1) | KR100253824B1 (cs) |
| CN (1) | CN1041794C (cs) |
| AT (1) | AT401870B (cs) |
| AU (1) | AU661075B2 (cs) |
| CA (1) | CA2085037C (cs) |
| CH (1) | CH684309A5 (cs) |
| CY (1) | CY1994A (cs) |
| CZ (1) | CZ287776B6 (cs) |
| DE (1) | DE4240430B4 (cs) |
| DK (1) | DK0547000T3 (cs) |
| ES (1) | ES2142819T3 (cs) |
| FI (1) | FI114284B (cs) |
| FR (1) | FR2684876B1 (cs) |
| GB (1) | GB2262229B (cs) |
| GR (1) | GR3032929T3 (cs) |
| HK (1) | HK25597A (cs) |
| HU (2) | HU217629B (cs) |
| IL (1) | IL104041A (cs) |
| IT (1) | IT1256698B (cs) |
| LU (1) | LU88201A1 (cs) |
| MX (1) | MX9207152A (cs) |
| NO (1) | NO302099B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ245421A (cs) |
| PT (1) | PT547000E (cs) |
| RO (1) | RO111542B1 (cs) |
| RU (1) | RU2121835C1 (cs) |
| SK (1) | SK281710B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA929642B (cs) |
Families Citing this family (192)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6300362B1 (en) * | 1990-07-25 | 2001-10-09 | Novartis Ag (Formerly Sandoz Ltd.) | Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors |
| DE4243279A1 (de) * | 1992-12-21 | 1994-06-23 | Bayer Ag | Substituierte Triole |
| US5399356A (en) * | 1994-03-24 | 1995-03-21 | The Procter & Gamble Company | Process for making solid dose forms containing bismuth |
| RU2152209C1 (ru) * | 1994-05-13 | 2000-07-10 | Егис Гиогисзергуар Р.Т. | Гемфиброзил-содержащие фармацевтические композиции |
| CA2229605A1 (en) | 1995-08-17 | 1997-02-27 | The Regents Of The University Of California | Genes and proteins controlling cholesterol synthesis |
| WO1997023200A1 (en) * | 1995-12-22 | 1997-07-03 | Kowa Company, Ltd. | Pharmaceutical composition stabilized with a basic agent |
| AU713277B2 (en) * | 1996-04-05 | 1999-11-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pharmaceutical combination containing a compound having angiotensin II and antagonistic activity |
| CA2251092A1 (en) | 1996-04-16 | 1997-10-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | D-mannitol and its preparation |
| JP3126683B2 (ja) | 1996-04-16 | 2001-01-22 | 武田薬品工業株式会社 | Ｄ−マンニトールおよびその製造法 |
| PT907639E (pt) * | 1996-06-24 | 2003-06-30 | Novartis Ag | Compostos polimorficos |
| SE9603667D0 (sv) * | 1996-10-08 | 1996-10-08 | Astra Ab | Pharmaceutical compositions |
| SE9603668D0 (sv) * | 1996-10-08 | 1996-10-08 | Astra Ab | Pharmaceutical compositions |
| DE19725391A1 (de) * | 1997-06-16 | 1998-12-17 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Arzneimittel, enthaltend HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren |
| US6465477B1 (en) * | 1997-08-18 | 2002-10-15 | Kowa Company, Ltd. | Stable pharmaceutical composition |
| US20060141036A1 (en) * | 1997-12-12 | 2006-06-29 | Andrx Labs Llc | HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation |
| US6235311B1 (en) * | 1998-03-18 | 2001-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method |
| US20010014352A1 (en) | 1998-05-27 | 2001-08-16 | Udit Batra | Compressed tablet formulation |
| US5997905A (en) * | 1998-09-04 | 1999-12-07 | Mcneil-Ppc | Preparation of pharmaceutically active particles |
| SI20070A (sl) | 1998-09-18 | 2000-04-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze |
| US20020169145A1 (en) * | 1998-10-14 | 2002-11-14 | Rajen Shah | Sustained release pharmaceutical composition and method of releasing pharmaceutically active agent |
| AU767154B2 (en) | 1998-11-20 | 2003-10-30 | Skyepharma Canada Inc. | Dispersible phospholipid stabilized microparticles |
| TWI230618B (en) * | 1998-12-15 | 2005-04-11 | Gilead Sciences Inc | Pharmaceutical compositions of 9-[2-[[bis[(pivaloyloxy)methyl]phosphono]methoxy]ethyl]adenine and tablets or capsules containing the same |
| SI20109A (sl) * | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
| US6569461B1 (en) | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
| EP1036563A1 (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-20 | MERCK & CO. INC. | Delayed-release oral formulation of dihydroxy open acid simvastatin and salts and esters thereof |
| JP2002538202A (ja) * | 1999-03-08 | 2002-11-12 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のジヒドロキシオープンアシッド及びその塩 |
| WO2000067737A2 (en) * | 1999-05-07 | 2000-11-16 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | USE OF HMGCoA REDUCTASE INHIBITORS IN THE PREVENTION OF DISEASES WHOSE PATHOGENESIS IS DEPENDENT ON NEOVASCULARIZATION |
| WO2001032161A2 (en) * | 1999-11-04 | 2001-05-10 | Andrx Corporation | Use of a hmg-coa reductase inhibitor for treating amyloid beta precursor disorders |
| US20020107173A1 (en) * | 1999-11-04 | 2002-08-08 | Lawrence Friedhoff | Method of treating amyloid beta precursor disorders |
| GB0001621D0 (en) * | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| WO2001056596A1 (en) | 2000-02-04 | 2001-08-09 | Children's Hospital Research Foundation | Use of lysosomal acid lipase for treating atherosclerosis and related diseases |
| IL152021A0 (en) * | 2000-04-11 | 2003-04-10 | Sankyo Co | Pharmaceutical compositions containing pyridine derivatives |
| US6242003B1 (en) * | 2000-04-13 | 2001-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0011163D0 (en) * | 2000-05-10 | 2000-06-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| JP2003535077A (ja) * | 2000-05-26 | 2003-11-25 | チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレーテッド | インドール誘導体を製造する方法、および該方法の中間体 |
| US6806290B2 (en) | 2000-06-09 | 2004-10-19 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
| AU2000249434B2 (en) * | 2000-06-09 | 2006-02-02 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
| ATE418979T2 (de) | 2000-06-09 | 2009-01-15 | Lek Pharmaceuticals | Stabilisiertes arzneimittel und arzneizubereitung |
| US8586094B2 (en) | 2000-09-20 | 2013-11-19 | Jagotec Ag | Coated tablets |
| EP1379167A1 (en) | 2001-04-06 | 2004-01-14 | Medic4all Inc. | A physiological monitoring system for a computational device of a human subject |
| US20060127474A1 (en) | 2001-04-11 | 2006-06-15 | Oskar Kalb | Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin |
| GB0111077D0 (en) * | 2001-05-04 | 2001-06-27 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| US6699886B2 (en) * | 2001-05-31 | 2004-03-02 | Cellegy Pharmaceuticals, Inc. | Store operated calcium influx inhibitors and methods of use |
| EP1404303A4 (en) * | 2001-06-21 | 2006-03-15 | Andrx Pharmaceuticals Inc | STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON PRAVASTATIN |
| JP4681808B2 (ja) * | 2001-08-03 | 2011-05-11 | チバ ホールディング インコーポレーテッド | 結晶形 |
| EP2269609A3 (en) | 2001-10-16 | 2012-07-11 | Sloan-Kettering Institute for Cancer Research | Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain with SAHA |
| US7183321B2 (en) * | 2001-12-17 | 2007-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Antidiabetic formulation and method |
| CA2475722A1 (en) * | 2002-02-14 | 2003-08-21 | Romi Barat Singh | Formulations of atorvastatin stabilized with alkali metal additions |
| US7148257B2 (en) | 2002-03-04 | 2006-12-12 | Merck Hdac Research, Llc | Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid |
| US7456219B2 (en) | 2002-03-04 | 2008-11-25 | Merck Hdac Research, Llc | Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid |
| RU2320331C2 (ru) | 2002-03-04 | 2008-03-27 | МЕРК ЭйчДиЭйСи Рисерч, ЛЛС. | Способ индукции конечной дифференцировки |
| JP2005528400A (ja) * | 2002-04-16 | 2005-09-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | チロシンキナーゼ活性を有する塩の固体形態 |
| DK2336359T3 (en) | 2002-05-09 | 2016-05-30 | Brigham & Womens Hospital | 1L1RL-1 as cardiovascular disease marker |
| CA2385529A1 (en) * | 2002-05-21 | 2003-11-21 | Bernard Charles Sherman | Stable dosage forms comprising atorvastatin calcium |
| DK1515717T3 (da) * | 2002-06-13 | 2009-02-09 | Novartis Ag | Calciumsalte af indolafledte statiner |
| US20040006109A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-08 | Rajneesh Taneja | Liquid dosage forms of non-enterically coated acid-labile drugs |
| US20060019269A1 (en) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | Decode Genetics, Inc. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment |
| US20080293750A1 (en) * | 2002-10-17 | 2008-11-27 | Anna Helgadottir | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment |
| US20040198800A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-10-07 | Geoffrey Allan | Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents |
| EP1585500B8 (en) * | 2002-12-20 | 2017-07-26 | Auritec Pharmaceuticals | Coated particles for sustained-release pharmaceutical administration |
| US20040132771A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Inc | Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors |
| ATE461700T1 (de) | 2002-12-20 | 2010-04-15 | Pfizer Prod Inc | Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer |
| EP1603554A1 (en) * | 2003-03-17 | 2005-12-14 | Japan Tobacco Inc. | Method for increasing the oral bioavailability of s-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate |
| TWI393560B (zh) * | 2003-05-02 | 2013-04-21 | Japan Tobacco Inc | 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合 |
| US7166638B2 (en) * | 2003-05-27 | 2007-01-23 | Nicox S.A. | Statin derivatives |
| AU2004242777B2 (en) | 2003-05-30 | 2011-05-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors |
| EP1780200A1 (en) * | 2003-06-18 | 2007-05-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | A crystalline form of fluvastatin sodium and a process for preparing it |
| WO2005000276A1 (en) * | 2003-06-25 | 2005-01-06 | Novartis Ag | Tablet comprising fluvastatin and carmellose calcium |
| JP2007077174A (ja) * | 2003-06-25 | 2007-03-29 | Novartis Ag | フルバスタチン含有錠剤 |
| GB2404336A (en) * | 2003-07-30 | 2005-02-02 | Cipla Ltd | Stabilisation of therapeutic agents using a carbonate salt of an amino acid, preferably in the presence of a saccharide, & pharmaceutical compositions thereof |
| AU2004266740B2 (en) | 2003-08-21 | 2010-08-26 | Merck Frosst Canada Ltd | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| EP1510208A1 (en) | 2003-08-22 | 2005-03-02 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin |
| EP2428516A1 (en) | 2003-11-19 | 2012-03-14 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing thyromimetics |
| WO2005053683A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-16 | Duke University | A method of preventing or treating glaucoma |
| JPWO2005063294A1 (ja) | 2003-12-30 | 2007-12-13 | 興和株式会社 | γ−セクレターゼ複合体形成阻害剤 |
| US8163797B2 (en) * | 2003-12-31 | 2012-04-24 | Actavis Elizabeth Llc | Method of treating with stable pravastatin formulation |
| US20100216863A1 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-26 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment |
| US8158362B2 (en) * | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
| US7803838B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
| WO2006017698A2 (en) * | 2004-08-06 | 2006-02-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment |
| US20090042979A1 (en) * | 2004-08-06 | 2009-02-12 | Transform Pharmaceuticals Inc. | Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment |
| SG155189A1 (en) * | 2004-08-06 | 2009-09-30 | Transform Pharmaceuticals Inc | Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment |
| DE102004042139B4 (de) * | 2004-08-31 | 2009-06-10 | Aristocon Verwaltungs- Gmbh | Perorale Darreichungsformen zur Erzielung eines Retardierungseffektes nach der Arzneimitteleinnahme mit einer Mahlzeit |
| AU2005294165B2 (en) | 2004-10-06 | 2012-02-02 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment |
| ES2255426B1 (es) * | 2004-10-19 | 2007-08-16 | Gp Pharm, S.A. | Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa). |
| JP2008523065A (ja) | 2004-12-09 | 2008-07-03 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | エストロゲン受容体モジュレーター |
| US20070129402A1 (en) * | 2004-12-27 | 2007-06-07 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| US8481565B2 (en) | 2004-12-27 | 2013-07-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
| NZ560386A (en) * | 2005-01-31 | 2009-12-24 | Mylan Lab Inc | Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol |
| PT1855674E (pt) | 2005-03-02 | 2014-10-08 | Merck Canada Inc | Composição para a inibição de catepsina k |
| US20060229277A1 (en) * | 2005-04-08 | 2006-10-12 | Orbus Pharma, Inc. | Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor |
| BRPI0608780A2 (pt) * | 2005-04-28 | 2010-11-09 | Eisai R&D Man Co Ltd | composição contendo fármaco anti-demência |
| ATE550019T1 (de) | 2005-05-17 | 2012-04-15 | Merck Sharp & Dohme | Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs |
| JP2008545742A (ja) | 2005-05-31 | 2008-12-18 | マイラン ラボラトリーズ インク． | ネビボロールを含む組成物 |
| WO2007074406A2 (en) | 2005-07-11 | 2007-07-05 | Pharmena North America Inc. | Formulations for treatment of lipoprotein abnormalities comprising a statin a statin and a methylnicotinamide derivative |
| WO2007016757A1 (en) * | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Orbus Pharma Inc. | Stabilized extended release pharmeceutical compositions comprising an hmg-coa reductase inhibitor |
| PE20070427A1 (es) * | 2005-08-30 | 2007-04-21 | Novartis Ag | Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas |
| US8119358B2 (en) | 2005-10-11 | 2012-02-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
| CA2627599A1 (en) | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino)carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| US20090247603A1 (en) * | 2005-12-23 | 2009-10-01 | Orbus Pharma, Inc. | Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor |
| EP1905424A3 (en) * | 2006-02-02 | 2008-04-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising stabilized statin particles |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| CA2642195A1 (en) * | 2006-02-24 | 2007-09-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Fluvastatin sodium pharmaceutical compositions |
| TW200744583A (en) * | 2006-03-14 | 2007-12-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Statin stabilizing dosage formulations |
| US7553854B2 (en) | 2006-04-19 | 2009-06-30 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | 6-O-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting CSF-1R signaling |
| EP2924440A3 (en) | 2006-06-07 | 2016-03-09 | Health Diagnostic Laboratory, Inc. | Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof |
| EP2452683A3 (en) | 2006-06-26 | 2012-08-22 | Amgen Inc. | Methods for treating atherosclerosis |
| ES2532595T3 (es) * | 2006-08-30 | 2015-03-30 | Kyushu University, National University Corporation | Composición farmacéutica que contiene una nanopartícula de estatina encapsulada |
| WO2008039327A2 (en) | 2006-09-22 | 2008-04-03 | Merck & Co., Inc. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| MX2020001259A (es) * | 2006-09-26 | 2020-03-20 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que comprenden un modulador de s1p. |
| EP1923053A1 (en) * | 2006-09-27 | 2008-05-21 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt |
| EP1911441A3 (en) * | 2006-10-11 | 2008-08-06 | Lupin Limited | Controlled release color stable pharmaceutical dosage form of HMG-COA reductase inhibitors, free of alkalizing or buffering agents |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| US20110052688A1 (en) * | 2006-11-21 | 2011-03-03 | San-Laung Chow | Solid dispersion composition |
| US20080132560A1 (en) * | 2006-11-21 | 2008-06-05 | San-Laung Chow | Solid dispersion composition |
| WO2008084261A1 (en) | 2007-01-10 | 2008-07-17 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors |
| CA2679659C (en) | 2007-03-01 | 2016-01-19 | Novartis Ag | Pim kinase inhibitors and methods of their use |
| US20080249141A1 (en) * | 2007-04-06 | 2008-10-09 | Palepu Nageswara R | Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters |
| US20080248115A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-09 | Palepu Nageswara R | Combinations of statins and anti-obesity agent |
| US20080249156A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-09 | Palepu Nageswara R | Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones |
| AU2008242764B2 (en) | 2007-04-18 | 2013-10-24 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
| CN101754965B (zh) | 2007-05-21 | 2014-03-19 | 诺华股份有限公司 | Csf-1r抑制剂、组合物及使用方法 |
| JP5501227B2 (ja) | 2007-06-27 | 2014-05-21 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体 |
| MY159075A (en) | 2007-07-26 | 2016-12-15 | Amgen Inc | Modified lecithin-cholesterol acyltransferase enzymes |
| CN101945853B (zh) | 2007-12-21 | 2014-08-20 | 配体药物公司 | 选择性雄激素受体调节剂(sarm)及其应用 |
| EP2138165A1 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising a statin |
| ES2657416T3 (es) * | 2008-06-27 | 2018-03-05 | Krka, Torvarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Composición farmacéutica que comprende una estatina |
| US20110098315A1 (en) * | 2008-06-27 | 2011-04-28 | Farhad Sayyad Farshi | Pharmaceutical compositions of rosuvastatin calcium |
| WO2010093601A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use |
| JP2012096998A (ja) * | 2009-02-27 | 2012-05-24 | Kowa Co | 安定なカプセル製剤及びその製造方法 |
| EP2413932A4 (en) | 2009-04-01 | 2012-09-19 | Merck Sharp & Dohme | INHIBITORS OF AKT ACTIVITY |
| TR200904341A2 (tr) | 2009-06-03 | 2010-12-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Rosuvastatin kalsiyum içeren kararlı farmasötik bileşimler. |
| NZ599343A (en) | 2009-10-14 | 2014-05-30 | Merck Sharp & Dohme | Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof |
| US8632819B2 (en) * | 2009-12-22 | 2014-01-21 | Fmc Corporation | Microcrystalline cellulose and calcium carbonate compositions useful as recompactible pharmaceutical excipients |
| WO2011094730A2 (en) | 2010-02-01 | 2011-08-04 | The Hospital For Sick Children | Remote ischemic conditioning for treatment and reventon of restenosis |
| SG10201502031XA (en) | 2010-03-31 | 2015-05-28 | Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction |
| RU2012147442A (ru) | 2010-04-08 | 2014-05-20 | Дзе Хоспитал Фор Сик Чилдрен | Применение дистантного ишемического кондиционирования при травматическом повреждении |
| US8372877B2 (en) | 2010-04-16 | 2013-02-12 | Cumberland Pharmaceuticals | Stabilized statin formulations |
| TR201009397A2 (tr) | 2010-11-11 | 2012-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Rosuvastatin içeren farmasötik bileşimler. |
| EP2584903B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| JP5829607B2 (ja) * | 2010-06-30 | 2015-12-09 | 持田製薬株式会社 | ω３脂肪酸の配合製剤 |
| EP2601293B1 (en) | 2010-08-02 | 2017-12-06 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| JP5792299B2 (ja) * | 2010-08-04 | 2015-10-07 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 神経因性疼痛の治療のための６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−又はＮ，Ｎ−ジメチル−）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを含む医薬剤形 |
| CA2807307C (en) | 2010-08-17 | 2021-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
| WO2012027331A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| US8946216B2 (en) | 2010-09-01 | 2015-02-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
| WO2012036997A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Schering Corporation | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
| JPWO2012046772A1 (ja) | 2010-10-06 | 2014-02-24 | 国立大学法人 東京大学 | リンパ浮腫予防治療剤 |
| EP3766975A1 (en) | 2010-10-29 | 2021-01-20 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| US9351965B2 (en) | 2010-12-21 | 2016-05-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
| US8791162B2 (en) | 2011-02-14 | 2014-07-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| JP5988963B2 (ja) | 2011-04-12 | 2016-09-07 | 沢井製薬株式会社 | ピタバスタチン含有製剤及びその製造方法 |
| JP2014514321A (ja) | 2011-04-21 | 2014-06-19 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | インスリン様増殖因子１受容体阻害剤 |
| WO2012153181A1 (en) * | 2011-05-11 | 2012-11-15 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Pharmaceutical composition comprising pitavastatin or its pharmaceutically acceptable salts |
| KR101830977B1 (ko) * | 2011-06-30 | 2018-02-21 | 한미약품 주식회사 | 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르 및 하이드록시메틸글루타닐 코엔자임에이 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 제제 |
| EP2770987B1 (en) | 2011-10-27 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| MX368200B (es) | 2011-12-08 | 2019-09-24 | Amgen Inc | Proteinas de union al antigeno lecitin colesterol aciltransferasas humanas agonistas y su uso en terapia. |
| US20150299696A1 (en) | 2012-05-02 | 2015-10-22 | Sirna Therapeutics, Inc. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
| CA2881563C (en) | 2012-08-01 | 2021-07-20 | Zahra TAVAKOLI | Free flowing, frozen compositions comprising a therapeutic agent |
| WO2014024268A1 (ja) | 2012-08-08 | 2014-02-13 | 興和株式会社 | 医薬 |
| RU2660429C2 (ru) | 2012-09-28 | 2018-07-06 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Новые соединения, которые являются ингибиторами erk |
| ME02925B (me) | 2012-11-28 | 2018-04-20 | Merck Sharp & Dohme | Kompozicije i postupci za liječenje kancera |
| MX373639B (es) | 2012-12-20 | 2020-05-04 | Merck Sharp & Dohme | Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de doble minuto 2 humana. |
| US9540377B2 (en) | 2013-01-30 | 2017-01-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors |
| TWI686213B (zh) | 2013-03-21 | 2020-03-01 | 美商優普順藥物公司美國分部 | 可注射持續釋放組合物及使用其治療關節之發炎及與發炎有關之疼痛之方法 |
| CN104069502B (zh) * | 2013-03-29 | 2018-02-16 | 北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司 | 复合骨架材料及其药物组合物 |
| RO129060B1 (ro) * | 2013-04-25 | 2014-11-28 | Antibiotice S.A. | Compoziţie farmaceutică stabilă cu rosuvastatină calcică amorfă |
| KR101597004B1 (ko) | 2013-07-25 | 2016-02-23 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 서방형 메트포르민과 속방형 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제 |
| US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| EP3055314B1 (en) | 2013-10-08 | 2018-09-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| WO2015051479A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| GB201319791D0 (en) * | 2013-11-08 | 2013-12-25 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
| US10441567B2 (en) | 2014-01-17 | 2019-10-15 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for modulating hormone levels |
| WO2015120580A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| WO2015185240A1 (en) | 2014-06-04 | 2015-12-10 | Sigma-Tau Industrire Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Compositions containing simvastatin in omega-3 polyunsaturated fatty acids |
| JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
| KR20170083071A (ko) | 2014-11-11 | 2017-07-17 | 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 | 광에 대해서 불안정한 약물을 함유하는 다층 정제 |
| SG11201803156TA (en) | 2015-10-27 | 2018-05-30 | Eupraxia Pharmaceuticals Inc | Sustained release formulations of local anesthetics |
| US10975084B2 (en) | 2016-10-12 | 2021-04-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | KDM5 inhibitors |
| RU2648445C1 (ru) * | 2016-11-03 | 2018-03-26 | Светлана Асылхановна Астафьева | 6-(3,3- диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановая кислота и фармацевтическая композиция на ёе основе, обладающие анальгетической активностью |
| WO2019094312A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| US10947234B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
| KR101954568B1 (ko) * | 2018-01-22 | 2019-03-05 | 한미약품 주식회사 | 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르 및 하이드록시메틸글루타닐 코엔자임에이 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 제제 |
| MX2021001486A (es) | 2018-08-07 | 2021-07-15 | Merck Sharp & Dohme Llc | Inhibidores prmt5. |
| US11981701B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-14 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| JP2022529341A (ja) | 2019-04-19 | 2022-06-21 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 化合物の結晶形、および化合物の結晶形を生成する方法 |
| WO2021126728A1 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| US20230108452A1 (en) | 2019-12-17 | 2023-04-06 | Merck Sharp & Dohme Llc | Prmt5 inhibitors |
| AU2024228641A1 (en) | 2023-03-02 | 2025-07-24 | Carcimun Biotech Gmbh | Means and methods for diagnosing cancer and/or an acute inflammatory disease |
| WO2025147589A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Osanni Bio, Inc. | Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3865935A (en) * | 1972-08-10 | 1975-02-11 | Abbott Lab | Tableting of erythromycin base |
| US3952096A (en) * | 1973-06-15 | 1976-04-20 | Bristol-Myers Company | Mixture of calcium carbonate and calcium-α-p-chlorophenoxyisobutyrate as an antihyperlipemic agent |
| US3891755A (en) * | 1973-07-11 | 1975-06-24 | Abbott Lab | Dosage formulation for erythromycin cetyl sulfate |
| US4342767A (en) * | 1980-01-23 | 1982-08-03 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products |
| HU204253B (en) * | 1982-11-22 | 1991-12-30 | Sandoz Ag | Process for producing mevalonolactone analogues and derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US4739073A (en) * | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| US4744987A (en) * | 1985-03-08 | 1988-05-17 | Fmc Corporation | Coprocessed microcrystalline cellulose and calcium carbonate composition and its preparation |
| US4671953A (en) * | 1985-05-01 | 1987-06-09 | University Of Utah Research Foundation | Methods and compositions for noninvasive administration of sedatives, analgesics, and anesthetics |
| DE3524572A1 (de) * | 1985-07-10 | 1987-01-15 | Thomae Gmbh Dr K | Feste arzneimittelformen zur peroralen anwendung enthaltend 9-deoxo-11-deoxy-9,11-(imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)-oxy)-(9s)-erythromycin und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1327010C (en) * | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| US4929605A (en) * | 1987-10-07 | 1990-05-29 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives |
| US5030447A (en) * | 1988-03-31 | 1991-07-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions having good stability |
| US4997658A (en) * | 1988-11-21 | 1991-03-05 | Merck & Co., Inc. | Method for enhancing the lowering of plasma cholesterol levels |
| US4933165A (en) * | 1989-01-18 | 1990-06-12 | Merck & Co., Inc. | Coenzyme Q10 with HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5004651A (en) * | 1989-01-24 | 1991-04-02 | Abbott Laboratories | Stabilizing system for solid dosage forms |
| CA2016467A1 (en) * | 1989-06-05 | 1990-12-05 | Martin Eisman | Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor |
| CA2042526A1 (en) * | 1990-06-11 | 1991-12-12 | Adeoye Y. Olukotun | Method for preventing a second heart attack employing an hmg coa reductase inhibitor |
-
1992
- 1992-11-30 HU HU9203780A patent/HU217629B/hu unknown
- 1992-11-30 HU HU9203780A patent/HU9203780D0/hu unknown
- 1992-12-02 DE DE4240430A patent/DE4240430B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-04 IT ITRM920870A patent/IT1256698B/it active IP Right Grant
- 1992-12-07 CH CH3751/92A patent/CH684309A5/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-08 GB GB9225659A patent/GB2262229B/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-08 ES ES92810962T patent/ES2142819T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-08 EP EP92810962A patent/EP0547000B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-08 DK DK92810962T patent/DK0547000T3/da active
- 1992-12-08 PT PT92810962T patent/PT547000E/pt unknown
- 1992-12-10 MX MX9207152A patent/MX9207152A/es unknown
- 1992-12-10 KR KR1019920023818A patent/KR100253824B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-10 RO RO92-01545A patent/RO111542B1/ro unknown
- 1992-12-10 CA CA002085037A patent/CA2085037C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-10 FI FI925615A patent/FI114284B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-12-10 NO NO924768A patent/NO302099B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-12-10 SK SK3633-92A patent/SK281710B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-12-10 CZ CS19923633A patent/CZ287776B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-10 NZ NZ245421A patent/NZ245421A/en unknown
- 1992-12-10 JP JP4352222A patent/JP2774037B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-10 IL IL10404192A patent/IL104041A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-10 AU AU30069/92A patent/AU661075B2/en not_active Expired
- 1992-12-11 RU RU92004564A patent/RU2121835C1/ru active
- 1992-12-11 ZA ZA929642A patent/ZA929642B/xx unknown
- 1992-12-11 LU LU88201A patent/LU88201A1/fr unknown
- 1992-12-11 AT AT0244992A patent/AT401870B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 FR FR9215142A patent/FR2684876B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-22 US US07/995,252 patent/US5356896A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-30 CN CN93100650A patent/CN1041794C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-06 HK HK25597A patent/HK25597A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-05 CY CY199497A patent/CY1994A/en unknown
-
2000
- 2000-03-10 GR GR20000400625T patent/GR3032929T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ287776B6 (cs) | Stabilizovaný farmaceutický prostředek | |
| US20070202159A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising stabilized statin particles | |
| US20050239884A1 (en) | Compositions comprising hmg-coa reductase inhibitor | |
| CA2552627A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent | |
| AU2004292768B2 (en) | Compositions comprising organic compounds | |
| AU2004251439B2 (en) | Tablet comprising fluvastatin and carmellose calcium | |
| JP3944494B2 (ja) | フルバスタチン含有錠剤 | |
| NZ270729A (en) | Fluvastatin sodium in an alkaline carrier | |
| US20190070167A1 (en) | Pitavastatin containing preparation and method for producing same | |
| MX2008007383A (en) | Complex formulation comprising amlodipine camsylate and simvastatin and method for preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20121210 |