FI114284B - Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi - Google Patents

Description

114284

Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus kasit-5 tää pH:lie herkän lääkkeen ja jonka varastointistabiili-suus on aiempaa parempi.

Tietyt HMG-CoA-reduktaasiyhdisteet, eli kolestero-libiosynteesin inhibiittorit, ovat käyttökelpoisia lipo-proteiinin lisääntyneen määrän veressä sekä valtimoiden 10 kovettumisen hoidossa, ja ne ovat yhdisteitä, joiden kaava on: R - X - CH(OH) - CH2 - CH(OH) - CH2 - COOM (I) 15 jossa R on orgaaninen radikaali, X on -CH=CH-, edullisesti (E)-CH=CH-, ja M on fysiologisesti hyväksyttävä kationi, kuten al-kalimetallikationi tai ammonium, edullisesti natrium tai 20 kalium, ja etenkin natrium, ja jotka ovat äärimmäisen alttiita hajoamaan pH:ssa '· : alle noin 8. Esimerkki tällaisesta yhdisteestä käsittää yhdisteen, jonka USAN-nimitys on fluvastatiininatrium (tästä eteenpäin "fluvastatiini") ja jonka kemiallinen Il 25 rakenne on: : R*, S*- (E)-(±)-7-[3-( 4-f luorifenyyli )-1-( 1-metyyli- :’· · etyyli )-lH-indol-2-yyli] -3,5-dihydroksi-6-hepteenihappo, natriumsuola (katso EP-patenttihakemusjulkaisu 114 027).

Esimerkiksi on todettu fluvastatiinin seuraavaksi .··, 30 esitetyn hajoamiskinetiikan vesiliuoksessa eri pH-arvois- ·’ sa:

* » I

114284 2 % fluvastatiinia jäljellä 37 °C:ssa pH 1 tunnin kuluttua 24 tunnin kuluttua 7,8 98,3 98,0 6.0 99,6 97,1 5 4,0 86,7 25,2 1.0 10,9 0

Fluvastatiinin ja sitä muistuttavien HMG-CoA-re-duktaasiyhdisteiden edellä esitetyn epästabiilisuuden ar-10 vellaan johtuvan B,δ-hydroksyyliryhmien hepteenihappoket-jussa äärimmäisestä labiilisuudesta sekä kaksoissidoksen läsnäolosta, jolloin neutraalista happamaan pH:ssa yhdisteissä tapahtuu helposti eliminaatio- tai isomerisaatio-tai hapettumisreaktioita, joissa muodostuu konjugoituja 15 tyydyttymättömiä aromaattisia yhdisteitä sekä treo-iso-meeriä, vastaavia laktoneja ja muita hajoamistuotteita.

Jotta saataisiin tällaisen yhdisteen käsittäviä markkinointikelpoisia annostusmuotoja, on oleellista suojata yhdiste pH-liitteistä destabilisaatiota vastaan.

20 Lisäksi kyseisten yhdisteiden herkkyys lämmölle ja valolle sekä niiden hygroskooppisuus asettavat erityisiä * » : vaatimuksia farmaseuttisten annostusmuotojen valmistuk- selle ja varastoinnille.

: On yllättäen kyetty valmistamaan tällaisia koostu- • 25 muksia, joiden varastointistabiilisuusajat ovat pidenty- : neet, jolloin esim. ainakin noin 95 % alkuperäisestä lää- kemäärästä on aktiivinen 2 vuoden ja pitempien aikojen 25 °C:ssa ja 30 °C:ssa jälkeen.

, Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat * * * ‘il; 30 koostumukset voivat suun kautta annettuina tuottaa lääke- aineen nopean ja oleellisesti täydellisen imeytymisen suo-;· lessa.

Lisäetu on, että keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavia koostumuksista voidaan valmistaa nopeasti ;·’ 35 ja helposti veden tai muun liuottimen käyttöön nojautuvil- ’· la tekniikoilla, esim. märkärakeistuksella.

3 114284

Yhtenä näkökohtana esillä oleva keksintö antaa käyttöön menetelmän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, jossa HMG-CoA-yhdiste, jonka kaava on 5 R - X - CH(OH) - CH2 - CH(OH) - CH2 - COOM (X) jossa R on orgaaninen radikaali, X on -CH=CH-, ja 10 M on fysiologisesti hyväksyttävä kationi, sekä al- kalinen väliaine, joka kykenee tuottamaan pH:n ainakin 8 koostumuksen vesiliuokseen tai -dispersioon, sekoitetaan.

Koostumukset käsittävät lääkeaineen ja "alkalisen väliaineen", joka mainittu alkalinen väliaine kykenee 15 stabiloimaan koostumuksen tuottamalla pH:n ainakin 8 koostumuksen vesiliuokseen tai -dispersioon. Edullisesti kaavan I mukaiset yhdisteet ja alkalinen väliaine ovat likeisesti liittyneinä koostumuksessa lääkkeen optimaaliseen stabiilisuuteen pääsemiseksi.

20 Saadun koostumuksen on todettu tuottavan aiempaa pitemmän kaavan I mukaisten yhdisteiden varastointiajän silloinkin, kun läsnä on kosteutta, tai kun tällaiset koostumukset käsittävät lisäksi muutoin mahdollisesti reaktiivisia lisäaineita, kuten laktoosia. Lääkeaineen : 25 stabiilisuus keksinnön mukaisissa koostumuksissa voi olla • ainakin 95 %, ja on tyypillisesti 98 - 99 %, 18 kuukauden 25 °C:ssa jälkeen ja jopa pitempien aikajaksojen jälkeen.

Ilmaisulla "alkalinen väliaine" tai "emäs" tässä käytettynä viitataan yhteen tai useampaan farmaseutti-30 sesti hyväksyttävään aineeseen, joka kykenee tuottamaan pH:n ainakin 8, ja edullisesti ainakin 9, ja aina noin . pH:hon 10 asti, keksinnön mukaisen koostumuksen vesi- liuokseen tai -dispersioon. Tarkemmin ottaen alkalinen , , , väliaine muodostaa "mikro-pH:n" ainakin 8 koostumuksen : 35 hiukkasten ympärille, kun koostumukseen imeytyy vettä tai 4 114284 kun vettä lisätään pieninä määrinä koostumukseen. Alkali-sen väliaineen tulisi muutoin olla inertti kaavan I mukaisten yhdisteiden suhteen. pH voidaan määrittää ottamalla koostumusta yksikköannostus, joka sisältää esim.

5 20 mg fluvastatiinia, tai ekvivalenttisen määrän muuta kaavan I mukaista yhdistettä, ja dispergoimalla tai liuottamalla koostumus 10 - 100 ml:aan vettä.

Alkalisen väliaineen muodostavat yksi tai useampi farmaseuttisesti hyväksyttävä alkalinen aine voivat vaih-10 della vesiliukoisesta niukkaliukoisen kautta oleellisesti veteen liukenemattomaan.

Esimerkkejä vesiliukoisista aikalisistä aineista, jotka kykenevät tuottamaan tarvittavan emäksisyyden, ovat tietyt farmaseuttisesti hyväksyttävät epäorgaaniset kar-15 bonaattisuolat, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti, tai kaliumvetykarbonaatti; fosfaatti-suolat, jotka valitaan esim. kidevedettömästä natrium-, kalium- tai kalsiumkaksiemäsfosfaatista tai trinatrium-fosfaatista; sekä alkalimetallihydroksidit, kuten nat-20 rium-, kalium- tai litiumhydroksidi; ja edeltävien seok set.

. : : Esimerkki keksinnön mukaisesta stabiloidusta koos- ·:··· tumuksesta voi käsittää: 0,5 - 60 paino-%, tyypillisesti . 0,5 - 40 paino-%, lääkeainetta (esim. f luvastatiinia); ja : .·. 25 0,1 - 35 paino-%, edullisesti 1-15 paino-%, liukoista • . karbonaattiyhdistettä, joka valitaan esimerkiksi natrium- bikarbonaatista, natriumkarbonaatista ja mainittujen seok-·’ ' sista.

Esimerkkejä veteen liukenemattomista tai niukka-*. *: 30 liukoisista aikalisistä aineista, jotka samoin ovat mah- : dollisesti käyttökelpoisia muodostamaan stabiloivan alka- : lisen väliaineen koostumuksissa, ovat yhdisteet, joita yleisesti käytetään antasidikoostumuksissa (esim. magne-siumoksidi, -hydroksidi tai -karbonaatti; magnesiumvety-'...· 35 karbonaatti; aluminiumin tai kalsiumin hydroksidi tai 114284 5 karbonaatti; komposiittialuminium-magnesiumyhdisteet, kuten magnesiumaluminiumhydroksidi); sekä fosforihapon far-i maseuttisesti hyväksyttävät suolat, kuten kolmiemäskal- siumfosfaatti; ja mainittujen seokset.

5 Edellä mainituista aikalisistä aineista "farma seuttisesti hyväksyttävät karbonaattisuolat", joilla tarkoitetaan farmaseuttisesti hyväksyttäviä epäorgaanisia karbonaatti- ja bikarbonaattisuoloja, esim. natriumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti, kalsiumkarbonaatti ja mai-10 nittujen seokset, on todettu erityisen tehokkaiksi muodostamaan alkalisen väliaineen.

Koostumukset, joilla samoin on erityisen kiinnostava varastointistabiilisuus, käsittävät alkalisena väliaineena sekä vesiliukoista alkalista lisäainetta että ve-15 teen liukenematonta tai niukkaliukoista alkalista lisäainetta.

Esimerkiksi huomattavia parannuksia stabiilisuu-dessa ja muita etuja on saatu käyttämällä alkalista väliainetta, joka käsittää vesiliukoisen karbonaattisuolan ja 20 veteen liukenemattoman karbonaattisuolan, etenkin natriumbikarbonaatin (tai karbonaatin) ja kalsiumkarbonaatin yh-. : : distelmällä.

·; Natriumbikarbonaatti edullisesti toimii neutraloi- . den happamia ryhmiä koostumuksessa, kun läsnä on kosteut- : 25 ta, joka voi imeytyä koostumushiukkasiin varastoinnin ai- : kana. Kalsiumkarbonaatti harjoittaa puskurointivaikutusta !,,* varastoidussa koostumuksessa, ilman että sillä on ilmeis tä vaikutusta lääkkeen vapautumiseen tämän nauttimisen yhteydessä. On edelleen todettu, että karbonaattisuolat '·': 30 stabiloivat lääkeaineen riittävästi siten, että tavan- V : omaisia veden käyttöön perustuvia valmistustekniikoita, : esim. triturointia vedellä tai märkärakeistusta, voidaan käyttää keksinnön mukaisten stabiloitujen koostumusten • valmistamiseksi.

114284 6

Kalsiumkarbonaatti voi olla saostettua tai jauhettua materiaalia, mutta on edullisesti saostettu.

Alkalista väliainetta on läsnä koostumuksissa määrä, joka riittää tuottamaan pH:n esim. ainakin 8, ja 5 edullisesti ainakin 9, ja niinkin korkean pH:n kuin 10, koostumuksen vesiliuokseen tai -dispersioon. Yleensä ottaen keksinnön mukaiset koostumukset käsittävät noin 0,1 -60 paino-% (tyypillisesti 0,5 - 40 paino-%) lääkeainetta; ja noin 0,1 - 60 paino-%, edullisesti 20 - 35 paino-%, 10 alkalista väliainetta.

Käytettävä nimenomaisen stabiloivan lisäaineen määrä riippuu jossain määrin aiotusta valmistusmenetelmästä. Esimerkiksi koostumuksissa, jotka tabletoidaan, kalsium-karbonaatin ei tulisi ylittää määrää, johon voidaan käte-15 västi kohdistaa puristus, ja sitä käytetään yleensä yhdessä helpommin puristettavan alkalisen aineen, esim. natriumbikarbonaatin, kanssa. Toisaalta kapseliannostusmuodot voivat käsittää korkeampia tasoja huonosti puristettavia lisäaineita, edellyttäen että koostumus kaikkiaan säilyy 20 riittävän vapaasti virtaavana ja prosessoitavana.

Kiinteässä yksikköannostuskoostumuksessa vesiliu-koisen karbonaatin suhde liukenemattomaan karbonaattiin voi olla esim. 1:40 - 2:1.

Keksinnön mukainen mallitabletti voi käsittää pai-. 25 nosuhteessa noin 2:1 - 1:2 kalsiumkarbonaattia ja natrium- '!* ! bikarbonaattia. Kapselikoostumus voi käsittää näitä lisä- ;/ aineita painosuhteessa esimerkiksi 25:1 - 35:1.

*·" ’ Lääkeaineen ja alkalisen väliaineen lisäksi koos tumuksissa käytetään yleensä myös täyteainetta tuottamaan 30 prosessoitavuutta. Mahdollisesti sopivia täyteaineita ' · ·’ tunnetaan alalla hyvin (katso esim. kirja "Remington's .·, ; Pharmaceutical Sciences", 18. painos, Mack Publishing Co., ’ ! Easton, PA, 1990, s. 1635 - 1636), ja niitä ovat laktoosi ja muut hiilihydraatit, esigelatinoitu tärkkelys, esim.

·...· 35 tärkkelys 1500R (Colorcon Corp.), maissitärkkelys, dikal- 114284 7 siumfosfaatti, selluloosa, mikrokiteinen selluloosa, sokerit, natriumkloridi ja mainittujen seokset, joista edullisia ovat laktoosi, mikrokiteinen selluloosa, esigelatinoi-tu tärkkelys ja mainittujen seokset.

5 Mikrokiteisen selluloosan (AvicelR, FMC Corp.) verrattomien hajoamis- ja puristusominaisuuksien johdosta se ja seokset, jotka käsittävät mikrokiteistä selluloosaa ja yhtä tai useampaa muuta täyteainetta, esim. esigelati-noitua tärkkelystä, ovat erityisen käyttökelpoisia.

10 Kokonaistäyteainetta on läsnä koostumuksissa määrä noin 1-65 paino-% laskettuna koostumuksen kokonaispainosta .

Muita ainesosia, joita voidaan sisällyttää koostumuksiin helpottamaan prosessointia ja/tai tuottamaan tuo-15 teannostusmuodon aiempaa parempia ominaisuuksia, ovat hyvin tunnetut tabletointisideaineet (esim. gelatiini, sokerit, luonnolliset ja synteettiset kumit, kuten karbok-simetyyliselluloosa, metyyliselluloosa, polyvinyylipyrro-lidoni, hydroksipropyylimetyyliselluloosa), mikrokiteinen 20 selluloosa ja mainittujen seokset); hajottavat aineet (esim. ristikytketty karboksimetyyliselluloosa, kroskar-. melloosi, krospovidoni, natriumtärkkelysglykolaatti), voiteluaineet (esim. magnesiumstearaatti, hydrattu kasvi-, öljy, karnaubavaha ja samankaltaiset); virtausaineet : ,·. 25 (esim. piidioksidi), tarttumista estävät aineet tai liu- ! kuaineet (esim. talkki) sekä makeutusaineet, värjäysai- neet (esim. rautaoksidi, aluminiumpigmentit), flavoriai-• neet, hapetuksenestoaineet jne. Nimenomaisen ainesosan tai nimenomaisten ainesosien ja käytettyjen määrien valinnan 30 kykenee alan ammattilainen helposti suorittamaan nojautu- V ·’ maila vakiomenettelyihin ja -käytäntöihin tabletti- tai ,·. : kapseli- tai muiden annostusmuotojen valmistamiseksi.

Yleensä ottaen tehokas määrä tabletointisideainetta kä-. sittää noin 1-10 paino-%, ja edullisesti 1-5 paino-%; 35 tarttumista estäviä aineita tai liukuaineita noin 1-10 114284 8 paino-%; hajottavia aineita noin 1-5 paino-%; ja voiteluaineita noin 0,1-2 paino-%, laskettuina koostumuksen kokonaispainosta.

Tällaiset koostumukset voidaan koostaa tunnetuilla 5 keinoilla oraalisten vakioyksikköannostusten tuottamiseksi yhdisteestä, esim. 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, jne., kapselien, tablettien, pellettien jne. muodossa.

Ohutsuolessa sulavia kalvopäällystysmateriaaleja voidaan mahdollisesti käyttää suun kautta otettavissa 10 tableteissa, pelleteissä tai kapseleissa suojaamaan vastaan lääkeaineen ennenaikaista hajoamista mahahapon vaikutuksesta ennen sen pääsyä imeytymiskohtaan suolessa. Esimerkkejä tällaisista materiaaleista tunnetaan hyvin ja niitä ovat hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti, 15 selluloosa-asetaattiftalaatti, polyvinyyliasetaattifta- laatti, metyyliselluloosaftalaatti, kopolymeroidut metak-ryylihappo/metakryylihappometyyliesterit (esim. Eudra-gitR, Rohm Pharma). Ohutsuolessa sulavaa päällystettä käytetään edullisesti siten, että saadaan noin 5 - 12, 20 edullisesti 8-10 paino-%:n lisäys kapseli-, pelletti- tai tablettiytimeen.

;,· i Keksinnön mukaiset tabletoidut koostumukset pääl- ·;·· lystetään edullisesti suojaamaan vastaan kosteutta ja vä- : rin muuttumista valon vaikutuksesta sekä lääkkeen karvaan : 25 maun peittämiseksi. Joko suolessa sulava päällyste voi ,·, ; sisältää samentimia ja väriaineita, tai tavanomainen lä- pikuultamaton kalvopäällyste voidaan liittää tablettiytimeen, mahdollisesti sen jälkeen kun se on päällystetty suolessa sulavalla aineella.

“· 30 Esimerkkejä sopivista kalvonmuodostajista kalvo- ’ päällystyskoostumuksissa käytettäviksi keksinnön mukai- silla koostumuksilla ovat esim. polyetyleeniglykoli, po-lyvinyylipyrrolidoni, polyvinyylialkoholi, hydrof iiliset polymeerit, kuten hydroksipropyyliselluloosa, hydroksime-' 35 tyyliselluloosa ja hydroksipropyylimetyyliselluloosa tai 114284 9 vastaavat, joista edullinen on hydroksipropyylimetyyli-selluloosa (esim. Opadry YellowT, Colorcon Corp. Hydrofobisia kalvonmuodostajia, joita voidaan käyttää käyttäen orgaanista liuotinkantajaa, ovat esimerkiksi etyylisellu-5 loosa, selluloosa-asetaatti, polyvinyylialkoholi-maleii- nihappoanhydridikopolymeerit j ne.

Kalvopäällystettä voidaan yleensä käyttää siten, että saadaan pelletin tai ytimen tai tabletin painonli-säys noin 1-10 paino-%, ja edullisesti noin 2-6 pai-10 no-%.

Muita tavanomaisia suolessa sulavia tai kalvopääl-lystyskoostumuksissa käytettyjä ainesosia ovat pehmitti-met, esim. polyetyleeniglykoli (esim. polyetyleeniglykoli 6000), trietyylisitraatti, dietyyliftalaatti, propyleeni-15 glykoli, glyseriini, butyyliftalaatti, tavanomaisina mää rinä, sekä edellä mainitut samentimet, kuten titaniumdiok-sidi, ja värjäysaineet, esim. rautaoksidi, aluminiumpig-mentit jne.

Suolessa sulavia päällysteitä tai kalvopäällystei-20 tä voidaan käyttää tavanomaisilla tekniikoilla sopivassa päällystyspannu- tai fluidisaatiopetilaitteessa käyttäen ’ vettä ja/tai tavanomaisia orgaanisia liuottimia (esim.

metyylialkoholi, etyylialkoholi, isopropyylialkoholi), . .·. ketoneja (asetoni, etyylimetyyliketoni), kloorattuja hii- ; 25 livetyjä (metyleenikloridi, dikloorietaani ) jne.

t · « ! Keksinnön mukainen koostumus käsittää seuraavat (painoprosentteina laskettuna koostumuksen kokonaispai- **’ nosta): 0,1 - 60 paino-% (tyypillisesti 0,5 - 40 paino-%) ·’/·· 30 yhdistettä (esim. fluvastatiinia), 0,1 - 60 paino-% alka-v : lista väliainetta (esim. karbonaattisuoloja), ja 1 - 65 .·, : paino-% täyteainetta (esim. mikrokiteistä selluloosaa).

. Esimerkki tällaisesta koostumuksesta käsittää (painoprosentteina laskettuna koostumuksen kokonaispai- ·’...· 35 nosta): 10 1U284 0,5 - 60 paino-% HMG-CoA-reduktaasiyhdistettä (esim. fluvastatiinia), 10 - 55 paino-% alkalista väliainetta (esim. karbonaattisuoloja) ja 10 - 65 paino-% täyteainetta (esim. mikrokiteistä selluloosaa).

5 Toinen esimerkki keksinnön mukaisesta koostumuk sesta käsittää (painoprosentteina laskettuna koostumuksen kokonaispainosta): 0,5 - 60 paino-% lääkeyhdistettä (esim. fluvasta-tiinia), 5-40 paino-% kalsiumkarbonaattia, 0,5 - 20 10 paino-% natriumbikarbonaattia ja 10 - 65 paino-% täyteainetta (esim. mikrokiteistä selluloosaa).

Esimerkki keksinnön mukaisesta kapselikoostumuk-sesta käsittää (painoprosentteina laskettuna koostumuksen kokonaispainosta): 15 0,5-60 paino-% (tyypillisesti 0,5 - 40 paino-%) lääkeyhdistettä (esim. fluvastatiinia), 25 - 40 paino-% kalsiumkarbonaattia, 0,5 - 10 paino-% natriumbikarbonaattia ja 20 - 35 paino-% mikrokiteistä selluloosaa ja mahdollista lisätäyteainetta (esim. esigelatinoitua tärkke-20 lystä) määrän 15-30 paino-%.

: Esimerkki keksinnön mukaisesta tablettikoostumuk- ! sesta käsittää (painoprosentteina laskettuna koostumuksen kokonaispainosta): * » · 0,5 - 60 paino-% lääkeyhdistettä (esim. fluvasta-

* * I

:·· · 25 tiinia), 5-20 paino-% kalsiumkarbonaattia, 5-20 pai- no-% natriumbikarbonaattia, ja 50 - 65 paino-% mikroki-: teistä selluloosaa.

Stabiloidut koostumukset voidaan valmistaa alalla •l· yleisesti tunnetuilla erilaisilla tekniikoilla ja valmis- : 30 tusmenetelmillä.

Koostumuksia valmistettaessa on tärkeää, että ;;; lääkeaine ja alkalinen väliaine saatetaan likeiseen kos- ketusyhteyteen. Kuivasekoittamalla nämä ainesosat oleel-; lisesti homogeenisen seoksen saamiseksi (edullisesti en- 35 nen täyteaineen ja loppujen lisäaineiden lisäystä), mitä 114284 11 seuraa puristusvaihe, voidaan saada haluttu likeinen kosketus .

Kuitenkin hyvin stabiilien koostumusten saamiseksi käytetään edullisesti vesipohjaista tai muuhun liuotti-5 meen perustuvaa valmistusmenetelmää, jolloin lääkeaine ja alkalinen väliaine sekoitetaan toisiinsa, kun läsnä on vähäisiä määriä esim. vettä hiukkasten saamiseksi, jotka sisältävät lääkkeen ja alkalisen aineen likeisenä seoksena. Otettaessa huomioon HMG-CoA-reduktaasi-inhibiittori-10 yhdisteiden, kuten fluvastatiinin hygroskooppisuus ja herkkyys kosteudelle ei ole odotettavissa, että alkalinen väliaine stabiloi riittävästi lääkeaineen vastustamaan hajoamista tällaisia tekniikoita käytettäessä.

Tällaisen menetelmän yhdessä suoritusmuodossa lää-15 kettä ja alkalista väliainetta trituroidaan vedessä, minkä jälkeen saadut hiukkaset kuivataan. Täyteaine ja loput lisäaineet, jotka on asetettu sivuun käsittämään mainittujen hiukkasten "ulkoisen faasin", sekoitetaan sitten kuivattuihin hiukkasiin, jolloin tuloksena saadaan koos-20 tumus, joka sopii kapseloitavaksi, tabletoitavaksi tai vastaavaan.

Liuotinpohjaisen menetelmän toisessa suoritusmuo- • ;**j dossa, johon voi liittyä myöhemmin suoritettava kuivaus . fluidisaatiopedillä, lääkeaine ja alkalinen väliaine mär- : .·, 25 kärakeistetaan tunnetuilla tekniikoilla, eli sekoitetaan j kostutetussa tilassa yhdessä määrän täytemateriaalia kans- sa. Näin muodostetut rakeet yhdistetään kuivauksen jälkeen ‘ ' sitten mahdollisesti jäljellä olevaan täyteaineeseen ja muihin sivuun asetettuihin ainesosiin, esim. sideainee- * · 30 seen, voiteluaineeseen, ja voidaan siksi tabletoida, kap- I I » V : seloida tai muutoin muovata annostusmuodoksi.

: Koostumusten pidentyneen varastointiajan saamisek- si on tärkeää, että hiukkaset, jotka on valmistettu tri-turoimalla tai märkärakeistamalla tai muulla vesipohjai-'...· 35 sella menetelmällä, kuivataan oleellisesti täydellisesti, » k « * > 12 1U284 eli painomenetykseen kuivauksessa (L.O.D.), joka ei ylitä 3 %:a, ja edullisesti ei ylitä 2 %:a.

Kuivaus suoritetaan tavanomaisesti kuivaamalla tarjottimella tai fluidisaatiopedillä, edullisesti jälkim-5 mäisellä. Kuivaus suoritetaan tyypillisesti noin 50 °C:n sisääntulolämpötilassa, ja alle 50 %:n ilman suhteellisessa kosteudessa (RH).

Koostumuksia valmistettaessa lääkeaine ja annos-tusmuodon loput ainesosat (voiteluainetta lukuun ottamat-10 ta) käytetään edullisesti 30 - 40 meshin seulan läpi ennen niiden trituroimista tai märkärakeistusta, jolloin lääkeaine yleensä seulotaan ensin ja sekoitetaan sitten seulottuihin lisäaineisiin. Lisäksi kuivatut hiukkaset tai rakeet käytetään 18-20 meshin seulan läpi, jotta ne se-15 koittuvat kunnolla sivuun asetettuihin ainesosiin.

Tabletoitavat koostumukset käytetään tyypillisesti pienemmän seulan läpi, esim. 24 mesh, ennen niiden yhdistämistä voiteluaineeseen ja puristuksen kohdistamista niihin; ja tämä seulontavaihe yleensä edellyttää lisäkui-20 vausvaihetta, jolloin trituroimalla tai rakeistamalla saadut märät hiukkaset tai rakeet kuivataan L.O.D.-arvoon ' 6 - 8 %, minkä jälkeen ne käytetään 12 - 14 meshin seulan läpi, ja kuivataan sitten toistamiseen L.0.D.-arvoon 2 -3 %.

s Ϊ * 25 Edellä kuvatuille triturointi- tai märkärakeistus- i t ; ; tekniikoille vaihtoehtoisessa valmistusmenettelyssä lää- * keaine ja alkalinen stabiloiva väliaine voidaan kolyofi- V ’ lisoida, eli kylmäkuivata yhdessä, vesiliuoksesta, edul lisesti lääkevalmistusmenetelmän vaiheena in situ.

V’· 30 Kuten esimerkkinä esitetään US-patenttijulkaisussa : ; : nro 4 739 073, joka sisällytetään tähän viitteeksi, flu- .* j vastatiininatrium sekä keksinnön mukaisten muiden HMG-

CoA-reduktaasi-inhibiittoriyhdisteiden natriumsuolat tai • » , muut farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat valmistetaan i35 tyypillisesti hydrolysoimalla vastaava esteriyhdiste esim.

13 114284 natriumhydroksidilla etanoliliuoksessa. Etanoli tai muu orgaaninen faasi haihdutetaan sitten ja vettä lisätään jäljellä olevaan lääkettä sisältävään faasiin vesiliuoksen muodostamiseksi, josta (yleensä uuttamisen orgaanisella 5 liuottimena jälkeen) HMG-CoA-reduktaasi-inhibiittoriyh- diste otetaan talteen kylmäkuivaamalla.

On todettu, että vesiliukoinen stabiloiva alkali-nen aine, kuten natriumkarbonaatti tai -bikarbonaatti tai muu alkalinen väliaine, voidaan lisätä in situ edellä ku-10 vattuun fluvastatiinin tai muun HMG-CoA-reduktaasi-inhi- biittoriyhdisteen käsittävään vesifaasiin, ja että suorittamalla tällä vesifaasilla kylmäkuivausmenettely voidaan saada hiukkasia, jotka käsittävät lääkeyhdisteen ko-lyofilisoituna lisätyn alkalisen aineen kanssa.

15 Tällöin voidaan saada lääkkeen ja stabiloivan ai neen varsin hyvä kosketus siinä määrin, että keksinnön mukaisia stabiileja koostumuksia voidaan valmistaa esimerkiksi lääkkeestä ja natriumkarbonaatista painosuhteessa noin 10:1 - 100:1. Esimerkiksi keksinnön mukainen ko-20 lyofilisoitu koostumus, joka käsittää niinkin vähän kuin 0,1 paino-% natriumkarbonaattia, on todettu tehokkaaksi erittäin stabiloidun lääkekoostumuksen tuottamiseksi.

• < < t

Lyofilisointi suoritetaan tavanomaisilla menette- , ,·, lyillä ja laitteilla laskemalla ensin liuoksen lämpötila

t t I

t 14 114284

Koostumuksista, jotka on saatu jollain tavalla edeltävistä tekniikoista, voidaan muodostaa annostusmuoto alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla ja menettelyillä, esim. tabletoimalla, kapseloimalla, pelletoimalla, vala-5 maila jne.

Kuten aiemmin on mainittu, enteeristä ja/tai kal-vopäällystyskoostumusta voidaan käyttää annostusmuodossa sen erityisetujen johdosta.

Mikrokiteistä selluloosaa sisältävän tabletin 10 päällystäminen vesipohjaisella kalvopäällystyskoostumuk-sella enteerisesti tai kalvolla suoritetaan edullisesti 30 - 50 °C:n petilämpötilassa, 50 - 80 °C:n sisääntulo-lämpötilassa ja ilman suhteellisessa kosteudessa (RH) alle 50 %.

15 Koostumuksen optimaaliseen stabiilisuuteen pääse miseksi on tärkeää, että enteerisesti ja/tai kalvolla päällystetty annostusmuoto kuivataan kosteuspitoisuuteen, joka ei ylitä 4 %:a, ja edullisesti ei ylitä 3 %:a.

Saatuja tabletti- tai kapseliannostusmuotoja tu- 20 lisi suojata varastoinnin aikana lämmön tai valon in-dusoimalta hapettumiselta sekä kosteuskontaminaatiolta.

Keksinnön mukaisista koostumuksista valmistetuki-; la kapseleilla ja tableteilla on todettu olevan kiinnos tava varastointistabiilisuus.

25 Annostusmuodot sopivat aiottuun käyttöön. Keksin nön mukaisten kalvopäällysteisten tablettien tai kapseli-: en hajoamisaika on noin 10 - 30 minuuttia. Enteerisesti päällystettyjen tablettien tai kapselien hajoamisaika on yleensä noin 30 minuutista noin 6 tuntiin.

30 Fluvastatiininatriumia käsittävien koostumusten " · valmistusmenetelmän lisäksi esillä olevan keksinnön on tarkoitus kattaa koostumuksien, jotka käsittävät muita '· tässä esitetyn kaavan I mukaisia HMG-CoA-reduktaasi- . inhibiittoriyhdisteitä valmistusmenetelmä. Mai- 1R 114284 15 nittuja yhdisteitä julkistetaan esim. seuraavissa yhteisesti omistettuihin patentteihin liittyvissä julkaisuissa, patenttihakemusjulkaisuissa ja julkaisuissa, jotka kaikki sisällytetään täten tähän viitteiksi.

5 US-patenttijulkaisu 4 739 073 ja EP-A-114 027 (R = indolyyli ja sen johdannaiset); EP-A-367 895 (R = pyrimi-dinyyli ja sen johdannaiset); US-patenttijulkaisut 5 001 255 (R = indenyyli ja sen johdannaiset); 4 613 610 (R = pyratsolyyli ja sen johdannaiset); 4 851 427 (R = 10 pyrrolyyli ja sen johdannaiset); 4 755 606 ja 4 808 607 (R = imidatsolyyli ja sen johdannaiset); 4 751 235 (R = indolitsinyyli ja sen johdannaiset); 4 939 159 (R = atsa-indolyyli ja sen johdannaiset); 4 822 799 (R = pyratsolo-pyridinyyli ja sen johdannaiset); 4 804 679 (R = naftyyli 15 ja sen johdannaiset); 4 876 280 (R = sykloheksyyli ja sen johdannaiset); 4 829 081 (R = tienyyli ja sen johdannaiset); 4 927 851 (R = furyyli ja sen johdannaiset); 4 588 715 (R = fenyylisilyyli ja sen johdannaiset) ja F.G. Kathawala, Medicinal Research Reviews 11:2 (1991) 121 - 20 146.

Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä julkistetaan • .·. esim. julkaisussa EP-A-304 063 (R = kinolinyyli ja sen johdannaiset); julkaisussa EP-A-330 057 ja US-patenttijul-. kaisuissa 5 026 708 ja 4 868 185 (R = pyrimidinyyli ja sen 25 johdannaiset); julkaisussa EP-A-324 347 (R = pyridatsinyy- • * · · li ja sen johdannaiset); julkaisussa EP-A-300 278 (R = "· pyrrolyyli ja sen johdannaiset); ja US-patenttijulkaisussa *.* ’ 5 013 749 (R = imidatsolyyli ja sen johdannaiset).

Yhdisteitä, jotka sopivat vaikuttaviksi ainesosik-: 30 si koostumuksiin, ovat ne, joissa R valitaan seuraavista: indolyyli-, pyrimidinyyli-, indenyyli-, pyratsolyyli-, . pyrrolyyli-, imidatsolyyli-, indolitsinyyli-, pyrrolopy- ' * ridiini-, pyratsolopyridiini-, kinolinyyli-, fenyylisi- lyylifenyyli-, naftyyli-, sykloheksyyli-, fenyylitienyy-: ; 35 li-, fenyylifuryyli- ja pyridatsinyyliradikaali ja mai- 114284 16 nittujen johdannaiset. Edullisia ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R valitaan indolyyli-, pyrimidinyy-li- ja indenyyliradikaaleista ja niiden johdannaisista ja X on (E)-CH=CH-.

5 Spesifiset esimerkit edeltävissä julkaisuissa jul kistetuista yhdisteistä, jotka ovat HMG-CoA-reduktaasiyh-disteitä, jotka sopivat käytettäviksi lääkeaktiivisena aineena keksinnön mukaisissa koostumuksissa, käsittävät seuraavat natriumsuolat, tai muut farmaseuttisesti hyväk-10 syttävät suolat: 3R,5S-(E )-7-[4-(4-fluorifenyyli)-6-(1-metyylietyy-li)-2-dimetyyliaminopyrimidin-5-yyli]-3,5-dihydroksi-6-hepteenihappo, natriumsuola; erytro-(±)-(E)-7-[3-(4-fluorifenyyli)-spiro[syklo-15 pentaani-1,1'-lH-inden]-2'-yyli]-3,5-dihydroksi-6-heptee- nihappo, natriumsuola; 3R, 5S-( E ) - [3 - ( 4-fluorifenyyli )-1-( 1-metyylietyyli )-indolitsin-2-yyli]-3,5-dihydroksi-6-hepteenihappo, natriumsuola; 20 3R,5S-(E)-7-[3-(4-fluorifenyyli)-1-(1-metyylietyy li ) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yyli]-3,5-dihydroksi-6-• hepteenihappo, natriumsuola; ! 3R,5S-(E)-7-[4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyy li )kinolin-3-yyli] -3, 5-dihydroksi-6-hepteenihappo, nat-25 riumsuola; : 3R,5S-( E)-7-[l-( 4-fluorifenyyli )-3-( 1-metyylietyy- li ) - 4-okso-l, 4-dihydrokinolin-2-yyli] -3,5-dihydroksi-6-* hepteenihappo, natriumsuola; 3R,5S-(E )-7-[4-(4-fluorifenyyli)-6-(1-metyylietyy-30 li )-3-metyyli-lH-pyratsolo[3,4-b] pyr idin-5-yyli] -3,5-di- t a hydroksi-6-hepteenihappo, natriumsuola; / # 3R, 5S-(E)-7-[3-(1-metyylietyyli)-5,6-difenyylipy- ridatsin-4-yyli]-3,5-dihydroksi-6-hepteenihappo, natrium-' ‘ suola; 114284 17 3R,5S-(E)-7-[4-(4-fluorifenyyli)-6-(1-metyylietyy-li)-2-fenyylipyrimidin-5-yyli]-3,5-dihydroksi-6-hepteeni-happo, natriumsuola; 3R,5S-(E)-7-[4-(4-fluorifenyyli)-1-(1-metyylietyy-5 li)-3-fenyyli-2-okso-2,3-dihydroimidatsol-5-yyli]-3,5-di- hydroksi-6-hepteenihappo, natriumsuola; 3R,5S-(E)-7-[4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyy-li)-l-okso-l,2-dihydrokinolin-3-yyli]-3,5-dihydroksi-6-hepteenihappo, natriumsuola; 10 erytro-(±)-(E)-7-[4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli- etyyli )kinolin-3-yyli]-3,5-dihydroksi-6-hepteenihappo, natriumsuola; erytro-(+)-(E)-7-[l-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyyli-etyyli)pyrrolo[2,1-a]isokinolin-2-yyli]-3,5-dihydroksi-6-15 hepteenihappo, natriumsuola; erytro- ( ± ) - (E) - 7- [4-syklopropyyli-6- (4-fluorifenyyli ) -2- ( 4-metoksifenyyli)pyrimidin-5-yyli]-3,5-dihydroksi-6-hepteenihappo, natriumsuola; 3R, 5S-(E)-7-[4-( 4-f luorifenyyli )-2, 6-dimetyylipyri-20 midin-5-yyli]-3,5-dihydroksi-6-hepteenihappo, natriumsuola; 3R, 5S-( E )-7-[4-( 4-f luorifenyyli )-6-metyyli-2-fenyy- I lipyrimidin-5-yyli]-3,5-dihydroksi-6-hepteenihappo, nat riumsuola; /·;' 25 3R, 5S-( E)-7-[4-(3,5-dimetyylifenyyli )-6-metyyli-2- : fenyylipyrimidin-5-yyli]-3, 5-dihydroksi-6-hepteenihappo, natriumsuola; ' erytro-( ± ) - ( E )-7-[3,4-bis( 4-f luorifenyyli )-6-( 1-me- tyylietyyli)pyridatsin-5-yyli]-3,5-dihydroksi-6-hepteeni- : ·,; 30 happo, natriumsuola; ·/·’: erytro-( ± ) - (E ) -7- [ 1- (4-fluorifenyyli )-3-( 1-metyyli- , etyyli )-5-fenyyli-lH-pyrrol-2-yyli]-3,5-dihydroksi-6-hep- • ; teenihappo, natriumsuola; 114284 18 erytro-(±)-(E)-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihyd-roksi-8-( l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli )-6,8-nonadienoiini-happo, natriumsuola; erytro-( ± )-(E)-3,5-dihydroksi-9,9-difenyyli-6,8-no-5 nadienoiinihappo, natriumsuola; erytro-( + )-(E)-7-[4-(4-fluorifenyyli)-1,2-bis( 1-me-tyylietyyli )-3-fenyylipyrrol-2-yyli] -3,5-dihydroksi-6-hep-teenihappo, natriumsuola; 3R, 5S-(E)-7-[4,5-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-10 etyyli )-lH-imidatsol-l-yyli] -3,5-dihydroksi-6-hepteenihap- po, natriumsuola; 3R, 5S-( E)-7-[4-(4-fluorifenyyli)-2,6-bis(1-metyyli-etyyli )-5-metoksimetyylipyridin-3-yyli]-3,5-dihydroksi-6-hepteenihappo, natriumsuola; 15 erytro- (±)-(E)-[4-( 4-f luorifenyyli )-2-( 1-metyyli- etyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli]-3,5-dihydroksi-6-heptee-nihappo, natriumsuola; erytro-(±)-(E)-[2-(4-fluorifenyyli)-4,4,6,6-tetra-metyylisykloheksen-l-yyli] -3,5-dihydroksi-6-hepteenihappo, 20 natriumsuola; erytro- (±)-(E)-7-[4-( 4-fluorifenyyli)-2-syklopro-• .·. pyylikinolin-3-yyli] -3,5-dihydroksi-6-hepteenihappo, nat- riumsuola; ja . erytro-( ± )-( E )-7-[4-( 4-f luorifenyyli )-2-( 1-metyyli- 25 etyyli )kinolin-3-yyli]-3,5-dihydroksi-6-hepteenihappo, ·'·· · natriumsuola.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat HMG-CoA-reduktaa-’ si-inhibiittoreita, eli kolesterolin biosynteesin inhi- biittoreita, minkä vuoksi ne ovat käyttökelpoisia lipo-: 30 proteiinin lisääntyneen määrän veressä sekä valtimoiden kovettumisen hoitamiseksi, kuten julkistetaan edellä mai-. nituissa patenttijulkaisuissa, patenttihakemusjulkaisuis- ‘ * sa ja julkaisuissa, jotka on sisällytetty viitteiksi.

Seuraavien esimerkkien tarkoitus on havainnollis-: : 35 taa keksintöä sen eri suoritusmuodoissa rajoittamatta si- ;·· tä mitenkään.

114284 19

Esimerkki 1

Valmistetaan 20 mg:n nro 3 koon suun kautta otettava fluvastatiinikapseli, joka käsittää seuraavan koostumuksen: 5

Taulukko 1

Ainesosa Määrä (mg) fluvastatiini 21,06 kalsiumkarbonaatti, USPa 62,84 10 natriumbikarbonaatti, USP 2,00 mikrokiteinen selluloosa, NFb 23,35 esigelatinoitu tärkkelys, NFC 20,95 puhdistettu vesi, USP q.s.* 15 Sivuun asetetut ainesosat: mikrokiteinen selluloosa 33,88 esigelatinoitu tärkkelys 20,95 talkki, USP 9,43 magnesiumstearaatti, NF 1,05 20 araskas, saostettu • ,·, bAvicel, PH 102, FMC Corp.

____; cStarch 1500, Colorcon Corp.

‘poistuu prosessoinnin aikana 25 ·'·*’ · (a) Fluvastatiini, 2 mg natriumbikarbonaattia, '·' 62,84 mg kalsiumkarbonaattia, 23,35 mg mikrokiteistä sel- V * luloosaa ja 20,95 mg esigelatinoitua tärkkelystä sekoite taan 5 minuutin ajan, minkä jälkeen seos käytetään 40 : 30 meshin seulan läpi ja sekoitetaan vielä 3 minuutin ajan.

(b) Seokseen lisätään vettä samalla kun sitä sekoi- , tetaan noin 4 minuutin ajan märkärakeistuksen muodostami- ’ ; seksi.

(c) Märkärakeistus kuivataan fluidisaatiopetikui- ; ; 35 vaajalla 50 °C:n sisääntulolämpötilassa L.O.D.-arvoon 1,59 %.

114284 20 (d) Kuivatut rakeet käytetään 20 meshin seulan läpi ja niitä sekoitetaan mikrokiteistä selluloosaa ja esi-gelatinoitua tärkkelystä käsittäviin sivuun asetettuihin aineisiin noin 10 minuutin ajan. Talkki ja magnesiumstea- 5 raatti (kumpikin esiseulottu 60 meshin seulakankaalla) lisätään seokseen samalla kun sekoitetaan noin 5 minuutin ajan.

Saadun koostumuksen L.O.D. on 2,65 %.

Koostumuksen dispersion 10 - 100 mlrssa vettä pH on 10 10.

(e) Sininen läpikuultamaton kapseli täytetään koostumuksella ja kiillotetaan käsin suolalla.

Kapseli täyttää 75 %:n dissoluutiospesifikaation 30 minuutissa USP-lastamenetelmällä.

15 Lääkkeen todetaan olevan 99-%:isesti koskematon 18 kuukauden 30 °C:ssa jälkeen valolta suojatussa, kosteutta vastustavassa ympäristössä.

Esimerkki 2

Samalla tavalla kuin kuvattiin esimerkissä 1 20 40 mg:n kooltaan kaksinkertaisia nro 3 kapseleita valmis tetaan käyttäen kaksinkertaiset määrät taulukossa 1 mai-' nittuja ainesosia.

Esimerkki 3 • 10 mg:n nro 3 fluvastatiinikapseleita valmistetaan 25 samalla tavalla kuin kuvattiin esimerkissä 1 lukuun otta- ’;· l matta, että käytetään ylimääräiset 10 mg mikrokiteistä *· selluloosaa.

' Esimerkki 4

Valmistetaan 20 mg:n suun kautta otettava fluvasta-30 tiinitabletti, joka käsittää seuraavan koostumuksen: 2i 114284

Taulukko 2

Ainesosa Määrä (mg) fluvastatiini 21,06 kalsiumkarbonaatti, USPa 25,00 5 natriumbikarbonaatti, USP 25,00 mikrokiteinen selluloosa, NFb 118,94 kroskarmelloosinatrium, NFe 3,00 polyvinyylipyrrolidoni, USPf 6,00 magnesiumstearaatti, NF 1,00 10 puhdistettu vesi, USP q.s.* dAvicel, PH 101 (FMC Corp.) eAc-Di-Sol (FMC Corp.) fKollidon 30 (BASF Corp.) 15 ‘poistuu prosessoinnin aikana (a) Fluvastatiini, kalsiumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti, mikrokiteinen selluloosa, polyvinyylipyrrolidoni ja kroskarmelloosinatrium kukin käytetään 40 meshin 20 seulan läpi, minkä jälkeen ne yhdistetään ja sekoitetaan 3 minuutin ajan, minkä jälkeen saatu seos käytetään 40 • meshin seulan läpi ja sekoittamista jatketaan 2 minuutin ajan.

* · f M

(b) Saatuun seokseen lisätään vettä samalla kun '···’ 25 sitä sekoitetaan noin 5 minuutin ajan märkärakeistuksen ·· ·' muodostamiseksi.

(c) Rakeistusta kuivataan fluidisaatiopetikuivaa- * jalla 50 °C:n sisääntulolämpötilassa, kunnes rakeiden L.O.D. on 6 - 8 %. Rakeet käytetään 14 meshin seulan läpi 30 ja kuivataan toistamiseen, kunnes L.O.D. ei ylitä 2,5 %. Kuivatut rakeet käytetään 24 meshin seulan läpi ja sekoi- ,· , tetaan 3 minuutin ajan.

'· (d) Magnesiumstearaatti, joka on käytetty 60 meshin seulakankaan läpi, sekoitetaan seokseen 5 minuutissa.

35 Saadun koostumuksen L.O.D. ei ylitä 2 %.

„ 114284 22

Koostumuksen dispersion 10 - 100 mlrssa vettä pH on 10.

(e) Saatu väriltään vaaleankeltainen koostumus tab-letoidaan käyttäen 8 mm:n stanssia 200 mg:n tablettiytimen 5 muodostamiseksi.

(f) Hydroksipropyylimetyyliselluloosakalvopäällys-tyskoostumus, Opadry YellowT, YS-1-6347-G, Colorcon Corp. (10-%:inen vesiliete), päällystetään tablettiytimelle fluidisaatiopedillä sisääntulolämpötilan ollessa asetettu 10 70 - 75 °C:seen, jolloin saadaan tabletin 5-6 %:n pai- nonlisäys.

Saatu tabletti täyttää 75 %:n dissoluutiospesifi-kaation 30 minuutissa USP-lastamenetelmän mukaan.

Lääke todetaan 99-%:isesti koskemattomaksi 18 kuu-15 kauden 30 °C:ssa jälkeen valolta suojatussa, kosteutta vastustavassa ympäristössä.

Esimerkki 5

Samalla tavalla kuin kuvattiin esimerkissä 4 valmistetaan 40 mg:n fluvastatiinitabletteja, joissa tablet-20 tiytimen ainesosia esiintyy kaksinkertaisesti esimerkissä 4 ilmoitettu määrä.

• ·_ Esimerkki 6 ! Samalla tavalla kuin kuvattiin esimerkissä 4 val- . mistetaan 10 mg:n fluvastatiinitabletteja, joissa tablet- 25 tiytimen ainesosia esiintyy puolet esimerkissä 4 ilmoite- * · · *·: : tuista määristä.

Esimerkki 7 : Jossain edeltävässä esimerkissä kuvatun mukaisesti valmistettu fluvastatiinitablettiydin tai -kapseli pääl-30 lystetään f luidisaatiopedillä 30 - 50 °C:n petilämpötilas- /;*; sa, 50 - 80 °C:n sisääntulolämpötilassa ja alle 50 %:n il- ,· , man suhteellisessa kosteudessa suolessa sulavalla päällys- *· tyskoostumuksella, joka käsittää EudragitR-valmistetta (Rohm Pharma) tai vaihtoehtoisesti hydroksipropyylimetyy- 23 174284 liselluloosaftalaattia, jolloin tuloksena on noin 5 - 12 %:n painonlisäys.

Esimerkki 8

Jossain edeltävässä esimerkissä kuvatun mukaisesti 5 valmistetaan keksinnön mukainen koostumus, joka käsittää 3R, 5S-( E )-7- [4-( 4-fluorifenyyli )-6-( 1-metyylietyyli )-2-di-metyyliaminopyrimidin-5-yyli] -3,5-dihydroksi-6-hepteeniha-pon natriumsuolaa vaikuttavana aineena.

Esimerkki 9 10 Jossain edeltävässä esimerkissä kuvatun mukaisesti valmistetaan keksinnön mukainen koostumus, joka käsittää erytro-(±)-(E)-7-[3-(4-fluorifenyyli)spiro[syklopentaani-1,1’ -lH-inden]-2'-yyli]-3,5-dihydroksi-6-hepteenihapon natriumsuolaa vaikuttavana aineena.

« ♦ · * » · · ♦ « · < i i

Claims (14)

1. Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että HMG-CoA-yhdiste, jonka kaava on:

5 OH |H R -X-CH—CHj—CH—CHj—COOM jossa R on orgaaninen radikaali, 10. on -CH=CH-, ja M on fysiologisesti hyväksyttävä kationi, sekä alkalinen väliaine, joka kykenee tuottamaan pH:n ainakin 8 koostumuksen vesiliuokseen tai -dispersioon, sekoitetaan.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on valittu joukosta, joka koostuu indolyyli-, pyrimidinyyli-, indenyyli-, pyri-dinyyli- ja kinolinyyliradikaaleista ja niiden johdannaisista ja X on (E)-CH=CH-.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste on fluvastatiini. i ’ '.· 4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen mene- - · telmä, tunnettu siitä, että koostumus käsittää 25 fluvastatiininatriumia ja alkalisen väliaineen, joka ; , kykenee tuottamaan pH:n ainakin 8 koostumuksen vesi- ‘1 ! liuokseen. ( I ’ 5. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen mene- v * telmä, tunnettu siitä, että alkalinen väliaine 30 on karbonaatti. .,i;‘ 6. Jonkin patenttivaatimuksista 2-5 mukai- nen menetelmä, tunnettu siitä, että karbonaatit ovat vesiliukoisen karbonaatin ja veteen liukenematto-man tai siihen niukasti liukenevan karbonaatin seos. • I

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesiliukoisen karbonaatin * »* 25 114284 suhde veteen liukenemattomaan tai siihen niukasti liukenevaan karbonaattiin on 1:40 - 2:1.

8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkalinen vä- j 5 liaine valitaan natriumkarbonaatista, natriumbikar- | bonaatista, kalsiumkarbonaatista ja mainittujen seok- i sista. i

9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukai nen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumus kä- 10 sittää fluvastatiininatriumia, (i) kalsiumkarbonaattia ja (ii) natriumkarbonaattia tai natriumbikarbonaattia.

10. Jonkin patenttivaatimuksista 1-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumus käsittää 0,5 - 60 paino-% HMG-CoA-reduktaasiyhdistettä, 15 0,5 - 40 paino-% kalsiumkarbonaattia, 0,5 - 20 paino-% natriumbikarbonaattia ja 10 - 65 paino-% mikrokiteistä selluloosaa.

11. Jonkin patenttivaatimuksista 1-10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumus 20 on kiinteässä yksikköannostusmuodossa.

12. Jonkin patenttivaatimuksista 1-11 mu- ! ! kainen menetelmä, tunnettu siitä, että HMG-CoA- reduktaasi-inhibiittoriyhdiste ja stabiloiva alkalinen : väliaine ko-lyofilisoidaan. • 25 13. Jonkin patenttivaatimuksista 3-12 mu- kainen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumus, ·, joka soveltuu jaettavan fluvastatiininatriumin kapse- ! lointiin käsittää 0,5 - 60 paino-% fluvastatiininatriu- > t · mia, 25 - 40 paino-% kalsiumkarbonaattia, 0,5 - 10 ’·' ‘ 30 paino-% natriumbikarbonaattia ja 20 - 35 paino-% mik rokiteistä selluloosaa. ..!:' 14. Jonkin patenttivaatimuksista 3-12 mu- ‘.''1 kainen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumus, joka soveltuu jaettavan f luvastatiininatriumin table’ll! 35 tointiin käsittää 0,5 - 60 paino-% fluvastatiininatriu- i t *;* mia, 5-20 paino-% kalsiumkarbonaattia, 5-20 paino- » » * • I 26 ^14284 % natriumbikarbonaattia ja 50 - 65 paino-% mikroki- teistä selluloosaa.

15. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kapseli on päällystetty 5 enteerisellä päällysteellä ja/tai kalvopäällysteellä.

16. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tabletti on päällystetty enteerisellä päällysteellä ja/tai kalvopäällysteellä.

17. Patenttivaatimuksen 13 tai 14 mukainen 10 menetelmä, tunnettu siitä, että fluvastatiininat- riumia on annosmääränä, joka on valittu joukosta, joka käsittää 5, 10, 20 ja 40 mg määrät.

18. Patenttivaatimuksen 2 tai 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että HMG-CoA reduktaasi- 15 inhibiittoriyhdiste ja farmaseuttisesti hyväksyttävä karbonaattisuola ovat läheisessä kosketusyhteydessä. ! • » 114284