KR20060024428A - 플루바스타틴 나트륨 결정 형태, 이것의 제조 방법, 상기결정 형태를 포함하는 조성물 및 상기 결정 형태를이용하는 방법 - Google Patents

플루바스타틴 나트륨 결정 형태, 이것의 제조 방법, 상기결정 형태를 포함하는 조성물 및 상기 결정 형태를이용하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20060024428A
KR20060024428A KR1020057024401A KR20057024401A KR20060024428A KR 20060024428 A KR20060024428 A KR 20060024428A KR 1020057024401 A KR1020057024401 A KR 1020057024401A KR 20057024401 A KR20057024401 A KR 20057024401A KR 20060024428 A KR20060024428 A KR 20060024428A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
fluvastatin sodium
crystalline
crystalline form
fluvastatin
pxrd pattern
Prior art date
Application number
KR1020057024401A
Other languages
English (en)
Inventor
레비탈 리프쉬츠-리론
타마스 콜타이
주디스 아론히메
누리트 펄만
샤론 아브하르-메이단
Original Assignee
테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 filed Critical 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Publication of KR20060024428A publication Critical patent/KR20060024428A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 플루바스타틴 나트륨의 결정 형태 및 이것의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

플루바스타틴 나트륨 결정 형태, 이것의 제조 방법, 상기 결정 형태를 포함하는 조성물 및 상기 결정 형태를 이용하는 방법{FLUVASTATIN SODIUM CRYSTAL FORMS, PROCESSES FOR PREPARING THEM, COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND METHODS OF USING THEM}
우선권 주장
본 출원은 미국 가명세서 출원들 2003년 6월 18일에 출원된 60/479,182호; 2003년 6월 30일에 출원된 60/483,099호; 2003년 7월 10일에 출원된 60/485,748호; 2003년 8월 11일에 출원된 60/493,793호; 2003년 10월 3일에 출원된 60/507,954호; 및 2004년 2월 19일에 출원된 60/545,466호를 우선권으로 주장하며, 이들 출원은 참고 인용된다.
발명의 분야
본 발명은 항고콜레스테롤혈증 및 항지혈증 제제인 플루바스타틴, 더욱 구체적으로 플루바스타틴 일나트륨염의 고체 상태 성질에 관한 것이다.
미국에서는 심혈관 질병의 합병증, 예컨대 심근 경색, 뇌졸중 및 말초 혈관 질병이 사인의 절반에 이른다. 혈류 중 높은 수준의 저 밀도 지단백질(LDL)은 혈류를 차단하고, 혈관 파열 및 혈전을 촉진하는 관상동맥 병변 형성과 연관되어 있다. Goodman 및 Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9th ed. 1996). 혈장 LDL 수준을 감소시키면 심혈관 질환자와 심혈관 질병은 없지만 고콜레스테롤혈증이 있는 환자의 임상적 사건 위험이 감소되는 것으로 확인되었다. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b.
현재 스타틴 약물은 심혈관 질병 위험이 있는 환자의 혈류 중 LDL 수준을 감소시키는 치료 측면에서 가장 유효한 약물이다. 이러한 종류의 약물은 특히 컴팩틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴 및 플루바스타틴을 포함한다. 스타틴 약물의 작용 기전은 다소 상세히 밝혀져 있다. 이 약물은 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-조효소 A 리덕타제 효소("HMG-CoA 리덕타제")를 경쟁적으로 억제하여 간에서 콜레스테롤 및 다른 스테롤의 합성을 막는다. HMG-CoA 리덕타제는, 콜레스테롤 생합성의 속도 결정 단계인 HMG-CoA의 메발로네이트로의 전환을 촉진한다. 결과적으로, 이러한 억제는 간에서 콜레스테롤의 형성 속도를 감소시킨다.
[R*,S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산은 스타틴 약물이다. 속명 플루바스타틴으로 알려져 있으며, 유리산 형태로 제시된 하기 화학식 I로 표시된다.
Figure 112005074322849-PCT00001
플루바스타틴은 상표명 Lescol(등록상표)로 시판된다. 플루바스타틴은 플루바스타틴 20∼40 ㎎에 해당하는 양을 포함하는 캡슐과 플루바스타틴 80 ㎎에 해당하는 양을 포함하는 연장 방출 정제 중에서 일나트륨염으로서 공급된다. 플루바스타틴과 이의 나트륨염은 미국 특허 제4,739,073호에 개시되어 있다. '073 특허의 실시예 6(a)에서는 (±) 플루바스타틴의 메틸 에스테르 전구체를 메탄올 중 수산화나트륨으로 가수분해하고, 메탄올을 증발시킨 후에 미정제 플루바스타틴 나트륨을 얻었다. 실시예 6(b)에서는, 플루바스타틴 메틸 에스테르를 에탄올 중 수산화나트륨으로 가수분해하였다. 에탄올의 증발 후에, 잔류물을 물에 용해시킨 다음 동결건조하였다. 동결건조된 생성물의 융점 범위는 194∼197℃였다. 실시예 8에서는 실시예 6(b)에 개시된 바와 같은 에탄올 중 수산화나트륨으로 플루바스타틴 락톤을 개환시켜 나트륨염을 제조하였다. 실시예 8의 생성물은 KBr 펠릿법으로 3413, 2978, 2936, 1572 및 1216 cm-1 에서 밴드를 갖는 적외선 스펙트럼을 형성하였다.
미국 특허 제6,124,340호에 따르면, '073 특허의 실시예 6(b) 및 8에서 실시한 바와 같은 플루바스타틴 나트륨의 동결건조는 A형이라고 명명되는 결정형과 비결정형 물질의 혼합물로서의 고체 플루바스타틴 나트륨을 생성한다. '340 특허는 플루바스타틴 나트륨의 또 다른 결정형의 분광성을 설명하고 있는데, 이에 따르면 흡습성 및 광안정성은 낮다. 다른 형태를 '340 특허에서는 B형이라고 한다. 이것은 3343, 2995, 1587, 1536, 1386, 1337, 1042 및 1014 cm-1에서 밴드를 갖는 적외선 스펙트럼과 하기의 분말 X선 회절 피크 위치 및 강도를 특징으로 한다.
Figure 112005074322849-PCT00002
플루바스타틴 나트륨 A형은 하기의 분말 X선 회절 피크 위치 및 강도를 가지는 것으로 알려져 있다.
Figure 112005074322849-PCT00003
미국 특허 공개 공보 2003/0032666호는 C, D, E 및 F로 명명되는 4종류의 플루바스타틴 일나트륨 결정형의 존재를 보고한 바 있다. 이러한 결정형의 수분 함량은 3∼32%이다. 신규한 플루바스타틴 나트륨 결정형은, 20∼90% 상대 습도 범위의 대기 하에 샘플을 보관하여 얻었다.
'666 공개 공보에 따르면, 플루바스타틴 나트륨 C형의 PXRD 패턴은 하기 d-값에서 특징적인 피크와 정성적인 강도를 가진다.
Figure 112005074322849-PCT00004
여기서, (vs) = 매우 강한 강도; (s) = 강한 강도; (m) = 중간 강도; (w) = 약한 강도; 및 (vw) = 매우 약한 강도.
'666 공개 공보에 따르면, 플루바스타틴 나트륨 D형의 PXRD 패턴은 하기 d-값에서 특징적인 피크와 정성적인 강도를 가진다.
Figure 112005074322849-PCT00005
'666 공개 공보에 따르면, 플루바스타틴 나트륨 E형의 PXRD 패턴은 하기 d-값에서 특징적인 피크와 정성적인 강도를 가진다.
Figure 112005074322849-PCT00006
'666 공개 공보에 따르면, 플루바스타틴 나트륨 F형의 PXRD 패턴은 하기 d-값에서 특징적인 피크와 정성적인 강도를 가진다.
Figure 112005074322849-PCT00007
국제 공개 공보 WO 02/36563호는 에난티오머 순수한 [3R, 5S] 및 [3S,5R] 플루바스타틴 나트륨의 결정형을 개시한다는 점에서 언급할 가치가 있다.
또한, 본 발명은 플루바스타틴 나트륨과 응축상에서 나타낼 수 있는 성질에 관한 것이다. 상이한 결정형의 발생(다형성)은 일부 분자 및 분자 복합체의 성질이 다. 화학식 I의 플루바스타틴과 같은 단일 분자 또는 플루바스타틴 나트륨과 같은 염 복합체는 융점, X선 회절 패턴, 적외선 흡수 지문 및 NMR 스펙트럼 등의 물성이 다른 각종 고체를 형성할 수 있다. 결정형은 비결정질 물질 또는 또 다른 결정형과는 다른 열 양상을 유도할 수 있다. 열 양상은 모세관 융점 측정, 열중량 분석("TGA") 및 시차 주사 열량 측정("DSC")과 같은 기법으로 실험실에서 측정할 수 있으며, 일부 다형태를 다른 형태와 구별하는 데 이용될 수 있다. 상이한 결정형의 물성의 차이는 부피가 큰 고체 내의 인접 분자(복합체)의 방향 및 분자간 상호작용에 기인한다. 따라서, 다형체란 동일한 분자식을 공유하지만, 다형체 패밀리에 속하는 다른 형태와 비교하여 구별되는 유리한 및/또는 불리한 물성을 가지는 별개의 고체들이다. 고체 형태로 염이 얻어지는 조건을 조절함으로써 이들 성질에 영향을 줄 수 있다.
예시적인 고상의 물성은 분쇄된 고체의 유동성을 포함한다. 유동성은 약학 제품으로 가공되는 동안 재료의 취급 용이성에 영향을 준다. 분말화된 화합물 입자가 상호 쉽게 유동하지 않는다면, 제형 전문가들은 정제 또는 캡슐 제형 개발을 고려해야 하며, 이 때에는 콜로이드 이산화규소, 활석, 전분 또는 3염기성 인산칼슘과 같은 활택제의 사용을 필요로 할 수 있다.
약학 다형체의 가장 중요한 물성 중 하나는 수용액 중에서의 용해도, 특히 환자의 위액에서의 용해도이다. 예를 들어, 위장관을 통한 흡수가 느린 경우에는, 약물이 유해 환경에 축적되지 않도록 환자의 위 또는 장내 환경에 대해 불안정하여 서서히 용해되는 것이 흔히 바람직하다. 한편, 스타틴 약물의 경우에서와 같이, 약 물의 최대 혈중 농도와 약물의 유효성이 관련되어 있는 경우에는 이 방법은 유리하지 않다. 스타틴 약물에서는, 약물이 GI계에 의해 신속하게 흡수된다면, 더욱 신속하게 용해되는 형태의 유효성이 유사량의 더 느리게 용해되는 형태에 비하여 증가될 가능성이 있다.
가장 신속하게 용해되는 고상 화합물은 비결정형인 경우가 흔하다. 비결정형은 결정형에 존재하는 안정하게 하는 분자간 상호작용 중 대부분을 가지지 않기 때문에 결정형보다 흔히 안정성이 떨어진다. 따라서, 비결정질 형태의 경우에는, 화합물이 용액으로 될 때 안정화시키는 분자간 상호작용이 깨져야 하는 것이 아니라서, 용해 속도가 지연되지 않는다. 비결정형이 결정형보다 더욱 빠르게 용해되기는 하지만, 비결정형 화합물은 단점을 나타낼 수 있다. (결정 외부의 수분 농도 변화에 따라 물의 결정으로의 출입을 허용하는 광폭 채널을 결정이 가지는 경우와 같은, 예외도 많이 있지만) 흔히 비결정 상태의 화합물은 동일한 결정형의 화합물보다 흡습성이 크다. 물은 약물 안정성 문제와 연루되어 있다. 예를 들어, 아스피린이 들어있는 오래된 병을 열었을 때 특징적인 식초 냄새를 일으키는 아스피린의 분해 반응은 물에 의해 촉진되는 가수분해 반응이다. 따라서, 약물로서 사용해야 하고 어쩌면 포장해서 사용할 때까지 긴 시간 동안 저장해야 하는 화합물의 고상 형태를 선택할 때에는, 물에 대한 투습성이 낮은 형태를 선택하는 것이 현명하다. 플루바스타틴 일나트륨의 경우, B형이라고 명명되는 결정형은 미국 특허 4,739,073호에 개시된 절차에 따라 얻은 염의 부분 결정형/부분 비결정형보다 흡습성이 낮다는 것이 이미 밝혀졌다.
라세미 플루바스타틴 나트륨 중 6종의 다른 결정형이 지금까지 보고된 바 있고, 이들 중 1종 이상은 화합물의 발견자들이 최초 보고한 고상 형태보다 흡습성이 낮은 것으로 알려져 있지만, 다른 결정형의 플루바스타틴 나트륨을 발견하는 것이 바람직하다. 약학적으로 유용한 화합물의 신규한 결정형 및 용매화물의 발견은, 고안을 위해 제약자들이 이용가능한 재료의 레퍼토리를 확대하여 약학 제품의 성능 특성을 향상시키는 새로운 기회를 창출한다. 예를 들어, 신규 결정형을 사용하여 저 흡습성, 표적화된 방출 프로필, 일정한 투약량(정제용 조성물의 타정 다이로의 흐름을 양호하게 함으로써) 또는 다른 바람직한 성질을 가지는 약물의 약학 제형을 고안할 수 있다. 플루바스타틴의 신규한 다형태 및 용매화물을 발견하였다.
도 1은 플루바스타틴 나트륨 형태 I의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 2는 플루바스타틴 나트륨 형태 II의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 3은 플루바스타틴 나트륨 형태 III의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 4는 플루바스타틴 나트륨 형태 IV의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 5는 플루바스타틴 나트륨 형태 IV의 DSC 써모그램을 나타낸다.
도 6은 4000∼400 cm-1에서 스캐닝된 플루바스타틴 나트륨 형태 IV의 IR 스펙트럼이며, 도 6a는 스펙트럼의 4000∼1500 cm-1 영역을 확대한 것이고 도 6b는 스펙트럼의 1500∼400 cm-1 영역을 확대한 것이다.
도 7은 플루바스타틴 나트륨 형태 IV-1의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 8은 플루바스타틴 나트륨 형태 IV-1의 DSC 써모그램을 나타낸다.
도 9는 4000∼400 cm-1에서 스캐닝된 플루바스타틴 나트륨 형태 IV-1의 IR 스펙트럼이며, 도 9a는 스펙트럼의 4000∼1500 cm-1 영역을 확대한 것이고 도 9b는 스펙트럼의 1500∼400 cm-1 영역을 확대한 것이다.
도 10은 플루바스타틴 나트륨 형태 V의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 11은 플루바스타틴 나트륨 형태 VI의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 12는 플루바스타틴 나트륨 형태 VI의 DSC 써모그램을 나타낸다.
도 13은 4000∼400 cm-1에서 스캐닝된 플루바스타틴 나트륨 형태 VI의 IR 스펙트럼이며, 도 13a는 스펙트럼의 4000∼1500 cm-1 영역을 확대한 것이고 도 13b는 스펙트럼의 1500∼400 cm-1 영역을 확대한 것이다.
도 14는 플루바스타틴 나트륨 형태 VII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 15는 플루바스타틴 나트륨 형태 VII의 DSC 써모그램을 나타낸다.
도 16은 4000∼400 cm-1에서 스캐닝된 플루바스타틴 나트륨 형태 VII의 IR 스펙트럼이며, 도 16a는 스펙트럼의 4000∼1500 cm-1 영역을 확대한 것이고 도 16b는 스펙트럼의 1500∼400 cm-1 영역을 확대한 것이다.
도 17은 플루바스타틴 나트륨 형태 IX의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 18은 플루바스타틴 나트륨 형태 IX-1의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 19는 플루바스타틴 나트륨 형태 XI의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 20은 플루바스타틴 나트륨 형태 XI의 DSC 써모그램을 나타낸다.
도 21은 4000∼400 cm-1에서 스캐닝된 플루바스타틴 나트륨 형태 XI의 IR 스펙트럼이며, 도 21a는 스펙트럼의 4000∼1500 cm-1 영역을 확대한 것이고 도 21b는 스펙트럼의 1500∼400 cm-1 영역을 확대한 것이다.
도 22는 플루바스타틴 나트륨 형태 XI-2의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 23은 플루바스타틴 나트륨 형태 XI-2의 DSC 써모그램을 나타낸다.
도 24는 4000∼400 cm-1에서 스캐닝된 플루바스타틴 나트륨 형태 XI-2의 IR 스펙트럼이며, 도 24a는 스펙트럼의 4000∼1500 cm-1 영역을 확대한 것이고 도 24b는 스펙트럼의 1500∼400 cm-1 영역을 확대한 것이다.
도 25는 플루바스타틴 나트륨 형태 XII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 26은 플루바스타틴 나트륨 형태 XIII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 30은 플루바스타틴 나트륨 형태 XV의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 31은 플루바스타틴 나트륨 형태 XVI의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 32는 플루바스타틴 나트륨 형태 XVI의 DSC 써모그램을 나타낸다.
도 33은 4000∼400 cm-1에서 스캐닝된 플루바스타틴 나트륨 형태 XVI의 IR 스펙트럼이며, 도 33a는 스펙트럼의 4000∼1500 cm-1 영역을 확대한 것이고 도 33b는 스펙트럼의 1500∼400 cm-1 영역을 확대한 것이다.
도 34는 플루바스타틴 나트륨 형태 XVII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 35는 플루바스타틴 나트륨 형태 XVII의 DSC 써모그램을 나타낸다.
도 36은 플루바스타틴 나트륨 형태 XVIII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 37은 플루바스타틴 나트륨 형태 XVIII의 DSC 써모그램을 나타낸다.
도 38은 4000∼400 cm-1에서 스캐닝된 플루바스타틴 나트륨 형태 XVIII의 IR 스펙트럼이며, 도 38a는 스펙트럼의 4000∼1500 cm-1 영역을 확대한 것이고 도 38b는 스펙트럼의 1500∼400 cm-1 영역을 확대한 것이다.
도 39는 플루바스타틴 나트륨 형태 XIX의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 40은 플루바스타틴 나트륨 형태 XIX의 DSC 써모그램을 나타낸다.
도 41은 4000∼400 cm-1에서 스캐닝된 플루바스타틴 나트륨 형태 XIX의 IR 스펙트럼이며, 도 41a는 스펙트럼의 4000∼1500 cm-1 영역을 확대한 것이고 도 41b는 스펙트럼의 1500∼400 cm-1 영역을 확대한 것이다.
도 42는 플루바스타틴 나트륨 형태 XIX-1의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 43은 플루바스타틴 나트륨 형태 XX의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 44는 플루바스타틴 나트륨 형태 XX의 DSC 써모그램을 나타낸다.
도 45는 4000∼400 cm-1에서 스캐닝된 플루바스타틴 나트륨 형태 XX의 IR 스펙트럼이며, 도 45a는 스펙트럼의 4000∼1500 cm-1 영역을 확대한 것이고 도 45b는 스펙트럼의 1500∼400 cm-1 영역을 확대한 것이다.
도 46은 플루바스타틴 나트륨 형태 XXII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 47은 플루바스타틴 나트륨 형태 XXIII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 48은 플루바스타틴 나트륨 형태 XXIV의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 49는 플루바스타틴 나트륨 형태 XXVI의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 50은 플루바스타틴 나트륨 형태 XXVII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸 다.
도 51은 플루바스타틴 나트륨 형태 XXIX의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 52는 플루바스타틴 나트륨 형태 XXX의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 53은 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXI의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 54는 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXIII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 55는 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXIV의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 56은 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXV의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 57은 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXVI의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 58은 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXVII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 59는 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXVIII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 60은 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXIX의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 61은 플루바스타틴 나트륨 형태 XLI의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 62는 플루바스타틴 나트륨 형태 XLII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 63은 플루바스타틴 나트륨 형태 XLIII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 64는 플루바스타틴 나트륨 형태 XLIV의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 65는 플루바스타틴 나트륨 형태 XLV의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 66은 플루바스타틴 나트륨 형태 XLVI의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 67은 플루바스타틴 나트륨 형태 XLVII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 68은 플루바스타틴 나트륨 형태 XLVIII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 69는 플루바스타틴 나트륨 형태 XLIX의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 70은 플루바스타틴 나트륨 형태 L의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 71은 플루바스타틴 나트륨 형태 LI의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 72는 플루바스타틴 나트륨 형태 LIII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 73은 플루바스타틴 나트륨 형태 LIV의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 74는 플루바스타틴 나트륨 형태 LV의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 75는 플루바스타틴 나트륨 형태 LVI의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 76은 플루바스타틴 나트륨 형태 LVII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 77은 플루바스타틴 나트륨 형태 LVIII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 78은 플루바스타틴 나트륨 형태 LX의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 79는 플루바스타틴 나트륨 형태 LXIV의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 80은 플루바스타틴 나트륨 형태 LXV의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 81은 플루바스타틴 나트륨 형태 LXVI의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 82는 플루바스타틴 나트륨 형태 LXVII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 83은 플루바스타틴 나트륨 형태 LXVIII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 84는 플루바스타틴 나트륨 형태 LXIX의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 85는 플루바스타틴 나트륨 형태 LXX의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 86은 플루바스타틴 나트륨 형태 LXXI의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 87은 플루바스타틴 나트륨 형태 LXXII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 89는 플루바스타틴 나트륨 형태 LXXIV의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 90은 플루바스타틴 나트륨 형태 LXXV의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 91은 플루바스타틴 나트륨 형태 LXXVI의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 92는 플루바스타틴 나트륨 형태 LXXVII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 93은 플루바스타틴 나트륨 형태 LXXVIII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 97은 플루바스타틴 나트륨 형태 XC의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 98은 플루바스타틴 나트륨 형태 XCI의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 99는 플루바스타틴 나트륨 형태 XCII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 100은 플루바스타틴 나트륨 형태 XCIII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 101은 플루바스타틴 나트륨 형태 XCIV의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 102는 플루바스타틴 나트륨 형태 XCV의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 103은 플루바스타틴 나트륨 형태 XCVI의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 104는 플루바스타틴 나트륨 형태 XCVII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 105는 플루바스타틴 나트륨 형태 XCVIII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 106은 플루바스타틴 나트륨 형태 XCIX의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 107은 플루바스타틴 나트륨 형태 C의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 108은 플루바스타틴 나트륨 형태 CI의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 109는 플루바스타틴 나트륨 형태 CII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 110은 플루바스타틴 나트륨 형태 CIII의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 111은 플루바스타틴 나트륨 형태 CIV의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 112는 플루바스타틴 나트륨 형태 CV의 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.
발명의 개요
제1 양상에서, 본 발명은 플루바스타틴 나트륨의 여러가지 다형태를 제공한다. 다형태는 특히 여러 특징적인 PXRD 피이크에 의하여 확인된다.
또다른 양상에서, 본 발명은 이들 다형태의 제조 방법을 제공한다. 다형태는 본 발명의 상세한 설명 및 실시예에 개시된 바와 같이 제조된다.
또다른 양상에서, 본 발명은 이러한 다형태로부터 제조한 약학 제제를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물에 약학 조성물을 투여하는 것에 의한 포유동물의 고콜레스테롤혈증 또는 고지혈증의 치료를 제공한다.
이들 다형태는 특히 플루바스타틴 나트륨의 약학 조성물의 제조에 유용하고, 대다수가 결정화도가 높으므로 플루바스타틴의 정제에 유용하며 및/또는 플루바스타틴 나트륨의 다른 다형태의 제조를 위한 출발 물질로서 유용하다.
또한, 청구의 범위에는 본 발명이 요약되어 있다. 청구항들이 다수 종속 형식으로 되어 있지 않더라도, 본 발명의 요약은 모든 가능한 생성물 청구항들(즉, 동일한 다형태의 경우) 및 모든 가능한 방법 청구항들에 종속되는 청구항들에 개시된 바와 같은 방법을 포함한다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본원에서 사용될 때, 저급 알킬기는 C1-C4 알킬기를 의미한다.
본 발명은 [R*,S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-lH-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 모노나트륨(플루바스타틴 나트륨)의 신규한 결정 형태를 제공한다. 플루바스타틴 나트륨의 신규한 결정 형태는 형태 I, II, III, IV, IV-1, V, VI, VII,IX, IX-1, XI, XI-2, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII, XIX, XIX-1, XX, XXII, XXIII, XXIV, XXVI, XXVII, XXIX,XXX, XXXI, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XLI, XLII, XLIII, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, L, LI,LIII, LIV, LV, LVI, LVII, LVIII, LX, LXIV, LXV, LXVI, LXVII, LXVIII, LXIX, LXX, LXXI, LXXII, LXXIV, LXXV, LXXVI, LXXVII, LXXVIII, XC, XCI, XCII, XCIII, XCIV, XCV, XCVI, XCVII, XCVIII, 2XCIX, C,CI, CII, CIII, CIV 및 CV로 지칭되어 왔다. 이렇게 하는 데, 우리는 플루바스타틴 나트륨의 다른 결정 형태를 표지하는 분야에서 일하는 다른 사람들에 의해 사용되는 로마 알파벳 표지 대신 결정 표지로서 로마 숫자를 사용하였다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX 및 LXXXVII은 본 발명의 우선권 출원들에 나타나 있으며 동일자 출원된 또다른 출원에 나타나 있다.
[R*,S*-(E)]-(±) 플루바스타틴 나트륨의 두 거울상 이성체가 단일 단위 셀에서 동시 결정화되는가 또는 서로 거울상 이미지인 별개의 단위 셀에서 결정화되는가는 신규한 결정 형태 전부에 대하여 아직 결정되지 않았다. 따라서, 본 발명의 결정 형태는 순수형 또는 [R*,S*-(E)]-(+) 및 [R*,S*-(E)]-(-) 플루바스타틴 나트륨 또는 라세미 플루바스타틴 나트륨으로부터 제조되는가에 상관 없이 도면에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 PXRD 패턴을 보이는 결정을 포함하는 것으로 생각한다.
다수의 신규한 형태는 결정화 방법으로 얻을 수 있으며 통상적인 습도 조건하에서 안정하다. 본 명세서를 읽은 후 당업자는 신규한 형태를 제조할 수 있는 일부 결정화 방법은 어떤 공통점이 있음을 이해하게 될 것이다. 일반적으로, 플루바스타틴 나트륨을 용매에 용해시키는 방법에서 용매의 선택은 이하의 명세서 섹션에서 각각의 특정 결정 형태와 관련하여 교시되어 있다. 용매중 플루바스타틴 나트륨의 용액을 환류시키면서, 선택된 반용매(이의 선택 또한 이하에 교시함)를 상기 용액에 첨가하여 플루바스타틴 나트륨을 소정 결정 형태로 침전시키는 것을 포함한다. 반용매 첨가 및 침전은 승온에서 실시할 수 있고 승온에서 실시하는 것이 바람직하다. 물론, 다수의 경우 차후 혼합물의 냉각 동안 추가의 침전이 일어날 것이다. 또한 다른 방법에서는 용매의 가열이 바람직하지 않을 것이다.
본 발명의 결정화 방법에 의하여, 플루바스타틴 나트륨의 각각의 신규한 결정 형태는 X-선 분말 회절법으로 측정할 때 5% 미만의 임의의 다른 결정 형태를 의미하는 다른 결정 형태로부터 실질적으로 자유롭게 얻는다. 상기 신규한 결정 형태들을 얻으며 이들을 고순도로 얻는 이러한 방법들은 발견되었으나, 본 발명 결정 형태를 더 높은 순도 또는 더 낮은 순도로 제조하는 다른 방법들은 아직 발견되지 않았다.
신규한 플루바스타틴 나트륨 결정 형태를 제조하는 여러 방법들의 수율은 의도하는 형태에 크게 좌우된다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 소정 결정 형태의 수율이 낮은 것은 반드시 다량의 미전환 출발 물질이 소실되었음을 의미하는 것은 아니다. 이것 또는 플루바스타틴 나트륨의 또다른 결정 형태 또는 무정질 형태 또는 플루바스타틴 유리산 또는 락톤은 예컨대 공정에 사용되는 별도의 희석제 또는 용매를 증발시켜 플루바스타틴을 함유하는 잔류물을 남김으로써 별도의 용매 또는 희석제로부터 회수할 수 있다.
플루바스타틴 나트륨의 일부 신규한 형태는 수화물 형태이다. 플루바스타틴 나트륨중 수분 함량은 업계에 공지된 방법을 사용하여 칼 피셔법으로 측정한다. 플루바스타틴 나트륨의 일부 신규한 결정 형태는 물 외에 잔류 용매를 함유하는데, 이것은 TGA 중량 손실 값이 칼 피셔 값보다 유의적으로 크다는 사실로 확인된다. 일부 용매화된 결정 형태는 단지 소량의 잔류 용매만을 함유한다. 이러한 후자의 군에서, 플루바스타틴 나트륨은 하기의 수화된 상태로 발견될 수 있다: 반수화물(수분 함량 약 2%); 일수화물(수분 함량 약 3-4%); 세스키수화물(수분 함량 약 5-6%); 이수화물(수분 함량 약 7-8%); 반오수화물(수분 함량 약 9-10%); 삼수화물(수분 함량 약 11-13%); 사수화물(수분 함량 약 14-16%); 오수화물(수분 함량 17-18%); 육수화물(수분 함량 약 19-20%); 8-수화물(수분 함량 약 25%); 9-수화물(수분 함량 약 27-28%).
플루바스타틴은 상업적 공급원으로부터 구입할 수 있거나 그 전체가 본원에 참고 문헌으로 인용되어 있는 미국 특허 제4,739,073호에 개시된 방법과 같은 공지된 방법에 의하여 합성될 수 있는 공지된 화합물이다. 특히, 미국 특허 제4,739,073호는 플루바스타틴 및 플루바스타틴 나트륨의 제조 방법 부분이 본원에 인용되어 있다. 플루바스타틴 나트륨을 출발 물질로서 사용하는 본 발명 방법에서, 달리 언급하지 않는 한 플루바스타틴 나트륨 형태 B가 바람직한 출발 물질이다.
본 명세서에서 사용될 때, "승온"이란 상온 또는 약 25℃ 이상의 온도를 의미한다. 바람직한 승온은 50℃ 이상, 특정 액체와의 접촉과 관련하여 사용될 경우 특히 바람직한 승온은 이러한 액체의 비점이다.
"반용매"란 용매중 플루바스타틴 나트륨의 용액에 첨가될 때 플루바스타틴 나트륨의 침전을 포함하는 액체를 의미한다. 반용매를 첨가하지 않고 동일한 시간동안 동일한 조건하에 용액을 유지할 때 동일한 용매중 동일한 농도의 플루바스타틴을 함유하는 용액으로부터 플루바스타틴 나트륨이 침전되는 것보다 더 용이하게 또는 더 많이 플루바스타틴 나트륨의 침전이 반용매의 첨가로 일어날 때 플루바스타틴 나트륨의 침전은 반용매에 의하여 유도된다. 침전은 용액의 혼탁으로서 육안으로 감지할 수 있거나 또는 형성된 개개의 플루바스타틴 나트륨 입자는 용액중 또는 용액의 표면에 현탁되거나 용액을 함유하는 용기의 벽 또는 바닥에 수거된다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 I
플루바스타틴 나트륨 형태 I은 3.7, 11.3, 13.1, 17.9, 18.4 및 21.8°2θ에서 특징적인 피이크를 갖는 PXRD 회절분석도(도 1)를 생성시킨다.
플루바스타틴 나트륨 형태 I은 플루바스타틴 메틸 에스테르와 같은 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르로부터 직접 제조할 수 있다. 이 에스테르를 아세톤 및 아세토니트릴로부터 선택된 용매중 약 1 몰당량의 나트륨 용액에 용해시킨다. 나트륨은 물, 아세톤 또는 아세토니트릴에 적절한 양의 수산화나트륨 펠릿을 용해시킴으로써 편리하게 얻을 수 있는데, 수중 용해는 고도의 발열 반응이므로 주의한다. 플루바스타틴 나트륨 형태 I은 용매중 침전물로서 형성되며, 여과, 디캔팅, 원심분리 등, 바람직하게는 질소 기류 하의 여과와 같은 공지된 분리 방법에 의하여 이로부터 편리하게 분리시킬 수 있다.
형태 I은 또한 아세톤 또는 부탄-2-올 및 물의 혼합물(10:1의 부탄-2-올:물 혼합물이 특히 바람직함)로부터 결정화에 의하여 제조할 수 있다. 바람직하게는 형태 B는 이것을 환류 용매에 첨가함으로써 용매 환류 온도에서 용매에 용해시킨다.
바람직한 절차에 따라, 약 0.05:1(w/v)의 형태 B를 환류 아세톤에 첨가한다. 형태 B가 적당한 시간 후에 완전히 용해되지 않을 경우, 고온의 용액을 여과하여 임의의 미용해 입자를 제거할 수 있다. 다음으로, 약 1:3(v/v)의 MTBE를 상기 용액에 첨가한다. 이후 혼합물을 냉각시킨다. 상온으로 냉각시킨 후 형태 I이 침전되지 않을 경우, 추가량의 MTBE를 용액에 첨가하고 이것을 로터리 증발기 상에서 부분적으로 농축시켜 침전을 유도할 수 있다. 이후 종래의 방법을 사용하여 생성물을 분리한다.
또다른 바람직한 절차에 따라, 약 1:20(w/v)의 형태 B를 환류하는 10:1 부탄-2-올:물 혼합물에 첨가한다. 완전히 용해된 후, 혼합물을 냉각시키거나 냉각되도록 두어 침전을 유도하고 이후 형태 I을 종래와 같이 분리한다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 II
플루바스타틴 나트륨 형태 II는 3.6±0.2°2θ에서 특징적인 피이크 및 5.4, 5.7, 10.7 및 20.3±0.2°2θ에서 다른 피이크를 갖는 PXRD 회절분석도(도 2)를 생성시킨다.
형태 II는 형태 B 또는 무정질 플루바스타틴과 같은 플루바스타틴 나트륨으로부터 제조할 수 있다. 형태 B로부터 출발하여, 출발 물질은 환류 부탄-1-올에 흡수시킨다. 이후 용액을 상온으로 냉각시키거나 냉각되도록 두고 침전이 관찰될 때까지 핵형성 없이 정치시킨다. 무정질 플루바스타틴 나트륨으로부터 출발하여, 약 1:21(w/v)의 출발 물질을 환류 프로판-2-올에 현탁시킨다. 이후 현탁액을 냉각시키고 침전이 일어날 때까지 정치시킨다.
또다른 절차에 따라, 침전물을 여과, 디켄팅, 원심분리 등과 같은 종래의 기술로 희석제로부터 분리시킨다. 50℃ 진공 오븐 중에서 건조시킬 수 있다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 III
플루바스타틴 나트륨 형태 III은 3.5, 9.5, 10.1, 10.9 및 20.1°2θ에서 특징적인 피이크를 갖는 PXRD 회절분석도(도 2)를 생성시킨다.
형태 II와 마찬가지로, 형태 III은 형태 B 또는 무정질 플루바스타틴과 같은 플루바스타틴 나트륨 형태로부터 제조할 수 있다. 또한, 이것은 플루바스타틴 나트륨 형태 XIV로부터 제조할 수 있다.
형태 B로부터 출발하여, 출발 물질을 부탄-1-올, 에틸 아세테이트 및 THF로 이루어지는 군에서 선택되는 용매 중에 용해시킨다. 형태 B는 용매 환류 온도에서 용해시키는 것이 바람직하다. 형태 B가 완전히 용해되지 않을 경우, 고온의 용액을 여과하여 맑은 여액을 얻을 수 있다. 환류 온도에서, MTBE, 헥산 및 시클로헥산으로 이루어지는 군에서 선택되는 반용매를 서서히 용액에 첨가(벤치 스케일에서 적가)한다. 반용매를 첨가하여 승온에서 침전을 유도할 수 있다. 그렇지 않을 경우, 형태 III은 상온으로 용액을 냉각할 때 침전시켜야 한다.
무정질 플루바스타틴 나트륨으로부터 개시할 경우, 약 1:6(w/v)의 출발 물질을 환류 에탄올에 용해시킨다. 용액을 환류시키는 동안, 형태 III이 용액으로부터 석출되는 것이 관찰된다. 약 1 시간 내에 침전되지 않을 경우, 용액을 상온으로 냉각시켜 형태 III의 침전을 유도할 수 있다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XIV로부터 개시할 경우, 약 1:7(w/v)의 출발 물질을 형태 III으로 전환시키기에 충분한 시간 동안(수시간 또는 수일 걸릴 수 있음) 환류 에탄올에 현탁시킨다. 이후, 현탁액을 상온으로 냉각시키고 침전물을 분리한다.
이러한 플루바스타틴 나트륨 형태 III의 제조 절차 각각에서, 생성물을 여과, 디켄팅, 원심분리 등과 같은 종래의 기술로 희석제로부터 분리시킬 수 있다. 50℃ 진공 오븐 중에서 건조시킬 수 있다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IV
플루바스타틴 나트륨 형태 IV는 3.6, 4.0, 9.8, 10.8 및 22.0±0.2°2θ에서 특징적인 피이크 및 6.5, 12.8, 16.3, 16.9, 17.2, 18.3, 19.5, 20.6 및 22.9±0.2°2θ에서 추가의 피이크를 갖는 PXRD 회절분석도(도 4)를 생성시킨다. 플루바스타틴 나트륨 형태 IV는 70℃ 이하 및 약 120℃에서 주요 흡열 피이크를 관찰할 수 있는 도 5에 도시된 DSC 써모그램을 생성시킨다. 칼 피셔법으로 측정된 샘플의 수분 함량은 약 4 중량%이다. TGA에 의한 중량 손실은 8.3%이다. 플루바스타틴 나트륨 형태 IV의 IR 스펙트럼은 도 6, 6a 및 6b에 도시되어 있다.
플루바스타틴 나트륨 형태 IV는 환류 테트라히드로푸란("THF")중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키고 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디에틸 에테르 및 n-펜탄과 같은 유기 반용매를 환류 용액에 적가하여 제조할 수 있다. 형태 IV는 환류 혼합물로부터 침전된다. 혼합물을 소정 수율의 형태 IV를 얻기에 필요한 임의의 시간 동안 환류 온도에서 유지시킬 수 있다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 형태 IV를 여과, 디켄팅, 원심분리 등과, 바람직하게는 질소 기류 하의 여과와 같은 공지된 분리 방법에 의하여 분리시킬 수 있다. 플루바스타틴 나트륨 형태 IV도 동일한 절차로 제조할 수 있는데, THF 대신 부탄-1-올, 1,4-디옥산 또는 프로판-2-올을 사용하고 반용매로서 시클로헥산 또는 메틸 t-부틸 에테르("MTBE")를 사용한다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IV-1
플루바스타틴 나트륨 형태 IV-1은 3.6, 4.0, 9.6, 18.5 및 22.2±0.2°2θ에서 특징적인 피이크 및 6.6, 10.4, 11.0, 17.3, 19.5, 20.1, 20.7 및 21.3±0.2°2θ에서 다른 피이크를 갖는 PXRD 회절분석도(도 7)를 생성시킨다. 플루바스타틴 나트륨 형태 IV-1은 70℃ 이하 및 약 120℃에서 주요 흡열 피이크를 관찰할 수 있는 도 8에 도시된 DSC 써모그램을 생성시켰다. 칼 피셔법으로 측정된 샘플의 수분 함량은 약 2.1∼2.6 중량%이다. TGA에 의한 중량 손실은 약 10.5 중량%이다. 플루바스타틴 나트륨 형태 IV-1의 IR 스펙트럼은 도 9, 9a 및 9b에 도시되어 있다.
플루바스타틴 나트륨 형태 IV-1은 환류 온도에서 THF 또는 1,4-디옥산 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키고 n-헵탄 또는 MTBE을 적가함으로써 제조할 수 있다. 플루바스타틴 나트륨 형태 IV-1은 또한 부탄-2-올 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키고 환류하는 동안 재결정화하여 제조할 수 있다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 V
플루바스타틴 나트륨 형태 V는 3.8, 6.3, 9.5 및 21.2±2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖는 PXRD 회절분석도(도 10)를 생성시킨다.
지금까지 출발 물질로서 플루바스타틴 형태 B를 사용하는 형태 V의 두 제조 방법이 발견되었다. 한 절차에 따르면, 형태 B는 환류 부탄-1-올에 용해시킨다. 용액을 완전 용해 또는 여과에 의하여 맑은 용액을 얻은 후 환류 용액에 헵탄을 서서히 첨가한다. 이후, 용액을 냉각시키고 침전물을 회수한다. 또다른 절차에 따르면, 형태 B를 환류 온도에서 에탄올:에틸 아세테이트:프로판-1-올의 5:2:1 3성분 혼합물에 용해시킨다. 용액을 완전히 용해시키거나 또는 여과하여 맑은 용액을 얻은 후, n-헥산을 환류 용액에 서서히 첨가한다. 이후 침전물이 형성될 때까지 용액을 상온으로 냉각시키고 유지한다. 또다른 절차에서는, 여과, 디켄팅, 원심분리 등과 같은 종래의 기술로 희석제로부터 생성물을 분리시킬 수 있다. 50℃ 진공 오븐 중에서 건조시킬 수 있다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 VI
플루바스타틴 나트륨 형태 VI은 3.7, 4.7, 5.7, 10.9, 12.2 및 19.9±0.2°2θ에서 특징적인 피이크 및 9.1, 9.6, 14.3, 16.3, 16.9, 20.4 및 21.3±0.2°2θ에서 다른 피이크를 갖는 PXRD 회절분석도(도 11)를 생성시킨다. 플루바스타틴 나트륨 형태 VI은 90℃ 이하 및 약 130℃에서 주요 흡열 피이크를 관찰할 수 있는 도 12에 도시된 DSC 써모그램을 생성시켰다. 칼 피셔법으로 측정된 샘플의 수분 함량은 약 5.0∼5.6 중량%이다. TGA에 의한 중량 손실은 약 12%이다. 플루바스타틴 나트륨 형태 VI은 12일 동안 0∼40% RH의 상대 습도에 노출된 후 안정하였고 3∼5%의 수분 함량에서 평형을 이루었다. 더 높은 상대 습도에서, 이것은 플루바스타틴 나트륨 형태 VII 및 형태 D로 변형되었다. 플루바스타틴 나트륨 형태 VI의 IR 스펙트럼은 도 13, 13a 및 13b에 도시되어 있다.
플루바스타틴 나트륨 형태 VI은 실온에서 DMF에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키고 디에틸 에테르 또는 헥산과 같은 유기 반용매를 적가하여 물질을 침전시킴으로써 제조할 수 있다. 빙조를 사용하여 혼합물을 냉각시킬 수 있다. 형태 VI는 여과, 디켄팅, 원심분리 등, 바람직하게는 질소 기류하에 여과와 같은 업계에 방법에 의하여 DMF 및 반용매로부터 분리시킬 수 있다.
플루바스타틴 나트륨 형태 VI은 또한 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르로부터 직접 제조할 수 있다. 출발 물질을 메탄올, 에탄올, 메탄올과 물의 혼합물 및 부탄-1-올과 물의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 용매계중 약 1 몰당량의 수산화나트륨의 용액에 용해시킨다. 바람직한 메탄올:물 혼합물은 91% 메탄올, 9% 물이고, 바람직한 부탄-1-올:물 혼합물은 94% 부탄-1-올, 6% 물이다. 용매계는 예컨대 환류 온도로 가열하여 나트륨염에 존재할 수 있는 임의의 락톤의 전환을 가속시키는 것이 바람직한데, 이것은 HPLC로 모니터할 수 있다. 일단 출발 물질이 완전히 용해되면, 아세토니트릴 및 아세톤으로 이루어지는 군에서 선택되는 반용매를 승온에서 용액에 적가하여 침전을 유도시킨다. 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 형태 VI을 여과, 디켄팅, 원심분리 등과 같은 종래의 기술로 분리할 수 있다. 50℃ 진공 오븐 중에서 건조시킬 수 있다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 VII
플루바스타틴 나트륨 형태 VII은 3.7, 4.3, 5.8, 8.6 및 20.7±0.2°2θ에서 특징적인 피이크 및 10.8, 12.3, 13.7, 15.8, 17.3, 19.4, 22.0, 23.9, 25.2, 26.2 및 27.6±0.2°2θ에서 다른 피이크를 갖는 PXRD 회절분석도(도 14)를 생성시킨다. 플루바스타틴 나트륨 형태 VII은 90℃ 이하 및 약 130℃에서 주요 흡열 피이크를 관찰할 수 있는 도 15에 도시된 DSC 써모그램을 생성시켰다. 칼 피셔법으로 측정된 샘플의 수분 함량은 약 4.1∼4.5 중량%이다. TGA에 의한 중량 손실은 약 13∼14 중량%이다. 플루바스타틴 나트륨 형태 VII의 IR 스펙트럼은 도 16, 16a 및 16b에 도시되어 있다.
플루바스타틴 나트륨 형태 VII은 11일 동안 20∼60% RH의 상대 습도에 노출된 후 안정하였고 1.4∼8.6%의 수분 함량에서 평형을 이루었다. 11일 동안 80% RH에 노출된 후, 형태 VII은 신규한 형태 XX(수분 함량: 약 19%)로 변형되었고, 11일 동안 100% RH에 노출된 후, 형태 VII은 신규한 형태 XIV(수분 함량: 약 17%)로 변형되었다. 결과는 다음 표에 요약되어 있다.
수분 흡수(%) 및 11일 동안 상이한 상대 습도에서 평형을 이룬 플루바스타틴 나트륨 형태 VII의 결정 형태
RH(%) KF에 의한 수분 함량(%) TGA에 의한 중량 손실(%) 결정 형태
20 1.4-4.8 8.4 VII
40 3.5-4.8 10.1 VII
60 6.6-8.6 9.6 VII
80 18.7-19.5 19.0 XX
100 16.6 17.6 XIV
플루바스타틴 나트륨 형태 VII은 실온에서 N,N-디메틸포름아미드("DMF")에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키고 클로로포름, MTBE, 디클로로메탄, 시클로헥산 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 유기 반용매를 적가하여 침전을 유도함으로써 제조할 수 있다. 빙조를 사용하여 혼합물을 냉각시켜 형태 VII의 회수를 증대시킬 수 있다. 형태 VII은 여과, 디켄팅, 원심분리 등, 바람직하게는 질소 기류 하에 여과와 같은 업계에 공지된 방법에 의하여 분리시킬 수 있다.
플루바스타틴 나트륨 형태 VII은 또한, 실온에서 DMF에 플루바스타틴 나트륨, 바람직하게는 형태 B를 현탁시키고, 이것을 여과, 디켄팅, 원심분리 등, 바람직하게는 질소 기류 하에 여과와 같은 업계에 공지된 방법에 의하여 분리시킴으로써 제조할 수 있다.
플루바스타틴 나트륨 형태 VII의 또다른 제조 방법은 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르로부터 개시된다. 출발 물질은 부탄-1-올 및 물과 프로판-2-올의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 용매중에 약 1 몰 당량의 수산화나트륨을 함유하는 용액에 용해시킨다. 물 및 프로판-2-올의 바람직한 혼합물은 약 8% 물 및 92% 프로판-2-올을 함유한다. 출발 물질은 승온, 예컨대 용매의 환류 온도에서 용해시키는 것이 바람직하다. 일단 용액이 얻어지면, 반용매, 아세톤, 아세토니트릴 또는 MTBE를 승온에서 혼합물에 첨가하여 침전을 유도한다.
다르게는, 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 상온 또는 승온, 바람직하게는 상온에서 메탄올에 흡수시켜 포화 용액을 형성할 수 있다. 포화 용액은 불포화 용액을 형성한 다음 고체 또는 혼탁이 관찰될 때까지 용매를 증발시켜 제조할 수 있다. 이후, 고체가 전부 재용해될 때까지 용액을 바람직하게는 환류 온도로 가열할 수 있다. 이 방법에서 다음에는, 용액에 아세토니트릴을 적가하여 플루바스타틴 나트륨 형태 VII의 침전을 유도한다.
플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르로부터 개시되는 또다른 대안적인 방법에서는, 출발 물질을 아세토니트릴에 용해시킨다. 용해시키기 위하여, 아세토니트릴을 40℃로 가열할 수 있다. 이후, 에탄올중 수산화나트륨의 용액을 상기 용액에 첨가한다. 생성되는 혼합물이 혼탁해지고 시간이 지나면서 오일 상이 분리될 수 있다. 이것이 일어날 경우, 오일이 용액이 될 때까지 혼합물을 가열하여야 한다. 이후, 용액을 냉각시키거나 냉각되도록 두어서 형태 VII을 침전시킬 수 있다.
혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 형태 VII을 여과, 디켄팅, 원심분리 등과 같은 종래의 기술로 분리시킬 수 있다. 액체를 질소와 같은 불활성 기체 하에 진공 여과하여 분리시키는 것이 바람직하다. 분리된 생성물을 건조시키는 데 적당한 조건은 진공 하에 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IX
플루바스타틴 나트륨 형태 IX는 3.4, 10.0 및 19.7±2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖는 PXRD 회절분석도(도 17)를 생성시킨다.
형태 IX는 실시예에 보다 상세히 개시되는 하기 절차에 따라 여러 용매계로부터 결정화에 의하여 제조할 수 있다. 요약하면, 형태 IX는 디클로로메탄의 첨가에 의하여 1,4-디옥산중 용액으로부터; 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르 또는 n-펜탄의 첨가에 의하여 에탄올중 용액으로부터; 또는 헥산의 첨가에 의하여 에탄올과 메탄올의 혼합물로부터 침전시킬 수 있다. 또한, 형태 IX는 에틸 아세테이트중 형태 B의 현탁액을 환류시킴으로써 제조할 수 있다.
다르게는, 형태 IX는 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르, 예컨대 플루바스타틴 메틸 에스테르로부터 직접 제조할 수 있다. 에스테르를 에탄올중 약 1 몰 당량의 나트륨 용액에 용해시킨다. 나트륨은 물에 적절한 양의 수산화나트륨 펠릿을 용해시킴으로써 편리하게 얻을 수 있는데, 수중 용해는 고도의 발열 반응이므로 주의한다. 에스테르를 가수분해시키기에 충분한 시간, 일반적으로 수시간 동안 용액을 가열한다. 이후, 매우 과량(예컨대 7x v/v)의 프로판-2-올을 용액에 첨가한다. 이후 혼합물을 상온으로 냉각시키고 플라스크에 침전이 형성될 때까지 유지한다.
형태 IX는 통상 여과, 디켄팅, 원심분리 등, 바람직하게는 질소 기류 하에 여과와 같은 업계에 공지된 방법에 의하여 용매 또는 희석제로부터 분리시킬 수 있다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IX-1
플루바스타틴 나트륨 형태 IX-1은 3.4, 6.6, 10.0, 13.2, 19.8±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖는 PXRD 회절분석도(도 18)를 생성시킨다.
우리는 플루바스타틴 형태 B로부터 개시되는 것으로 예시되는 형태 IX-1의 다양한 제조 방법을 발견하였다. 간결을 기하기 위해, 이것의 제조 방법에 대하여는 각각의 실시예를 참조하기 바란다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XI
플루바스타틴 나트륨 형태 XI은 3.3, 3.8, 4.6, 8.3, 10.2 및 25.1±0.2°2θ에서 특징적인 피이크 및 7.2, 11.4, 12.4, 13.6, 16.0, 16.9, 17.4, 20.4, 21.3, 21.9 및 23.1±0.2°2θ에서 다른 피이크를 갖는 PXRD 회절분석도(도 19)를 생성시킨다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XI은 약 150℃에서 하나의 주요 흡열 피이크를 관찰할 수 있는 도 20에 도시된 DSC 써모그램을 생성시켰다. 샘플의 수분 함량은 약 4∼6 중량%이다. TGA에 의한 중량 손실은 6∼8%이다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XI의 IR 스펙트럼은 도 21, 21a 및 21b에 도시되어 있다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XI는 11일 동안 20∼60% RH의 상대 습도에 노출된 후 안정하였고 1.1∼5.6%의 수분 함량에서 평형을 이루었다. 11일 동안 80% 및 100% RH에 노출된 후, 형태 XI은 신규한 형태 XIX(수분 함량: 약 19∼28%)로 변형되었다. 결과는 다음 표에 요약되어 있다.
수분 흡수(%) 및 11일 동안 상이한 상대 습도에서 평형을 이룬 플루바스타틴 나트륨 형태 XI의 결정 형태
RH(%) KF에 의한 수분 함량(%) TGA에 의한 중량 손실(%) 결정 형태
0 2.0-2.4 6.5 XI
20 1.1-5.6 5.0 XI
40 3.0-3.6 4.5 XI
60 3.5-3.6 4.7 XI
80 19.5-22.6 22.0 XIX
100 28.0-28.4 26.2 XIX
플루바스타틴 나트륨 형태 XI은 환류 부탄-2-올중에 플루바스타틴 나트륨, 바람직하게는 형태 B를 용해시켜 제조할 수 있다. 환류 동안, 플루바스타틴 나트륨은 형태 XI로 재결정화된다. 환류하에 헥산, n-펜탄, MTBE, 디에틸 에테르, n-헵탄 및 클로로포름과 같은 유기 반용매를 첨가하며 침전 수율이 증가하는 경향이 있다. 혼합물은 소정 수율의 형태 XI을 얻기에 필요한 임의의 시간 동안 환류 온도에서 유지할 수 있다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 형태 XI을 여과, 디켄팅, 원심분리 등, 바람직하게는 질소 기류 하에 여과와 같은 공지된 분리 방법에 의하여 분리시킬 수 있다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XI-2
플루바스타틴 나트륨 형태 XI-2는 3.5, 3.8, 4.6, 10.4 및 18.5±0.2°2θ에서 특징적인 피이크 및 8.5, 11.2, 12.1, 16.4, 17.0, 17.7, 20.9, 21.2, 21.7, 22.2 및 23.6±0.2°2θ에서 다른 피이크를 갖는 PXRD 회절분석도(도 22)를 생성시킨다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XI-2는 80℃ 이하 및 약 145℃에서 두개의 주요 흡열 피이크를 관찰할 수 있는 도 23에 도시된 DSC 써모그램을 생성시켰다. 샘플의 수분 함량은 약 1.9∼3.2 중량%이다. TGA에 의한 중량 손실은 7.7%이다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XI-2는 11일 동안 0∼60% RH의 상대 습도에 노출된 후 안정하였고 5∼7%의 수분 함량에서 평형을 이루었다. 더 높은 상대 습도에서 이것은 형태 D로 변형되었다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XI-2의 IR 스펙트럼은 도 24, 24a 및 24b에 도시되어 있다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XI-2는 환류 프로판-1-올에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키고 헥산, MTBE 및 디클로로메탄과 같은 유기 반용매를 적가하여 제조할 수 있다. 소정 수율의 형태 XI-2를 얻기에 필요한 임의의 시간 동안 환류 온도에서 혼합물을 유지할 수 있다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 형태 XI-2는 여과, 디켄팅, 원심분리 등, 바람직하게는 질소 기류 하에 여과와 같은 공지된 분리 방법에 의하여 분리시킬 수 있다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XII
플루바스타틴 나트륨 형태 XII는 3.1, 6.5, 9.8, 17.6, 25.9 및 30.9±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖는 PXRD 회절분석도(도 25)를 생성시킨다.
형태 XII는 부탄-1-올 및 1,4-디옥산의 혼합물로부터 결정화에 의하여 제조한다. 바람직한 방법에 따르면, 형태 B는 환류 부탄-1-올에 용해시킨다. 이후 용액이 혼탁해질 때까지 1,4-디옥산을 환류 용액에 첨가한다. 이후, 혼합물을 상온으로 냉각시키고 이 온도에서 추가의 1,4-디옥산을 첨가하여 형태 XII의 회수율을 증대시킬 수 있다. 형태 XII는 여과, 디켄팅, 원심분리 등, 바람직하게는 질소 기류 하에 여과와 같은 종래의 기술에 의하여 용매계로부터 분리시킬 수 있다. 분리시킨 형태 XII는 건조시킬 수 있다. 적당한 건조 조건은 진공하에 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XIII
플루바스타틴 나트륨 형태 XIII은 3.8, 5.6, 12.3 및 20.6±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖는 PXRD 회절분석도(도 26)를 생성시킨다.
형태 XIII은 아세토니트릴 중에 플루바스타틴 나트륨 형태 B를 현탁시켜 제조할 수 있는데, 이것은 바람직하게는 승온에서 행한 다음 10℃와 같은 감온으로 현탁액을 냉각시킨다. 형태 XIII은 여과, 디켄팅, 원심분리 등, 바람직하게는 질소와 같은 불활성 대기 하에 여과와 같은 종래의 기술에 의하여 아세토니트릴로부터 분리시킬 수 있다. 분리시킨 형태 XIII은 건조시킬 수 있다. 적당한 건조 조건은 진공하에 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XV
중국 쯔지앙성 따이쭈시 찌아지앙 구역 와이샤 Rd. 46에 소재한 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd.에 주문하여 이스라엘에서 받은 재료를 이스라엘의 우리 공장에서 PXRD 분석하였더니 본원에 개시된 플루바스타틴 나트륨의 다른 고상 형태 각각에 의하여 생성되는 회절분석도와 구별되는 30에 도시된 PXRD 회절분석도가 생성되었다. 우리는 이러한 플루바스타틴 나트륨의 고상 형태를 형태 XV로 지정하였다. 형태 XV는 하기 개시된 바와 같이 플루바스타틴 나트륨의 특정 신규한 고상 형태를 제조하는 데 유용한 것으로 발견되었다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XVI
플루바스타틴 나트륨 형태 XVI은 3.8 및 7.0±0.2°2θ에서 특징적인 피이크 및 4.3, 10.2, 10.7, 11.2, 15.6, 17.8, 18.4 및 19.5±0.2°2θ에서 다른 피이크를 갖는 PXRD 회절분석도(도 31)를 생성시킨다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XVI은 80℃ 이하 및 100∼150℃에서 광역 흡열 피이크를 관찰할 수 있는 도 32에 도시된 DSC 써모그램을 생성시켰다. 샘플의 수분 함량은 약 3∼4 중량%이다. TGA에 의한 중량 손실은 8.7 중량%이다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XVI의 IR 스펙트럼은 도 33, 33a 및 33b에 도시되어 있다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XVI은 환류 프로판-2-올에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키고 디클로로메탄과 같은 유기 반용매를 적가하여 제조할 수 있다. 소정 수율의 형태 XVI을 얻기에 필요한 임의의 시간 동안 환류 온도에서 혼합물을 유지할 수 있다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 형태 XVI은 여과, 디켄팅, 원심분리 등과 같은 공지된 분리 방법에 의하여 분리시킬 수 있다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XVII
플루바스타틴 나트륨 형태 XVII은 3.5(광역), 5.4, 5.8, 13.8±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖고, 10.8, 14.8, 16.4, 19.4, 21.5, 22.7±0.2°2θ에서 다른 피이크를 가지는 PXRD 회절분석도(도 34)를 생성시킨다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XVII은 80℃ 및 약 113℃에서 2개의 광역 흡열 피이크를 관찰할 수 있는 도 37에 도시된 DSC 써모그램을 생성시켰다. TGA에 의한 중량 손실은 약 8.4 중량%이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XVII는 프로판-1-올에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키고 이것을 교반 용액으로부터 재결정화시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 재결정화는 승온에서 수행된다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XVIII
플루바스타틴 나트륨 형태 XVIII은 3.4, 8.4, 10.0, 10.9±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖고, 11.7, 12.6, 15.8, 17.4, 18.0, 18.8, 20.0, 20.7, 21.3±0.2°2θ에서 다른 피이크를 가지는 PXRD 회절분석도(도 36)를 생성시킨다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XVIII은 70℃ 이하 및 약 180℃에서 2개의 흡열 피이크를 관찰할 수 있는 도 37에 도시된 DSC 써모그램을 생성시켰다. 샘플 중의 수분 함량은 약 4 중량%이다. TGA에 의한 중량 손실은 약 4 중량%이다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XVIII은 1수화물 형태이다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XVIII의 IR 스팩트럼은 도 38, 38a 및 38b에 도시된다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XVIII은 환류 메틸에틸케톤(MEK)중에 플루바스타틴 나트륨을 현탁함으로써 제조할 수 있다. 혼합물은 소정 수율의 형태 XVIII을 얻는 데 필요한 임의의 시간 동안 환류 온도에서 유지시킬 수 있다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 형태 XVIII은 여과, 디캔팅, 원심 분리, 증류 등, 바람직하게는 질소 기류 하의 여과 또는 증류와 같은 공지된 분리 방법에 의하여 분리할 수 있다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XIX
플루바스타틴 나트륨 형태 XIX는 3.4, 10.1, 13.5, 18.0±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖고 6.8, 20.1, 21.8, 25.6±0.2°2θ에서 다른 피이크를 가지는 PXRD 회절분석도(도 39)를 생성시킨다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XIX는 약 80℃에서 하나의 주요 흡열 피이크를 관찰할 수 있는 도 40에 도시된 DSC 써모그램을 생성시켰다. 샘플 중의 수분 함량은 칼 피셔법으로 측정했을 때, 약 19∼28 중량%이다. TGA에 의한 중량 손실은 약 22∼26 중량%이다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XIX-1은 6수화물, 8수화물 및 9수화물 형태이다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XIX의 IR 스팩트럼은 도 41, 41a 및 41b에 도시된다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XIX는 형태 XI, IV-1 또는 XVI을 약 60% ∼ 약 100% RH의 증가된 습도의 대기에 노출시킴으로써 제조할 수 있다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XIX-1
플루바스타틴 나트륨 형태 XIX-1는 3.5, 10.4, 11.9, 14.0, 22.5±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖고 17.5, 17.8, 18.0, 18.3, 25.4±0.2°2θ에서 다른 피이크를 가지는 PXRD 회절분석도(도 42)를 생성시킨다. 칼 피셔 분석법으로 측정한 샘플 중의 수분 함량은 약 8 중량%이다. TGA에 의한 중량 손실은 약 7 중량%이다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XIV는 2수화물이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XIX-1은 플루바스타틴 나트륨 형태 XI과 물의 균질 혼합물을 형성하고 소정 수율의 형태 XIX-1을 얻기에 충분한 시간동안 상기 혼합물을 유지시킴으로써 제조할 수 있다. 혼합물은 교반시킬 수 있으며 약 2 시간 내지 15 시간 동안 교반시키는 것이 바람직한데, 약 5 시간이 특히 바람직하다. 그 후, 여과와 같은 종래의 기술로 혼합물로부터 생성물을 회수할 수 있다.
이후 회수한 젖은 생성물을 임의로 건조시킬 수 있다. 건조는 약 40℃ 내지 60℃에서 약 12∼48 시간 동안 수행할 수 있다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XX
플루바스타틴 나트륨 형태 XX은 3.5, 10.1, 13.5, 18.0, 20.8±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖고, 5.9 및 12.4°2θ에서 다른 피이크를 가지는 PXRD 회절분석도(도 43)를 생성시킨다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XX은 약 130℃ 이하에서 하나의 주요 흡열 피이크를 관찰할 수 있는 도 44에 도시된 DSC 써모그램을 생성시켰다. 샘플의 수분 함량은 약 19 중량%이다. TGA에 의한 중량 손실은 약 19 중량%이다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XX은 6수화물이다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XX의 IR 스팩트럼은 도 45, 45a 및 45b에 도시된다.
플루바스타틴 형태 XX은 플루바스타틴 나트륨 형태 VII을 형태 XX의 전환에 충분한 시간 동안 80% 이상의 상대 습도의 대기에 노출시킴으로써 제조할 수 있다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XI, XIV, XVIII, XIX 및 XX의 경우, TGA 분석과 칼 피셔 분석은 매우 유사한데, 이는 샘플들이 주로 수화물 형태라는 것을 나타낸다.
플루바스타틴 나트륨 형태 IV, IV-1, VI, VII 및 XI-2에서는, TGA 분석 결과가 칼 피셔 분석 결과치를 초과하는데, 이는 상당량의 유기 용매가 존재한다는 것을 나타낸다. 11일 동안 60%의 상대 습도에 노출 후, TGA와 칼 피셔 결과치 사이의 차이는 감소하였는데(상이한 상대 습도에서 저장된 하기 형태 VII 및 XI 참조), 이는 유기 용매의 레벨이 감소하였다는 것을 나타낸다. 결과적으로, 습기에 노출시키는 것은 플루바스타틴 나트륨에 존재하는 유기 용매를 최소화시키는 유용한 방법이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXII
플루바스타틴 나트륨 형태 XXII는 3.2, 12.4 및 18.3±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖고, 6.4, 9.5, 15.6 및 21.4°2θ에서 다른 피이크를 가지는 PXRD 회절분석도(도 46)를 생성시킨다.
형태 XXII는 플루바스타틴 나트륨 형태 XV를 수증기에 노출시킴으로써 제조할 수 있다. 형태 XV는 상온에서 100%의 상대 습도 대기 하에서 유지되는 것이 바람직하다. 실질적으로 완전한 전환은 수 주, 일반적으로는 약 2주에 걸쳐서 달성된다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXIII
플루바스타틴 나트륨 형태 XXIII은 3.6, 4.0, 4.4, 17.1 및 19.3±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖고, 6.2, 7.2, 9.3, 10.2 및 18.6°2θ에서 다른 피이크를 가지는 PXRD 회절분석도(도 47)를 생성시킨다.
형태 XXIII는 플루바스타틴 환류 프로판-1-올에 약 1:20(w/v)의 플루바스타틴 나트륨 형태 B를 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 완전 용해 후 수시간이 경과한 물질에서, 플루바스타틴 나트륨은 형태 XXIII으로 침전되기 시작한다. 최초의 결정 형태가 형성된 후, 혼합물을 상온으로 냉각시키거나 냉각되도록 두어 결정화를 완결하여 형태 XXII을 얻는다. 형태 XXIII은 여과, 디캔팅, 원심 분리 등, 바람직하게는 질소와 같은 불활성 대기 하의 여과와 같은 종래의 기술에 의해서 프로판-1-올로부터 분리될 수 있다. 분리된 형태 XXIII은 건조시킬 수 있다. 적당한 건조 조건은 진공에서 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXIV
플루바스타틴 나트륨 형태 XXIV는 3.4, 10.2, 13.6, 17.9 및 18.7±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖고, 6.9, 10.7, 12.0, 22.5 및 25.4°2θ에서 다른 피이크를 가지는 PXRD 회절분석도(도 48)를 생성시킨다.
형태 XXIV는 플루바스타틴 나트륨 형태 B와 플루바스타틴 형태 XV로부터 제조할 수 있다. 형태 XXIV는 물로부터 결정화시킴으로써 이들 형태로부터 수득될 수 있다. 형태 XV로부터 출발하는 경우, 출발 물질은 환류 수중에 용해시킨다. 용액을 상온으로 냉각시킨 다음 수시간 내지 수일이 경과한 후, 형태 XXIV는 용액으로부터 결정화된다. 형태 XXIV는 여과, 디캔팅, 원심 분리 등, 바람직하게는 질소와 같은 불활성 대기 하의 여과와 같은 종래의 기술에 의해서 물로부터 분리될 수 있다. 분리된 형태 XXIV는 건조될 수 있다. 적당한 건조 조건은 진공에서 50℃이다. 형태 B로부터 출발하는 경우, 출발 물질은 상온에서 물에 용해시킬 수 있다. 만약 형태 XXIV가 결정화되지 않는다면, 절차는 다음과 같이 수정될 수 있다. 용액을 포함하는 용기에 디에틸 에테르를 첨가하고 상기 용액과 몇분간 접촉시킨다. 그 다음 상들을 분리하고, 액상은 동결 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XXIV인 잔류물을 얻는다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXVI
플루바스타틴 나트륨 형태 XXVI은 3.8, 15.0, 18.5, 21.6 및 25.8±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖고, 11.7, 15.9, 16.2, 24.3 및 35.2°2θ에서 다른 피이크를 가지는 PXRD 회절분석도(도 49)를 생성시킨다.
형태 XXVI은 20:1의 1,4-디옥산:물 혼합물에 1:7(w/v)의 플루바스타틴 나트륨 형태 B를 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 맑은 용액이 될 때까지 혼합물을 환류시킨다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키거나 냉각되도록 두어 형태 XXVI의 플루바스타틴 나트륨의 침전을 유도한다. 형태 XXVI은 여과, 디캔팅, 원심 분리 등, 바람직하게는 질소와 같은 불활성 대기 하의 여과와 같은 종래의 기술에 의해서 물 및 1,4-디옥산으로부터 분리할 수 있다. 분리된 형태 XXVI은 건조될 수 있다. 적당한 건조 조건은 진공에서 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXVII
플루바스타틴 나트륨 형태 XXVII는 3.3, 3.9, 15.9, 18.4 및 21.6±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖고, 8.4, 15.0, 17.9, 24.3 및 25.70±0.2°2θ에서 다른 피이크를 가지는 PXRD 회절분석도(도 50)를 생성시킨다.
형태 XXVII를 제조하기 위한 초기 단계는 형태 XXVI의 제조에 대해서와 동일하다. 형태 B는 20:1의 1,4-디옥산:물의 환류 혼합물에 용해시킨다. 그러나, 환류 온도에서 용액에 1.5 부피의 핵산을 천천히 첨가한다. 그 다음, 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 플루바스타틴 나트륨을 혼합물로부터 형태 XXVII로 결정화한다. 형태 XXVII은 여과, 디캔팅, 원심 분리 등, 바람직하게는 질소와 같은 불활성 대기 하의 여과와 같은 종래의 기술에 의해서 용액으로부터 분리시킬 수 있다. 분리된 형태 XXVII은 건조될 수 있다. 적당한 건조 조건은 진공에서 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXIX
플루바스타틴 나트륨 형태 XXIX는 4.4, 5.9, 6.8, 7.9 및 10.80±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖고, 14.3, 15.6, 17.5, 19.7, 21.3 및 22.7±0.2°2θ에서 다른 피이크를 가지는 PXRD 회절분석도(도 51)를 생성시킨다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XXIX는 플루바스타틴 나트륨 형태 XV 및 1,4-디옥산의 비균질 혼합물을 형성하고, 실질적으로 형태 XV가 전부 형태 XXIX로 전환될 때가지 상기 불균질 혼합물을 유지시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 비균질 혼합물을 가열함으로써 전환을 가속시키는 것이 바람직하다.
특히 바람직한 조건 설정하에서, 상기 비균질 혼합물을 1,4 디옥산의 환류 온도로 가열시키고, 약 16시간 동안 환류 상태로 유지시킨다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고 질소 흐름 하에서 여과시킴으로써 형태 XXIX를 1,4 디옥산으로부터 분리시킨다. 그 후, 형태 XXIX는 통상적으로 건조시킬 수 있다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXX
플루바스타틴 나트륨 형태 XXX는 5.4, 5.8, 10.8, 13.8 및 14.8±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖고, 16.4, 19.0, 19.5, 20.2, 20.8, 21.5 및 22.7±0.2°2θ에서 다른 피이크를 가지는 PXRD 회절분석도(도 52)를 생성시킨다. 샘플 중의 수분 함량은, 칼 피셔법으로 측정했을 때, 약 4 중량%이다. TGA에 의한 중량 손실은 약 10%이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XXX은 플루바스타틴 나트륨 형태 XV와 하나의 특정의 선택된 유기 액체 또는 그들의 혼합물과의 비균질 혼합물을 형성함으로써 제조할 수 있다. 적합한 것으로 알려진 액체로는 메틸에틸케톤("MEK"), 테트라히드로푸란("THF"), 아세톤, 부탄-2-올 및 부탄-1-올이 포함된다. 상기 비균질 혼합물은 실질적으로 형태 XV가 전부 형태 XXX으로 전환될 때가지 유지된다. 상기 비균질 혼합물을 가열함으로써 전환을 촉진시키는 것이 바람직하다.
특히 바람직한 조건 설정하에서, 상기 비균질 혼합물은 유기 용매의 환류 온도로 가열되고, 약 16시간 동안 환류 상태로 유지된다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고 이것을 질소 흐름 하에서 여과시킴으로써 형태 XXX을 1,4 유기 용매로부터 분리시킨다. 그 후, 형태 XXX는 통상적으로 건조될 수 있다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XXX은 또한, 과량의 나트륨을 함유하는 용액으로부터 침전에 의하여 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르로부터 직접 제조할 수도 있다. 바람직한 과량의 나트륨은 1.5 몰 당량이다. 바람직한 절차에 따르면, 물을 부성분으로 하고 메탄올을 주성분으로 하는 혼합물중 수산화나트륨의 용액에 출발 물질을 첨가하고 이렇게 얻어진 용액을 예컨대 용매의 환류 온도로 맑은 용액이 얻어질 때까지 가열한다. 그 다음 승온에서 아세톤을 용액에 첨가하여 형태 XXX의 침전을 유도한다. 형태 XXX은 여과, 디캔팅, 원심 분리 등과 같은 종래의 기술에 의해서 물 및 메탄올로부터 분리할 수 있다. 물은 질소와 같은 불활성 기체 하에서 진공 여과에 의해 분리하는 것이 바람직하다. 적당한 건조 조건은 진공에서 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 XXXI
플루바스타틴 나트륨 형태 XXXI은 5.3, 6.1, 6.5, 11.9, 13.2 ±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖고, 8.0, 8.5, 9.3, 16.3, 18.3, 20.2, 20.6, 21.1±0.2°2θ에서 다른 피이크를 가지는 PXRD 회절분석도(도 53)를 생성시킨다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXI 중의 수분 함량은, 칼 피셔법으로 측정했을 때, 약 16 중량%이다. TGA에 의한 중량 손실은 약 10 중량%이다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXI은 4수화물이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XXXI은 플루바스타틴 나트륨 형태 XV와 에탄올의 비균질 혼합물을 형성하고, 실질적으로 형태 XV가 전부 형태 XXXI로 전환될 때가지 이 비균질 혼합물을 유지시킴으로써 제조한다. 이 비균질 혼합물을 가열함으로써 전환이 촉진시키는 것이 바람직하다.
특별히 바람직한 조건 설정에서는, 상기 비균질 혼합물을 에탄올의 환류 온도로 가열하고 약 23 시간동안 환류로 유지한다. 그 다음, 혼합물은 냉각시키고 질소 흐름 하에서 여과시킴으로써 에탄올로부터 형태 XXXI을 분리한다. 그 후, 형태 XXXI은 통상적으로 건조시킬 수 있다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXXIII
플루바스타틴 나트륨 형태 XXXIII은 4.0, 5.5, 8.0, 9.1, 13.4, 16.6, 21.2 ±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖고, 6.6, 8.8, 10.4, 11.6, 12.0, 14.1, 14.8, 16.1, 17.9, 18.5, 19.7, 20.3, 24.3, 24.9, 26.7±0.2°2θ에서 다른 피이크를 가지는 PXRD 회절분석도(도 54)를 생성시킨다. 샘플 중의 수분 함량은, 칼 피셔법으로 측정했을 때, 약 7 중량%이다. TGA에 의한 중량 손실은 약 7%이다. 측정된 수분 함량은 약 10 중량%에 이를 수도 있다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXIII은 2수화물 또는 반5수화물 형태이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XXXIII은 형태 XV 또는 형태 B의 플루바스타틴 나트륨과 에탄올, 바람직하게는 무수 에탄올의 비균질 혼합물을 형성하고 XXXIII의 소정 수율이 달성되도록 하는 충분한 시간 동안 혼합물을 유지시킴으로써 제조할 수 있다. 혼합물을 약 5 시간 내지 48 시간 동안 교반하고 교반하면서 환류 온도로 가열하는 것이 바람직하다. 그 후, 여과, 디캔팅, 원심 분리 등과 같은 종래의 기술로 혼합물로부터 생성물을 회수할 수 있다. 그 다음 회수된 젖은 생성물을 임의로 건조시킬 수 있다. 건조는 약 40 내지 약 60℃에서 약 12 내지 약 48 시간 동안 수행시킬 수 있다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XXXIV
플루바스타틴 나트륨 형태 XXXIV는 5.4, 6.1, 7.6, 18.5, 21.1±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖고, 8.8, 9.3, 12.4, 13.1, 14.3, 15.2, 15.9, 17.2, 17.6, 20.5, 22.2, 24.1, 25.4, 26.2±0.2°2θ에서 다른 피이크를 가지는 PXRD 회절분석도(도 55)를 생성시킨다. 샘플 중의 수분 함량은, 칼 피셔법으로 측정했을 때, 약 10 중량%이다. TGA에 의한 중량 손실은 약 20%이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XXXIV는 플루바스타틴 형태 XV와 디메틸 설폭사이드("DMSO")의 비균질 혼합물을 형성하고 형태 XXXIV의 소정 수율이 달성되기에 충분한 시간 동안 혼합물을 유지시킴으로써 제조할 수 있다. 혼합물은 약 5 내지 약 48 시간 동안 교반하는 것이 바람직한데, 교반하면서 약 80℃ 이상의 온도로 가열하는 것이 더 바람직하다. 그 후, 여과, 디캔팅, 원심 분리 등과 같은 종래의 기술로 슬러리로부터 생성물을 회수할 수 있다. 그 다음 회수된 젖은 생성물을 임의로 건조시킬 수 있다. 건조는 약 40 내지 약 60℃의 바람직한 온도 범위에서 약 12 내지 약 48 시간 동안 수행될 수 있다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XXXV
플루바스타틴 나트륨 형태 XXXV는 5.4, 6.0, 9.9, 14.8, 21.0±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖고, 16.7, 18.6, 19.8, 22.6±0.2°2θ에서 다른 피이크를 가지는 PXRD 회절분석도(도 56)를 생성시킨다. 샘플 중의 수분 함량은, 칼 피셔법으로 측정했을 때, 약 15 중량%이다. TGA에 의한 중량 손실은 약 31 중량%이다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXVII은 반5수화물이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XXXV는 N,N-디메틸포름아미드("DMF")중 플루바스타틴 형태 XV의 비균질 혼합물을 형성하고 형태 XXXV의 소정 수율이 달성되기에 충분한 시간 동안 혼합물을 유지시킴으로써 제조할 수 있다. 혼합물은 바람직하게는 약 5 내지 48 시간 동안 교반한다. 혼합물은 교반하면서 가열하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 교반된 혼합물을 약 80℃ 이상의 온도로 가열한다. 그 후, 여과, 디캔팅, 원심 분리 등과 같은 종래의 기술로 혼합물로부터 생성물을 회수할 수 있다. 그 다음 회수된 젖은 생성물을 임의로 건조시킬 수 있다. 건조는 약 40 내지 약 60℃의 바람직한 온도 범위에서 약 12 내지 약 48 시간 동안 수행될 수 있다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXXVI
플루바스타틴 나트륨 형태 XXXVI은 3.0, 9.2, 11.5, 14.4 및 20.2±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖고, 9.6, 12.3, 12.8±0.2°2θ에서 다른 피이크를 가지는 PXRD 회절분석도(도 57)를 생성시킨다.
형태 XXXVI은 전환을 일으키기에 충분한 시간(일반적으로 약 6 시간)동안 (여과 후, 건조 전에 얻어지는) 수중 습윤 플루바스타틴 나트륨 형태 XI을 현탁시킴으로써 제조할 수 있다. 그 다음, 생성물을 여과, 디캔팅, 원심 분리 등과 같은 종래의 기술에 의해 현탁액으로부터 회수할 수 있다. 그 후, 회수된 젖은 생성물을 임의로 건조시킬 수 있다. 분리된 생성물을 건조하기에 적당한 조건은 진공에서 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXXVII
플루바스타틴 나트륨 형태 XXXVII은 3.63, 10.36, 13.74, 17.93, 18.34±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖고, 11.26, 12.16, 12.91, 19.44, 20.57±0.2°2θ에서 다른 피이크를 가지는 PXRD 회절분석도(도 58)를 생성시킨다. 이 샘플 중의 수분 함량은, 칼 피셔법으로 측정했을 때, 약 9 중량%이다. TGA에 의한 중량 손실은 약 31 중량%이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XXXVII은 플루바스타틴 형태 XI과 물의 비균질 혼합물을 형성함으로써 제조할 수 있다. 형태 XI 대 물의 중량비는 약 0.5:1인 것이 바람직하다. 혼합물은 상온에서 유지되어야 한다. 전환은 22℃에서 약 5시간 45분 경과 후 발생한다. 그 후, 여과, 디캔팅, 원심 분리 등과 같은 종래의 수단에 의하여 물로부터 형태 XXXVII을 분리할 수 있다. 물은 질소와 같은 불활성 기체 하에서 진공 여과에 의해 분리되는 것이 바람직하다. 분리된 생성물을 건조하기에 적당한 조건은 진공에서 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXXVIII
플루바스타틴 나트륨 형태 XXXVIII은 3.64, 4.66, 7.30, 8.84, 11.61±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖고, 19.08, 19.65, 21.15, 22.59, 24.20±0.2°2θ에서 다른 피이크를 가지는 PXRD 회절분석도(도 59)를 생성시킨다. 샘플 중의 수분 함량은, 칼 피셔법으로 측정했을 때, 약 6∼7 중량%이다. TGA에 의한 중량 손실은 약 10∼11 중량%이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XXXVIII은 플루바스타틴 형태 XI과 에탄올의 비균질 혼합물을 형성함으로써 제조할 수 있다. 높은 다형태 순도를 가지는 생성물을 얻기 위해, 무수 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다. 에탄올에 대한 형태 XI의 비율은 바람직하게는 약 0.2 g/ml이고, 더욱 바람직하게는 약 0.19 g/ml이다.
특정의 바람직한 조건 설정하에서, 비균질 혼합물은 에탄올이 비등될 때까지 가열되고, 형태 XI에서 형태 XXXVIII로의 전환이 완료될 때까지 몇 시간 동안 그 온도에서 유지된다. 이 전환은 분말 X-선 회절 분석법에 의해 모니터링할 수 있다. 몇 시간 후에도 전환이 완료되지 않은 경우(우리의 실험 중 하나에서는 16 시간이 소요되었음), 혼합물은 전환이 충분히 완료되었다고 판단될 때까지 승온 또는 상온에서 유지될 수 있다.
그 후, 여과, 디캔팅, 원심 분리 등과 같은 종래의 수단에 의하여 에탄올로부터 형태 XXXVIII을 분리할 수 있다. 에탄올은 질소와 같은 불활성 기체 하에서 진공 여과에 의해 분리하는 것이 바람직하다. 분리된 생성물을 건조하기에 적당한 조건은 진공에서 50℃이다.
또한, 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXVIII은 에탄올중 약 1 몰 당량의 수산화나트륨의 용액에 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 흡수시킨 다음 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 침전시킴으로써 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르로부터 제조할 수 있다. 그 후, 여과, 디캔팅, 원심 분리 등과 같은 종래의 수단에 의하여 에탄올 및 에틸 아세테이트로부터 형태 XXXVIII을 분리할 수 있다. 에탄올 및 에틸 아세테이트는 질소와 같은 불활성 기체 하에서 진공 여과에 의해 분리하는 것이 바람직하다. 분리된 생성물을 건조하기에 적당한 조건은 진공에서 50℃이다.
또한, 형태 XXXVIII은 환류 무수 에탄올중 습윤 플루바스타틴 나트륨 형태 XI을 바람직하게는 약 16 시간동안 현탁시킴으로써 제조할 수 있다. 그 다음, 현탁액을 감온으로 냉각시키고 생성물은 종래의 수단에 의하여 분리한다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXXIX
플루바스타틴 나트륨 형태 XXXIX는 3.7, 4.5, 8.5, 17.8, 20.1±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖고, 6.9, 11.2, 16.8, 19.6, 21.6±0.2°2θ에서 다른 피이크를 가지는 PXRD 회절분석도(도 60)를 생성시킨다.
형태 XXXIX는 플루바스타틴 메틸 에스테르와 같은 플루바스타틴의 알킬 에스테르로부터 직접 제조할 수 있다. 에스테르는 에탄올중 약 1 몰 당량의 나트륨 용액에 용해시킨다. 나트륨은 물에 적당량의 수산화나트륨 펠릿을 용해시킴으로써 편리하게 얻을 수 있는데, 수중 용해는 고도의 발열 반응이므로 주의한다. 용액은 에스테르를 가수분해하기에 충분한 시간, 일반적으로 수시간 동안 가열시킨다. 그 다음, 매우 과량(예컨대, 8× v/v)의 프로판-2-올을 용액에 첨가한다. 그 후, 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 플라스크 내에 침전물이 형성될 때까지 유지된다.
그런 다음, 형태 XXXIX는 종래의 수단에 의하여 용액으로부터 분리할 수 있다. 형태 IX와 달리, 형태 XXXIX는 물을 사용하지 않고 얻는다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XLI
플루바스타틴 나트륨 형태 XLI은 3.75, 4.31, 9.10, 11.00±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖고, 5.60, 7.30, 7.55, 14.50, 18.04±0.2°2θ에서 다른 피이크를 가지는 PXRD 회절분석도(도 61)를 생성시킨다. 샘플 중의 수분 함량은, 칼 피셔법으로 측정했을 때, 약 9 중량%이다. TGA에 의한 중량 손실은 약 9 중량%이다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XLI는 반5수화물이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XLI은 물과 아세토니트릴의 혼합물로부터 플루바스타틴 나트륨을 침전시킴으로써 제조할 수 있다. 먼저, 플루바스타틴 나트륨을 물에 용해시켜야 한다. 물은, 보다 고농도의 용액을 만들고, 최대로 형태 XLI를 회수하기 위해서, 가열할 수 있다. 그 다음, 플루바스타틴 나트륨은 0.375 g/ml 이상의 수용액을 생성시키기 위해 100℃에서 물에 용해시킬 수 있다. 물론, 모든 플루바스타틴 나트륨이 용액으로 용해되거나 재침전되지 않는 경우, 추가의 물을 첨가하여야 한다. 일단, 균질 용액이 형성되면, 아세토니트릴을 용액에 첨가하여, 플루바스타틴 나트륨의 침전을 유도한다. 이러한 첨가는 출발 물질을 용해시키 위해 사용되는 임의의 승온, 또는 그보다 더 높은 온도에서 수행된다. 상기 첨가는 적가로 수행되고, 일반적으로 사용될 물의 양에 대하여 과량의 아세토니트릴을 첨가할 것이 요구된다. 예컨대, 우리는 적어도 4 미만 부피의 아세토니트릴을 사용했다. 그 다음, 얻어진 비균질 혼합물을 냉각시킨다. 분리하기 전에, 플루바스타틴 나트륨 형태 XLI가 침전된다. 냉각 후, 추가량의 아세토니트릴을 첨가함으로써, 회수율을 개선시킬 수 있다.
그 후, 여과, 디캔팅, 원심 분리 등과 같은 종래의 수단에 의하여 물로부터 형태 XLI을 분리할 수 있다. 액체는 질소와 같은 불활성 기체 하에서 진공 여과에 의해 분리하고 아세토니트릴에 의해 세정하는 것이 바람직하다. 분리된 생성물을 건조하기에 적당한 조건은 진공에서 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XLII
플루바스타틴 나트륨 형태 XLII는 3.4, 9.7, 11.0, 18.9±0.2°2θ에서 특징적인 피이크를 갖고, 5.7, 14.8, 16.1, 17.0, 22.6±0.2°2θ에서 다른 피이크를 가지는 PXRD 회절분석도(도 62)를 생성시킨다. 샘플 중의 수분 함량은, 칼 피셔법으로 측정했을 때, 약 4 중량%이다. TGA에 의한 중량 손실은 약 5 중량%이다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XLII는 1수화물이다.
형태 XLII는 메틸 에틸 케톤중에 플루바스타틴-디올을 용해시킨 다음 용액을 여과함으로써 플루바스타틴-디올로부터 제조할 수 있다. 메탄올에 용해시킨 수산화나트륨을 용액에 첨가하고 용액을 실온에서 교반하여 젤라틴 침전물을 얻는다. 생성물을 여과, 디캔팅, 원심 분리 등과 같은 임의의 종래 수단에 의하여 회수한다. 액체는 질소와 같은 불활성 기체 하에서 진공 여과에 의해 분리하는 것이 바람직하다. 분리된 생성물을 건조하기에 적당한 조건은 진공에서 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XLII를 제조하기 위한 다른 방법에 따르면, 플루바스타틴 디올을 환류 온도에서 메탄올 중에 용해시키고, 그 용액에 고체 수산화나트륨을 첨가한다. 상기 용액을 실온에서 교반하여 페이스트 유사 점조도를 갖는 침전물을 얻는다. 상기 교반된 용액에 에틸 아세테이트를 첨가한다. 이어서, 상기 용액을 냉각하여 슬러리를 형성한다. 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 임의의 통상적인 방법을 이용하여 상기 용액으로부터 생성물을 분리한다. 바람직하게는, 액체는 질소와 같은 비활성 기체 하의 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XLII를 제조하기 위한 또 다른 방법에 따르면, 플루바스타틴-디올을 디클로로메탄 중에 완전히 용해시키고, 그 용액을 여과한다. 상기 용액에 NaOH의 에탄올성 용액 또는 메탄올성 용액을 첨가한다. 상기 용액은 실온에서 교반하여 침전물을 얻고, 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 임의의 통상적인 방법에 의해 생성물을 분리한다. 바람직하게는, 액체는 질소와 같은 비활성 기체 하의 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XLIII
플루바스타틴 나트륨 형태 XLIII는 4.25, 5.29, 6.59 및 8.60±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 12.75 및 14.26±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 회절도(도 63)를 나타낸다. 칼 피셔법으로 측정한 상기 샘플의 함수량은 약 9∼11 중량%이다. TGA에 의한 중량 손실량은 약 12 중량%이다.
본 발명자들은 형태 XLIII를 제조하는 2 가지 방법을 발견하였다. 상기 형태 XLIII는 고온에서 프로판-2-올의 적가에 의해 수용액으로부터 침전을 유도함으로써 제조할 수 있다. 바람직한 과정은 형태 XLI를 제조하기 위해 사용된 방법과 유사한데, 다만 아세토니트릴 대신에 프로판-2-올을 사용한다. 본 발명자들은 플루바스타틴 나트륨에 대해 3배 과량의 물(ml/g)을 이용하여 수용액을 제조하였다. 균일한 용액을 얻은 후, 고온에서 물에 대해 3배 과량의 프로판-2-올(ml/ml)을 상기 균일한 용액에 첨가하였다. 고온에서 프로판-2-올의 초기 첨가는 형태 XLIII의 결정의 형성을 야기시킨다. 그러나, 상기 혼합물이 냉각된 후, 거의 동일한 양의 추가분의 프로판-2-올의 첨가가 이루어져야만 하는데, 이로 인해 형태 XLIII의 회수가 최대화되기 때문이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XLIII를 제조하기 위한 다른 방법에 따르면, 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 물 중의 거의 1 몰 당량의 수산화나트륨을 함유하는 용액 중에 용해시킨다. 일단 플루바스타틴 나트륨의 균일한 용액이 얻어지면, 프로판-2-올의 첨가에 의해 나트륨 염의 침전을 유도한다. 염의 형성 및 프로판-2-올의 초기 첨가는 고온, 예를 들어 70℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 용액을 상온으로 냉각한 후, 추가분의 프로판-2-올을 첨가하여 형태 XLIII의 회수를 증가시킬 수 있다. 상기 용액은 겔화되는 경향이 있다. 실시예에서 기술한 바와 같이, 상기 겔은 상기 혼합물의 재가열에 이은 재냉각에 의해 파괴될 수 있다.
이어서, 형태 XLIII은 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 전술된 방법 중 임의의 방법에서 물 및 프로판-2-올로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 액체는 질소와 같은 비활성 기체 하의 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루파스타틴 나트륨 결정 형태 XLIV
플루바스타틴 나트륨 형태 XLIV는 3.46, 4.05, 9.19, 10.14 및 20.56±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 6.26, 10.91, 11.12, 11.38, 15.98, 20.02, 22.21, 23.52 및 25.45±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 회절도(도 64)를 나타낸다. 칼 피셔법에 의해 측정한 이 샘플의 함수량은 약 4∼6 중량%이다. TGA에 의한 중량 손실량은 약 8∼10 중량%이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XLIV는 프로판-2-올 중에 비정질 플루바스타틴 나트륨의 불균일 혼합물을 형성함으로써 제조할 수 있다. 상기 두 물질은 약 20 ㎖/g의 비율로 사용하는 것이 바람직하다. 상기 현탁액은 가열하여야만 하는데, 이로 인해 전환을 가속시킬 수 있다. 냉각 후, 형태 XLIV는 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 프로판-2-올로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 프로판-2-올은 질소와 같은 비활성 기체 하의 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
대안으로, 형태 XLIV는 플루바스타틴 유리산으로부터 직접 제조할 수 있다. 상기 방법의 바람직한 구체예에 따르면, 상기 유리산은 아세톤 중에 용해시키고, 상기 용액에 1 몰 당량의 에탄올성 나트륨(1 당량의 수산화나트륨을 에탄올 중에 용해시켜 제조한 것이 바람직함)을 첨가하고, 생성된 혼합물은 플루바스타틴 나트륨 형태 XLIV가 침전될 때까지 유지한다. 이어서, 형태 XLIV는 통상적인 방법에 의해 아세톤 및 에탄올로부터 분리하고 건조시킬 수 있다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XLV
플루바스타틴 나트륨 형태 XLV는 3.7, 5.1, 10.7, 17.8 및 20.3±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 6.2, 14.5, 21.6, 22.6 및 25.2±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 65)을 나타낸다.
형태 XLV는 형태 XLV로의 전환이 일어나기에 충분한 시간(전형적으로, 약 25 시간이 필요함) 동안 실온에서 프로판-2-올 중에 비정질 플루바스타틴 나트륨을 현탁함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 형태 XLV는 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법을 이용하여 프로판-2-올로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 액체는 질소와 같은 비활성 기체 하의 진공 여과에 의해 분리한다. 경우에 따라, 예를 들어 프로판-2-올로 세척한 후, 상기 결정체를 건조시킬 수 있다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XLVI
플루바스타틴 나트륨 형태 XLVI는 3.3, 3.5, 10.2, 11.2 및 21.1±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 9.7, 12.1, 17.2 및 19.0±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 66)을 나타낸다.
형태 XLVI는 플루바스타틴 메틸 에스테르와 같은 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르로부터 직접 제조할 수 있다. 상기 에스테르는 에탄올 중에 약 1 몰 당량의 나트륨 용액 중에 용해시킨다. 상기 나트륨은 수 중에 적당량의 수산화나트륨 펠릿을 용해시켜 편리하게 제조할 수 있는데, 이때 주의를 기울여야 한다. 그 이유는 수 중에 용해시키는 것은 매우 발열성이 강한 반응이기 때문이다. 상기 용액은 상기 에스테르가 가수분해되기에 충분한 시간, 전형적으로 수 시간 동안 가열한다. 이어서, 상기 용액에 과량(예를 들어, 1Ox v/v)의 아세토니트릴을 첨가하여 형태 XLVI의 침전을 유도한다. 이어서, 생성된 슬러리는 실온으로 냉각하고, 형태 XLVI는 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 에탄올 및 아세토니트릴로부터 분리한다. 바람직하게는, 액체는 질소와 같은 비활성 기체 하의 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XLVII
플루바스타틴 나트륨 형태 XLVII는 3.3, 10.2 및 18.0±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 8.3, 10.8, 13.6, 20.7 및 21.3±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 67)을 나타낸다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XLVII는 플루바스타틴 나트륨 형태 XVIII를 수증기에 노출시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직하게는, 형태 XVIII는 상온에서 상대 습도 80%의 분위기 하에서 유지한다. 실질적으로 완전한 전환은 수주일, 전형적으로 대략 3.5 주일에 걸쳐 달성된다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XLVIII
플루바스타틴 나트륨 형태 XLVIII은 4.5, 6.7, 7.0, 10.9, 19.1 및 21.7±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 8.9, 12.9, 13.1, 13.5, 15.2, 16.8, 17.6, 18.3, 19.7 및 20.6±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴을 나타낸다. 칼 피셔법으로 측정한 상기 샘플의 함수량은 약 6∼8 중량%이다. TGA에 의한 중량 손실량은 약 8 중량%이다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XLII은 이수화물이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XLVIII은 메탄올 중의 약 1 몰 당량의 수산화나트륨을 함유하는 용액 중에 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 일단 플루바스타틴 나트륨의 균일한 용액이 얻어지면, 아세토니트릴의 첨가에 의해 나트륨 염의 침전을 유도한다. 염의 형성 및 아세토니트릴의 첨가는 고온에서 수행하는 것이 바람직하다. 냉각 및 실질적으로 결정화가 완료되기에 충분한 시간 동안 정치시킨 후, 형태 XLIII은 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 메탄올 및 아세토니트릴로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 액체는 질소와 같은 비활성 기체 하의 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
또한, 플루바스타틴 나트륨 형태 XLVIII는 플루바스타틴 나트륨 형태 B로부터 제조할 수 있다. 플루바스타틴 나트륨 형태 B는 형태 XLVIII로의 전환이 이루어지기에 충분한 시간 동안 고온에서 메탄올 중에 슬러리화한다. 이어서, 상기 슬러리는 상온으로 냉각하고, 형태 XLVIII는 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 분리한다. 바람직하게는, 액체는 질소와 같은 비활성 기체 하의 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XLVIII를 제조하기 위한 다른 방법에서, 플루바스타틴 나트륨 형태 B는 실온에서 메탄올 중에 용해시키고, 상기 용액을 환류 온도로 가열하여 침전물을 얻는다. 상기 메탄올은 짧은 시간 동안 용액 중에서 유지시킨다. 생성된 슬러리는 냉각하고, 실온에서 교반하고, 형태 XLVIII는 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 분리한다. 바람직하게는, 액체는 질소와 같은 비활성 기체 하의 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XLVIII를 제조하기 위한 다른 방법에서, 플루바스타틴 디올은 환류 온도에서 메탄올 중에 완전히 용해시키고, 상기 용액은 여과하여 투명한 용액을 얻고, 이를 가열하여 다시 환류한다. 환류 온도에서 상기 용액에 고체 NaOH를 첨가하여 침전물을 얻는다. 생성된 슬러리는 실온으로 냉각하여 페이스트 유사 점조도를 갖는 혼합물을 얻는다. 실온에서 상기 혼합물에 아세톤을 적가한다. 상기 용액은 실온에서 교반하여 침전물로서 형태 XLVIII를 얻는다. 형태 XLVIII는 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 당업자에게 공지된 통상적인 방법을 이용하여 분리한다. 바람직하게는, 액체는 질소와 같은 비활성 기체 하의 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XLIX
플루바스타틴 나트륨 형태 XLIX는 3.5, 5.0, 12.1, 13.5 및 20.2±0.2°2-θ 에서 특징적인 피크 및 6.3, 10.1 및 17.1±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 69)을 나타낸다.
형태 XLIX는 플루바스타틴 나트륨 형태 B로부터 제조할 수 있다. 바람직한 방법에 따르면, 형태 B의 약 1:8(w/v)은 상온에서 메탄올 중에 용해시킨다. 용해 후, 상기 용액은 가열하여 환류시키고, 이어서 상기 환류 용액에 MTBE를 서서히 첨가한다(벤치 스케일로 적가한다). 상기 첨가로 인해 플루바스타틴 형태 XLIX가 용액으로부터 침전된다. 침전 후, 상기 현탁액은 상온으로 냉각시킬 수 있고, 형태 XLIX는 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 당업자에게 공지된 통상적인 방법을 이용하여 메탄올 및 MTBE로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 액체는 질소와 같은 비활성 기체 하의 진공 여과에 의해 분리한다. 경우에 따라, 예를 들어 MTBE로 세척한 후, 상기 결정체를 건조시킬 수 있다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 L
플루바스타틴 나트륨 형태 L(50)은 6.48, 6.92, 9.72, 12.64 및 21.49±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 4.53, 12.06, 13.50, 14.79, 15.79, 16.32, 19.15 및 23.19±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 70)을 나타낸다. 칼 피셔법에 의해 측정한 이 샘플의 함수량은 약 5∼6 중량%이다. TGA에 의한 중량 손실량은 약 7 중량%이다. 플루바스타틴 나트륨 형태 L은 세스퀴수화물이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 L은 메탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 침전에 의해 제조할 수 있다. 임의의 결정 형태이거나, 또는 비정질인 플루바스타틴 나트륨 출발 물질은 먼저 메탄올 중에 용해시켜야만 한다. 실온에서 플루바스타틴 나트륨 1 g을 메탄올 7 ㎖ 또는 그 이상 중에 용해시킨다. 상기 출발 물질은 상온 또는 고온, 예를 들어 메탄올의 비등점에서 용해시킬 수 있다. 일단 용해되면, 형태 L의 침전은 고온에서 상기 용액에 에틸 아세테이트를 적가함으로써 유도한다. 사용된 에틸 아세테이트의 양은 메탄올 부피의 약 3배가 바람직하다. 일단 침전이 시작되면, 상기 혼합물을 냉각시키고, 상온에서 추가의 결정화를 위한 임의의 시간이 경과한 후에, 형태 L은 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 임의의 통상적인 방법에 의해 메탄올 및 에틸 아세테이트로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 액체는 질소와 같은 비활성 기체 하의 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LI
플루바스타틴 나트륨 형태 XLIX는 6.2, 10.8, 14.5 및 20.7±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 8.9, 11.5 및 23.1±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 71)을 나타낸다.
형태 LI는 형태 XLIX를 제조하기 위해 사용한 방법과 유사한 과정에 의해 플루바스타틴 나트륨 형태 B로부터 제조할 수 있는데, 다만 MTBE를 아세토니트릴로 대체한다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LIII
플루바스타틴 나트륨 형태 XLIX는 5.6, 6.3, 10.5 및 20.9±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 14.3, 15.1, 15.6 및 17.1±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 72)을 나타낸다.
형태 LIII는 형태 XLIX를 제조하기 위해 사용한 방법과 유사한 과정에 의해 플루바스타틴 나트륨 형태 B로부터 제조할 수 있는데, 다만 MTBE를 에틸 아세테이트로 대체한다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LIV
플루바스타틴 나트륨 형태 LIV는 3.4, 10.4, 18.2, 19.6 및 21.3±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 6.9, 12.1, 13.8, 17.7 및 19.0±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 73)을 나타낸다. 칼 피셔법에 의해 측정한 형태 LIV 샘플의 함수량은 약 11 중량%이다. TGA에 의한 중량 손실량은 약 11 중량%이다. 플루바스타틴 나트륨 형태 LIV는 3수화물이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 LIV는 수산화나트륨 수용액 중에서 플루바스타틴을 혼합하여 머드 유사 점조도를 갖는 현탁액을 얻음으로써 제조할 수 있다. 상기 현탁액은 실온에서 교반하고, 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 임의의 통상적인 방법을 이용하여 생성물을 분리할 수 있다. 바람직하게는, 액체는 질소와 같은 비활성 기체 하의 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LV
플루바스타틴 나트륨 형태 LV는 3.7, 5.0, 5.9 및 12.2±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 5.6, 8.7, 10.1 및 11.2±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴을 나타낸다. 칼 피셔법으로 측정한 상기 샘플의 함수량은 약 7 중량%이다. TGA에 의한 중량 손실량은 약 7 중량%이다. 플루바스타틴 형태 LV는 이수화물이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 LV는 메탄올 및 아세토니트릴의 혼합물로부터 침전에 의해 제조할 수 있다. 바람직한 혼합물은 약 10 부피%∼약 12 부피%, 더 바람직하게는 약 12.5 부피%(메탄올 부피/아세토니트릴 부피 X 100)를 함유한다.
바람직한 과정은 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 이용하여 개시한다. 플루바스타틴 에스테르는 아세토니트릴에 첨가하고, 생성된 혼합물은 상기 에스테르가 용해될 때까지 가열한다. 이어서, 상기 용액은 냉각하고, 메탄올 중의 수산화나트륨 용액을 상기 냉각한 용액에 첨가한다. 형태 LV는 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 메탄올 및 아세토니트릴로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 액체는 질소와 같은 비활성 기체 하의 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LVI
플루바스타틴 나트륨 형태 LVI는 3.4, 22.1 및 27.4±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 6.8, 10.2, 13.6, 18.5 및 20.0±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 75)을 나타낸다.
형태 LVI는 β 및 δ 히드록실기 상에 케탈 보호기를 갖는 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르 유도체, 예를 들어 아세토나이드 보호된 플루바스타틴 메틸 에스테르로부터 제조할 수 있다. 출발 물질은 THF 중에서 용해시키고, 아세토나이드는 HCl, 바람직하게는 1.5%(수성) HCl로 가수분해한다. 필요한 시간은 출발 물질의 농도 및 사용된 산 농도에 따라 달라질 것이나, 박층 크로마토그래피와 같은 반응 모니터링 기법에 의해 용이하게 결정할 수 있다. 이어서, 충분한 과량의 NaOH를 첨가하여 HCl을 중화시킨다. 이어서, THF를 증발시키고, 잔류물은 아세톤 중에 용해시킨다. 상기 용액에 약 1 몰 당량의 수산화나트륨을 첨가한다. 시간이 경과함에 따라 플루바스타틴 나트륨은 형태 LVI로 침전된다. 형태 LVI는 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 분리할 수 있다. 바람직하게는, 아세톤은 질소와 같은 비활성 기체 하에서의 진공 여과에 의해 분리한다. 경우에 따라, 예를 들어 아세톤으로 세척한 후, 결정체를 건조시킬 수 있다. 건조를 위해 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LVII
플루바스타틴 나트륨 형태 LVII는 3.7, 5.0, 5.5, 10.1 및 12.1±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 8.6, 11.1, 14.9, 21.7 및 22.8±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 76)을 나타낸다. 칼 피셔법으로 측정한 상기 샘플의 함수량은 약 2 중량%이다. TGA에 의한 중량 손실량은 약 2 중량%이다. 플루바스타틴 나트륨 형태 LVII는 반수화물이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 LVII는 플루바스타틴 나트륨 형태 VII와 에탄올의 불균일 혼합물을 형성하고, 실질적으로 모든 형태 VII가 형태 LVII로 전환될 때까지 상기 불균일 혼합물을 유지함으로써 제조할 수 있다. 바람직하게는, 상기 에탄올은 무수("순수") 에탄올이고, 상기 현탁액은 건조 조건 하에서 유지한다. 형태 LVII는 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 임의의 통상적인 방법을 이용하여 에탄올로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 상기 에탄올은 질소와 같은 비활성 기체 하의 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LVIII
플루바스타틴 나트륨 형태 LVIII는 3.4, 3.8, 5.4, 5.7 및 10.3±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 4.7, 7.2, 8.4, 11.5, 17.5, 20.4, 21.4 및 23.1±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 77)을 나타낸다. 칼 피셔법으로 측정한 상기 샘플의 함수량은 약 4∼5 중량%이다. TGA에 의한 중량 손실량은 약 6∼7 중량%이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 LVIII는 플루바스타틴 나트륨 및 프로판-2-올의 불균일 혼합물을 형성하고, 상기 플루바스타틴 나트륨이 형태 LVIII으로 실질적으로 전환되기에 충분한 시간 동안 상기 불균일 혼합물을 유지함으로써 제조할 수 있다. 바람직한 출발 물질은 플루바스타틴 나트륨 형태 B이다. 상기 전환은 현탁액을 가열함으로써, 바람직하게는 희석물의 환류 온도로 가열함으로써 가속시킬 수 있다. 형태 LVIII은 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 임의의 통상적인 방법을 이용하여 프로판-2-올로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 액체는 질소와 같은 비활성 기체 하의 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LX
플루바스타틴 나트륨 형태 LX는 5.6, 6.3 및 10.5±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 4.1, 5.0, 11.0, 15.7, 17.2 및 19.6±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 78)을 나타낸다. 형태 LX는 메탄올 중의 플루바스타틴 나트륨 용액에 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 제조할 수 있다. 예시적인 구체예에서, 상기 용액은 가열하고, 이어서 에틸 아세테이트를 부분 첨가한다. 이어서, 형태 LX는 통상적인 기법을 이용하여 침전시키고, 교반하고, 회수한다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXIV
플루바스타틴 나트륨 형태 LXIV는 5.8, 13.9 및 14.7±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 5.1, 9.3, 11.7 및 19.4±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 79)을 나타낸다.
형태 LXIV는 플루바스타틴 메틸 에스테르와 같은 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르로부터 직접 제조할 수 있다. 2개의 상이한 방법이 발견되었다. 한 방법의 바람직한 구체예에 따르면, 출발 물질의 약 0.1:1(w/v)은 메탄올 중에 용해시키는 한편, 상기 혼합물은 가열하여 환류시킨다. 이어서, 상기 환류 용액에 수산화나트륨 약 1 당량을 첨가한다. 가수분해 중에 플루바스타틴 나트륨은 침전되기 시작한다. 가수분해가 완결된 후(가수분해의 완결은 박층 크로마토그래피로 결정할 수 있음), 슬러리는 상온으로 냉각한다. 냉각은 침전물의 재용해를 야기시킨다. 이어서, 상기 용액에 아세톤을 첨가하고 플루바스타틴 나트륨을 형태 LXIV로 재침전시킨다. 그 후, 형태 LXIV는 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 임의의 통상적인 방법을 이용하여 메탄올 및 아세톤으로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 액체는 질소와 같은 비활성 기체 하의 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
형태 LXIV를 제조하는 다른 방법에 따르면, 플루바스타틴의 출발 저급 알킬 에스테르 약 1:15(w/v)를 아세톤에 용해시킨다. 이어서, 상기 용액에 메탄올 중에 용해된 과량의 수산화나트륨을 첨가한다. 시간이 경과함에 따라, 플루바스타틴 나트륨은 상기 용액으로부터 형태 LXIV로서 침전되기 시작한다. 형태 LXIV는 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 임의의 통상적인 방법을 이용하여 아세톤 및 메탄올로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 액체는 질소와 같은 비활성 기체 하의 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXV
플루바스타틴 나트륨 형태 LXV는 5.8, 13.9 및 14.7±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 5.1, 9.3, 11.7 및 19.4±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 80)을 나타낸다.
형태 LXV는 풀루바스타틴 메틸 에스테르와 같은 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르로부터 직접 제조할 수 있다. 바람직한 방법에 따르면, 출발 물질의 1:7(w/v)은 약 1 당량의 나트륨을 함유하는 메탄올 중에 상온에서 용해시킨다. 상기 혼합물이 투명해진 후, 약 6 부피의 프로판-2-올을 첨가하여 형태 LXV로 플루바스타틴 나트륨의 침전을 유도한다. 그 후, 형태 LXV는 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 임의의 통상적인 방법을 이용하여 메탄올 및 프로판-2-올로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 액체는 질소와 같은 비활성 기체 하의 진공 여과에 의해 분리한다. 경우에 따라, 예를 들어 아세톤으로 세척한 후, 결정체를 건조시킬 수 있다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다. 상기 방법에서, 5 부피의 아세톤으로 6 부피의 프로판-2-올을 대체할 수 있다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXVI
플루바스타틴 나트륨 형태 LXVI는 3.6, 10.8, 17.8, 18.3 및 21.6±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 7.2, 12.2, 14.4 및 25.5±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 81)을 나타낸다.
본 발명자들은 유사한 방법에 의해 플루바스타틴 나트륨의 몇몇 다른 결정 형태로부터 형태 LXVI를 제조할 수 있었다. 일반적으로, 플루바스타틴 나트륨 형태 VI, B 또는 XV는 상온 또는 고온에서 수 중에 용해시켜 투명한 용액을 얻는다. 상기 용액은 환류시키고, 바람직하게는 1 시간 또는 2 시간 동안 환류시키고, 이어서 상온으로 냉각시키거나 또는 냉각이 가능하도록 한다. 일정 시간이 경과한 후, 형태 LXVI는 상기 용액으로부터 침전된다. 형태 LXVI은 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법을 이용하여 물로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 액체는 질소와 같은 비활성 기체 하의 진공 여과에 의해 분리한다. 경우에 따라, 예를 들어 물로 세척한 후, 상기 결정체를 건조시킬 수 있다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXVII
플루바스타틴 나트륨 형태 LXVII는 3.7 및 4.4±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 5.6 및 10.8±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 82)을 나타낸다.
형태 LXVII는 플루바스타틴 메틸 에스테르와 같은 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르로부터 직접 제조할 수 있다. 바람직한 방법에 따르면, 출발 물질의 1:15(w/v)를 아세톤 중에 용해시킨다. 메탄올 중의 과량의 수산화나트륨을 첨가하고, 상기 혼합물은 상기 에스테르의 가수분해가 완결될 때까지 상온에서 유지시킨다. 그 후, 플루바스타틴 나트륨은 형태 LXVII로 침전된다. 그 후, 형태 LXVII는 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 임의의 통상적인 방법을 이용하여 메탄올 및 아세톤으로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 메탄올 및 아세톤은 질소와 같은 비활성 기체 하의 진공 여과에 의해 분리한다. 경우에 따라, 예를 들어 아세톤으로 세척한 후, 상기 결정체를 건조시킬 수 있다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXVIII
플루바스타틴 나트륨 형태 LXVIII는 3.6, 5.9, 10.8 및 11.6±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 9.3, 15.4, 17.0, 18.4 및 23.0±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 83)을 나타낸다.
형태 LXVIII은 플루바스타틴 메틸 에스테르와 같은 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르로부터 직접 제조할 수 있다. 바람직한 방법에 따르면, 출발 물질의 1:15(w/v)는 아세톤 중에 용해시킨다. 상기 용액에 메탄올 중의 과량의 수산화나트륨을 첨가한다. 상기 용액은 상기 에스테르를 가수분해하기에 충분한 시간(이는 박층 크로마토그래피에 의해 결정할 수 있음) 동안 상온에서 유지시킨다. 그 후, 형태 LXVIII는 자연적으로 결정화하거나, 또는 냉각시켜 결정화하고, 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 임의의 통상적인 방법을 이용하여 메탄올 및 아세톤으로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 메탄올 및 아세톤은 질소와 같은 비활성 기체 하의 진공 여과에 의해 분리한다. 경우에 따라, 예를 들어 아세톤으로 세척한 후, 상기 결정체를 건조시킬 수 있다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXIX
플루바스타틴 나트륨 형태 LXIX는 3.5, 5.7, 10.8, 18.2 및 21.6±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 12.4, 14.7, 20.4, 22.4 및 25.4±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 84)을 나타낸다.
형태 LXIX는 플루바스타틴 나트륨 형태 VI를 전환이 일어나기에 충분한 시간 동안 환류 온도에서 프로판-2-올에 현탁시켜 제조할 수 있다. 용액을 냉각시킨 후, 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 프로판-2-올로부터 형태 LXIX를 분리할 수 있다. 바람직하게는, 질소와 같은 비활성 기체 하에 진공 여과에 의해 프로판-2-올을 분리한다. 경우에 따라, 예를 들어 프로판-2-올로 세척한 후, 결정체를 건조시킬 수 있다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXX
플루바스타틴 나트륨 형태 LXX는 3.0, 3.4, 5.9 및 13.8±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 8.2, 8.9, 18.6, 21.1 및 22.4±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 85)을 나타낸다.
형태 LXX는 형태 LXVII와 같은 플루바스타틴 나트륨을 환류 온도에서 물에 용해시키고 10배 과량의 아세톤을 첨가하여 형태 LXX로 플루바스타틴 나트륨의 침전을 유도하여, 형태 LXVII와 같은 플루바스타틴 나트륨으로부터 제조할 수 있다. 생성된 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후에, 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 물과 아세톤으로부터 형태 LXX를 분리할 수 있다. 바람직하게는, 질소와 같은 비활성 기체 하에 진공 여과에 의해 물과 아세톤을 분리한다.경우에 따라, 예를 들어 아세톤으로 세척한 후, 결정체를 건조시킬 수 있다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXXI
플루바스타틴 나트륨 형태 LXXI는 3.9, 7.8, 11.6 및 15.5±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 9.2, 13.3, 19.0 및 23.2±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 86)을 나타낸다.
형태 LXXI는, 플루바스타틴 나트륨 형태 LXVII와 물의 1:1(w/v) 혼합물을 환류시킨 후, 다량의 아세톤을 첨가하고, 형태 LXXI로 전환시키기에 충분한 시간 동안 혼합물을 유지하여 제조할 수 있다. 생성된 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 물과 아세톤으로부터 형태 LXXI를 분리할 수 있다. 바람직하게는, 질소와 같은 비활성 기체 하에 진공 여과에 의해 물과 아세톤을 분리한다. 경우에 따라, 예를 들어 아세톤으로 세척한 후, 결정체를 건조시킬 수 있다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXXII
플루바스타틴 나트륨 형태 LXXII는 3.7, 5.7 및 12.1±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 5.0, 10.8, 16.8 및 20.1±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 87)을 나타낸다.
형태 LXXII는 플루바스타틴 나트륨 형태 VI로부터 제조할 수 있다. 바람직한한 방법에 따르면, 출발 물질을 약 40:1의 아세톤과 물의 혼합물에 현탁시키고, 형태 LXXII로 전환되기에 충분한 시간 동안 가열 환류시킨다. 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 물과 아세톤으로부터 형태 LXXII를 분리할 수 있다. 바람직하게는, 질소와 같은 비활성 기체 하에 진공 여과에 의해 물과 아세톤을 분리한다. 경우에 따라, 예를 들어 아세톤으로 세척한 후, 결정체를 건조시킬 수 있다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
또 다른 바람직한 방법에 따르면, 형태 VI를 아세토니트릴에 현탁시켜 전환이 일어나기에 충분한 시간 동안 가열 환류시킨다. 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 아세토니트릴로부터 형태 LXXII를 분리할 수 있다. 바람직하게는, 질소와 같은 비활성 기체 하에 진공 여과에 의해 아세토니트릴을 분리한다. 경우에 따라, 예를 들어 아세토니트릴로 세척한 후, 결정체를 건조시킬 수 있다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXXIV
플루바스타틴 나트륨 형태 LXXIV는 4.0, 12.8, 19.0, 19.9 및 25.8±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 5.4, 11.8, 13.4, 18.0 및 24.6±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 89)을 나타낸다.
형태 LXXIV는 전환이 일어나기에 충분한 시간 동안 약 10:1의 프로판-2-올과 물의 혼합물에 형태 B를 현탁시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 B로부터 제조할 수 있다. 용액을 냉각시킨 후, 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 프로판-2-올과 물로부터 형태 LXXIV를 분리할 수 있다. 바람직하게는, 질소와 같은 비활성 기체 하에 진공 여과에 의해 프로판-2-올 및 물을 분리한다. 경우에 따라, 예를 들어 프로판-2-올로 세척한 후, 결정체를 건조시킬 수 있다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXXV
플루바스타틴 나트륨 형태 LXXV는 4.4, 6.6, 10.8, 14.3 및 22.2±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 7.8, 15.0, 19.8, 20.4 및 21.4±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 90)을 나타낸다.
형태 LXXIV는 전환이 일어나기에 충분한 시간 동안 형태 XXX를 메탄올에 환류시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XXX로부터 제조할 수 있다. 용액을 냉각시킨 후, 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 메탄올로부터 형태 LXXV를 분리할 수 있다. 바람직하게는, 질소와 같은 비활성 기체 하에 진공 여과에 의해 메탄올을 분리한다. 경우에 따라, 예를 들어 메탄올로 세척한 후, 결정체를 건조시킬 수 있다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXXVI
플루바스타틴 나트륨 형태 LXXVI는 3.5, 7.0, 10.5 및 13.0±0.2°2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 91)을 나타낸다.
형태 LXXIV는 플루바스타틴 메틸 에스테르와 같은 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르로부터 직접 제조할 수 있다. 바람직한 방법에 따르면, 출발 물질을 약 1 당량의 수산화나트륨을 함유하는 약 5:3의 에탄올 대 물의 혼합물에 용해시킨다. 가수분해가 완료된 후, 혼합물을 부분적으로 농축시키고, 추가분의 물을 첨가한다. 그 후 혼합물을 에틸 아세테이트와 같은 수 비혼화성 용매로 추출시킨다. 그 후 수성 상을 증류시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 LXXVI인 잔류물을 남긴다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXXVII
플루바스타틴 나트륨 형태 LXXVII는 3.6, 8.8, 11.0, 12.8 및 17.8±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 7.3, 20.2 및 31.0±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 92)을 나타낸다.
형태 LXXVII는 플루바스타틴 메틸 에스테르와 같은 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르로부터 직접 제조할 수 있다. 바람직한 방법에 따르면, 1:30(w/v)의 출발 물질을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 물 중의 과량의 수산화나트륨을 용액에 첨가한다. 이 용액을 에스테르를 가수분해시키기에 충분한 시간 동안 상온에서 유지하며, 이는 박층 크로마토그래피에 의해 결정할 수 있다. 그 후, 형태 LXXVII는 결정화되며, 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 에틸 아세테이트 및 물로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 질소와 같은 비활성 기체 하에 진공 여과에 의해 에틸 아세테이트 및 물을 분리한다. 경우에 따라, 예를 들어 에틸 아세테이트로 세척한 후, 결정체를 건조시킬 수 있다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXXVIII
플루바스타틴 나트륨 형태 LXXVIII는 8.8, 19.1, 27.2, 29.6 및 30.9±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 3.4, 11.3, 17.7, 22.5 및 32.2±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 93)을 나타낸다.
형태 LXXVIII는 플루바스타틴 메틸 에스테르와 같은 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르로부터 직접 제조할 수 있다. 출발 물질을 수산화나트륨 수용액으로 가수분해시킨다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 수성 상을 농축시킨다. 그 후 잔류물을 프로판-2-올 또는 아세토니트릴과 1일 또는 2일 동안 접촉시킨다. 프로판-2-올 또는 아세토니트릴을 통상적인 방법으로 분리한 후, 플루바스타틴 나트륨은 형태 LXXVIII로 존재한다. 경우에 따라, 예를 들어 아세토니트릴로 세척한 후, 결정체를 건조시킬 수 있다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태의 독특한 물성의 요약
형태 IV, IV-1, VI, VII, XI, XI-2, XVI-XVIII, XIX, XIX-1, XX, XXIX, XXX, XXXI, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVII, XXXVIII, XLI, XLII, XLIII, XLVIII, L, LIV, LV, LVII 및 LVIII의 함수량은 하기 표에 요약하였다.
형태 함수량 중량 손실량 함수량 수화
IV 4% KF 8.3% TGA 4 -
IV-1 2.1-2.6% KF 10.5% TGA 2-3 -
VI 5.0-5.6% KF 12% TGA 5-6% -
VII 4.1%-4.5% KF 13-14% TGA + 흡습성 1-9 -
XI 4-6% KF 6-8% TGA + 흡성성 1-6 -
XI-2 1.9-3.2% KF 7.7% TGA 2-3 -
XVI 3-4% KF 8.7% TGA 3-4 -
XVII 8.4% TGA 8 -
XVIII 4% KF 4% TGA 4 일수화물
XIX 19-28% KF 22-26% TGA 19-28 6수화물 8수화물 9수화물
XIX-1 8% KF 7% TGA 이수화물
XX 19% KF 19% TGA 19 6수화물
XXIX - - -
XXX 4% KF 10% TGA -
XXXI 16% KF 16% TGA 4수화물
XXXIII 7% KF 7% TGA 이수화물
9.5% KF 10.7% TGA 반5수화물
XXXIV 10% KF 20.1% TGA -
XXXV 15% KF 31% TGA -
XXXVII 9% KF 9% TGA 반5수화물
XXXVIII 6-7% KF 10-11% TGA -
XLI 9% KF 9% TGA 일수화물
XLII 4% KF 5% TGA 일수화물
XLIII 9-11% KF 12% TGA -
XLIV 4-6% KF 8-10% TGA -
XLVII 6-8% KF 8% TGA 이수화물
L 5-6% KF 7% TGA 세스퀴수화물
LIV 11% KF 11% TGA 삼수화물
LV 7% KF 7% TGA 이수화물
LVII 2% KF 2% TGA 반수화물
LVIII 4.6% KF 6.4% TGA -
플루바스타틴 나트륨의 결정질 다형태 이외에도, 본 출원인은 하기의 특정 방법에 의해 재현적으로 얻을 수 있는 플루바스타틴의 다수의 반결정질 고체 형태를 발견하였다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XC
플루바스타틴 나트륨 형태 XC는 3.2 및 9.6±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 11.8 및 19.8±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 97)을 나타낸다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XC는, 플루바스타틴 나트륨 형태 B를 상온에서 에탄올에 용해시킨 후 시클로헥산을 첨가하여 침전을 유도함으로써 플루바스타틴 나트륨 형태 B로부터 제조할 수 있다. 그 후, 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 에탄올 및 시클로헥산으로부터 형태 XC를 분리할 수 있다. 바람직하게는, 액체는 질소와 같은 비활성 기체 하에 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XCI
플루바스타틴 나트륨 형태 XCI는 4.7, 5.6 및 13.8±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 7.3, 9.6, 10.8, 16.4, 17.6, 19.8, 20.8 및 23.1±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 98)을 나타낸다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XCI는, 플루바스타틴 나트륨 형태 XV를 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 형태 XV를 형태 XCI로 전환시키기에 충분한 시간 동안 고온에서 상기 현탁액을 유지함으로써 플루바스타틴 나트륨 형태 XV로부터 제조할 수 있다. 상기 현탁액을 상온으로 냉각시킨 후, 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 에틸 아세테이트로부터 형태 XCI를 분리할 수 있다. 바람직하게는, 에틸 아세테이트는 질소와 같은 비활성 기체 하에 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XCII
플루바스타틴 나트륨 형태 XCII는 3.4, 10.1 및 11.8±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 4.1, 17,8, 20.1, 21.7, 23.4 및 25.3±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 99)을 나타낸다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XCII는, 플루바스타틴 나트륨 형태 B를 환류 온도에서 10:1 에탄올:메탄올에 용해시킨 후 헥산을 첨가하여 침전을 유도함으로써 플루바스타틴 나트륨 형태 B로부터 제조할 수 있다. 그 후, 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 에탄올, 메탄올 및 시클로헥산으로부터 형태 XCII를 분리할 수 있다. 바람직하게는, 액체는 질소와 같은 비활성 기체 하에 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XCIII
플루바스타틴 나트륨 형태 XCIII는 4.9, 5.9, 7.2 및 12.3±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 9.7, 10.9 및 13.9±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 100)을 나타낸다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XCIII는, 플루바스타틴 나트륨 형태 XV를 상온에서 프로판-1-올에 현탁시키고 형태 XV가 형태 XCIII으로 전환되기에 충분한 시간 동안 상온에서 상기 현탁액을 유지함으로써 플루바스타틴 나트륨 형태 XV로부터 제조할 수 있다. 형태 XCIII는 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 프로판-1-올로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 프로판-1-올은 질소와 같은 비활성 기체 하에 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XCIV
플루바스타틴 나트륨 형태 XCIV는 4.6, 9.2 및 20.3±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 4.1, 6.7, 13.0, 15.8, 17.7, 21.7 및 23.0±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 101)을 나타낸다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XCIV는, 플루바스타틴 나트륨 형태 XV를 상온에서 부탄올-1-올에 용해시킨 후 형태 XV가 형태 XCIII로 전환되기에 충분한 시간 동안 상온에서 현탁액을 유지함으로써 플루바스타틴 나트륨 형태 VX로부터 제조할 수 있다. 그 후, 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 부탄올-1-올로부터 형태 XCIII를 분리할 수 있다. 바람직하게는, 부탄-1-올은 질소와 같은 비활성 기체 하에 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XCV
플루바스타틴 나트륨 형태 XCV는 5.7, 13.0, 19.8 및 20.5±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 4.2, 4.7, 12.3 및 15.9±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 102)을 나타낸다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XCV는, 플루바스타틴 나트륨 형태 XV를 상온에서 에틸 아세테이트, 아세톤, 1,4-디옥산 또는 MEK에 현탁시킨 후 형태 XV가 형태 XCV로 전환되기에 충분한 시간 동안 상온에서 현탁액을 유지함으로써 플루바스타틴 나트륨 형태 XV로부터 제조할 수 있다. 그 후, 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 희석액으로부터 형태 XCV를 분리할 수 있다. 바람직하게는, 희석액은 질소와 같은 비활성 기체 하에 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XCVI
플루바스타틴 나트륨 형태 XCVI는 3.7, 11.0, 12.9 및 18.2±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 5.2, 8.3, 17.7, 21.5 및 25.5±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 103)을 나타낸다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XCVI는, 플루바스타틴 나트륨 형태 XV를 상온에서 THF에 현탁시킨 후, 형태 XV가 형태 XCVI로 전환되기에 충분한 시간 동안 상온에서 상기 현탁액을 유지함으로써 플루바스타틴 나트륨 형태 XV로부터 제조할 수 있다. 그 후, 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 THF로부터 형태 XCV를 분리할 수 있다. 바람직하게는, THF는 질소와 같은 비활성 기체 하에 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XCVII
플루바스타틴 나트륨 형태 XCVII는 3.5±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 9.4, 18.4, 20.0, 21.2 및 22.0±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 104)을 나타낸다.
형태 XCVII는 플루바스타틴 메틸 에스테르와 같은 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르로부터 직접 제조할 수 있다. 출발 물질은 시클로헥산 중의 수산화나트륨으로 가수분해시킨다. 바람직한 방법에 따르면, 수산화나트륨은 메탄올성 용액으로서 첨가한다. 시간이 경과함에 따라, 플루바스타틴 나트륨 형태 XCVII는 혼합물로부터 침전된다. 형태 XCVII는 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 시클로헥산으로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 시클로헥산은 질소와 같은 비활성 기체 하에 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XCVIII
플루바스타틴 나트륨 형태 XCVIII는 3.8 및 10.8±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 6.4 및 14.4±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 105)을 나타낸다.
형태 XCVIII는 플루바스타틴 메틸 에스테르와 같은 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르로부터 직접 제조할 수 있다. 출발 물질은 고온에서 진한 메탄올 용액 중의 수산화나트륨으로 가수분해시킨다. 가수분해가 완료된 후, 과량의 아세토니트릴(예, ∼7x)을 고온에서 메탄올에 첨가한다. 그 후 고온의 용액을 냉각시키거나 또는 상온으로 냉각되도록 하고, 형태 XCVIII가 용액으로부터 침전될 때까지 유지한다. 형태 XCVIII는 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 메탄올 및 아세토니트릴로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 메탄올 및 아세토니트릴은 질소와 같은 비활성 기체 하에 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XCIX
플루바스타틴 나트륨 형태 XCIX는 3.6, 5.3, 8.7 및 10.4±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 17.9 및 21.5±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 106)을 나타낸다.
플루바스타틴 나트륨 형태 XCIX는, 플루바스타틴 나트륨 형태 VI를 상온에서 에탄올에 현탁시킨 후, 형태 VI가 형태 XCIX로 전환되기에 충분한 시간 동안 상온에서 상기 현탁액을 유지함으로써 플루바스타틴 나트륨 형태 VI로부터 제조할 수 있다. 그 후, 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 에탄올로부터 형태 XCIX를 분리할 수 있다. 바람직하게는, 에탄올은 질소와 같은 비활성 기체 하에 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 C
플루바스타틴 나트륨 형태 C(100)는 3.3, 9.8, 11.0 및 19.0±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 6.2, 17.2 및 21.3±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 107)을 나타낸다.
형태 C는 플루바스타틴 메틸 에스테르와 같은 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르로부터 직접 제조할 수 있다. 출발 물질은 실온에서 디클로로메탄 중의 수산화나트륨으로 가수분해시킨다. 시간이 경과함에 따라, 반응 혼합물로부터 형태 C로서 플루바스타틴 나트륨이 침전된다. 형태 C는 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 디클로로메탄으로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 디클로로메탄은 질소와 같은 비활성 기체 하에 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 CI
플루바스타틴 나트륨 형태 CI(108)는 4.5 및 11.2±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 5.7 및 19.3±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 108)을 나타낸다.
형태 CI는 플루바스타틴 메틸 에스테르와 같은 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르로부터 직접 제조할 수 있다. 출발 물질은 아세톤과 메탄올의 혼합물 중의 수산화나트륨으로 가수분해시킨다. 가수분해를 완료하고, 적절하다면, 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물로부터 형태 CI가 침전된다. 형태 CI는 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 메탄올 및 아세톤으로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 메탄올 및 아세톤은 질소와 같은 비활성 기체 하에 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 CII
플루바스타틴 나트륨 형태 CII(109)는 4.3±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 8.7, 11.0 및 19.2±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 109)을 나타낸다.
형태 CII는 플루바스타틴 메틸 에스테르와 같은 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르로부터 직접 제조할 수 있다. 출발 물질은 아세톤과 메탄올의 혼합물 중의 수산화나트륨으로 가수분해시킨다. 가수분해가 완료되고, 적절하다면, 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물로부터 형태 CI가 침전된다. 형태 CII는 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 메탄올 및 아세톤으로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 메탄올 및 아세톤은 질소와 같은 비활성 기체 하에 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 CIII
플루바스타틴 나트륨 형태 CIII(110)는 4.5, 20.4, 25.9 및 30.6±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 5.6, 10.1, 12.5, 19.0 및 19.7±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 110)을 나타낸다.
형태 CIII는 플루바스타틴 메틸 에스테르와 같은 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르로부터 직접 제조할 수 있다. 출발 물질은 아세톤과 물의 혼합물 중의 수산화나트륨으로 가수분해시킨다. 가수분해가 완료되고, 적절하다면, 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물로부터 형태 CIII가 침전된다. 형태 CIII는 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 물 및 아세톤으로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 물 및 아세톤은 질소와 같은 비활성 기체 하에 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 CIV
플루바스타틴 나트륨 형태 CIV는 3.7, 9.7, 18.3, 19.9, 21.8±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 5.6, 11.3, 14.8, 22.6±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 111)을 나타낸다. 형태 CIV는 플루바스타틴 메틸 에스테르와 같은 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르로부터 직접 제조할 수 있다. 출발 물질은 THF 중의 수산화나트륨으로 가수분해시킨다. 가수분해가 완료된 후, 반응 혼합물에 헥산을 첨가하여 형태 CIV의 침전을 유도한다. 형태 CIV는 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 THF로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, THF는 질소와 같은 비활성 기체 하에 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
플루바스타틴 나트륨 형태 CV
플루바스타틴 나트륨 형태 CV는 3.7, 8.9, 19.1, 22.5, 29.7±0.2°2-θ에서 특징적인 피크 및 11.5, 17.0, 25.1, 26.9, 28.2±0.2°2-θ에서 다른 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 112)을 나타낸다. 형태 CV는 플루바스타틴 메틸 에스테르와 같은 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르로부터 직접 제조할 수 있다. 출발 물질은 고온에서 아세토니트릴 중의 수산화나트륨으로 가수분해시킨다. 가수분해가 완료된 후, 반응 혼합물을 냉각시키거나 냉각이 가능하게 한다. 시간이 경과함에 따라, 플루바스타틴 나트륨이 형태 CV로서 침전된다. 형태 CV는 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 아세토니트릴로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 아세토니트릴은 질소와 같은 비활성 기체 하에 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
비정질 플루바스타틴 나트륨의 제조 방법
본 발명자들은 플루바스타틴 나트륨이 1,4-디옥산 및 시클로헥산으로부터 비정질 상태로 침전된다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 비정질 플루바스타틴 나트륨을 제조하기 위한 한 가지 바람직한 방법은 플루바스타틴 나트륨을 1,4-디옥산, 보다 바람직하게는 고온에서, 보다 더 바람직하게는 약 85℃에서 1,4-디옥산에 용해시키고, 생성된 용액을 냉각시켜 비정질 플루바스타틴 나트륨의 침전을 유도하는 것이다.
또 다른 바람직한 방법에서는, 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 시클로헥산에 현탁시킨다. 그 후, 최소량의 양성자성 용매(예, 메탄올)에 용해된 대략 1 몰 당량의 수산화나트륨을 현탁액에 첨가한다. 이 첨가에 의해 현탁액이 투명해진다. 정치시키자, 플루바스타틴 나트륨이 용액으로부터 비정질 형태로 침전될 수 있다. 대안으로, 추가량의 시클로헥산을 첨가하여 침전을 유도할 수도 있다.
전술한 각 방법에서, 그 후 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 1,4-디옥산 또는 시클로헥산으로부터 침전물을 분리한다. 바람직하게는, 1,4-디옥산은 질소와 같은 비활성 기체 하에 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
신규한 플루바스타틴 나트륨 형태를 함유하는 약학 조성물 및 제형과 신규한 플루바스타틴 나트륨 형태를 이용하는 의학적 치료 방법
플루바스타틴은 포유동물, 특히 인간에 있어 항고콜레스테롤혈증 효과 및 항고지혈증 효과를 나타낸다. 따라서, 플루바스타틴 나트륨 형태 I, II, III, IV, IV-1, V, VI, VII, IX, IX-1, XI, XI-2, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII, XIX, XIX-1, XX, XXII, XXIII, XXIV, XXVI, XXVII, XXIX, XXX, XXXI, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XLI, XLII, XLIII, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, L, LI, LIII, LIV, LV, LVI, LVII, LVIII, LX, LXIV, LXV, LXVI, LXVII, LXVIII, LXIX, LXX, LXXI, LXXII, LXXIV, LXXV, LXXVI, LXXVII, LXXVIII, XC, XCI, XCII, XCIII, XCIV, XCV, XCVI, XCVII, XCVIII, XCIX, C, CI, CII, CIII, CIV, CV 및 이들 서로 간의 혼합물 및 이들과 플루바스타틴 나트륨의 다른 결정질 형태의 혼합물은 아테롬성 동맥경화증을 앓고 있거나 발병 위험이 있는 인간 및 기타 포유동물의 위장관, 혈류 및 간에 플루바스타틴을 전달하는 데 유용하다. 특히, 이들은 약학 조성물 및 제형 중의 활성 성분으로서 유용하다. 이를 위해, 이들은 인간 및 동물에게 투여하기 위한 다양한 조성물 및 제형으로서 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경우에 따라 하나 이상의 다른 활성 성분(들)과의 혼합물로서, 플루바스타틴 나트륨 형태 I, II, III, IV, IV-1, V, VI, VII, IX, IX-1, XI, XI-2, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII, XIX, XIX-1, XX, XXII, XXIII, XXIV, XXVI, XXVII, XXIX, XXX, XXXI, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XLI, XLII, XLIII, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, L, LI, LIII, LIV, LV, LVI, LVII, LVIII, LX, LXIV, LXV, LXVI, LXVII, LXVIII, LXIX, LXX, LXXI, LXXII, LXXIV, LXXV, LXXVI, LXXVII, LXXVIII, XC, XCI, XCII, XCIII, XCIV, XCV, XCVI, XCVII, XCVIII, XCIX, C, CI, CII, CIII, CIV, CV 또는 이들 서로 간의 혼합물 또는 이들과 플루바스타틴 나트륨의 다른 결정질 형태와의 혼합물을 함유할 수 있다. 활성 성분(들) 이외에도, 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 다양한 목적을 위해 조성물에 첨가될 수 있다.
희석제는 고형 약학 조성물의 부피를 증가시키는 것으로서, 조성물을 함유하는 약학 제형을 환자 및 간호자가 취급하기 쉽게 할 수 있다. 고형 조성물을 위한 희석제는, 예를 들어 미정질 셀룰로스(예, Avicel(등록상표)), 미분 셀룰로스, 락토스, 전분, 호화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 삼염기성 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예, Eudragit(등록상표)), 염화칼륨, 분말형 셀룰로스, 염화나트륨, 소르비톨 및 활석을 포함한다.
정제와 같은 제형으로 압축된 고형 약학 조성물은, 압축 후에 활성 성분과 다른 부형제를 결합시키는 것을 보조하는 기능을 가지는 부형제를 포함할 수 있다. 고체 약학 조성물용 결합제는 아카시아, 알긴산, 카르보머(예, 카보폴), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아검, 경화 식물성유, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스(예, Klucel(등록상표)), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(예, Methocel(등록상표)), 액상 글루코스, 규산알루미늄마그네슘, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예, Kollidon(등록상표), Plasdone(등록상표)), 호화 전분, 알긴산나트륨 및 전분을 포함한다.
압축된 고체 약학 조성물의 환자의 위 내에서의 용해 속도는, 조성물에 붕해제를 첨가하여 증가시킬 수 있다. 붕해제는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨(예, Ac-Di-Sol(등록상표), Primellose(등록상표)), 콜로이드 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈(예, Kollidon(등록상표), Polyplasdone(등록상표)), 구아검, 규산알루미늄마그네슘, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말형 셀룰로스, 호화 전분, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(예, Explotab(등록상표)) 및 전분을 포함한다.
비압축된 고체 조성물의 유동성을 개선하고 투약 정확성을 증진시키기 위해서 활택제를 첨가할 수 있다. 활택제로서 기능할 수 있는 부형제는 콜로이드 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말 셀룰로스, 전분, 활석 및 삼염기성 인산칼슘을 포함한다.
분말 조성물을 압축하여 정제와 같은 제형을 제조하는 경우, 펀치 및 다이로부터 조성물에 압력을 가한다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이 표면에 부착하는 경향이 있어서, 제품에 피팅(pitting)을 일으키거나 다른 표면 불규칙을 형성할 수 있다. 윤활제를 조성물에 첨가하여 부착을 줄이고 다이로부터 생성물의 방출을 용이하게 할 수 있다. 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 경화 캐스터유, 경화 식물성유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 라우릴황산나트륨, 라우릴푸마르산나트륨, 스테아르산, 활석 및 스테아르산아연을 포함한다.
착향제 및 풍미 증진제는 제형이 환자에 입맛에 더욱 맞도록 한다. 본 발명의 조성물 중에 포함될 수 있는 약학 제품용의 일반적인 착향제 및 풍미 증진제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 구연산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 포함한다.
임의의 약학적으로 허용가능한 착색제를 사용하여 고형 및 액상 조성물을 착색하여 외관을 개선시키고/시키거나 환자로 하여금 제품과 단위 투여량 수준의 식별을 용이하게 할 수 있다.
본 발명의 액상 약학 조성물에서, 플루바스타틴 나트륨 형태 I, II, III, IV, IV-1, V, VI, VII, IX, IX-1, XI, XI-2, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII, XIX, XIX-1, XX, XXII, XXIII, XXIV, XXVI, XXVII, XXIX, XXX, XXXI, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XLI, XLII, XLIII, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, L, LI, LIII, LIV, LV, LVI, LVII, LVIII, LX, LXIV, LXV, LXVI, LXVII, LXVIII, LXIX, LXX, LXXI, LXXII, LXXIV, LXXV, LXXVI, LXXVII, LXXVIII와 임의의 다른 고체 부형제를 물, 식물성유, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린과 같은 액체 담체 중에 용해 또는 현탁시킨다.
액상 약학 조성물은 액체 담체 중에 용해되지 않는 활성 성분 또는 기타 부형제를 조성물 전체에 고르게 분산시키는 유화제를 포함할 수 있다. 본 발명의 액상 조성물에 유용할 수 있는 유화제는, 예를 들어 젤라틴, 난황, 카세인, 콜레스테롤, 아카시아, 트라가칸스, 콘드러스, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카르보머, 세토스테아릴 알콜 및 세틸 알콜을 포함한다.
본 발명의 액상 약학 조성물은 또한 제품의 구강 감각을 개선시키고/시키거나 위장관 내막을 피복하기 위한 증점제를 포함할 수 있다. 그러한 제제는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알콜, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트라가칸스 및 잔탄 검을 포함한다.
소르비톨, 사카린, 사카린 나트륨, 수크로스, 아스파탐, 프럭토스, 만니톨 및 전화당과 같은 감미제를 첨가하여 맛을 개선시킬 수 있다.
알콜, 벤조산나트륨, 부틸화된 히드록시 톨루엔, 부틸화된 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 보존제 및 킬레이트제를, 섭취에 안전한 수준으로 첨가하여 저장 안정성을 향상시킬 수 있다.
본 발명에 따른 액상 조성물은 또한 완충제, 예컨대 글루콘산, 락트산, 구연산 또는 아세트산, 글루콘산나트륨, 락트산나트륨, 구연산나트륨 또는 아세트산나트륨을 포함할 수 있다.
부형제와 사용량 선택은, 당해 분야의 표준 절차와 비교 연구를 고려하여 경험을 기초로 제형학자가 쉽게 결정할 수 있다.
본 발명의 고형 조성물은 분말, 과립체, 응집체 및 압축 조성물을 포함한다. 제형은 경구, 협측, 직장, 비경구(예, 피하, 근내, 및 정맥내), 흡입 및 안구 투여에 적절한 제형을 포함한다. 임의의 주어진 사례에서 가장 적절한 경로는 치료할 증상의 성질 및 경중에 따라 달라지지만, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구 경로이다. 투약량은 통상 단위 제형으로 제공되며, 바람직하게는 약학 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다.
제형은 정제, 산제, 캡슐, 좌약, 낭(sachets), 트로키 및 로젠지와 같은 고형 제형뿐 아니라 액상 시럽, 현탁제 및 엘릭서를 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 제형은 조성물, 바람직하게는 본 발명의 분말화되거나 과립화된 고형 조성물을 경질 또는 연질 쉘 내에 함유하는 캡슐이다. 쉘은 젤라틴으로부터 제조할 수 있으며, 글리세린 및 소르비톨과 같은 가소제와 불투명화제 또는 착색제를 임의로 포함할 수 있다. 특히 바람직한 캡슐 충전재는, 본 발명의 플루바스타틴 나트륨 결정질 형태 중 하나 이상 이외에도 부형제인 스테아르산마그네슘, 미정질 셀룰로스, 호화 전분, 황산나트륨 라우릴 및 활석을 포함한다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 제형은, 본 발명의 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 중 1종 이상 이외에도 부형제인 미정질 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 중탄산칼륨, 포비돈, 스테아르산마그네슘, 황색 산화철, 이산화티탄 및 폴리에틸렌 글리콜 8000을 포함하는 압축 정제이다.
활성 성분과 부형제는 당업계에 공지된 방법에 따라 조성물 및 제형으로 제형화할 수 있다.
정제용 또는 캡슐 충전용 조성물은 습식 과립화로 제조할 수 있다. 습식 과립화에서, 분말 형태의 활성 성분 및 부형제 중 일부 또는 전부를 혼합한 다음, 액체, 통상적으로 물의 존재 하에 추가 혼합하여, 분말이 과립으로 덩어리지게 한다. 과립체를 스크리닝 및/또는 분쇄하고, 건조한 다음, 목적하는 입자 크기로 스크리닝 및/또는 분쇄한다. 그 다음 과립체를 정제로 만들거나, 또는 활택제 및/또는 윤활제와 같은 기타 부형제를 첨가한 다음에 정제로 만들 수 있다.
건조 블랜딩에 의해 통상적으로 정제용 조성물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분과 부형제를 블랜딩한 조성물을 슬러그(slug) 또는 시트로 압축한 다음, 압축된 과립으로 분쇄할 수 있다. 이 후에 압축된 과립은 정제로 압축할 수 있다.
건식 과립화의 대안으로서, 블렌딩된 조성물은 직접 압축 기법을 이용하여 압축된 제형으로 직접 압축할 수 있다. 직접 압축은 과립 없이 더욱 균일한 정제를 형성한다. 직접 압축 타정에 특히 적합한 부형제는 미정질 셀룰로스, 분무 건조 락토스, 인산이칼슘 이수화물 및 콜로이드 실리카를 포함한다. 직접 압축 타정 시 이들 및 기타 부형제의 적절한 사용은 직접 압축 타정과 관련된 특정 제형 분야의 경험과 기술을 갖는 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 캡슐 충전재는, 타정과 관련하여 기술하였지만, 최종 타정 단계를 실시하지 않는 임의의 전술한 블랜드와 과립체를 포함할 수 있다.
캡슐, 정제 및 로젠지와 기타 단위 제형은 바람직하게는 플루바스타틴 약 10∼약 100 ㎎에 해당하는 용량을 포함한다. 바람직하게는 용량은 플루바스타틴 약 20∼약 80 ㎎에 해당한다. 더욱 구체적으로, 즉방형 또는 비제어 방출형 제형은 바람직하게는 약 20∼약 40 ㎎에 해당하는 플루바스타틴을 포함하고, 지속 방출형 제형은 약 60∼약 100 ㎎에 해당하는 플루바스타틴, 더욱 바람직하게는 약 80 ㎎에 해당하는 플루바스타틴을 포함한다.
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B의 제조 방법
또 다른 양태에서, 본 발명은 공지된 플루바스타틴 형태 B의 제조 방법을 제공한다. 이 방법에서는, 플루바스타틴의 유리 산, 플루바스타틴 락톤 또는 이들의 혼합물을, 물과 메탄올의 혼합물 중의 수산화나트륨 약 1 몰 당량을 함유하는 용액에 용해시킨다. 가장 바람직한 용매는 메탄올 대 물의 10:1 혼합물이다. 출발 물질에 존재할 수 있는 임의의 락톤의 전환은 HPLC에 의해 모니터할 수 있다. 플루바스타틴의 균질한 용액이 얻어지면, 나트륨 염의 침전은 메틸 tert-부틸 에테르("MTBE")를 첨가하여 유도한다. 염의 형성 및 MTBE의 초기 첨가는 바람직하게는 고온에서, 예를 들어 용매계의 환류 온도에서 수행한다. 형태 B는 여과, 경사분리, 원심분리 등의 통상적인 방법에 의해 메탄올, 물 및 MTBE로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 액체는 질소와 같은 비활성 기체 하에 진공 여과에 의해 분리한다. 분리된 생성물을 건조시키기 위한 적합한 조건은 진공 하의 50℃이다.
특정 구체예를 참조하여 본 발명을 기술하였지만, 본 발명의 플루바스타틴 나트륨 I, II, III, IV, IV-1, V, VI, VII, IX, IX-1, XI, XI-2, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII, XIX, XIX-1, XX, XXII, XXIII, XXIV, XXVI, XXVII, XXIX, XXX, XXXI, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XLI, XLII, XLIII, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, L, LI, LIII, LIV, LV, LVI, LVII, LVIII, LX, LXIV, LXV, LXVI, LXVII, LXVIII, LXIX, LXX, LXXI, LXXII, LXXIV, LXXV, LXXVI, LXXVII, LXXVIII, XC, XCI, XCII, XCIII, XCIV, XCV, XCVI, XCVII, XCVIII, XCIX, C, CI, CII, CIII, CIV, CV 및 B를 제조하는 방법과 이를 확인하는 데 적합한 기술은 하기 실시예에 추가로 예시되어 있다. 이들 실시예는 단지 예시를 목적으로 제공된 것으로서, 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하려는 것은 아니다.
개론
고상 검출기가 구비된 SCINTAG 분말 X선 회절계 모델 X'TRA에서 당업계에 공지된 방법을 이용하여 분말 X선 회절 데이타를 얻었다. 1.5418 Å의 구리 방사선을 이용하였다. 바탕값 0의 둥근 알루미늄 샘플 홀더를 사용하였다.
DSC 분석은 Mettler 821 Star e에서 실시하였다. 샘플 중량은 약 5 ㎎이었고; 30℃로부터 200℃에 이르기까지 10℃/분의 속도로 샘플을 주사하였다. 40 ㎖/분 유속의 질소 기체로 오븐을 일정하게 퍼지하였다. 3개의 구멍이 있는 뚜껑을 덮은 표준 40 ㎕ 알루미늄 도가니를 사용하였다.
TGA 분석은 Mettler M3 계측기를 사용하여 실시하였다. 샘플 중량은 약 10 ㎎이었고; 25℃로부터 200℃에 이르기까지 10℃/분의 속도로 샘플을 주사하였다. 40 ㎖/분 유속의 질소 기체로 오븐을 일정하게 퍼지하였다. 1개의 구멍이 있는 뚜껑을 덮은 표준 70 ㎕ 알루미늄 도가니를 사용하였다.
IR 분석은 Perkin Elmer "Spectrum One" FT-IR 분광분석기를 DRIFTt 모드로 사용하여 실시하였다. 4000∼400 cm-1의 샘플을 4.0 cm-1 분해능으로 16회 주사하였다.
플루바스타틴 나트륨의 함수량은 칼 피셔 또는 열중량 분석 등의 당업계에 공지된 방법으로 측정한다.
명세서에 사용된 약어는 의학 및 유기 화학 분야에 널리 사용되기 때문에, 당업자들은 그러한 약어를 이해할 것이다. 사용된 약어는 다음의 약어를 포함한다:
ACN 아세토니트릴
DMF N,N-디메틸 포름아미드
DMSO 디메틸 설폭시드
EtOH 에탄올
Et20 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
IPA 이소프로필 알콜
MeOH 메탄올
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
MEK 메틸 에틸 케톤
THF 테트라히드로푸란
제조예
후술하는 모든 제조예는 달리 언급하지 않는다면 플루바스타틴 나트륨 형태 B에 대하여 수행하였다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XIX-1, XXXIII, XXXIV, XXXV는 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Company Limited(46 Waisha Road, Jiaojiang District, Taizhou City, Zhejiang Province, China)로부터 구입한 플루바스타틴 나트륨 형태 XV를 출발 물질로 사용하여 제조하였다.
1) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 I의 제조 방법
실시예 1
플루바스타틴 메틸 에스테르(3.0 g)을 아세톤(30 ㎖)에 용해시키고, 아세톤(0.75 ㎖)에 부분적으로 용해시킨 NaOH(0.29 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물은 질소 하에 여과에 의해 분리하고, 아세톤(40 ㎖)으로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 I 2.31 g(76.2%)을 얻었다.
실시예 2
플루바스타틴 메틸 에스테르(3.01 g)을 아세톤(60 ㎖)에 가열하여 용해시키고, NaOH(0.28 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 약 60℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 약 75℃에서 2 시간 동안 재가열하고, 그 후 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 생성물은 질소 하에 여과에 의해 분리하고, 아세토니트릴(40 ㎖)로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 I 1.07 g(34.9%)을 얻었다.
실시예 3
플루바스타틴 메틸 에스테르(3.01 g)를 아세토니트릴(60 ㎖)에 가열하여 용해시키고, 물(0.75 ㎖) 중의 NaOH(0.28 g)의 용액을 50℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 약 40℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 1 시간 더 교반하였다.생성물은 질소 하에 여과에 의해 분리하고, 아세톤(40 ㎖)으로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 I 2.52 g(82.2%)을 얻었다.
실시예 4
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)를 환류 온도에서 아세톤(600 ㎖)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 여과하고 MTBE(200 ㎖)를 환류 온도에서 첨가하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고 MTBE(100 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시켜 침전물을 얻었다. 그 후 생성물을 여과하고, MTBE(2x18 ㎖)로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 I 1.7 g(58%)을 얻었다.
실시예 5
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)를 환류 온도에서 부탄-2-올(60 ㎖) 및 물(6 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 15℃에서 2 시간 동안 냉각시켜 침전물을 얻었다. 그 후 생성물은 질소 흐름 하에 여과하고, 부탄-2-올(1x15 ㎖)로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 I 0.05 g(2%)을 얻었다.
2) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 II의 제조
실시예 6
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)를 환류 온도에서 부탄-1-올(90 ㎖)에 거의 완전히 용해시켰다. 이 혼합물을 환류 온도에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 생성물을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 부탄-1-올(1x15 ㎖)로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 52 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 II 1.7 g(56%)을 얻었다.
3) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 III의 제조
실시예 7
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)를 환류 온도에서 부탄-1-올(70 ㎖)에 용해시켰다. MTBE(70 ㎖)를 적가하고, 이 혼합물을 환류 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, MTBE(70 ㎖)를 첨가하여 2 시간 후에 다량의 침전물을 얻었다. 생성물을 여과하고, MBTE(3x10 ㎖)로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 III 1.5 g(49%)을 얻었다.
실시예 8
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)를 환류 온도에서 부탄-1-올(70 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 여과하고, n-헥산(70 ㎖)을 적가하였다. 이 혼합물을 환류 온도에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시켜 침전물을 얻었다. 생성물을 여과하고, n-헥산(2x20 ㎖)으로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 23 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 III 1.0 g(34%)을 얻었다.
실시예 9
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)를 환류 온도에서 1,4-디옥산(75 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시켜 침전물을 얻었다. 생성물을 여과하고, 1,4-디옥산(1x25 ㎖)으로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 III 2.2 g(75%)을 얻었다.
실시예 10
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)를 환류 온도에서 에틸 아세테이트(150 ㎖)에 용해시켰다. 헥산(150 ㎖)을 환류 온도에서 적가하였다. 이 혼합물을 환류 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 헥산(1x20 ㎖)으로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 22 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 III 2.7 g(91%)을 얻었다.
실시예 11
비정질 플루바스타틴 나트륨(1.7 g)을 환류 온도에서 에탄올(10 ㎖)에 용해시켰다. 0.5 시간 후에 생성물을 환류 온도에서 재결정화시켰다. 현탁액을 환류 온도에서 1 시간 동안 더 교반하였다. 그 후, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 추가량의 에탄올(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 에탄올(2x10 ㎖)로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 III 0.9 g(53%)을 얻었다.
실시예 12
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)를 환류 온도에서 THF(50 ㎖)에 용해시켰다. 시클로헥산(65 ㎖)을 환류 온도에서 적가하여 침전물을 얻었다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, 시클로헥산(2x20 ㎖)으로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 19.5 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 III 2.7 g(91%)을 얻었다.
실시예 13
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XIV(3.0 g)의 현탁액을 환류 온도에서 7 시간 동안 에탄올(20 ㎖)에 용해시켰다. 이 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 에탄올(2x25 ㎖)로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 21 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 III 2.3 g(77%)을 얻었다.
4) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IV의 제조
실시예 14
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 환류 온도에서 테트라히드로푸란(THF)(50 ㎖) 에 용해시켰다. 클로로포름(50 ㎖)을 환류 온도에서 적가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 40분 동안 교반하였다. 환류 중에 침전물이 얻어졌다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 하에 여과에 의해 분리하고, 클로로포름(2x20 ㎖)으로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 19 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IV 2.7 g(89%)을 얻었다.
실시예 15
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 환류 온도에서 THF(50 ㎖)에 용해시켰다. 디클로로메탄(65 ㎖)을 환류 온도에서 적가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 하에 여과에 의해 분리하고, 디클로로메탄(2x20 ㎖)으로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 20 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IV 2.6 g(87%)을 얻었다.
실시예 16
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 환류 온도에서 THF(50 ㎖)에 용해시켰다. 1,2-디클로로메탄(50 ㎖)을 환류 온도에서 적가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 환류 중에 침전물이 얻어졌다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 하에 여과에 의해 분리하고, 50℃의 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IV 0.7 g(24%)을 얻었다.
실시예 17
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 환류 온도에서 THF(50 ㎖)에 용해시켰다. 디 에틸 에테르(50 ㎖)를 환류 온도에서 적가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 환류 중에 침전물이 얻어졌다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 하에 여과에 의해 분리하고, 디에틸 에테르(2x25 ㎖)로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 24.5 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IV 2.1 g(69%)을 얻었다.
실시예 18
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 환류 온도에서 THF(50 ㎖)에 용해시켰다. n-펜탄(50 ㎖)을 환류 온도에서 적가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 8분 동안 교반하였다. 환류 중에 다량의 침전물이 얻어졌다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 하에 여과에 의해 분리하고, n-펜탄(2x25 ㎖)으로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 25 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IV 2.8 g(93%)을 얻었다.
실시예 19
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 환류 온도에서 부탄-1-올(70 ㎖)에 용해시켰다. 시클로헥산(70 ㎖)을 환류 온도에서 적가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, 시클로헥산(2x20 ㎖)으로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 25.5 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IV 2.1 g(69%)을 얻었다.
실시예 20
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 환류 온도에서 1,4-디옥산(75 ㎖)에 용해시켰 다. 시클로헥산(70 ㎖)을 환류 온도에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 환류 중에 침전물을 얻었다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, 시클로헥산(2x20 ㎖)으로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 22.5 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IV 2.7 g(89%)을 얻었다.
실시예 21
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 환류 온도에서 프로판-2-올(70 ㎖)에 용해시켰다. MTBE(70 ㎖)를 환류 온도에서 적가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 환류 중에 침전물을 얻었다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과에 의해 분리하고, MTBE(3x20 ㎖)로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 25.5 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IV 2.4 g(81%)을 얻었다.
5) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IV-1의 제조
실시예 22
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 환류 온도에서 THF(50 ㎖)에 용해시켰다. n-헵탄(50 ㎖)을 환류 온도에서 적가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 환류 중에 다량의 침전물이 얻어졌다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과에 의해 분리하고, n-헵탄(2x50 ㎖)으로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IV-1 2.9 g(97%)을 얻었다.
실시예 23
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 환류 온도에서 부탄-2-올(70 ㎖)에 거의 완전히 용해시켰다. 이 시간 동안 물질이 재결정화하였다. 시클로헥산(70 ㎖)을 환류 온도에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, 시클로헥산(1x20 ㎖)으로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IV-1 3.0 g(100%)을 얻었다.
실시예 24
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 환류 온도에서 1,4-디옥산(75 ㎖)에 용해시켰다. MTBE(75 ㎖)를 환류 온도에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 환류 중에 다량의 침전물이 얻어졌다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, MTBE(2x10 ㎖)로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 22 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IV-1 2.7 g(89%)을 얻었다.
6) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 V의 제조
실시예 25
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)를 환류 온도에서 부탄-1-올(70 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 여과하고, n-헵탄(70 ㎖)을 환류 온도에서 적가하였다. 이 혼합물을 환류 온도에서 3 시간 더 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 25 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, n-헵탄(1x20 ㎖)으로 세척 하고, 50℃의 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 V 1.8 g(61%)을 얻었다.
실시예 26
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)를 환류 온도에서 에탄올(50 ㎖), 에틸 아세테이트(20 ㎖) 및 프로판-1-올(10 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 여과하고, n-헥산(200 ㎖)을 적가하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, n-헥산(2x25 ㎖)으로 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 V 2.3 g(77%)을 얻었다
7) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 VI의 제조
실시예 27
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 실온에서 DMF(83 ㎖)에 용해시켰다. 실온에서 디에틸 에테르(100 ㎖)를 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 혼합물을 빙욕을 이용하여 냉각시켰다. 생성물을 질소 하에 여과에 의해 분리하고, 50℃의 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 VI 1.7 g(55%)을 얻었다.
실시예 28
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 실온에서 DMF(120 ㎖)에 용해시켰다. 그 후, 헥산(10 ㎖)을 첨가하였다. 용매 및 반용매를 증발 건조시키고, 얻어진 고체를 실온에서 16 시간 동안 DMF(80 ㎖)에 현탁시켰다. 이 혼합물을 빙욕을 이용하여 냉각 시켰다. 생성물을 질소 하에 여과에 의해 분리하고, 50℃의 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 VI 및 VII의 혼합물 1.3 g(42%)을 얻었다.
실시예 29
플루바스타틴 메틸 에스테르(3.0 g)를 물(0.75 ml) 및 메탄올(7.5 ml) 중 NaOH(1 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 60℃에서 4 시간 동안 교반하자, 그후 출발 물질이 HPLC에 의해 더 이상 검출되지 않았다. 그 다음, 아세토니트릴(58 ml)을 1.5 시간에 걸쳐 용액에 적가하였다. 용액 중에 혼탁이 나타났고, 이를 실온으로 천천히 냉각시켰다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세토니트릴(50 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 VI 2.23 g(73%)을 얻었다.
실시예 30
플루바스타틴 메틸 에스테르(2.0 g)를 메탄올(5 ml) 중 NaOH(1 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 환류시키고, 2.5 시간 교반하자, 그후 출발 물질은 HPLC에 의해 더 이상 검출되지 않았다. 그 다음, 아세토니트릴(40 ml)을 1.5 시간에 걸쳐 2 분획으로 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 냉각시키고, 추가 1.75 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세토니트릴(20 ml)로 세척한 후, 23 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 VI 1.7 g(83.4%)을 얻었다.
실시예 31
플루바스타틴 메틸 에스테르(2.0 g)를 에탄올(15 ml) 중 NaOH(1 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1.75 시간 동안 약 70℃에서 교반하자, 그후 출발 물질이 HPLC에 의해 검출되지 않았다. 그 다음, 아세톤(40 ml)을 용액에 적가하고, 혼합물을 실온으로 천천히 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세톤(20 ml)으로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 VI 1.54 g(75.6%)을 얻었다.
실시예 32
플루바스타틴 메틸 에스테르(2.0 g)를 물(0.5 ml) 및 부탄-1-올(8 ml) 중 NaOH(1 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 80℃에서 4 시간 동안 교반하자, 그후 출발 물질이 HPLC에 의해 검출되지 않았다. 그 다음, 아세토니트릴(40 ml)을 용액에 적가하고, 혼합물을 실온으로 천천히 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세토니트릴(15 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 VI(1.65 g, 81%)을 얻었다.
8) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 VII의 제조
실시예 33
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 실온에서 DMF(83 ml)에 용해시켰다. 클로로포름(100 ml)을 실온에서 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 4 일 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 빙조를 이용하여 냉각시켰다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 디클로로메탄(1 x 35 ml)으로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 VII 2.0 g(65%)을 얻었다.
실시예 34
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 실온에서 DMF(80 ml)에 용해시켰다. MTBE(100 ml)를 실온에서 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 빙조를 이용하여 냉각시켰다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 22 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 VII 1.8 g(59%)을 얻었다.
실시예 35
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 실온에서 DMF(80 ml)에 용해시켰다. 디클로로메탄(100 ml)을 실온에서 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 빙조를 이용하여 냉각시켰다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 23 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 VII 2.4 g(79%)을 얻었다.
실시예 36
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 실온에서 DMF(120 ml)에 용해시켰다. 그 다음, 시클로헥산(20 ml)을 첨가하였다. 용매 및 반용매를 증발시켜 건조시키고, 얻어진 고체를 실온에서 16 시간 동안 DMF(80 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 빙조를 이용하여 냉각시켰다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 23 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 VII 1.9 g(64%)을 얻었다.
실시예 37
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 실온에서 DMF(80 ml)에 용해시켰다. 1,2-디클로로에탄(100 ml)을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 빙조를 이용하여 냉각시켰다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 21 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 VII 1.8 g(60%)을 얻었다.
실시예 38
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 실온에서 16 시간 동안 DMF(40 ml)에 현탁시켰다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, DMF(1 x 20 ml)로 세척한 후, 28 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 VII 1.1 g(37%)을 얻었다.
실시예 39
플루바스타틴 메틸 에스테르(2.0 g)를 NaOH(1 당량)와 부탄-1-올(15 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 약 80℃에서 교반하자, 그후 출발 물질이 HPLC에 의해 검출되지 않았다. 그 다음, 아세톤 40 ml를 용액에 적가하고, 혼합물을 실온으로 천천히 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세톤(20 ml)으로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 VII 1.09 g(53.5%)을 얻었다.
실시예 40
플루바스타틴 메틸 에스테르(2.0 g)를 NaOH(1 당량)와 부탄-1-올(15 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 약 80℃에서 교반하자, 그후 출발 물질이 HPLC에 의해 검출되지 않았다. 그 다음, 아세토니트릴 40 ml를 용액에 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 천천히 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세토니트릴(45 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 VII 1.96 g(96.2%)을 얻었다.
실시예 41
플루바스타틴 메틸 에스테르(3.0 g)를 물(0.75 ml) 및 프로판-2-올(7.5 ml) 중 NaOH(1 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 환류시키고, 프로판-2-올 1 ml를 첨가하였다. 2 시간 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 시간 동안 교반하였다. MTBE(60 ml)를 20 분에 걸쳐 용액에 적가하고, 이를 추가 1.5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, MTBE로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 VII 1.9 g(62%)을 얻었다.
실시예 42
플루바스타틴 메틸 에스테르(3.0 g)를 MeOH(30 ml) 중 NaOH(1 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이를 여과하고, 고체가 나타날 때까지 진공 증류에 의해 농축하였다. 농축 용액을 가열하여 환류시키고, 아세토니트릴 60 ml를 50 분에 걸쳐 혼합물에 적가하였다. 혼탁이 관 찰되었고, 혼합물을 실온으로 천천히 냉각시킨 후, 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세토니트릴(60 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 VII(2.54 g, 83.1%)을 얻었다.
실시예 43
플루바스타틴 메틸 에스테르(3.0 g)를 아세토니트릴(60 ml)에 첨가하고, 용해를 위해 혼합물을 약 40℃로 가열하였다. EtOH(7.5 ml) 중 NaOH(1 당량)의 용액을 첨가하자, 혼탁이 재빨리 관찰되었다. 그 다음, 혼합물을 약 65℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세토니트릴(40 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 VII(1.99 g, 64.9%)을 얻었다.
9) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IX의 제조
실시예 44
100 ml들이 플라스크에 수(1.75 ml) 중 플루바스타틴 메틸 에스테르(3.0 g), EtOH(7.5 ml) 및 NaOH(0.28 g)의 용액을 넣었다. 혼합물을 2 시간 동안 가열하여 환류시키고, 프로판-2-올을 첨가하고(58 ml), 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 프로판-2-올(50 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IX 1.92 g(62.8%)을 얻었다.
실시예 45
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)를 환류 온도에서 1,4-디옥산(75 ml)에 용해시켰다. 디클로로메탄(75 ml)을 적가하여 침전물을 얻은 후, 혼합물을 환류 온도에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 디클로로메탄(1 x 20 ml)으로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IX 1.5 g(51 %)을 얻었다.
실시예 46
에틸 아세테이트(100 ml) 중 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)의 현탁액을 환류 온도에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, 에틸 아세테이트(1 x 20 ml)로 세척한 후, 23 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IX 2.0 g(66%)을 얻었다.
실시예 47
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(5.0 g)를 45℃에서 에탄올(100 ml)에 거의 완전히 용해시켰다. 용액을 여과하고, 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(250 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 63 시간 동안 교반하여 침전물을 얻었다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 에틸 아세테이트(1 x 20 ml)로 세척한 후, 23 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IX 2.2 g(44%)을 얻었다.
실시예 48
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)를 실온에서 에탄올(130 ml)에 용해시켰다. 용액을 여과하고, 디에틸 에테르(260 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하여 침전물을 얻었다. 생성물을 여과하고, 22 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IX 1.7 g(56%)을 얻었다.
실시예 49
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)를 실온에서 에탄올(130 ml)에 용해시켰다. 용액을 여과하고, n-펜탄(260 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하여 침전물을 얻었다. 생성물을 여과하고, n-펜탄(2 x 35 ml)으로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IX 1.9 g(63%)을 얻었다.
실시예 50
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(5.0 g)를 실온에서 에탄올(130 ml)과 메탄올(5 ml)의 혼합물에 거의 완전히 용해시켰다. 용액을 여과하고, 헥산(200 ml)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하여 침전물을 얻었다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 22 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IX 3.6 g(73%)을 얻었다.
10) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IX-1의 제조
실시예 51
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)를 환류 온도에서 부탄-1-올(70 ml)에 용해시켰다. 용액을 여과하고, n-펜탄(70 ml)을 환류 온도에서 적가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, n-펜탄(2 x 10 ml)으로 세척한 후, 21 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IX-1 2.2 g(73%)을 얻었다.
실시예 52
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)를 환류 온도에서 부탄-1-올(70 ml)에 용해시켰다. 용액을 여과하고, 디에틸 에테르(70 ml)을 환류 온도에서 적가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르(2 x 5 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IX-1 2.0 g(65%)을 얻었다.
실시예 53
에틸 아세테이트(240 ml) 중 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)의 슬러리를 환류 온도로 가열하였다. 환류 온도에서 추가량의 에틸 아세테이트(80 ml)를 첨가하였다. 환류 중 물질은 재결정화되었고, 혼합물을 환류 온도에서 2.5 시간 동안 교반하여 괴상 침전물을 얻었다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 에틸 아세테이트(2 x 10 ml)로 세척한 후, 23 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IX-1 2.7 g(89%)을 얻었다.
실시예 54
이소부틸 아세테이트(70 ml) 중 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)의 슬러리를 환류 온도로 가열하였다. 물질은 환류 중 재결정화되었고, MTBE(70 ml)를 적가하여 괴상 침전물을 얻었다. 혼합물을 환류 온도에서 추가 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, MTBE(2 x 10 ml)로 세척한 후, 22 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IX-1 2.74 g(91 %)을 얻었다.
실시예 55
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)를 환류 온도에서 이소부틸 아세테이트(70 ml)에 거의 완전히 용해시켰다. 디클로로메탄(70 ml)을 적가하여 침전물을 얻었다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, 디클로로메탄(2 x 10 ml)으로 세척한 후, 25 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IX-1 2.5 g(82%)을 얻었다.
실시예 56
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)를 실온에서 에탄올(130 ml)에 용해시켰다. 용액을 여과하고, 헥산(200 ml)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 헥산(2 x 25 ml)으로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 비결정 플루바스타틴 나트륨 1.2 g(41%)을 얻었다. 20 일 후 모액에서 침전물이 관찰되었다. 침전물을 26 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IX-1을 얻 었다.
실시예 57
톨루엔(60 ml) 및 시클로헥산(60 ml) 중 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)의 슬러리를 환류 온도로 22 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IX-1 2.6 g(85%)을 얻었다.
실시예 58
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)를 환류 온도에서 THF(100 ml)에 용해시켰다. 용액을 여과하고, 헥산(100 ml)을 환류 온도에서 적가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 헥산(2 x 20 ml)으로 세척한 후, 19 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IX-1 2.5 g(83%)을 얻었다.
실시예 59
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)를 환류 온도에서 THF(60 ml)에 용해시켰다. 용액을 여과하고, MTBE(60 ml)을 환류 온도에서 적가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, MTBE(2 x 20 ml)로 세척한 다음, 18 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IX-1 1.9 g(63%)을 얻었다.
실시예 60
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)를 환류 온도에서 MEK(70 ml)에 용 해시켰다. MTBE(70 ml)을 환류 온도에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 29 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 IX-1 0.7 g(24%)을 얻었다.
11) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XI의 제조
실시예 61
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 환류 온도에서 부탄-2-올(70 ml)에 거의완전하게 용해시켰다. 이 시간 동안 물질은 재결정화되었다. 헥산(70 ml)을 환류 온도에서 첨가하여 괴상 침전물을 얻었다. 생성된 현탁액을 환류 온도에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, 헥산(2 x 15 ml)으로 세척한 후, 23.5 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XI 2.8 g(93%)을 얻었다.
실시예 62
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 환류 온도에서 부탄-2-올(70 ml)에 거의 완전히 용해시켰다. 이 시간 동안 물질은 재결정화되었다. n-펜탄(70 ml)을 환류 온도에서 첨가하여 괴상 침전물을 얻었다. 생성된 현탁액을 환류 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, n-펜탄(2 x 10 ml)으로 세척한 후, 23.5 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XI 2.76 g(92%)을 얻었다.
실시예 63
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 환류 온도에서 부탄-2-올(70 ml)에 용해시켰 다. MTBE(70 ml)을 환류 온도에서 첨가하여 괴상 침전물을 얻었다. 생성된 현탁액을 환류 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, MTBE(2 x 10 ml)로 세척한 후, 21 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XI 2.7 g(90%)을 얻었다.
실시예 64
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 환류 온도에서 부탄-2-올(70 ml)에 거의 완전히 용해시켰다. 이 시간 동안 물질은 재결정화되었다. 디에틸 에테르(70 ml)을 환류 온도에서 첨가하여 괴상 침전물을 얻었다. 생성된 현탁액을 환류 온도에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, 디에틸 에테르(2 x 10 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XI 2.8 g(94%)을 얻었다.
실시예 65
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 환류 온도에서 부탄-2-올(70 ml)에 거의 완전히 용해시켰다. 이 시간 동안 물질은 재결정화되었다. n-헵탄(70 ml)을 환류 온도에서 첨가하여 괴상 침전물을 얻었다. 생성된 현탁액을 환류 온도에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, n-헵탄(2 x 10 ml)으로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XI 2.8 g(94%)을 얻었다.
실시예 66
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 환류 온도에서 부탄-2-올(70 ml)에 거의 완전히 용해시켰다. 이 시간 동안 물질은 재결정화되었다. 클로로포름(70 ml)을 환류 온도에서 적가하여 괴상 침전물을 얻었다. 생성된 현탁액을 환류 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, 클로로포름(2 x 10 ml)으로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XI 1.7 g(57%)을 얻었다.
12) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XI-2의 제조
실시예 67
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 환류 온도에서 프로판-1-올(60 ml)에 용해시켰다. 헥산(60 ml)을 환류 온도에서 적가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 헥산(2 x 20 ml)으로 세척한 후, 28 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XI-2 2.3 g(78%)을 얻었다.
실시예 68
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 환류 온도에서 프로판-1-올(60 ml)에 용해시켰다. MTBE(60 ml)를 환류 온도에서 적가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 40 분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, MTBE(2 x 30 ml)로 세척한 후, 28 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XI-2 2.5 g(82%)을 얻었 다.
실시예 69
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 환류 온도에서 프로판-1-올(60 ml)에 용해시켰다. 디클로로메탄(60 ml)을 환류 온도에서 적가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 디클로로메탄(2 x 20 ml)으로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XI-2 0.3 g(11%)을 얻었다.
13) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XII의 제조
실시예 70
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)를 환류 온도에서 부탄-1-올(70 ml)에 용해시켰다. 1,4-디옥산(140 ml)을 환류 온도에서 18 시간 동안 2 분획(2 x 70 ml)으로 첨가하였다. 그 다음, 혼탁한 용액을 실온으로 냉각시키고, 다른 분획의 1,4-디옥산(70 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 23 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이를 감압 하에 농축하고, 실온에서 9.5 시간 동안 교반하여 침전물을 얻었다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 1,4-디옥산(2 x 15 ml)으로 세척한 후, 20 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XII 0.35 g(12%)을 얻었다.
14) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XIII의 제조
실시예 71
아세토니트릴(600 ml) 중 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)의 현탁액을 환류 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 빙조를 이용하여 현탁액을 10℃로 냉각시켰다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XIII 2.1 g(70%)을 얻었다.
15) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XVI의 제조
실시예 72
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 환류 온도에서 프로판-2-올(70 ml)에 거의 완전히 용해시켰다. 디클로로메탄(70 ml)을 환류 온도에서 적가하였다. 생성된 용액을 환류 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, 디클로로메탄(2 x 10 ml)으로 세척한 후, 22 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XVI 1.3 g(44%)을 얻었다.
16) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XVII의 제조
실시예 73
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 환류 온도에서 프로판-1-올(60 ml)에 용해시켰다. 생성된 용액을 환류 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안 물질은 재결정화되었다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 프로판-1-올(1 x 10 ml)로 세척한 후, 21 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XVII 0.2 g(7%)을 얻었다.
17) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XVIII의 제조
실시예 74
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 환류 온도에서 16 시간 동안 MEK(30 ml)에 현탁시켰다. 그 다음, 용매를 증류시켜 제거하고, 잔류물을 24 시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XVIII 2.7 g(90%)을 얻었다.
실시예 75
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 환류 온도에서 2.5 시간 동안 MEK(30 m)에 현탁시켰다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, MEK(2 x 15 ml)로 세척한 후, 25.5 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XVIII 2.6 g(86%)을 얻었다.
18) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XIX의 제조
실시예 76
플루바스타틴 나트륨 형태 XI(~300 mg)을 직경 35 mm의 플랫 디쉬 상에 놓고, 상대 습도가 약 80%로 제어된 챔버에 11 일간 도입하였다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XIX을 회수하였다.
실시예 77
플루바스타틴 나트륨 형태 XI(~300 mg)을 직경 35 mm의 플랫 디쉬 상에 놓고, 상대 습도가 약 100%로 제어된 챔버에 11 일간 도입하였다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XIX을 회수하였다.
실시예 78
플루바스타틴 나트륨 IV-1형(~300 mg)을 직경 35 mm의 플랫 디쉬 상에 놓고, 상대 습도가 약 80%로 제어된 챔버에 11 일간 도입하였다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XIX을 회수하였다.
실시예 79
플루바스타틴 나트륨 IV-1형(~300 mg)을 직경 35 mm의 플랫 디쉬 상에 놓고, 상대 습도가 약 100%로 제어된 챔버에 11 일간 도입하였다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XIX을 회수하였다.
실시예 80
플루바스타틴 나트륨 형태 XVI(~300 mg)을 직경 35 mm의 플랫 디쉬 상에 놓고, 상대 습도가 약 80%로 제어된 챔버에 24 일간 도입하였다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XIX을 회수하였다.
실시예 81
플루바스타틴 나트륨 형태 XVI(~300 mg)을 직경 35 mm의 플랫 디쉬 상에 놓고, 상대 습도가 약 100%로 제어된 챔버에 24 일간 도입하였다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XIX을 회수하였다.
19) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XIX-1의 제조
실시예 82
습윤 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XI(10.0 g)을 실온에서 6 시간 동안 수(10 ml) 중에 교반하였다. 그 다음, 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 물(2 ml)로 세척한 후, 21.5 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나 트륨 결정 형태 XIX-1 3.8 g을 얻었다.
20) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XX의 제조
실시예 83
플루바스타틴 나트륨 형태 XVI(~300 mg)을 직경 35 mm의 플랫 디쉬 상에 놓고, 상대 습도가 약 80%로 제어된 챔버에 1 일간 도입하였다. 플루바스타틴 나트륨 형태 XX을 회수하였다.
21) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXII의 제조
실시예 84
플루바스타틴 나트륨 형태 XV 약 300 mg을 직경 35 mm의 플랫 디쉬 상에 놓고, 상대 습도가 약 100%로 제어된 챔버에 14 일간 도입하고, 플루바스타틴 나트륨 형태 XXII을 회수하였다.
22) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXIII의 제조
실시예 85
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(5.0 g)를 환류 온도에서 프로판-1-올(100 ml)에 용해시켰다. 물질은 1 시간 후 환류 온도에서 재결정화되었다. 현탁액을 환류 온도에서 추가 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 16 시간 동안 교반하여 괴상 침전물을 얻었다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 프로판-1-올(2 x 25 ml)로 세척한 후, 72 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 교반하여 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXIII 3.3 g(66%)을 얻었다.
23) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXIV의 제조
실시예 86
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XV(5.0 g)를 환류 온도에서 물(14 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 환류 온도에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하여 괴상 침전물을 얻었다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 물(2 x 3 ml)로 세척한 후, 22 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXIV 4.5 g(90%)을 얻었다.
실시예 87
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XV(5.0 g)를 환류 온도에서 물(9 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 환류 온도에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하여 괴상 침전물을 얻었다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 물(1 x 5 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXIV 4.2 g(84%)을 얻었다.
실시예 88
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(5.0 g)를 환류 온도에서 물(5 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 환류 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 (여과없이) 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXIV 4.4 g(88%)을 얻었다.
실시예 89
수(200 ml) 중 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(8.0 g)의 슬러리를 실온에 서 1 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(100 ml)를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 유기상 및 수상을 분리하였다. 미량의 디에틸 에테르를 감압 하에 수상으로부터 제거하였다. 수용액을 72 시간 동안 동결건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXIV을 얻었다.
실시예 90
수(200 ml) 중 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(8.0 g)의 슬러리를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(100 ml)를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 유기상 및 수상을 분리하였다. 미량의 디에틸 에테르를 감압 하에 수상으로부터 제거하였다. 수용액을 96 시간 동안 동결건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXIV을 얻었다.
24) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXVI의 제조
실시예 91
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)를 환류 온도에서 1,4-디옥산(20 ml) 및 물(1 ml)에 용해시켰다. 용액을 환류 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 1.5 시간 동안 교반하여 괴상 침전물을 얻었다. 생성물을 22 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 (여과에 의한 분리없이) 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXVI 3.2 g(107%)을 얻었다.
25) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXVII의 제조
실시예 92
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)를 환류 온도에서 1,4-디옥산(20 ml) 및 물(1 ml)에 용해시켰다. 헥산(30 ml)을 환류 온도에서 적가하고, 얻어진 혼합물을 이 온도에서 추가 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반하여 괴상 침전물을 얻었다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, 헥산(3 x 20 ml)으로 세척한 후, 22 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXVII 2.5 g(82%)을 얻었다.
26) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXIX의 제조
실시예 93
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XV(5.0 g)를 환류 온도에서 16 시간 동안 1,4-디옥산(80 ml) 중에 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 1,4-디옥산(4 x 25 ml)으로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXIX 3.8 g(76%)을 얻었다.
27) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXX의 제조
실시예 94
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XV(5.0 g)를 환류 온도에서 16 시간 동안 메틸에틸케톤(MEK)(70 ml) 중에 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, MEK(4 x 15 ml)로 세척한 후, 22 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXX 4.2 g(84%)을 얻었다.
실시예 95
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XV(5.0 g)를 환류 온도에서 16 시간 동안 테트라히드로푸란(THF)(50 ml) 중에 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, THF(2 x 15 ml)로 세척한 후, 21 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXX 3.9 g(78%)을 얻었다.
실시예 96
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XV(5.0 g)를 환류 온도에서 16 시간 동안 아세톤(75 ml) 중에 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 아세톤(3 x 25 ml)으로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXX 4.0 g(80%)을 얻었다.
실시예 97
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XV(5.0 g)를 환류 온도에서 16 시간 동안 부탄-2-올(60 ml) 중에 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 부탄-2-올(3 x 25 ml)로 세척한 후, 25 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXX 4.2 g(84%)을 얻었다.
실시예 98
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XV(5.0 g)를 환류 온도에서 16 시간 동안 부탄-1-올(60 ml) 중에 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 생성물 을 질소 흐름 하에 여과하고, 부탄-2-올(4 x 25 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XXX 4.2 g(84%)을 얻었다.
실시예 99
플루바스타틴 메틸 에스테르(3.0 g)를 물(0.75 ml) 및 메탄올(7.5 ml) 중 NaOH(1 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 65℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 다른 분획의 수(0.4 ml) 중 NaOH(0.5 당량)를 첨가하였다. 추가 40 분 후, 출발 물질은 HPLC에 의해 더 이상 검출되지 않았다. 아세톤(58 ml)을 25 분에 걸쳐 용액에 적가하였다. 용액 중에 혼탁이 나타났다. 혼합물을 실온으로 천천히 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세톤(20 ml)으로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XXX 0.25 g(8.2%)을 얻었다.
28) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXXI의 제조
실시예 100
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XV(5.0 g)를 환류 온도에서 23 시간 동안 에탄올(100 ml) 중에 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 에탄올(2 x 10 ml)로 세척한 후, 21 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXXI 4.4 g(88%)을 얻었다.
29) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXXIII의 제조
실시예 101
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XV(5.0 g)를 환류 온도에서 16 시간 동안 무수 에탄올(40 ml) 중에 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 무수 에탄올(4 x 20 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXXIII 4.2 g(84%)을 얻었다.
실시예 102
플루바스타틴 나트륨 형태 B(5.0 g)에 4 분획(1 x 60 ml,3 x 20 ml)으로 무수 에탄올을 첨가하였다. 이질 혼합물을 환류 온도에서 1.25 시간 동안 방치하였다. 그 다음, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 23 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 무수 에탄올(2 x 20 ml)로 세척한 후, 22 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXIII 2.3 g(45%)을 얻었다.
실시예 103
플루바스타틴 나트륨 형태 B(5.0 g)에 2 분획(2 x 100 ml)으로 무수 에탄올을 첨가하였다. 이질 혼합물을 환류 온도에서 3 시간 동안 방치하였다. 그 다음, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 무수 에탄올(1 x 20 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXIII 0.8 g(16%)을 얻었다.
30) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXXIV의 제조
실시예 104
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XV(5.0 g)를 100℃에서 16 시간 동안 DMSO(50 ml) 중에 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, DMSO(2 x 25 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXXIV 3.6 g(71 %)을 얻었다.
31) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXXV의 제조
실시예 105
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XV(5.0 g)를 95℃에서 16 시간 동안 DMF(50 ml) 중에 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, DMF(2 x 25 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXXV 4.9 g(98%)을 얻었다.
32) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXXVI의 제조
실시예 106
수(10 ml) 중 습윤 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XI(10.0 g)의 현탁액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 물(l x 2 ml)로 세척하여 습윤 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXXVI 9.6 g(88%)을 얻었다.
33) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXXVII의 제조
실시예 107
플루바스타틴 나트륨 형태 XI(6.0 g)을 실온에서 5.75 시간 동안 물(12 ml)에 현탁시켰다. 그 다음, 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 23 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXXVII 4.1 g(68%)을 얻었다.
34) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXXVIII의 제조
실시예 108
플루바스타틴 나트륨 형태 XI(2.5 g)을 환류 온도에서 16 시간 동안 무수 에탄올(13.5 ml)에 현탁시켰다. 그 다음, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 무수 에탄올(2 x 10 ml)로 세척한 후, 23 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXXVIII 2.0 g(79%)을 얻었다.
실시예 109
플루바스타틴 메틸 에스테르(2.0 g)를 EtOH(15 ml) 중 NaOH(1 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 4 시간 동안 교반하고(투명해지고, 슬러리로 변함), 그후 출발 물질이 HPLC에 의해 검출되지 않았다. 그 다음, 에틸 아세테이트 40 ml를 혼합물에 적가하고, 실온으로 천천히 냉각시킨 후, 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 에틸 아세테이트(10 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXVIII(1.78 g, 87.4%)을 얻었다.
실시예 110
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XI(2.5 g)을 환류 온도에서 16 시간 동안 무수 에탄올(13.5 ml)에 현탁시켰다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 무수 에탄올(2 x 10 ml)로 세척한 후, 23 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXXVIII 2.0 g(79%)을 얻었다.
35) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXXIX의 제조
실시예 111
100 ml들이 플라스크에 EtOH(5 ml) 중 플루바스타틴 메틸 에스테르(2.0 g) 및 NaOH(0.19 g)의 용액을 넣었다. 혼합물을 환류 온도에서 3.5 시간 동안 교반하고, 프로판-2-올(40 ml)을 첨가하였다. 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 프로판-2-올(20 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXXIX 1.93 g(95%)을 얻었다.
36) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XLI의 제조
실시예 112
플루바스타틴 나트륨 형태 XV(6.0 g)를 환류 온도에서 물(16 ml)에 용해시켰다. 아세토니트릴(60 ml)을 적가하고, 혼합물을 환류 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 다른 분획의 아세토니트릴(70 ml)을 첨가하여 침전물을 얻었다. 3.5 시간 후 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세토니트릴(2 x 20 ml)로 세척한 후, 25 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XLI 2.96 g(49%)을 얻었다.
37) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XLII의 제조
실시예 113
플루바스타틴(3.0 g)을 실온에서 MEK(40 ml)에 완전히 용해시켰다. 용액을 여과하여 투명한 용액을 얻고, MeOH(3 ml)에 용해된 97% NaOH(0.29 g)를 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 94 시간 동안 교반하여 젤라틴성 침전물을 얻었다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, MEK(2 x 11 ml)로 세척한 후, 25.5 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XLII 2.6 g(85.5%)을 얻었다.
실시예 114
플루바스타틴(2.0 g)을 환류 온도에서 MeOH(5 ml)에 완전히 용해시키고, NaOH(s)(0.19 g)를 첨가하였다. 용액을 환류 온도에서 3 시간 동안 교반하여 페이스트 형태의 침전물을 얻었다. 에틸 아세테이트(40 ml)을 환류 온도에서 적가한 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 슬러리를 3 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 에틸 아세테이트(2 x 10 ml)로 세척한 후, 23 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XLII 1.58 g(77.5%)을 얻었다.
실시예 115
플루바스타틴(3.0 g)을 실온에서 디클로로메탄(35 ml)에 완전히 용해시키고, 용액을 여과하여 투명한 용액을 얻었다. MeOH(3 ml)에 용해된 NaOH(s)(0.29 g)를 용액에 첨가한 후, 용액을 실온에서 23 시간 동안 교반하여 침전물을 얻었다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 디클로로메탄(2 x 10 ml)으로 세척한 후, 42 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XLII 2.3 g(75%)을 얻었다.
실시예 116
플루바스타틴-디올(3.0 g)을 실온에서 디클로로메탄(35 ml)에 완전히 용해시키고, 용액을 여과하여 투명한 용액을 얻었다. EtOH(5 ml)에 용해된 NaOH(s)(0.29 g)를 용액에 첨가한 후, 용액을 실온에서 23 시간 동안 교반하여 침전물을 얻었다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 디클로로메탄(2 x 10 ml)으로 세척한 후, 42 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XLII 1.88 g(61.5%)을 얻었다.
38) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XLIII의 제조
실시예 117
플루바스타틴 나트륨 형태 B(5.0 g)를 환류 온도에서 물(15 ml)에 용해시켰다. 프로판-2-올(45 ml)을 적가하고, 혼합물을 환류 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 다른 분획의 프로판-2-올(50 ml)을 첨가하여 괴상 침전물을 얻었다. 7.5 시간 후 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 프로판-2-올(2 x 25 ml) 로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XLIII 0.74 g(15%)을 얻었다.
실시예 118
플루바스타틴 메틸 에스테르(2.0 g)를 수 중 NaOH(1 당량)의 용액에 첨가하였다. 원료가 HPLC에 의해 관찰되지 않을 때까지 혼합물을 약 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 프로판-2-올(10 ml)을 적가하고, 용액을 실온으로 천천히 냉각시켰다. 추가의 프로판-2-올 40 ml(3 분획으로)를 실온에서 용액에 첨가하였지만, 침전물이 생성되지 않았다. 용액을 밤새 교반하자, 겔 형태의 침전물이 형성되었다. 혼합물을 가열하여 환류시켜서 겔을 용해시켰다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 황색 슬러리가 얻어졌다. 밤새 교반한 후, 추가의 프로판-2-올 15 ml를 적가하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 프로판-2-올(25 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XLIII 0.46 g(22.6%)을 얻었다.
39) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XLIV의 제조
실시예 119
비결정 플루바스타틴 나트륨(1.5 g)을 환류 온도에서 4.25 시간 동안 프로판-2-올(31 ml)에 현탁시켰다. 그 다음, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 프로판-2-올(2 x 35 ml)로 세척한 후, 23 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XLIV 0.4 g(25%)을 얻었다.
실시예 120
플루바스타틴 메틸 에스테르(3.0 g)를 아세톤(30 ml)에 첨가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. EtOH(3 ml) 중 NaOH(1 당량)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 침전된 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세톤(100 ml)으로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XLIV 2.45 g(80.8%)을 얻었다.
40) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XLV의 제조
실시예 121
프로판-2-올(36 ml) 중 플루바스타틴 나트륨 형태 Am1(2.6 g)의 현탁액을 실온에서 25 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 프로판-2-올(2 x 20 ml)로 세척한 후, 20.5 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XLV 2.4 g(92%)을 얻었다.
형태 Am1의 제조
플루바스타틴-디올-메틸 에스테르(FDME)(3.0 g)를 시클로헥산(60 ml)에 첨가하고, 혼합물을 가열하여 환류시켰다. MeOH(3 ml)에 용해된 NaOH(1 당량)를 슬러리 용액에 첨가하자 투명해졌다. 15 분 후, 침전이 나타났다. 1 시간 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 시클로헥산(40 ml)을 첨가한 후, 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 시클로헥산(90 ml)으로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 Am1 2.73 g(90%)을 얻었다.
41) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XLVI의 제조
실시예 122
100 ml들이 플라스크에 플루바스타틴 메틸 에스테르(2.42 g), EtOH(5 ml) 및 EtOH(7 ml) 중 NaOH(0.23 g) 용액을 넣었다. 혼합물을 2.5 시간 동안 환류 온도에서 교반하고, 아세토니트릴(50 ml)을 첨가하였다. 슬러리를 환류 온도에서 추가 3 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XLVI 2.02 g(83%)을 얻었다.
42) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XLVII의 제조
실시예 123
플루바스타틴 나트륨 형태 XVIII 약 300 mg을 직경 35 mm의 플랫 디쉬 상에 놓고, 상대 습도가 약 80%로 제어된 챔버에 25 일간 도입하고, 플루바스타틴 나트륨 형태 XLVII를 회수하였다.
43) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XLVIII의 제조
실시예 124
3목 플라스크에 MeOH(7.5 ml)에 용해된 플루바스타틴 메틸 에스테르(3.0 g) 및 NaOH(1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 6.5 시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 아세토니트릴(50 ml)을 10 분에 걸쳐 환류 용액에 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 46 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세토니트릴(50 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50 ℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XLVIII 1.84 g(60.7%)을 얻었다
실시예 125
플루바스타틴 나트륨 형태 B(5.0 g)를 환류 온도에서 5 시간 동안 MeOH(40 ml) 중에 교반하였다. 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, MeOH(2 x 20 ml)로 세척한 후, 21.5 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XLVIII 0.28 g(5.6%)을 얻었다.
실시예 126
플루바스타틴 나트륨 형태 B(5.0 g)를 실온에서 MeOH(24 ml)에 용해시켰다. 용액을 환류 온도로 가열하여 침전물을 얻었다. 형성된 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 실온에서 19.5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XLVIII 0.53 g(10.6%)을 얻었다.
실시예 127
플루바스타틴(3 g)을 환류 온도에서 MeOH(15 ml)에 완전히 용해시켰다. 그 다음, 용액을 여과하여 투명한 용액을 얻고, 재차 가열하여 환류시켰다. NaOH(s)(0.29 g)를 환류 온도에서 첨가하여 침전물을 얻었다. 슬러리를 실온으로 냉각시켜 페이스트 형태의 혼합물을 얻었다. 아세톤(30 g)을 실온에서 적가하고, 용액을 실온에서 21 시간 동안 교반하여 괴상 침전물을 얻었다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 아세톤(2 x 15 ml)으로 세척한 후, 22.5 시간 동안 진공 오븐에 서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XLVIII 1.89 g(62%)을 얻었다.
44) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XLIX의 제조
실시예 128
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(5.0 g)를 실온에서 메탄올(40 ml)에 용해시켰다. 용액을 환류 온도로 가열하고, MTBE(100 ml)를 적가하여 침전물을 얻었다. 얻어진 현탁액을 환류 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, MTBE(2 x 10 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XLIX 3.2 g(64%)을 얻었다.
45) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 L의 제조
실시예 129
플루바스타틴 나트륨(5.0 g)을 실온에서 메탄올(35 ml)에 용해시켰다. 용액을 환류 온도로 가열하고, 에틸 아세테이트(100 ml)을 적가하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하는 동안 침전물이 얻어졌다. 혼합물을 환류 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 L 0.7 g(14%)을 얻었다.
46) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LI의 제조
실시예 130
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(5.0 g)를 실온에서 메탄올(50 ml)에 용해 시켰다. 용액을 환류 온도로 가열하고, 아세토니트릴(100 ml)을 적가하여 침전물을 얻었다. 얻어진 현탁액을 환류 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 아세토니트릴(2 x 15 ml)로 세척한 후, 23 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LI 0.73 g(15%)을 얻었다.
47) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LIII의 제조
실시예 131
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(16.0 g)를 실온에서 메탄올(112 ml)에 용해시켰다. 용액을 환류 온도로 가열하고, 에틸 아세테이트(320 ml)를 적가하여 침전물을 얻었다. 얻어진 현탁액을 환류 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 에틸 아세테이트(1 x 25 ml)로 세척한 후, 23.5 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LIII 2.1 g(13%)을 얻었다.
48) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LIV의 제조
실시예 132
플루바스타틴(3.52 g)을 실온에서 H20(9.9 ml) 및 NaOH(s)(0.32 g)의 용액 중에 교반하여 머드 형태의 현탁액을 얻었다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, H20(2 x 3 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 LIV 3.36 g(65.8%)을 얻었다.
49) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LV의 제조
실시예 133
플루바스타틴 메틸 에스테르(3.0 g)를 아세토니트릴(60 ml)에 첨가하고, 혼합물을 가열하여 환류시킴으로써 용해시켰다. 그 다음, 용액을 약 40℃로 냉각시키고, MeOH(7.5 ml)에 용해된 NaOH(1 당량)를 첨가하였다. 혼탁이 바로 나타났다. 30 분 후 혼합물로부터 오일 잔류물을 분리하였다. 혼합물을 약 55℃에서 3 시간 동안 재차 가열하여 오일을 용해시켰다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세토니트릴(40 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 LV 2.48 g(81.1%)을 얻었다.
50) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LVI의 제조
실시예 134
250 ml들이 플라스크에 플루바스타틴-아세토나이드-메틸에스테르(4.4 g), THF(44 ml) 및 1.5% HCl 용액(0.67 ml)을 넣었다. 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반한 후, NaOH(0.25 g)를 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세톤(80 ml)에 용해시키고, NaOH(0.43 g)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세톤(50 ml)으로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LVI 1.37 g을 얻었다.
51) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LVII의 제조
실시예 135
플루바스타틴 나트륨 형태 VII(20.5 g)을 실온에서 21 시간 동안 무수 에탄올(246 ml)에 현탁시켰다. 그 다음, 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 무수 에탄올(2 x 40 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 LVII 11.8 g(58%)을 얻었다.
52) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LVIII의 제조
실시예 136
프로판-2-올(120 ml)을 환류 온도로 가열하였다. 플루바스타틴 나트륨(5.0 g)을 끓인 용매에 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 프로판-2-올(2 x 25 ml)로 세척한 후, 22 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 LVIII 4.7 g(95%)을 얻었다.
53) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LX의 제조
실시예 137
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(16.0 g)를 실온에서 메탄올(112 ml)에 용해시켰다. 용액을 환류 온도로 가열하고, 에틸 아세테이트(320 ml)을 적가하여 침전물을 얻었다. 얻어진 현탁액을 환류 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성물 을 질소 흐름 하에 여과하고, 에틸 아세테이트(1 x 20 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LX 2.3 g(14%)을 얻었다.
54) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXIV의 제조
실시예 138
3목 플라스크에 플루바스타틴 메틸 에스테르(3.0 g) 및 MeOH(30 ml)를 넣었다. 용해시키기 위해 혼합물을 가열하여 환류시키고, NaOH(0.42 g)를 2 분획으로 첨가하였다. 침전물이 환류 온도에서 나타났고, 4 시간 동안 추가의 MeOH 45 ml를 첨가한 후에도 용해되지 않았다. 슬러리 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 침전물이 용해되었고, 아세톤(150 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세톤(35 ml)으로 세척한 후, 22.5 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXIV 1.68 g을 얻었다.
실시예 139
플루바스타틴 메틸 에스테르(15.0 g)를 아세톤(225 ml)에 용해시키고, 여과하였다. MeOH(15 ml) 중 NaOH(1.46 g) 용액을 첨가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 2 시간 후 MeOH(15 ml) 중 NaOH(0.73 g) 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세톤으로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 LXIV을 얻었다.
실시예 140
플루바스타틴 메틸 에스테르(15.0 g)를 아세톤(225 ml)에 용해시키고 여과하였다. MeOH(15 ml) 중 NaOH(1.46 g) 용액을 첨가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 2 시간 후 MeOH(15 ml) 중 NaOH(0.73 g) 용액을 첨가하였다. 2 시간 후 혼합물을 14℃로 냉각시키고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세톤으로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 LXIV을 얻었다.
55) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXV의 제조
실시예 141
100 ml들이 플라스크에 플루바스타틴 메틸 에스테르(3.0 g), MeOH(20 ml) 및 NaOH(0.29 g)를 넣었다. 투명한 용액이 얻어진 후, 프로판-2-올(80 ml)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물이 약간 생성되었고, 프로판-2-올(40 ml)을 첨가하고, 용액을 실온에서 하루밤 더 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세톤(35 ml)으로 세척한 후, 22.5 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXV 0.92 g을 얻었다.
실시예 142
플루바스타틴 메틸 에스테르(3.0 g)를 가열하여 환류시켜 MeOH(15 ml)에 용해시켰다. NaOH(0.29 g)을 첨가하고, 투명한 용액을 환류 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 아세톤(75 ml)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세톤(35 ml)으로 세척 한 후, 21.5 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXV 1.34 g을 얻었다.
56) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXVI의 제조
실시예 143
50 ml들이 플라스크에 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 VI(1.98 g) 및 물(4 ml)을 넣은 후, 용해시키기 위해 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 2 시간 후 용액을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 물(3 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXVI 1.25 g(63%)을 얻었다.
실시예 144
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(5.0 g)를 환류 온도에서 물(10 ml)에 용해시켰다. 용액을 환류 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 16 시간 동안 교반하여 침전물을 얻었다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 물(2 x 2 ml)로 세척한 후, 24.5 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXVI 4.4 g(89%)을 얻었다.
실시예 145
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XV(5.0 g)를 환류 온도에서 물(14 ml)에 용해시켰다. 용액을 환류 온도에서 1.25 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 16 시간 동안 교반하여 침전물을 얻었다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 물(2 x 3 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐 에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXVI 4.2 g(84%)을 얻었다.
57) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXVII의 제조
실시예 146
플루바스타틴 메틸 에스테르(3.0 g)를 아세톤(45 ml)에 용해시키고, MeOH(5 ml) 중 NaOH(0.36 g) 용액을 첨가하였다. 3 시간 후 NaOH(0.072 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 21 시간 동안 교반하였다. NaOH(0.073 g)를 첨가하고, 혼합물을 추가 4 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세톤(55 ml)으로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXVII 2.64 g을 얻었다.
실시예 147
플루바스타틴 메틸 에스테르(3.0 g)를 아세톤(45 ml)에 용해시키고, MeOH(8 ml) 중 NaOH(0.58 g) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 3.75 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세톤(40 ml)으로 세척한 후, 21 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXVII 2.54 g을 얻었다.
실시예 148
플루바스타틴 메틸 에스테르(10.0 g)를 아세톤(150 ml)에 용해시키고, MeOH(10 ml) 중 NaOH(0.94 g) 용액을 첨가하였다. 26.5 시간 후 NaOH(0.47 g)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세톤(20 ml)으로 세척한 후, 23 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXVII 8.01 g을 얻었다.
58) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LVIII의 제조
실시예 149
플루바스타틴 메틸 에스테르(3.0 g)를 아세톤(45 ml)에 용해시키고, MeOH(6 ml) 중 NaOH(0.44 g) 용액을 첨가하였다. 29 시간 후 NaOH(0.14 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 1 시간 동안 교반한 후, 빙조로 30 분 동안 냉각시켰다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세톤(38 ml)으로 세척한 후, 22 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXVIII 2.76 g을 얻었다.
실시예 150
플루바스타틴 메틸 에스테르(15.0 g)를 아세톤(225 ml)에 용해시키고 여과하였다. MeOH(15 ml) 중 NaOH(1.46 g) 용액을 첨가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 27 시간 후 MeOH(15 ml) 중 NaOH(0.73 g) 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세톤으로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 LXVIII을 얻었다.
59) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXIX의 제조
실시예 151
50 ml들이 플라스크에 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 VI(1.63 g) 및 프로판 -2-올(28 ml)을 넣은 후, 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 2 시간 후 프로판-2-올(4 ml)을 첨가하고, 슬러리를 추가 20 분 동안 환류 온도에서 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 프로판-2-올(30 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXIX 1.52 g(93%)을 얻었다.
60) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXX의 제조
실시예 152
100 ml들이 플라스크에 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXVII(2.0 g) 및 물(3.4 ml)을 넣었다. 용해시키기 위해 혼합물을 가열하여 환류시키고, 아세톤(34 ml)을 첨가하였다. 2 시간 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세톤(20 ml)으로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXX 1.69 g(84.5%)을 얻었다.
61) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXXI의 제조
실시예 153
100 ml들이 플라스크에 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXVII(2.0 g) 및 물(2 ml)을 넣었다. 혼합물을 가열하여 환류시키고, 아세톤(74 ml)을 첨가하였다. 2 시간 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세톤(20 ml)으로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXXI 1.85 g(92.5%)을 얻었다.
62) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXXII의 제조
실시예 154
100 ml들이 플라스크에 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 VI(1.33 g), 아세톤(28 ml) 및 물(0.7 ml)을 넣었다. 혼합물을 2 시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세톤(20 ml)으로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXXII 1.26 g(95%)을 얻었다.
실시예 155
100 ml들이 플라스크에 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 VI(1.12 g) 및 아세토니트릴(19 ml)을 넣었다. 혼합물을 2 시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세토니트릴(20 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXXII 1.02 g(86%)을 얻었다.
63) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXXIV의 제조
실시예 156
프로판-2-올(501 ml)과 물(51 ml)의 혼합물 중 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(30.0 g)의 현탁액을 16 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 그 다음, 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 프로판-2-올(2 x 25 ml)로 세척한 후, 21.5 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXXIV 4.7 g(16%)을 얻었다.
실시예 157
프로판-2-올(33.3 ml)과 물(4.3 ml)의 혼합물 중 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(2.0 g)의 현탁액을 환류 온도로 4 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 현탁액을 빙조에서 냉각시켰다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 프로판-2-올(2 x 10 ml)로 세척한 후, 17.5 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXXIV 0.4 g(20%)을 얻었다.
64) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXXV의 제조
실시예 158
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XXX(2.0 g)을 15 시간 동안 MeOH(10 ml) 중에 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 추가 2 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, MeOH(15 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXXV 0.48 g(24%)을 얻었다.
65) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXXVI의 제조
실시예 159
250 ml들이 둥근 바닥 플라스크에 플루바스타틴 메틸 에스테르(12.0 g), EtOH(60 ml), 물(36 ml) 및 NaOH(1 당량)를 장입하였다. 2 시간 후 에탄올을 증발시키고, 잔류물을 4 분획으로 나누었다. 물을 첨가하고(20 부피로 완료함), 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 물을 증류시켜 생성물을 분리하여 습윤 플루바스타 틴 나트륨 결정 형태 LXXVI을 얻었다. (샘플을 3 일 동안 실온에서 보관하였다).
66) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXXVII의 제조
실시예 160
플루바스타틴 메틸 에스테르(3.0 g)를 에틸 아세테이트(90 ml)에 용해시키고, 수(1 ml) 중 NaOH(0.2 g) 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 에틸 아세테이트(50 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXXVII 1.52 g(49.7%)을 얻었다.
67) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXXVIII의 제조
실시예 161
100 ml들이 둥근 바닥 플라스크에 플루바스타틴 메틸 에스테르(4.0 g, 9.4 mmole), 물(32 ml) 및 NaOH(0.39 g)를 장입하였다. 혼합물을 3 일 동안 실온에서 교반한 후, 에틸 아세테이트(32 ml, 16 ml)로 추출하였다. 수용액을 증발시키고, 프로판-2-올(40 ml)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 약주걱으로 긁어서 추가 1 일 동안 교반하자 침전이 생성되었다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과에 의해 분리하고, 프로판-2-올(20 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXXVIII 1.28 g(31%)을 얻었다.
실시예 162
100 ml들이 둥근 바닥 플라스크에 플루바스타틴 메틸 에스테르(3.0 g, 7.08 mmole), 물(30 ml) 및 NaOH(0.29 g)를 장입하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(30 ml)로 추출하였다. 수용액을 증발시키고, 아세토니트릴(12 ml)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과에 의해 분리하고, 아세토니트릴(20 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 LXXVIII 0.37 g(12%)을 얻었다.
68) 플루바스타틴 나트륨 형태 XC의 제조
실시예 163
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(3.0 g)를 에탄올(140 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 여과하고, 시클로헥산(2 x 140 ml)을 2 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 26 시간 동안 교반하여 괴상 침전물을 얻었다. 그 다음, 생성물을 여과하고, 시클로헥산(2 x 25 ml)으로 세척한 후, 21.5 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XC 1.7 g(55%)을 얻었다.
69) 플루바스타틴 나트륨 형태 XCI의 제조
실시예 164
에틸 아세테이트(75 ml) 중 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XV(5.0 g)의 현탁액을 환류 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 에틸 아세테이트(4 x 25 ml)로 세척한 후, 21 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XCI 3.9 g(78%)을 얻었다.
70) 플루바스타틴 나트륨 형태 XCII의 제조
실시예 165
플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B(1.0 g)를 환류 온도에서 에탄올(10 ml) 및 메탄올(1 ml)에 용해시켰다. 헥산(10 ml)을 1 분획으로 첨가하고, 혼탁한 고체를 환류 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안 침전을 얻었다. 그 다음, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 헥산(3 x 7 ml)으로 세척한 후, 19 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XCII 0.67 g(67%)을 얻었다.
71) 플루바스타틴 나트륨 형태 XCIII의 제조
실시예 166
프로판-1-올(50 ml) 중 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XV(5.0 g)의 현탁액을 실온에서 25 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 프로판-1-올(3 x 40 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XCIII 3.8 g(76%)을 얻었다.
72) 플루바스타틴 나트륨 형태 XCIV의 제조
실시예 167
부탄-1-올(50 ml) 중 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XV(5.0 g)의 현탁액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 부탄-1-올(2 x 20 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XCIV 6.0 g(120%)을 얻었다.
73) 플루바스타틴 나트륨 형태 XCV의 제조
실시예 168
에틸 아세테이트(90 ml) 중 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XV(5.0 g)의 현탁액을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 에틸 아세테이트(2 x 20 ml)로 세척한 후, 22 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XCV 5.2 g(104%)을 얻었다.
실시예 169
아세톤(70 ml) 중 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XV(5.0 g)의 현탁액을 실온에서 23 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 아세톤(2 x 15 ml)으로 세척한 후, 20 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XCV 4.6 g(92%)을 얻었다.
실시예 170
1,4-디옥산(50 ml) 중 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XV(5.0 g)의 현탁액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 1,4-디옥산(2 x 30 ml)으로 세척한 후, 23 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XCV 4.4 g(88%)을 얻었다.
실시예 171
MEK(70 ml) 중 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XV(5.0 g)의 현탁액을 실온에서 30 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, MEK(2 x 20 ml)로 세척한 후, 21 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타 틴 나트륨 형태 XCV 4.7 g(93%)을 얻었다.
74) 플루바스타틴 나트륨 형태 XCVI의 제조
실시예 172
THF(70 ml) 중 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 XV(5.0 g)의 현탁액을 실온에서 29 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, THF(2 x 20 ml)로 세척한 후, 20 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XCVI 4.1 g(82%)을 얻었다.
75) 플루바스타틴 나트륨 형태 XCVII의 제조
실시예 173
3목 플라스크에 플루바스타틴 메틸 에스테르(3.0 g) 및 시클로헥산(60 ml)을 넣은 후, 혼합물을 가열하여 환류시켰다. MeOH(3 ml) 중 NaOH(0.29 g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1.6 시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 시클로헥산(40 ml)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 시클로헥산(90 ml)으로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XCVII 2.81 g(93 %)을 얻었다.
76) 플루바스타틴 나트륨 형태 XCVIII의 제조
실시예 174
플루바스타틴 메틸 에스테르(3.0 g)를 가열하여 환류시켜 MeOH(7.5 ml) 중 NaOH(0.29 g) 용액에 용해시켰다. 투명한 용액을 85 분 동안 환류 온도에서 교반하 고, 아세토니트릴(50 ml)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세토니트릴(50 ml)로 세척한 후, 25.5 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XCVIII 0.97 g을 얻었다.
77) 플루바스타틴 나트륨 형태 XCIX의 제조
실시예 175
50 ml들이 플라스크에 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 VI(1.02 g) 및 EtOH(10 ml)을 넣었다. 2.5 시간 후 EtOH(15 ml)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, EtOH(20 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 XCIX 0.14 g(14%)을 얻었다.
78) 플루바스타틴 나트륨 형태 C의 제조
실시예 176
플루바스타틴 메틸 에스테르(3.0 g)를 디클로로메탄(35 ml)에 용해시켰다. NaOH(0.29 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 디클로로메탄(20 ml)으로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 C 1.89 g(62%)을 얻었다.
79) 플루바스타틴 나트륨 형태 CI의 제조
실시예 177
플루바스타틴 메틸 에스테르(3.0 g)를 아세톤(45 ml)에 용해시키고, MeOH(8 ml) 중 NaOH(0.58 g) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 3.5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세톤(40 ml)으로 세척한 후, 22.5 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 CI 2.37 g을 얻었다.
실시예 178
플루바스타틴 메틸 에스테르(8.0 g)를 아세톤(120 ml)에 용해시키고, MeOH(8 ml) 중 NaOH(0.75 g) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 4.25 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 밤새 교반하였다. NaOH(0.2 g)를 첨가하고, 혼합물을 재차 50℃로 가열하였다. 5.5 시간 후 MeOH(8 ml) 중 NaOH(0.2 g) 용액을 첨가하고, 1.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세톤(100 ml)으로 세척한 후, 21.5 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 CI 7.26 g을 얻었다.
80) 플루바스타틴 나트륨 형태 CII의 제조
실시예 179
플루바스타틴 메틸 에스테르(8.0 g)를 아세톤(120 ml)에 용해시키고, 여과한 후 10℃로 냉각시켰다. MeOH(8 ml) 중 NaOH(0.75 g) 용액을 첨가하고, 혼합물을 10℃에서 10 분 동안 교반하였다. 이 시간 동안 MeOH(4 ml) 중 NaOH(0.4 g) 용액을 3 분획으로 혼합물에 첨가하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세톤(120 ml)으로 세척한 후, 22.5 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 CII 5.04 g을 얻었다.
81) 플루바스타틴 나트륨 형태 CIII의 제조
실시예 180
플루바스타틴 메틸 에스테르(3.0 g)를 아세톤(30 ml)에 용해시키고 여과하였다. 수(1 ml) 중 NaOH(0.29 g) 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세톤(40 ml)으로 세척한 후, 25.5 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 CIII 1.08 g을 얻었다.
82) 플루바스타틴 나트륨 형태 CIV의 제조
실시예 181
플루바스타틴 메틸 에스테르(3.0 g)를 THF(30 ml)에 용해시키고, NaOH(1 당량)를 첨가하였다. 2.5 시간 후 헥산(60 ml)을 첨가하고, 슬러리를 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 헥산(30 ml)으로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 CIV 1.2 g(39%)을 얻었다.
83) 플루바스타틴 나트륨 형태 CV의 제조
실시예 182
플루바스타틴 메틸 에스테르(5.0 g)를 가열에 의해 아세토니트릴(100 ml)에 용해시켰다. 50℃에서 수(1.25 ml) 중 NaOH(1 당량) 용액을 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세토니트릴(30 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 CV 1.75 g(34.5%)을 얻었다.
84) 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 B의 제조
실시예 183
플루바스타틴 메틸 에스테르(3.0 g)를 물(0.75 ml) 및 메탄올(7.5 ml) 중 NaOH(1 당량) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 원료는 HPLC에 의해 관찰되지 않았다. MTBE(58 ml)를 2 시간에 걸쳐 용액에 적가하였다. 용액을 실온으로 천천히 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, MTBE(50 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태 B 2.78 g(91.3%)을 얻었다.
85) 비결정 플루바스타틴 나트륨의 제조
실시예 184
플루바스타틴 나트륨(3.0 g)을 85℃에서 1,4-디옥산(40 ml)에 용해시켰다. 그 다음, 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 70 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 25 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 비결정 플루바스타틴 나트륨 2.7 g(90%)을 얻었다.
실시예 185
플루바스타틴 메틸 에스테르(3.0 g)를 시클로헥산(60 ml)에 첨가하고, 슬러리를 가열하여 환류시켰다. MeOH(3 ml) 중 NaOH(1 당량)를 슬러리 용액에 첨가하자 투명해졌다. 15 분 후 침전물이 형성되었다. 추가 1 시간 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 시클로헥산(40 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 시클로헥산(90 ml)으로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 비결정 플루바스타틴 나트륨 2.73 g(90%)을 얻었다.
실시예 186
프로판-2-올(104 ml) 중 비결정 플루바스타틴(5.0 g)의 현탁액을 환류 온도에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과하고, 프로판-2-올(2 x 10 ml)로 세척한 후, 24 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 비결정 플루바스타틴 나트륨 3.8 g(76 %)을 얻었다.
실시예 187
100 ml들이 둥근 바닥 플라스크에 수(10 ml) 중 플루바스타틴-디올-t-부틸 에스테르(20.0 g, 43 mmole), MeOH(120 ml) 및 NaOH(1.82 g)를 장입하였다. 혼합물을 35℃로 가열하였다. 용액은 투명해졌고, 물(50 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후, MeOH를 증발시켰다. 물의 부피를 8 부피로 완료시키고, 혼합물을 MTBE(120 ml)로 추출하였다. 유기 용매 잔류물을 증발시키고, 용액을 68 ml의 2 분획으로 나누었다. NaCl(0.7 g)을 용액 중 하나에 첨가하고, 1 시간 동안 4℃로 냉각시켰다. 1 시간 후 질소 분위기 하에 여과에 의해 생성물을 분리하고, 24 시간 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 D 6.04 g(65%)을 얻었다.
실시예 188
플루바스타틴-디올-메틸 에스테르(FDME)(4.0 g)를 아세톤(40 ml)에 용해시켰다. MeOH(4 ml) 중 NaOH(0.38 g) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세톤(20 ml)으로 세척한 후, 26 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 VI 3.35 g(82.2%)을 얻었다.
실시예 189
플루바스타틴-디올-메틸 에스테르(FDME)(3.5 g)를 아세톤(35 ml)에 용해시켰다. MeOH(4 ml) 중 NaOH(0.34 g) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22.5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과에 의해 분리하고, 아세톤(20 ml x 2)으로 세척한 후, 26 시간 동안 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 결정 형태 VI 3.22 g(90.3%)을 얻었다.

Claims (445)

  1. 3.7, 11.3, 13.1, 17.9, 18.4 및 21.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  2. 제1항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 1에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  3. 제1항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 I인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  4. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 I의 제조 방법으로서,
    (a) 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어진 군 중에서 선택된 용매 중에서 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르와 나트륨을 접촉시키는 단계,
    (b) 용매로부터 플루바스타틴 나트륨 형태 I를 침전시키는 단계, 및
    (c) 형태 I로부터 용매를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  5. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 I의 제조 방법으로서,
    (a) 아세톤 및 부탄-2-올과 물의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 용매 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키는 단계,
    (b) 용매로부터 형태 I를 결정화시키는 단계, 및
    (c) 형태 I로부터 용매를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  6. 3.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  7. 제6항에 있어서, 5.4, 5.7, 10.7 및 20.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  8. 제7항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 2에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD를 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  9. 제6항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 II인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  10. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 II의 제조 방법으로서,
    (a) 부탄-1-올 및 프로판-2-올 중에서 선택된 용매 중에 고체 플루바스타틴 나트륨을 용해시키는 단계,
    (b) 용매로부터 형태 II를 결정화시키는 단계, 및
    (c) 형태 II로부터 용매를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  11. 3.5, 9.5, 10.1, 10.9 및 20.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  12. 제11항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 3에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  13. 제11항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 III인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  14. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 III의 제조 방법으로서,
    (a) 부탄-1-올, 에틸 아세테이트 및 THF로 이루어진 군 중에서 선택된 용매 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키는 단계,
    (b) 용매에 MTBE, 헥산 및 시클로헥산으로 이루어진 군 중에서 선택된 반용매를 서서히 첨가하여 형태 III의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 III으로부터 용매 및 반용매를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  15. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 III의 제조 방법으로서,
    (a) 환류 에탄올 중에 비결정질 플루바스타틴 나트륨을 용해시키는 단계,
    (b) 에탄올로부터 형태 III를 침전시키는 단계, 및
    (c) 형태 III으로부터 에탄올을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  16. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 III의 제조 방법으로서,
    (a) 형태 III으로의 전환을 실시하기에 충분한 시간 동안 환류 에탄올 중에 플루바스타틴 나트륨 형태 XIV를 현탁시키는 단계,
    (b) 에탄올을 주위 온도로 냉각시키는 단계, 및
    (c) 형태 III으로부터 에탄올을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  17. 3.6, 4.0, 9.8, 10.8 및 22.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  18. 제17항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 4에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  19. 제17항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 IV인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  20. 제17항에 있어서, 수분 함량이 약 4 중량%인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  21. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 IV의 제조 방법으로서,
    (a) THF, 프로판-2-올, 1,4-디옥산 및 부탄-1-올로 이루어진 군 중에서 선택된 용매 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시켜 용액을 형성시키는 단계,
    (b) 용매를 가열하여 그 용액을 환류시키는 단계로서, 상기 가열은 플루바스타틴 나트륨을 용해시키기 전에 또는 후에 개시하는 것인 단계,
    (c) 환류 용액에 유기 반용매를 첨가하여 플루바스타틴 나트륨 형태 IV의 침전을 유도하는 단계, 및
    (d) 용매 및 반용매로부터 플루바스타틴 나트륨 형태 IV를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 반용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디에틸 에테르, n-펜탄, 시클로헥산 및 메틸 t-부틸 에테르로 이루어진 군 중에서 선택하는 것인 방법.
  23. 3.6, 4.0, 9.6, 18.5 및 22.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  24. 제23항에 있어서, 6.6, 10.4. 11.0, 17.3, 19.5, 20.1, 20.7 및 21.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  25. 제24항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 7에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  26. 제23항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 IV-1인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  27. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 IV-1의 제조 방법으로서,
    (a) THF, 부탄-2-올 및 1,4-디옥산으로 이루어진 군 중에서 선택된 용매 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시켜 용액을 형성시키는 단계,
    (b) 용매를 가열하여 그 용액을 환류시키는 단계로서, 상기 가열은 플루바스타틴 나트륨을 용해시키기 전에 또는 후에 개시하는 것인 단계,
    (c) 환류 용액에 유기 반용매를 첨가하여 플루바스타틴 나트륨 형태 IV-1의 침전을 유도하는 단계, 및
    (d) 용매 및 반용매로부터 플루바스타틴 나트륨 형태 IV-1을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 반용매는 n-헵탄, 시클로헥산 및 MTBE로 이루어진 군 중에서 선택하는 것인 방법.
  29. 수분 함량이 약 2 중량% 내지 약 3 중량%인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태 IV-1.
  30. 3.8, 6.3, 9.5 및 21.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  31. 제30항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 10에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  32. 제29항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태 V인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  33. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 V의 제조 방법으로서,
    (a) 환류 부탄-1-올 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키는 단계,
    (b) 환류 용액에 헵탄을 서서히 첨가하는 단계,
    (c) 용액으로부터 형태 V를 침전시키는 단계, 및
    (d) 형태 V로부터 부탄-1-올 및 헵탄을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  34. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 V의 제조 방법으로서,
    (a) 환류 온도에서 에탄올:에틸 아세테이트:프로판-1-올의 3원 용매 시스템 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키는 단계,
    (b) 이 용액에 n-헥산을 첨가하는 단계,
    (c) 용액으로부터 형태 V를 침전시키는 단계,
    (d) 형태 V로부터 에탄올, 에틸 아세테이트, 프로판-1-올 및 n-헥산을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  35. 3.7, 4.7, 5.7, 10.9, 12.2 및 19.9 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  36. 제35항에 있어서, 9.1, 9.6. 14.3, 16.3, 16.9, 20.4 및 21.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  37. 제36항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 11에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  38. 제35항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태 VI인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  39. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 VI의 제조 방법으로서,
    (a) 실온에서 DMF 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시켜 용액을 형성시키는 단계,
    (b) 용액에 반용매를 첨가하여 플루바스타틴 나트륨 형태 VI의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) DMF 및 반용매로부터 플루바스타틴 나트륨 형태 VI를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  40. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 VI의 제조 방법으로서,
    (a) 메탄올, 에탄올, 메탄올과 물의 혼합물, 및 부탄-1-올과 물의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 용매 시스템 중의 수산화나트륨 약 1몰 당량의 용액 중에 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 용해시키는 단계,
    (b) 상승된 온도에서 용액에 아세토니트릴 및 아세톤으로 이루어진 군 중에 서 선택된 반용매를 첨가하는 단계, 및
    (c) 용매 시스템으로부터 형태 VI를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 반용매는 디에틸 에테르 및 헥산으로 이루어진 군 중에서 선택하는 것인 방법.
  42. 수분 함량이 약 5 중량% 내지 약 6 중량%인 플루바스타틴 나트륨 형태 VI.
  43. 3.7, 4.3, 5.8, 8.6 및 20.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  44. 제43항에 있어서, 10.8, 12.3, 13.7, 15.8, 17.3, 19.4, 22.0, 23.9, 25.2, 26.2 및 27.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  45. 제44항에 있어서, 실질적으로 도 14에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  46. 제43항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 VII인 플루바스 타틴 나트륨의 결정질 형태.
  47. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 VII의 제조 방법으로서,
    (a) 실온에서 DMF 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시켜 용액을 형성시키는 단계,
    (b) 유기 반용매를 첨가하여 그 용액으로부터 플루바스타틴 나트륨 형태 VII의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) DMF 및 반용매로부터 플루바스타틴 나트륨 형태 VII를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 반용매는 클로로포름, MTBE, 디클로로메탄, 시클로헥산 및 1,2-디클로로에탄으로 이루어진 군 중에서 선택하는 것인 방법.
  49. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 VII의 제조 방법으로서,
    (a) 메탄올, 부탄-1-올 및 부탄-1-올과 프로판-2-올의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 용매 시스템 중의 수산화나트륨 약 1 몰 당량의 용액 중에 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 용해시키는 단계,
    (b) 아세톤, 아세토니트릴 및 메틸 tert-부틸 에테르로 이루어진 군 중에서 선택된 반용매를 첨가하여 형태 VII의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 VII로부터 용매 시스템 및 반용매를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  50. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 VII의 제조 방법으로서,
    (a) 아세토니트릴 중에 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 용해시키는 단계,
    (b) 에탄올 중의 수산화나트륨 약 1 몰 당량의 용액을 첨가하여 형태 VII의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 VII로부터 아세토니트릴 및 에탄올을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  51. 수분 함량이 약 1 중량% 내지 약 9 중량%인 플루바스타틴 나트륨 형태 VII.
  52. 3.4, 10.0 및 19.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  53. 제52항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 17에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태
  54. 제52항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 IX인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  55. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 IX의 제조 방법으로서,
    (a) 1,4-디옥산 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키는 단계,
    (b) 용액에 디클로로메탄을 첨가하여 형태 IX의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 IX로부터 1,4-디옥산 및 디클로로메탄을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  56. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 IX의 제조 방법으로서,
    (a) 에탄올 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키는 단계,
    (b) 용액에 에틸 아세테이트를 첨가하여 형태 IX의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 IX로부터 에탄올 및 에틸 아세테이트를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  57. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 IX의 제조 방법으로서,
    (a) 디에틸 에테르, n-펜탄 및 에탄올과 메탄올의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 용매 시스템 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키는 단계,
    (b) 헥산을 첨가하여 형태 IX의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 IX로부터 용매 시스템을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  58. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 IX의 제조 방법으로서,
    (a) 형태 IX로의 전환을 실시하기에 충분한 시간 동안 환류 에틸 아세테이트 중에 플루바스타틴 나트륨 형태 B를 현탁시키는 단계, 및
    (b) 형태 IX로부터 에틸 아세테이트를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  59. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 IX의 제조 방법으로서,
    (a) 상승된 온도에서 에탄올 중의 나트륨 약 1몰 당량으로 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 가수분해하는 단계,
    (b) 에탄올에 대하여 과량의 프로판-2-올을 에탄올에 첨가하는 단계,
    (c) 형태 IX를 침전시키는 단계, 및
    (d) 형태 IX로부터 에탄올 및 프로판-2-올을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  60. 3.4, 6.6, 10.0, 13.2 및 19.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  61. 제60항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 18에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  62. 제60항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 IX-1인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  63. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 IX-1의 제조 방법으로서,
    (a) 부탄-1-올, 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 에탄올, 톨루엔, 테트라히드로푸란 및 메틸 에틸 케톤으로 이루어진 군 중에서 선택된 용매 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키는 단계,
    (b) 용매에 n-펜탄, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 디클로로메탄, 헥산 및 시클로헥산으로 이루어진 군 중에서 선택된 반용매를 첨가하여 형태 IX-1의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 IX-1로부터 용매 및 반용매를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  64. 3.3, 3.8, 4.6, 8.3, 10.2 및 25.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  65. 제64항에 있어서, 7.2, 11.4, 12.4, 13.6, 16.0, 16.9, 17.4, 20.4, 21.3, 21.8 및 23.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  66. 제65항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 19에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  67. 제64항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XI인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  68. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XI의 제조 방법으로서,
    (a) 부탄-1-올 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시켜 용액을 형성시키는 단계,
    (b) 부탄-2-올을 가열하여 용액을 가열하는 단계로서, 상기 가열은 플루바스타틴 나트륨을 용해시키기 전에 또는 후에 개시하는 것인 단계,
    (c) 용액으로부터 플루바스타틴 나트륨 형태 XI를 침전시키는 단계, 및
    (d) 부탄-2-올로부터 플루바스타틴 나트륨 형태 XI를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  69. 제68항에 있어서, 침전 단계는 용액에 유기 반용매를 첨가하여 유도하는 것인 방법.
  70. 제68항에 있어서, 유기 반용매는 헥산, n-펜탄, 메틸 t-부틸 에테르, 디에틸 에테르 및 클로로포름으로 이루어진 군 중에서 선택하는 것인 방법.
  71. 수분 함량이 약 1 중량% 내지 약 6 중량%인 플루바스타틴 나트륨 형태 XI.
  72. 3.5, 3.8, 4.6, 10.4 및 18.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  73. 제72항에 있어서, 8.5, 11.2, 12.1, 16.4, 17.0, 17.7, 20.9, 21.2, 21.7, 22.2 및 23.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  74. 제73항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 22에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  75. 제72항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 IX-2인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  76. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XI-2의 제조 방법으로서,
    (a) 프로판-1-올 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시켜 용액을 형성시키는 단계,
    (b) 프로판-1-올을 가열하여 용액을 환류시키는 단계로서, 상기 가열은 플루바스타틴을 용해시키기 전에 또는 후에 개시하는 것인 단계,
    (c) 환류 용액에 유기 반용매를 첨가하여 플루바스타틴 나트륨 형태 XI-2의 침전을 유도하는 단계, 및
    (d) 프로판-1-올 및 반용매로부터 플루바스타틴 나트륨 형태 XI-2를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  77. 제76항에 있어서, 반용매는 헥산, MTBE, 및 디클로로메탄으로 이루어진 군 중에서 선택하는 것인 방법.
  78. 수분 함량이 약 2 중량% 내지 약 3 중량%인 플루바스타틴 나트륨 형태 XI-2.
  79. 3.1, 6.5, 9.8, 17.6, 25.9 및 30.9 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  80. 제79항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 25에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  81. 제79항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XII인 플루바스 타틴 나트륨의 결정질 형태.
  82. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XII의 제조 방법으로서,
    (a) 부탄-1-올 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키는 단계,
    (b) 부탄-1-올에 1,4-디옥산을 첨가하여 형태 XII의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 XII로부터 1,4-디옥산 및 부탄-1-올을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  83. 3.8, 5.6, 12.3 및 20.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  84. 제83항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 26에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  85. 제83항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XIII인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  86. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XIII의 제조 방법으로서,
    (a) 상승된 온도에서 아세토니트릴 중에 플루바스타틴 나트륨을 현탁시키는 단계,
    (b) 현탁액을 냉각하여 형태 XIII의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 XIII로부터 아세토니트릴을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  87. 3.8 및 7.0 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  88. 제87항에 있어서, 결정질 형태는 4.3, 10.2, 10.7, 11.2, 15.6, 17.8, 18.4 및 19.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  89. 제88항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 31에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  90. 제87항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XVI인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  91. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XVI의 제조 방법으로서,
    (a) 프로판-1-올 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시켜 용액을 형성시키는 단계,
    (b) 프로판-2-올을 가열하여 용액을 환류시키는 단계로서, 상기 가열은 플루바스타틴 나트륨을 용해시키기 전에 또는 후에 개시하는 것인 단계,
    (c) 환류 용액에 디클로로메탄을 첨가하여 형태 XVI의 침전을 유도하는 단계, 및
    (d) 프로판-2-올로부터 플루바스타틴 나트륨 형태 XVI를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  92. 수분 함량이 약 3 중량% 내지 약 4 중량%인 플루바스타틴 나트륨 형태 XVI.
  93. 3.5(넓은 피크), 5.4, 5.8 및 13.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  94. 제93항에 있어서, 결정질 형태는 10.8, 14.8, 16.4, 19.4, 21.5 및 22.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  95. 제94항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 34에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  96. 제93항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XVII인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  97. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XVII의 제조 방법으로서,
    (a) 상승된 온도에서 프로판-1-올 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키는 단계,
    (b) 상승된 온도에서 프로판-1-올로부터 플루바스타틴 나트륨을 결정화시키는 단계, 및
    (c) 프로판-1-올로부터 플루바스타틴 나트륨 형태 XVII를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  98. 3.4, 8.4, 10.0 및 10.9 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  99. 제98항에 있어서, 결정질 형태는 11.7, 12.6, 15.8, 17.4, 18.0, 18.8, 20.0, 20.7 및 21.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  100. 제99항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 36에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  101. 제98항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XVIII인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  102. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XVIII의 제조 방법으로서,
    (a) 메틸에틸케톤 중의 플루바스타틴 나트륨의 슬러리를 형성시키는 단계,
    (b) 실질적으로 플루바스타틴을 플루바스타틴 나트륨 형태 XVIII로 전환시키기에 충분한 시간 동안 슬러리를 환류시키는 단계, 및
    (c) 슬러리로부터 플루바스타틴 나트륨 형태 XVIII를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  103. 수분 함량이 약 4 중량%인 플루바스타틴 나트륨 형태 XVIII.
  104. 3.4, 10.1, 13.5 및 18.0 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  105. 제104항에 있어서, 결정질 형태는 6.8, 20.1, 21.8 및 25.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  106. 제105항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 39에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  107. 제104항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XIX인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  108. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XIX의 제조 방법으로서,
    (a) 플루바스타틴 나트륨 형태 XIX로의 전환을 실시하기에 충분한 시간 동안 60% 상대 습도 또는 그 이상의 조건 하에서 형태 XI, 형태 IV-1 및 형태 XVI로 이루어진 군 중에서 선택된 플루바스타틴 나트륨이 결정질 형태를 유지하는 단계, 및
    (b) 60% 상대 습도 또는 그 이상의 조건으로부터 플루바스타틴 나트륨 형태 XIX를 제거하는 단계
    를 포함하는 방법.
  109. 수분 함량이 약 9 중량% 내지 약 28 중량%인 플루바스타틴 나트륨 형태 XIX.
  110. 3.5, 10.4, 11.9, 14.0 및 22.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  111. 제110항에 있어서, 결정질 형태는 17.5, 17.8, 18.0, 18.3 및 25.4 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정 질 형태.
  112. 제111항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 42에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  113. 제111항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XIX-1인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  114. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XIX-1의 제조 방법으로서,
    (a) 플루바스타틴 나트륨 형태 XI와 물의 비균질한 혼합물을 형성시키는 단계,
    (b) 비균질한 혼합물을 유지하여 형태 XIX-1을 얻는 단계, 및
    (c) 혼합물로부터 플루바스타틴 나트륨 형태 XIX-1을 회수하는 단계
    를 포함하는 방법.
  115. 3.5, 10.4, 13.5, 18.0 및 20.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  116. 제115항에 있어서, 결정질 형태는 5.9 및 12.4 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  117. 제116항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 43에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  118. 제115항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XX인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  119. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XX의 제조 방법으로서,
    (a) 플루바스타틴 나트륨 형태 XX로의 전환을 실시하기에 충분한 시간 동안 80% 상대 습도의 조건 하에서 플루바스타틴 나트륨 형태 VII를 유지하는 단계, 및
    (b) 80% 상대 습도의 조건으로부터 플루바스타틴 나트륨 형태 XX로부터 제거하는 단계
    를 포함하는 방법.
  120. 수분 함량이 약 19 중량%인 플루바스타틴 나트륨 형태 XX.
  121. 3.2, 12.4 및 18.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  122. 제121항에 있어서, 결정질 형태는 6.4, 9.5, 15.6 및 21.4 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  123. 제122항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 46에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  124. 제121항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XXII인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  125. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XXII의 제조 방법으로서,
    (a) 형태 XV를 형태 XXII로 전환시키기에 효과적인 시간 동안 용기의 외부 대기압과 비교하여 조절되는 상승된 습도의 대기압을 함유하는 용기에서 수증기와 플루바스타틴 나트륨 형태 XV를 접촉시키는 단계, 및
    (b) 용기 내 습도의 조절을 중단하거나, 또는 용기로부터 형태 XV를 제거하는 단계
    를 포함하는 방법.
  126. 3.6, 4.0, 4.4, 17.1 및 19.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  127. 제126항에 있어서, 결정질 형태는 6.2, 7.2, 9.3, 10.2 및 18.6 ± 0.2°2θ 에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  128. 제127항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 47에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  129. 제126항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XXIII인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  130. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XXIII의 제조 방법으로서,
    (a) 상승된 온도에서 프로판-1-올 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키는 단계,
    (b) 프로판-1-올로부터 형태 XXIII를 침전시키는 단계, 및
    (c) 형태 XXIII로부터 프로판-1-올을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  131. 3.4, 10.2, 13.6, 17.9 및 18.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  132. 제131항에 있어서, 결정질 형태는 6.9, 10.7, 12.0, 22.5 및 25.4 ± 0.2°2 θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  133. 제132항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 48에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  134. 제131항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XXIV인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  135. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XXIV의 제조 방법으로서,
    (a) 수 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키는 단계,
    (b) 물로부터 형태 XXIV를 침전시키는 단계, 및
    (c) 형태 XXIV로부터 물을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  136. 3.8, 15.0, 18.5, 21.6 및 25.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  137. 제136항에 있어서, 결정질 형태는 11.7, 15.9, 16.2, 24.3 및 35.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정 질 형태.
  138. 제137항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 49에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  139. 제136항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XXIV인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  140. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XXVI의 제조 방법으로서,
    (a) 상승된 온도에서 1,4-디옥산:물의 혼합물 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키는 단계,
    (b) 혼합물을 냉각하여 형태 XXVI의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 XXVI로부터 혼합물을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  141. 3.3, 3.9, 15.9, 18.4 및 21.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  142. 제141항에 있어서, 결정질 형태는 8.4, 15.0, 17.9, 24.3 및 25.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정 질 형태.
  143. 제142항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 50에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  144. 제141항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XXVII인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  145. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XXVII의 제조 방법으로서,
    (a) 상승된 온도에서 1,4-디옥산:물의 혼합물 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키는 단계,
    (b) 상승된 온도에서 혼합물에 헥산을 첨가하는 단계,
    (c) 혼합물을 냉각시키는 단계,
    (d) 형태 XXVII를 침전시키는 단계, 및
    (d) 형태 XXVII로부터 1,4-디옥산, 물 및 헥산을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  146. 4.4, 5.9, 6.8, 7.9 및 10.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  147. 제146항에 있어서, 결정질 형태는 14.3, 15.6, 17.5, 19.7, 21.3 및 22.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  148. 제147항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 51에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  149. 제146항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XXIX인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  150. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XXIX의 제조 방법으로서,
    (a) 플루바스타틴 나트륨 형태 XV와 1,4-디옥산의 비균일한 혼합물을 형성시키는 단계,
    (b) 실질적으로 형태 XV를 형태 XXIX로 전환시키기에 충분한 시간 동안 비균일한 혼합물을 유지하는 단계, 및
    (c) 1,4-디옥산으로부터 형태 XXIX를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  151. 5.4, 5.8, 1O.8, 13.8 및 14.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  152. 제151항에 있어서, 결정질 형태는 16.4, 19.0, 19.5, 20.2, 21.5 및 22.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  153. 제152항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 52에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  154. 제151항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XXX인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  155. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XXX의 제조 방법으로서,
    (a) 메틸 에틸 케톤, 테트라히드로푸란, 아세톤, 부탄-2-올 및 부탄-1-올로 이루어진 군 중에서 선택된 희석제와 플루바스타틴 나트륨 형태 XV의 비균일한 혼합물을 형성시키는 단계,
    (b) 비균일한 혼합물을 유지하여 형태 XV를 형태 XXX로 전환시키는 단계, 및
    (c) 형태 XXX로부터 희석제를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  156. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XXX의 제조 방법으로서,
    (a) 메탄올과 물의 혼합물 중에 플루바스타틴에 상대적인 과량 몰의 수산화나트륨을 함유하는 용액 중에 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 용해시키는 단계,
    (b) 상승된 온도에서 용액에 아세톤을 첨가하여 형태 XXX의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 XXX로부터 메탄올 및 물을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  157. 5.3, 6.1, 6.5, 11.9 및 13.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  158. 제157항에 있어서, 결정질 형태는 8.0, 8.5, 9.3, 16.3, 18.3, 20.2, 20.6 및 21.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  159. 제158항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 53에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  160. 제157항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXI인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  161. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXI의 제조 방법으로서,
    (a) 플루바스타틴 나트륨 XV와 에탄올의 비균일한 혼합물을 형성시키는 단계,
    (b) 형태 XV에서 형태 XXXI로의 전환을 실시하기에 충분한 시간 동안 혼합물을 유지하는 단계, 및
    (c) 형태 XXXI로부터 에탄올을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  162. 4.0, 5.5, 8.0, 9.1, 13.4, 16.6 및 21.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  163. 제162항에 있어서, 결정질 형태는 6.6, 8.8, 10.4, 11.6, 12.0, 14.1, 14.8, 16.1, 17.9, 18.5, 19.7, 20.3, 24.3, 24.9 및 26.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  164. 제163항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 54에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  165. 제162항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXIII인 플루 바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  166. 제162항에 있어서, 수분 함량이 약 7 중량%인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  167. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXIII의 제조 방법으로서,
    (a) 플루바스타틴 나트륨 형태 XV 또는 형태 B와 에탄올의 비균일한 혼합물을 형성시키는 단계,
    (b) 실질적으로 형태 XV 또는 형태 B를 형태 XXXIII로 전환시키기에 충분한 시간 동안 혼합물을 유지하는 단계, 및
    (c) 혼합물로부터 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXIII를 회수하는 단계
    를 포함하는 방법.
  168. 제167항에 있어서, 비균일한 혼합물은 상승된 온도에서 유지한 후, 냉각시키거나, 또는 형태 XXXIII를 회수하기 전에 냉각시키는 것인 방법.
  169. 5.4, 6.1, 7.6, 18.5 및 21.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  170. 제169항에 있어서, 결정질 형태는 8.8, 9.3, 12.4, 13.1, 14.3, 15.2, 15.9, 17.2, 17.6, 20.5, 22.2, 24.1, 25.4 및 26.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  171. 제170항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 55에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  172. 제169항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXIV인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  173. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXIV의 제조 방법으로서,
    (a) 플라바스타틴 나트륨 형태 XV와 DMSO의 비균일한 혼합물을 충분한 시간 동안 형성시키는 단계,
    (b) 실질적으로 형태 XV를 형태 XXXIV로 전환시키기에 충분한 시간 동안 혼합물을 유지하는 단계, 및
    (c) 혼합물로부터 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXIV를 회수하는 단계
    를 포함하는 방법.
  174. 5.4, 6.0, 9.9, 14.8 및 21.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  175. 제174항에 있어서, 결정질 형태는 16.7, 18.6, 19.8 및 22.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  176. 제175항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 56에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  177. 제174항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXV인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  178. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXV의 제조 방법으로서,
    (a) 플루바스타틴 나트륨 형태 XV와 DMF의 비균일한 혼합물을 형성시키는 단계,
    (b) 실질적으로 형태 XV를 형태 XXXV로 전환시키에 충분한 시간 동안 비균일한 혼합물을 유지하는 단계, 및
    (c) 비균일한 혼합물로부터 형태 XXXV를 회수하는 단계
    를 포함하는 방법.
  179. 3.0, 9.2, 11.5, 14.4 및 20.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  180. 제179항에 있어서, 결정질 형태는 9.6, 12.3 및 12.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  181. 제180항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 57에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  182. 제179항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXVI인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  183. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXVI의 제조 방법으로서,
    (a) 습윤 상태 형태 XI에서 형태 XXXVI로의 전환을 실시하기에 충분한 시간 동안 수중에 습윤 상태 플루바스타틴 나트륨 형태 XI를 현탁시키는 단계, 및
    (b) 형태 XXXVI로부터 물을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  184. 3.63, 1O.36, 13.74, 17.93 및 18.34 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  185. 제184항에 있어서, 결정질 형태는 11.6, 12.16, 12.91, 19.44 및 20.57 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  186. 제185항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 58에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  187. 제184항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXVII인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  188. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXVII의 제조 방법으로서,
    (a) 주위 온도에서 플루바스타틴 형태 XI와 물의 비균일한 혼합물을 형성시키는 단계,
    (b) 주위 온도에서 비균일한 혼합물을 유지하여 형태 XI를 형태 XXXVII로 전환시키는 단계, 및
    (c) 혼합물로부터 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXVII를 회수하는 단계
    를 포함하는 방법.
  189. 3.64, 4.66, 7.30, 8.84 및 11.61 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  190. 제189항에 있어서, 결정질 형태는 19.08, 19.65, 21.15, 22.59 및 24.20 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  191. 제190항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 59에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  192. 제189항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXVIII인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  193. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXVIII의 제조 방법으로서,
    (a) 플루바스타틴 나트륨 형태 XI와 절대 에탄올의 비균일한 혼합물을 형성시키는 단계,
    (b) 혼합물을 유지하여 형태 XI를 형태 XXXVIII로 전환시키는 단계, 및
    (c) 혼합물로부터 형태 XXXVIII를 회수하는 단계
    를 포함하는 방법.
  194. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXVIII의 제조 방법으로서,
    (a) 에탄올 중의 수산화나트륨 약 1몰 당량의 용액에 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 용해시키는 단계,
    (b) 에틸 아세테이트를 첨가하여 형태 XXXVIII의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 에탄올 및 에틸 아세테이트로부터 형태 XXXVIII를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  195. 3.7, 4.5, 8.5, 17.8 및 20.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  196. 제195항에 있어서, 결정질 형태는 6.9, 11.2, 16.8, 19.6 및 21.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  197. 제196항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 60에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  198. 제195항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXIX인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  199. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XXXIX의 제조 방법으로서,
    (a) 에탄올 중의 수산화나트륨 약 1몰 당량으로 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 가수분해하는 단계,
    (b) 에탄올에 대하여 과량의 프로판-2-올을 에탄올에 첨가하는 단계,
    (c) 형태 XXXIX를 침전시키는 단계, 및
    (d) 형태 XXXIX로부터 에탄올 및 프로판-1-올을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  200. 3.75, 4.31, 9.10 및 11.00 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  201. 제200항에 있어서, 결정질 형태는 5.60, 7.30, 7.55. 14.50 및 18.04 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  202. 제201항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 61에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  203. 제200항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XLI인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  204. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XLI의 제조 방법으로서,
    (a) 수 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키는 단계,
    (b) 물에 아세토니트릴을 첨가하여 형태 XLI의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 XLI로부터 아세토니트릴 및 물을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  205. 3.4, 9.7, 11.0 및 18.9 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  206. 제205항에 있어서, 결정질 형태는 5.7, 14.8, 16.1. 17.0 및 22.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  207. 제206항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 62에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  208. 제205항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XLII인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  209. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XLII의 제조 방법으로서,
    (a) 메틸 에틸 케톤 중에 플루바스타틴을 용해시키는 단계,
    (b) 용액에 메탄올 중의 수산화나트륨의 용액을 첨가하여 형태 XLII의 침전 을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 XLII로부터 용액을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  210. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XLII의 제조 방법으로서,
    (a) 메탄올 중에 플루바스타틴을 용해시키는 단계,
    (b) 상승된 온도에서 용액에 고체 수산화나트륨을 첨가하는 단계,
    (c) 용액을 냉각시키는 단계,
    (d) 에틸 아세테이트를 첨가하여 메탄올 중의 형태 XLII의 슬러리를 형성시키는 단계, 및
    (e) 메탄올로부터 형태 XLII를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  211. 플루바스타틴 나트륨 형태 XLII의 제조 방법으로서,
    (a) 디클로로메탄의 용액 중에 플루바스타틴 디올을 용해시키는 단계,
    (b) 용액에 메탄올 중 용해된 NaOH(s)를 첨가하여 형태 XLII의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 XLII로부터 용액을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  212. 플루바스타틴 나트륨 형태 XLII의 제조 방법으로서,
    (a) 디클로로메탄 중에 플루바스타틴을 용해시키는 단계,
    (b) 용액에 에탄올성 또는 메탄올성 수산화나트륨을 첨가하는 단계,
    (c) 용액으로부터 형태 XLII를 침전시키는 단계, 및
    (d) 용액으로부터 형태 XLII를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  213. 4.25, 5.29, 6.59 및 8.60 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  214. 제213항에 있어서, 결정질 형태는 12.75 및 14.26 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  215. 제214항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 63에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  216. 제213항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XLIII인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  217. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XLIII의 제조 방법으로서,
    (a) 수 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키는 단계,
    (b) 용액에 프로판-2-올을 첨가하여 형태 XLIII의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 XLIII로부터 물 및 프로판-2-올을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  218. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XLIII의 제조 방법으로서,
    (a) 수 중의 NaOH의 용액에 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 용해시키는 단계,
    (b) 용액에 프로판-2-올을 첨가하여 형태 XLIII의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 XLIII로부터 용액을을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  219. 3.46, 4.05, 9.19, 10.14 및 20.56 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  220. 제219항에 있어서, 결정질 형태는 6.26, 10.91, 11.12, 11.38, 15.98, 20.02, 22.21, 23.52 및 25.45 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  221. 제220항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 64에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  222. 제219항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XLIV인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  223. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XLIV의 제조 방법으로서,
    (a) 비결정질 플루바스타틴 나트륨과 프로판-2-올의 비균일한 혼합물을 형성시키는 단계,
    (b) 실질적으로 비결정질 플루바스타틴 나트륨을 형태 XLIV로 전환시키기에 충분한 시간 동안 환류 온도에서 비균일한 혼합물을 유지하는 단계, 및
    (c) 혼합물로부터 형태 XLLV를 회수하는 단계
    를 포함하는 방법.
  224. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XLIV의 제조 방법으로서,
    (a) 아세톤 중에 플루바스타틴 유리산, 락톤 또는 이들의 혼합물을 용해시켜 용액을 형성시키는 단계,
    (b) 이 용액과 나트륨의 에탄올성 용액을 혼합하는 단계,
    (c) 플루바스타틴 나트륨 형태 XLIV를 침전시키기에 충분한 시간 동안 혼합물을 유지하는 단계, 및
    (d) 아세톤 및 에탄올로부터 형태 XLLV를 회수하는 단계
    를 포함하는 방법.
  225. 3.7, 5.1, 10.7, 17.8 및 20.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  226. 제225항에 있어서, 결정질 형태는 6.2, 14.5, 21.6, 22.6 및 25.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  227. 제226항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 65에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  228. 제225항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XLV인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  229. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XLV의 제조 방법으로서,
    (a) 실온에서 프로판-2-올 중에 비결정질 플루바스타틴 나트륨을 현탁시켜 형태 XLV를 얻는 단계, 및
    (b) 형태 XLV로부터 프로판-2-올을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  230. 3.3, 3.5, 10.2, 11.2 및 21.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  231. 제230항에 있어서, 결정질 형태는 9.7, 12.1, 17.2 및 19.0 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  232. 제230항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 66에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  233. 제230항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XLVI인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  234. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XLVI의 제조 방법으로서,
    (a) 에탄올 중에서 나트륨 약 1몰 당량과 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 접촉시키는 단계,
    (b) 에탄올에 상대적으로 과량의 아세토니트릴을 첨가하는 단계,
    (c) 에탄올과 아세토니트릴의 혼합물로부터 형태 XLVI를 침전시키는 단계, 및
    (d) 형태 XLVI로부터 에탄올 및 아세토니트릴을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  235. 3.3, 10.2 및 18.0 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  236. 제235항에 있어서, 결정질 형태는 8.3, 10.8, 13.6, 20.7 및 21.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  237. 제236항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 67에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  238. 제235항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XLVII인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  239. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XLVII의 제조 방법으로서,
    (a) 용기의 외부 대기압과 비교하여 제어되는 상승된 습도의 대기압을 함유하는 용기에서 수증기와 플루바스타틴 나트륨 형태 XVIII를 접촉시켜 형태 XV를 형태 XII로 전환시키는 단계, 및
    (b) 용기 내 습도의 조절을 중단하거나, 또는 용기로부터 형태 XV를 제거하 는 단계
    를 포함하는 방법.
  240. 4.5, 6.7, 7.0, 10.9, 19.1 및 21.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  241. 제240항에 있어서, 결정질 형태는 8.9, 12.9, 13.1, 13.5, 15.2, 16.8, 17.6, 18.3, 19.7 및 20.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  242. 제241항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 68에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  243. 제240항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XLVIII인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  244. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XLVIII의 제조 방법으로서,
    (a) 메탄올 중의 NaOH의 용액 중에 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 용해시켜 에스테르를 가수분해하는 단계,
    (b) 용액에 아세토니트릴을 첨가하여 플루바스타틴 나트륨의 침전을 유도하 는 단계, 및
    (c) 메탄올 및 아세토니트릴로부터 플루바스타틴 나트륨을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  245. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XLVIII의 제조 방법으로서,
    (a) 환류 온도에서 메탄올 중에 플루바스타틴 나트륨 형태 B를 슬러리화시키는 단계,
    (b) 슬러리를 냉각시키는 단계,
    (c) 실온에서 슬러리 용액을 교반하는 단계, 및
    (d) 메탄올로부터 형태 XLVIII로서 플루바스타틴 나트륨을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  246. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XLVIII의 제조 방법으로서,
    (a) 주위 온도에서 메탄올 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키는 단계,
    (b) 용액을 환류 온도로 가열하여 형태 XLVIII의 침전을 유도하는 단계,
    (c) 형성된 슬러리를 실온으로 냉각시키는 단계,
    (d) 실온에서 슬러리 용액을 교반하는 단계, 및
    (e) 메탄올로부터 형태 XLVIII를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  247. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XLVIII의 제조 방법으로서,
    (a) 환류 메탄올 중에 플루바스타틴을 용해시키는 단계,
    (b) 환류 온도에서 용액에 고체 수산화나트륨을 첨가하여 형태 XLVIII의 침전을 유도하는 단계,
    (c) 형성된 슬러리를 주위 온도로 냉각시키는 단계,
    (d) 실온에서 슬러리를 교반하는 단계, 및
    (e) 메탄올로부터 형태 XLVIII를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  248. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XLVIII의 제조 방법으로서,
    (a) 환류 온도에서 메탄올 중에 플루바스타틴을 용해시키는 단계,
    (b) 환류 온도에서 형성되는 용액에 고체 수산화나트륨을 첨가하여 형태 XLVIII의 침전을 유도하는 단계,
    (c) 형성된 슬러리를 주위 온도로 냉각시키는 단계,
    (d) 슬러리에 아세톤을 첨가하는 단계, 및
    (e) 메탄올 및 아세톤으로부터 형태 XLVIII를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  249. 3.5, 5.0, 12.1, 13.5 및 20.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  250. 제249항에 있어서, 결정질 형태는 6.3, 10.1 및 17.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  251. 제250항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 69에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  252. 제249항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XLIX인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  253. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XLIX의 제조 방법으로서,
    (a) 메탄올 중의 플루바스타틴 나트륨의 용액을 상승된 온도로 가열하는 단계,
    (b) 상승된 온도에서 메탄올에 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하여 형태 XLIX의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 XLIX로부터 메탄올 및 메틸 tert-부틸 에테르를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  254. 6.48, 6.92, 9.72, 12.64 및 21.49 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  255. 제254항에 있어서, 결정질 형태는 4.53, 12.06, 13.50, 14.79, 15.79, 16.32, 19.15 및 23.19 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  256. 제255항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 70에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  257. 제254항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 L인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  258. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 L의 제조 방법으로서,
    (a) 메탄올 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키는 단계,
    (b) 주위 온도에서 용액에 에틸 아세테이트를 첨가하여 형태 L의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 L로부터 메탄올 및 에틸 아세테이트를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  259. 6.2, 1O.8, 14.5 및 20.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  260. 제259항에 있어서, 결정질 형태는 8.9, 11.5 및 23.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  261. 제260항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 71에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  262. 제259항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 LI인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  263. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 LI의 제조 방법으로서,
    (a) 메탄올 중의 플루바스타틴 나트륨의 용액을 상승된 온도로 가열하는 단계,
    (b) 상승된 온도에서 메탄올에 아세토니트릴을 첨가하여 형태 LI의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 LI로부터 메탄올 및 아세토니트릴을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  264. 5.6, 6.3, 10.5 및 20.9 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  265. 제264항에 있어서, 결정질 형태는 14.3, 15.1, 15.6 및 17.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  266. 제265항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 72에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  267. 제264항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 LIII인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  268. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 LIII의 제조 방법으로서,
    (a) 메탄올 중의 플루바스타틴 나트륨의 용액을 상승된 온도로 가열하는 단계,
    (b) 상승된 온도에서 메탄올에 에틸 아세테이트를 첨가하여 형태 LIII의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 LIII로부터 메탄올 및 에틸 아세테이트를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  269. 3.4, 10.4, 18.2, 19.6 및 21.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  270. 제269항에 있어서, 결정질 형태는 6.9, 12.1, 13.8, 17.7, 19.0 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  271. 제270항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 73에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  272. 제269항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 LIV인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  273. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 LIV의 제조 방법으로서,
    (a) 현탁액을 형성시키기에 충분한 시간 동안 수성 수산화나트륨과 플루바스타틴을 접촉시키는 단계, 및
    (b) 물로부터 LIV를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  274. 3.7, 5.0, 5.9 및 12.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  275. 제274항에 있어서, 결정질 형태는 5.6, 8.7, 10.1 및 11.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  276. 제275항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 74에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  277. 제274항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 LV인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  278. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 LV의 제조 방법으로서,
    (a) 아세토니트릴 중에 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 용해시키는 단계,
    (b) 메탄올 중의 수산화나트륨 약 1 몰 당량의 용액을 첨가하는 단계,
    (c) 용액으로부터 플루바스타틴 나트륨 형태 LV를 침전시키는 단계, 및
    (d) 용액으로부터 플루바스타틴 나트륨 형태 LV를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  279. 3.4, 22.1 및 27.4 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  280. 제279항에 있어서, 결정질 형태는 6.8, 10.2, 13.6, 18.5 및 20.0 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  281. 제280항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 75에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  282. 제279항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 LVI인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  283. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 LVI의 제조 방법으로서,
    (a) 산성 조건 하에 테트라히드로푸란 용액 중에서 β 및 δ 히드록실 기 상에 케탈 보호기를 갖는 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르 유도체의 케탈기를 분해하는 단계,
    (b) 수산화나트륨을 첨가하여 용액을 중화시키는 단계,
    (c) 테트라히드로푸란을 증발시켜 잔류물을 잔류시키는 단계,
    (d) 아세톤 중에 잔류물을 용해시키는 단계,
    (e) 아세톤에 수산화나트륨 약 1 몰 당량을 첨가하는 단계,
    (f) 아세톤으로부터 형태 LVI를 침전시키는 단계, 및
    (g) 형태 LVI로부터 아세톤을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  284. 3.7, 5.0, 5.5, 10.1 및 12.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  285. 제284항에 있어서, 결정질 형태는 8.6, 11.1, 14.9, 21.7 및 22.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  286. 제285항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 76에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  287. 제284항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 LVII인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  288. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 LVII의 제조 방법으로서,
    (a) 에탄올 중의 플루바스타틴 나트륨 형태 VII의 비균일한 혼합물을 형성시키는 단계,
    (b) 비균일한 혼합물을 유지하여 형태 VII를 플루바스타틴 나트륨 형태 LVII 로 전환시키는 단계, 및
    (c) 메탄올로부터 형태 LVII를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  289. 3.4, 3.8, 5.4 및 10.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  290. 제289항에 있어서, 결정질 형태는 4.7, 7.2, 8.4, 11.5, 17.5, 20.4, 21.4 및 23.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  291. 제290항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 77에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  292. 제289항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 LVIII인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  293. 결정질 플루바스타틴 나트륨 LVIII의 제조 방법으로서,
    (a) 프로판-2-올 중의 플루바스타틴 나트륨 형태 B의 비균일한 혼합물을 형성시키는 단계,
    (b) 혼합물을 유지하여 형태 B를 플루바스타틴 나트륨 형태 LVIII로 전환시키는 단계, 및
    (c) 프로판-2-올로부터 형태 LVIII를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  294. 3.5, 5.7, 10.8, 18.2 및 21.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  295. 제294항에 있어서, 결정질 형태는 12.4, 14.7, 20.4, 22.4 및 25.4 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  296. 제295항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 84에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  297. 제294항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 LXIX인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  298. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 LXIX의 제조 방법으로서,
    (a) 플루바스타틴 나트륨 형태 VI와 프로판-2-올의 비균일한 혼합물을 형성 시키는 단계,
    (b) 형태 VI를 형태 LXIX로 전환시키기에 충분한 시간 동안 비균일한 혼합물을 유지하는 단계, 및
    (c) 형태 LXIX로부터 프로판-2-올을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  299. 3.0, 3.4, 5.9 및 13.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  300. 제299항에 있어서, 결정질 형태는 8.2, 8.9, 18.6, 21.1 및 22.4 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  301. 제300항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 85에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  302. 제299항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 LXX인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  303. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 LXX의 제조 방법으로서,
    (a) 상승된 온도에서 수중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키는 단계,
    (b) 물에 과량의 아세톤을 첨가하여 형태 LXX의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 LXX로부터 물 및 아세톤을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  304. 3.9, 7.8, 11.6 및 15.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  305. 제304항에 있어서, 결정질 형태는 9.2, 13.3, 19.0 및 23.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  306. 제305항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 86에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  307. 제304항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 LXXI인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  308. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 LXXI의 제조 방법으로서,
    (a) 상승된 온도에서 수 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키는 단계,
    (b) 물에 과량의 아세톤을 첨가하여 형태 LXXI의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 LXXI로부터 물과 아세톤을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  309. 3.7, 5.7 및 12.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  310. 제309항에 있어서, 결정질 형태는 5.0, 10.8, 16.8 및 20.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  311. 제310항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 87에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  312. 제309항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 LXXII인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  313. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 LXXII의 제조 방법으로서,
    (a) 아세토니트릴 및 아세톤과 물의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 희석제와 플루바스타틴 나트륨 형태 VI의 비균일한 혼합물을 형성시키는 단계,
    (b) 형태 VI를 형태 LXXII로 전환시키기에 충분한 시간 동안 상승된 온도에서 비균일한 혼합물을 유지하는 단계, 및
    (c) 형태 LXXII로부터 희석제를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  314. 4.0, 12.8, 19.0, 19.9 및 25.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  315. 제314항에 있어서, 결정질 형태는 5.4, 11.8, 13.4, 18.0 및 24.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  316. 제315항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 89에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  317. 제314항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 LXXIV인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  318. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 LXXIV의 제조 방법으로서,
    (a) 프로판-2-올과 물의 혼합물과 플루바스타틴 나트륨 형태 B의 비균일한 혼합물을 형성시키는 단계,
    (b) 형태 LXXIV로의 전환을 실시하기에 충분한 시간 동안 혼합물을 유지하는 단계, 및
    (c) 형태 LXXIV로부터 프로판-2-올 및 물을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  319. 4.4, 6.6, 10.8, 14.3 및 22.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  320. 제319항에 있어서, 결정질 형태는 7.8, 15.0, 19.8, 20.4 및 21.4 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  321. 제320항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 90에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  322. 제320항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 LXXV인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  323. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 LXXV의 제조 방법으로서,
    (a) 플루바스타틴 나트륨 형태 XXX와 메탄올의 비균일한 혼합물을 형성시키는 단계,
    (b) 형태 XXX를 형태 LXV로 전환시키기에 충분한 시간 동안 혼합물을 유지하는 단계, 및
    (c) 형태 LXV로부터 메탄올을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  324. 3.5, 7.0, 10.5 및 13.0 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  325. 제324항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 91에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  326. 제324항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 LXXVI인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  327. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 LXXVI의 제조 방법으로서,
    (a) 에탄올과 물의 혼합물 중에서 나트륨 염기 촉매 약 1몰 당량으로 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 가수분해하는 단계,
    (b) 에탄올과 물의 혼합물 일부를 증발시키는 단계,
    (c) 잔류 혼합물에 물을 첨가하는 단계,
    (d) 수혼화성 추출 용매로 혼합물을 추출시키는 단계, 및
    (e) 에탄올 및 물을 증발시켜 형태 LXXVI인 잔류물을 잔류시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  328. 3.6, 8.8, 11.0, 12.8 및 17.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  329. 제328항에 있어서, 결정질 형태는 7.3, 20.2 및 31.0 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  330. 제329항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 92에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  331. 제328항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 LXXVII인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  332. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 LXXVII의 제조 방법으로서,
    (a) 물과 에틸 아세테이트의 혼합물 중에서 나트륨 염기 촉매 과량 몰로 플루바스타틴 나트륨의 저급 알킬 에스테르를 가수분해하는 단계,
    (b) 혼합물로부터 형태 LXXVII를 분리하는 단계, 및
    (c) 물, 에틸 아세테이트 및 잔류 나트륨 염기 촉매로부터 형태 LXXVII를 분 리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  333. 8.8, 19.1, 27.2, 29.6 및 30.9 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  334. 제334항에 있어서, 결정질 형태는 3.4, 11.3, 17.7, 22.5 및 32.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  335. 제334항에 있어서, 결정질 형태는 실질적으로 도 93에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  336. 제333항에 있어서, 결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 LXXVIII인 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  337. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 LXXVIII의 제조 방법으로서,
    (a) 수 중에서 나트륨 염기 촉매로 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 가수분해하는 단계,
    (b) 수혼화성 추출 용매와 물을 접촉시키는 단계,
    (c) 물을 증발시켜 잔류물을 잔류시키는 단계,
    (d) 프로판-2-올 및 아세토니트릴로 이루어진 군 중에서 선택된 액체와 잔류물을 접촉시켜 잔류물을 형태 LXXVIII로 전환시키는 단계, 및
    (e) 형태 LXXVIII로부터 액체를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  338. 3.2 및 9.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  339. 제338항에 있어서, 반결정질 형태는 11.8 및 19.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  340. 제339항에 있어서, 반결정질 형태는 실질적으로 도 97에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  341. 제338항에 있어서, 반결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XC인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  342. 반결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XC의 제조 방법으로서,
    (a) 에탄올 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키는 단계,
    (b) 에탄올에 시클로헥산을 첨가하여 형태 XC의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 XC로부터 에탄올 및 시클로헥산을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  343. 4.7, 5.6 및 13.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  344. 제343항에 있어서, 반결정질 형태는 7.3, 9.6, 10.8, 16.4, 17.6, 19.8, 20.8 및 23.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  345. 제344항에 있어서, 반결정질 형태는 실질적으로 도 98에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  346. 제343항에 있어서, 반결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XCI인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  347. 반결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XCI의 제조 방법으로서,
    (a) 형태 XV와 에틸 아세테이트의 비균일한 혼합물을 형성시키는 단계,
    (b) 형태 XCI로의 전환을 실시하기에 충분한 시간 동안 혼합물을 유지하는 단계, 및
    (c) 형태 XCI로부터 에틸 아세테이트를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  348. 3.4, 1O.1 및 11.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  349. 제348항에 있어서, 반결정질 형태는 4.1, 17.8, 20.1, 21.7, 23.4 및 25.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  350. 제349항에 있어서, 반결정질 형태는 실질적으로 도 99에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  351. 제348항에 있어서, 반결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XCII인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  352. 반결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XCII의 제조 방법으로서,
    (a) 상승된 온도에서 에탄올:메탄올 혼합물 중에 플루바스타틴 나트륨 형태 B를 용해시키는 단계,
    (b) 혼합물에 헥산을 첨가하여 형태 XCII로 플루바스타틴 나트륨의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 XCII로부터 에탄올, 메탄올 및 헥산을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  353. 4.6, 9.2 및 20.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  354. 제353항에 있어서, 반결정질 형태는 4.1, 6.7, 13.0, 15.8, 17.7, 21.7 및 23.0 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  355. 제354항에 있어서, 반결정질 형태는 실질적으로 도 101에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  356. 제353항에 있어서, 반결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XCIV인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  357. 반결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XCIV의 제조 방법으로서,
    (a) 주위 온도에서 부탄-1-올 중의 플루바스타틴 나트륨 형태 XV의 비균일한 혼합물을 형성시키는 단계,
    (b) 형태 XV를 형태 XCIV로 전환시키기에 충분한 시간 동안 주위 온도에서 비균일한 혼합물을 유지하는 단계, 및
    (c) 형태 XCIV로부터 부탄-1-올을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  358. 5.7, 13.0, 19.8 및 20.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  359. 제358항에 있어서, 반결정질 형태는 4.2, 4.7, 12.3 및 15.9 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  360. 제359항에 있어서, 반결정질 형태는 실질적으로 도 102에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  361. 제358항에 있어서, 반결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XCV인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  362. 반결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XCV의 제조 방법으로서,
    (a) 주위 온도에서 에틸 아세테이트, 아세톤, 1,4-디옥산 및 MEK로 이루어진 군 중에서 선택된 희석제 중의 플루바스타틴 나트륨 형태 XV의 비균일한 혼합물을 형성시키는 단계,
    (b) 형태 XV를 형태 XCV로 전환시키기에 충분한 시간 동안 주위 온도에서 혼합물을 유지하는 단계, 및
    (c) 형태 XCV로부터 희석제를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  363. 3.7, 11.0, 12.9 및 18.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  364. 제363항에 있어서, 반결정질 형태는 5.2, 8.3, 17.7, 21.5 및 25.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  365. 제364항에 있어서, 반결정질 형태는 실질적으로 도 103에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  366. 제363항에 있어서, 반결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XCVI인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  367. 반결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XCVI의 제조 방법으로서,
    (a) 주위 온도에서 형태 XV와 THF의 비균일한 혼합물을 형성시키는 단계,
    (b) 형태 XV를 형태 XCVI로 전환시키는 데 충분한 시간 동안 주위 온도에서 현탁액을 유지하는 단계, 및
    (c) 형태 XCVI로부터 THF를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  368. 3.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  369. 제368항에 있어서, 반결정질 형태는 9.4, 18.4, 20.0, 21.2 및 22.0 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  370. 제369항에 있어서, 반결정질 형태는 실질적으로 도 104에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형 태.
  371. 제368항에 있어서, 반결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XCVII인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  372. 반결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XCVII의 제조 방법으로서,
    (a) 시클로헥산 중의 수산화나트륨으로 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 가수분해하는 단계,
    (b) 시클로헥산으로부터 형태 XCVII를 침전시키는 단계, 및
    (c) 형태 XCVII로부터 시클로헥산을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  373. 3.8 및 10.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  374. 제373항에 있어서, 반결정질 형태는 6.4 및 14.4 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  375. 제374항에 있어서, 반결정질 형태는 실질적으로 도 105에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형 태.
  376. 제373항에 있어서, 반결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XCVIII인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  377. 반결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XCVIII의 제조 방법으로서,
    (a) 상승된 온도에서 농축된 메탄올 용액 중의 수산화나트륨으로 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 가수분해하는 단계,
    (b) 상승된 온도에서 메탄올에 다량의 아세토니트릴을 첨가하는 단계,
    (c) 메탄올 및 아세토니트릴로부터 형태 XCVIII를 침전시키는 단계, 및
    (d) 형태 XCVIII로부터 메탄올 및 아세토니트릴을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  378. 3.6, 5.3, 8.7 및 10.4 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  379. 제378항에 있어서, 반결정질 형태는 17.9 및 21.4 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  380. 제379항에 있어서, 반결정질 형태는 실질적으로 도 106에 도시되어 있는 바 와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  381. 제378항에 있어서, 반결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 XCVIX인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  382. 반결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XCVIX의 제조 방법으로서,
    (a) 주위 온도에서 플루바스타틴 형태 VI와 에탄올의 비균일한 혼합물을 형성시키는 단계,
    (b) 형태 VI를 형태 XCIX로 전환시키기에 충분한 시간 동안 비균일한 혼합물을 유지하는 단계, 및
    (c) 형태 XCIX로부터 에탄올을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  383. 3.3, 9.8, 11.0, 19.0 및 22.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  384. 제383항에 있어서, 반결정질 형태는 6.2, 17.2 및 21.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  385. 제384항에 있어서, 반결정질 형태는 실질적으로 도 107에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  386. 제378항에 있어서, 반결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 C인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  387. 반결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 C의 제조 방법으로서,
    (a) 실온에서 디클로로메탄 중에서 수산화나트륨으로 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 가수분해하는 단계,
    (b) 디클로로메탄으로부터 플루바스타틴 나트륨 형태 C를 침전시키는 단계, 및
    (c) 형태 C로부터 디클로로메탄을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  388. 4.5 및 11.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  389. 제388항에 있어서, 반결정질 형태는 5.7 및 19.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  390. 제389항에 있어서, 반결정질 형태는 실질적으로 도 108에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  391. 제388항에 있어서, 반결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 CI인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  392. 반결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 CI의 제조 방법으로서,
    (a) 아세톤과 메탄올의 혼합물 중에서 수산화나트륨으로 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 가수분해하는 단계,
    (b) 혼합물로부터 형태 CI를 침전시키는 단계, 및
    (c) 형태 CI로부터 혼합물을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  393. 4.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  394. 제393항에 있어서, 반결정질 형태는 8.7, 11,0 및 19.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  395. 제394항에 있어서, 반결정질 형태는 실질적으로 도 109에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  396. 제393항에 있어서, 반결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 CII인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  397. 반결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 CII의 제조 방법으로서,
    (a) 아세톤과 메탄올의 혼합물 중에서 수산화나트륨으로 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 가수분해하는 단계,
    (b) 혼합물로부터 형태 CII를 침전시키는 단계, 및
    (c) 형태 CII로부터 혼합물을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  398. 4.5, 20.4, 25.9 및 30.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  399. 제398항에 있어서, 반결정질 형태는 5.6, 10.1, 12.5, 19.0 및 29.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반 결정질 형태.
  400. 제399항에 있어서, 반결정질 형태는 실질적으로 도 11O에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  401. 제398항에 있어서, 반결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 CIII인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  402. 반결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 CIII의 제조 방법으로서,
    (a) 아세톤과 물의 혼합물 중에서 수산화나트륨으로 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 가수분해하는 단계,
    (b) 혼합물로부터 형태 CIII를 침전시키는 단계, 및
    (c) 형태 CIII로부터 혼합물을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  403. 3.9, 9.7, 18.3, 19.9 및 21.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  404. 제403항에 있어서, 반결정질 형태는 5.6, 11.3, 14.8 및 22.6 ± 0.2°2θ에 서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  405. 제404항에 있어서, 반결정질 형태는 실질적으로 도 111에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  406. 제403항에 있어서, 반결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 CIV인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  407. 반결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 CIV의 제조 방법으로서,
    (a) THF 중에서 수산화나트륨으로 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 가수분해하는 단계,
    (b) THF에 핵산을 첨가하여 형태 CIV의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 CIV로부터 THF 및 헥산을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  408. 3.7, 8.9, 19.1, 22.5 및 29.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  409. 제403항에 있어서, 반결정질 형태는 11.5, 17.0, 25.1, 26.9 및 28.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  410. 제409항에 있어서, 반결정질 형태는 실질적으로 도 112에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 것인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  411. 제408에 있어서, 반결정질 형태가 플루바스타틴 나트륨 형태 CV인 플루바스타틴 나트륨의 반결정질 형태.
  412. 반결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 CV의 제조 방법으로서,
    (a) 상승된 온도에서 아세토니트릴 중에서 수산화나트륨으로 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르를 가수분해하는 단계,
    (b) 아세토니트릴을 냉각시키는 단계,
    (c) 아세토니트릴로부터 형태 CV를 침전시키는 단계, 및
    (d) 형태 CV로부터 아세토니트릴을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  413. 형태, I, II, III, IV, IV-1, V, VI, VII, VIII. IX, IX-1, XI, XI-2, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII, XIX, XIX-1, XX, XXII, XXIII, XXIV, XXVI, XXVII, XXIX, XXX, XXXI, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XLI, XLII, XLIII, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, L, LI, LIII, LIV, LV, LVI, LVII, LVIII, LX, LXIV, LXV, LXVI, LXVII, LXVIII, LXIX, LXX, LXXI, LXXII, LXXIV, LXXV, LXXVI, LXXVII, LXXVIII, XC, XCI, XCII, XCIII, XCIV, XCV, XCVI, XCVII, XCVIII, XCIX, C, CI, CII, CIII, CIV, CV 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 유효량의 플루바스타틴 나트륨 형태 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  414. 형태, I, II, III, IV, IV-1, V, VI, VII, VIII. IX, IX-1, XI, XI-2, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII, XIX, XIX-1, XX, XXII, XXIII, XXIV, XXVI, XXVII, XXIX, XXX, XXXI, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XLI, XLII, XLIII, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, L, LI, LIII, LIV, LV, LVI, LVII, LVIII, LX, LXIV, LXV, LXVI, LXVII, LXVIII, LXIX, LXX, LXXI, LXXII, LXXIV, LXXV, LXXVI, LXXVII, LXXVIII, XC, XCI, XCII, XCIII, XCIV, XCV, XCVI, XCVII, XCVIII, XCIX, C, CI, CII, CIII, CIV, CV 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 유효량의 플루바스타틴 나트륨 형태 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 제형.
  415. 형태, I, II, III, IV, IV-1, V, VI, VII, VIII. IX, IX-1, XI, XI-2, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII, XIX, XIX-1, XX, XXII, XXIII, XXIV, XXVI, XXVII, XXIX, XXX, XXXI, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XLI, XLII, XLIII, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, L, LI, LIII, LIV, LV, LVI, LVII, LVIII, LX, LXIV, LXV, LXVI, LXVII, LXVIII, LXIX, LXX, LXXI, LXXII, LXXIV, LXXV, LXXVI, LXXVII, LXXVIII, XC, XCI, XCII, XCIII, XCIV, XCV, XCVI, XCVII, XCVIII, XCIX, C, CI, CII, CIII, CIV, CV 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 유효량의 플루바스타틴 나트륨 형태를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 콜레스테롤과잉혈증 또는 지질과잉혈증을 앓고 있는 환자의 치료 방법.
  416. 플루바스타틴 나트륨 형태 B의 제조 방법으로서,
    (a) 메탄올과 물의 혼합물 중에 플루바스타틴 유리산, 락톤 또는 이들의 혼합물을 용해시키는 단계,
    (b) 용액에 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하여 형태 B의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 B로부터 메탄올, 물 및 tert-부틸 에테르를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  417. 비결정질 플루바스타틴 나트륨의 제조 방법으로서,
    (a) 상승된 온도에서 1,4-디옥산 중에 플루바스타틴 나트륨을 용해시키는 단계,
    (b) 용액을 냉각시켜 비결정질 플루바스타틴 나트륨의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 1,4-디옥산으로부터 비결정질 플루바스타틴 나트륨을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  418. 3.7 및 4.4 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  419. 제418항에 있어서, 결정질 형태는 5.6 및 10.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  420. 결정질 플루바스타틴 나트륨 LXVII의 제조 방법으로서,
    수산화나트륨 및 메탄올과 아세톤 중의 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르의 용액을 조합하여 결정질 형태를 침전시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  421. 5.6, 6.3 및 10.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  422. 제421항에 있어서, 결정질 형태는 4.1, 5.0, 11.0, 15.7, 17.2 및 19.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  423. 플루바스타틴 나트륨 형태 LX의 제조 방법으로서,
    메탄올 중의 플루바스타틴 나트륨의 용액을 가열하는 단계, 및
    용액과 에틸 아세테이트를 조합하여 결정질 형태를 침전시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  424. 5.8, 13.9 및 14.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  425. 제424항에 있어서, 결정질 형태는 5.1, 9.3, 11.7 및 19.4 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  426. 결정질 플루바스타틴 형태 LXIV의 제조 방법으로서,
    아세톤과 메탄올의 혼합물로부터 결정질 형태를 침전시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  427. 5.8, 13.9 및 14.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  428. 제427항에 있어서, 결정질 형태는 5.1, 11.7 및 19.4 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  429. 플루바스타틴 나트륨 형태 LXV의 제조 방법으로서,
    메탄올 중의 플루바스타틴 나트륨의 용액에 프로판-2-올을 첨가하여 결정질 형태를 침전시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  430. 3.6, 10.8, 17.8, 18.3 및 21.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  431. 제430항에 있어서, 결정질 형태는 7.2, 12.2, 14.4 및 25.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  432. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 LXVI의 제조 방법으로서,
    수 중의 플루바스타틴 나트륨의 용액을 가열하는 단계, 및
    용액을 냉각시켜 결정질 형태를 침전시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  433. 3.6, 5.9, 10.8 및 11.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  434. 제433항에 있어서, 결정질 형태는 9.3, 15.4, 17.0, 18.4 및 23.0 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  435. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 LXVIII의 제조 방법으로서,
    수산화나트륨 및 메탄올과 아세톤 중의 플루바스타틴의 저급 알킬 에스테르의 용액을 조합하여 결정질 형태를 침전시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  436. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 II의 제조 방법으로서,
    (a) 부탄-1-올 및 프로판-1-올로부터 선택된 용매 중에서 고체 플루바스타틴 나트륨을 가열하는 단계,
    (b) 용매로부터 결정질 형태 II를 결정화시키는 단계, 및
    (c) 형태 II로부터 용매를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  437. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 III의 제조 방법으로서,
    (a) 부탄-1-올, 에틸 아세테이트 및 THF로 이루어진 군 중에서 선택되는 용매 중에서 플루바스타틴 나트륨을 가열하는 단계,
    (b) MTBE, 헥산 및 시클로헥산으로 이루어진 군 중에서 선택된 반용매를 서서히 첨가하여 형태 III의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 III로부터 용매 및 반용매를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  438. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 III의 제조 방법으로서,
    (a) 환류 에탄올 중에서 비결정절 플루바스타틴 나트륨을 가열하는 단계,
    (b) 에탄올로부터 형태 III를 침전시키는 단계, 및
    (c) 형태 III로부터 에탄올을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  439. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 V의 제조 방법으로서,
    (a) 환류 부탄-1-올 중에서 플루바스타틴 나트륨을 가열하는 단계,
    (b) 환류 용액에 헵탄을 서서히 첨가하는 단계,
    (c) 용액으로부터 형태 V를 침전시키는 단계, 및
    (d) 형태 V로부터 부탄-1-올 및 헵탄을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  440. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 V의 제조 방법으로서,
    (a) 환류 온도에서 에탄올:에틸 아세테이트:프로판-1-올의 3원 용매 시스템 중에서 플루바스타틴 나트륨을 가열하는 단계,
    (b) 용액에 n-헥산을 첨가하는 단계,
    (c) 용액으로부터 형태 V를 침전시키는 단계, 및
    (d) 형태 V로부터 에탄올, 에틸 아세테이트, 프로판-1-올 및 n-헥산을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  441. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 IX-1의 제조 방법으로서,
    (a) 부탄-1-올, 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 에탄올, 톨루엔, 테트라히드로푸란 및 메틸 에틸 케톤으로 이루어진 군 중에서 선택된 용매 중에서 플루바스타틴 나트륨을 가열하는 단계,
    (b) n-펜탄, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 디클로로메탄, 헥산 및 시클로헥산으로 이루어진 군 중에서 선택된 반용매를 용매에 첨가하여 형태 IX-1의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 IX-1로부터 용매 및 반용매를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  442. 결정질 플루바스타틴 나트륨 형태 XII의 제조 방법으로서,
    (a) 부탄-1-올 중에서 플루바스타틴 나트륨을 가열하는 단계,
    (b) 부탄-1-올에 1,4-디옥산을 첨가하여 형태 XII의 침전을 유도하는 단계, 및
    (c) 형태 XII로부터 1,4-디옥산 및 부탄-1-올을 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  443. 4.9, 5.9, 7.2 및 12.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  444. 제443항에 있어서, 결정질 형태는 9.7, 10.9 및 13.9 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정질 형태.
  445. 플루바스타틴 나트륨 형태 XCIII의 제조 방법으로서,
    프로판-1-올 중에 플루바스타틴 나트륨 형태 XV를 현탁시켜 형태 XCIII를 얻는 단계
    를 포함하는 방법.
KR1020057024401A 2003-06-18 2004-06-18 플루바스타틴 나트륨 결정 형태, 이것의 제조 방법, 상기결정 형태를 포함하는 조성물 및 상기 결정 형태를이용하는 방법 KR20060024428A (ko)

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47918203P 2003-06-18 2003-06-18
US60/479,182 2003-06-18
US48309903P 2003-06-30 2003-06-30
US60/483,099 2003-06-30
US48574803P 2003-07-10 2003-07-10
US60/485,748 2003-07-10
US49379303P 2003-08-11 2003-08-11
US60/493,793 2003-08-11
US50795403P 2003-10-03 2003-10-03
US60/507,954 2003-10-03
US54546604P 2004-02-19 2004-02-19
US60/545,466 2004-02-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060024428A true KR20060024428A (ko) 2006-03-16

Family

ID=33545688

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057024401A KR20060024428A (ko) 2003-06-18 2004-06-18 플루바스타틴 나트륨 결정 형태, 이것의 제조 방법, 상기결정 형태를 포함하는 조성물 및 상기 결정 형태를이용하는 방법
KR1020077016996A KR20070092993A (ko) 2003-06-18 2004-06-18 플루바스타틴 나트륨 결정형 ｘｉｖ, ｌｘｘｉｉｉ,ｌｘｘｉｘ, ｌｘｘｘ 및 ｌｘｘｘｖｉｉ, 이의 제조 방법,이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
KR1020077016997A KR20070092994A (ko) 2003-06-18 2004-06-18 플루바스타틴 나트륨 결정형 ｘｉｖ, ｌｘｘｉｉｉ,ｌｘｘｉｘ, ｌｘｘｘ 및 ｌｘｘｘｖｉｉ, 이의 제조 방법,이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
KR1020077016998A KR20070092995A (ko) 2003-06-18 2004-06-18 플루바스타틴 나트륨 결정형 ｘｉｖ, ｌｘｘｉｉｉ,ｌｘｘｉｘ, ｌｘｘｘ 및 ｌｘｘｘｖｉｉ, 이의 제조 방법,이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
KR1020077016994A KR20070094805A (ko) 2003-06-18 2004-06-18 플루바스타틴 나트륨 결정형 ｘｉｖ, ｌｘｘｉｉｉ,ｌｘｘｉｘ, ｌｘｘｘ 및 ｌｘｘｘｖｉｉ, 이의 제조 방법,이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
KR1020057024355A KR20060024426A (ko) 2003-06-18 2004-06-18 플루바스타틴 나트륨 결정형 ｘｉｖ, ｌｘｘｉｉｉ,ｌｘｘｉｘ, ｌｘｘｘ 및 ｌｘｘｘｖｉｉ, 이의 제조 방법,이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법

Family Applications After (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077016996A KR20070092993A (ko) 2003-06-18 2004-06-18 플루바스타틴 나트륨 결정형 ｘｉｖ, ｌｘｘｉｉｉ,ｌｘｘｉｘ, ｌｘｘｘ 및 ｌｘｘｘｖｉｉ, 이의 제조 방법,이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
KR1020077016997A KR20070092994A (ko) 2003-06-18 2004-06-18 플루바스타틴 나트륨 결정형 ｘｉｖ, ｌｘｘｉｉｉ,ｌｘｘｉｘ, ｌｘｘｘ 및 ｌｘｘｘｖｉｉ, 이의 제조 방법,이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
KR1020077016998A KR20070092995A (ko) 2003-06-18 2004-06-18 플루바스타틴 나트륨 결정형 ｘｉｖ, ｌｘｘｉｉｉ,ｌｘｘｉｘ, ｌｘｘｘ 및 ｌｘｘｘｖｉｉ, 이의 제조 방법,이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
KR1020077016994A KR20070094805A (ko) 2003-06-18 2004-06-18 플루바스타틴 나트륨 결정형 ｘｉｖ, ｌｘｘｉｉｉ,ｌｘｘｉｘ, ｌｘｘｘ 및 ｌｘｘｘｖｉｉ, 이의 제조 방법,이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
KR1020057024355A KR20060024426A (ko) 2003-06-18 2004-06-18 플루바스타틴 나트륨 결정형 ｘｉｖ, ｌｘｘｉｉｉ,ｌｘｘｉｘ, ｌｘｘｘ 및 ｌｘｘｘｖｉｉ, 이의 제조 방법,이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법

Country Status (14)

Country Link
US (4) US7414140B2 (ko)
EP (9) EP1752448A3 (ko)
JP (3) JP4037898B2 (ko)
KR (6) KR20060024428A (ko)
CN (1) CN1849304A (ko)
AT (1) ATE417827T1 (ko)
CA (6) CA2529820A1 (ko)
DE (1) DE602004018494D1 (ko)
ES (1) ES2317012T3 (ko)
IL (2) IL172514A0 (ko)
MX (2) MXPA05013895A (ko)
PL (1) PL1638937T3 (ko)
PT (1) PT1638937E (ko)
WO (2) WO2004113291A2 (ko)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100871621B1 (ko) * 2003-06-02 2008-12-02 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 발라시클로비르 히드로클로라이드의 신규한 결정질 형태
US7368468B2 (en) * 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
US7368581B2 (en) * 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of fluvastatin sodium crystal from XIV
JP4037898B2 (ja) * 2003-06-18 2008-01-23 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド フルバスタチンナトリウム結晶形ｘｉｖ、ｌｘｘｉｉｉ、ｌｘｘｉｘ、ｌｘｘｘ及びｘｘｘｖｉｉ型、それらの調製方法、それらを含有する組成物及びそれらの使用方法
US7432380B2 (en) 2003-10-16 2008-10-07 Ciba Specialty Chemicals Corp. Crystalline form of Fluvastatin sodium
US20070179166A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-02 Valerie Niddam-Hildesheim Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US7851624B2 (en) * 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
WO2005080332A1 (en) * 2004-01-14 2005-09-01 Cadila Healthcare Limited Novel form of fluvastatin sodium
WO2006030304A2 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Ranbaxy Laboratories Limited Novel forms of fluvastatin sodium, processes for preparation and pharmaceutical compositions thereof
JP2008515878A (ja) * 2004-10-05 2008-05-15 バイオコン・リミテッド アモルファス型フルバスタチンナトリウムの製造方法
US7795451B2 (en) * 2005-02-11 2010-09-14 Jubilant Organosys Limited Polymorphic forms of fluvastatin sodium and process for preparing the same
US20080171884A1 (en) * 2005-03-22 2008-07-17 Tarur Venkatasubramanian Radha Novel Polymorph Form G of Fluvastatin Sodium and Process For the Preparation Thereof
WO2006109147A1 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Substantially pure amorphous fluvastatin, processes for its preparation and pharmaceutical compositions containing same
MX2007013286A (es) * 2006-02-27 2008-03-07 Teva Pharma Formas novedosas de sodio de fluvastatina y preparacion de ellas.
DE602006006899D1 (de) 2006-04-20 2009-07-02 Italiana Sint Spa Verfahren zur Herstellung von Fluvastatin-Natrium
US20110052688A1 (en) * 2006-11-21 2011-03-03 San-Laung Chow Solid dispersion composition
ES2321571B1 (es) * 2007-07-18 2010-03-11 Ercros Industrial, S.A. Solvatos de fluvastatina sodica y su utilizacion como intermedios en la obtencion de fluvastatina sodica amorfa.
CN101250153B (zh) * 2008-02-26 2013-09-18 深圳信立泰药业股份有限公司 一种制备氟伐他汀钠晶型的工艺
EP2419407B1 (en) * 2009-04-15 2012-11-14 Pharmathen S.A. Improved process for the preparation of fluvastatin and salts thereof
WO2011117875A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Hetero Research Foundation Salts of fluvastatin and process for the preparation of substantially amorphous fluvastatin sodium
KR101220266B1 (ko) * 2012-04-19 2013-01-09 홍종옥 수치지도 이미지 제작을 위한 항공영상 이미지 기반 정밀 영상도화 시스템
KR101308745B1 (ko) * 2012-07-04 2013-09-16 주식회사 동운 지리공간정보가 적용된 멀티 기능 기반의 수치지도 시스템
KR101220271B1 (ko) * 2012-07-05 2013-01-10 대한항업(주) 지피에스 기반 실사 지상물의 게시를 위한 수치지도 제작 시스템
KR101273416B1 (ko) * 2012-07-25 2013-06-11 주식회사 동운 좌표정보 및 지형정보 합성을 통한 정밀 수치지도 제작 시스템
KR101217854B1 (ko) * 2012-09-14 2013-01-02 (주)아세아항측 정밀 디에스엠 및 디티엠 정보와 지상 기준점 정보의 정밀해석을 통한 수치지도 높이오차 확인시스템
TWI665190B (zh) 2013-11-15 2019-07-11 阿克比治療有限公司 ｛［５－（３－氯苯基）－３－羥基吡啶－２－羰基］胺基｝乙酸之固體型式，其組合物及用途
WO2017106642A1 (en) * 2015-12-17 2017-06-22 Arqule, Inc. Solid forms of substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[f]isoquinolin-2-amine compounds

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
MX7065E (es) * 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US5354772A (en) * 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
JP2569746B2 (ja) * 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
DE68911834T2 (de) 1988-10-13 1994-06-23 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von 7-substituierten Hept-6-en- und Heptansäuren und Derivaten davon.
US5189164A (en) * 1989-05-22 1993-02-23 Sandoz Ltd. Processes for the synthesis of syn-(E)-3,5-dihydroxy-7-substituted hept-6-enoic and heptanoic acids and derivatives and intermediates thereof
FR2655047A1 (fr) * 1989-11-24 1991-05-31 Pf Medicament Derives d'etoposide, leur preparation et leur application comme intermediaires de synthese.
EP0463553A1 (en) * 1990-06-29 1992-01-02 Biochemie Gesellschaft M.B.H. Cephalosporin derivative
US5177080A (en) * 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
US5202029A (en) * 1991-03-13 1993-04-13 Caron Kabushiki Kaisha Process for purification of hmg-coa reductase inhibitors
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
HU9203780D0 (en) * 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
JPH1067795A (ja) * 1996-03-01 1998-03-10 Takeda Chem Ind Ltd エリスロマイシン誘導体の製造法
WO1997049681A1 (en) 1996-06-24 1997-12-31 Astra Aktiebolag (Publ) Polymorphic compounds
HRP980037B1 (en) * 1997-01-27 2002-04-30 Warner Lambert Co Method of making (1s, 4r)-1-azabicyclo/2.2.1/heptan-3-one and (1r, 4s), 1-azabicyclo/2.2.1/heptan-3-one
EP1163203A1 (en) 1999-03-08 2001-12-19 Merck & Co., Inc. Crystalline hydrated dihydroxy open-acid simvastatin calcium salt
US6387925B1 (en) * 1999-06-01 2002-05-14 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2.2.2) oct-3-yl amine citrate and their pharmaceutical compositions
JP4130078B2 (ja) * 1999-06-03 2008-08-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 カルバペネム誘導体結晶と注射製剤
ES2247193T3 (es) * 2000-10-31 2006-03-01 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Formas cristalinas del fluvastatin sodico.
JP2004533481A (ja) 2001-07-06 2004-11-04 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ７−アミノｓｙｎ３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体の製造方法、それらの中間体及び中間体の製造方法
RU2334738C2 (ru) 2001-08-03 2008-09-27 Циба Спешиалти Кемикэлз Холдинг Инк. Кристаллические формы
JP2005532362A (ja) * 2002-06-13 2005-10-27 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト インドール誘導スタチンのカルシウム塩
JP4037898B2 (ja) 2003-06-18 2008-01-23 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド フルバスタチンナトリウム結晶形ｘｉｖ、ｌｘｘｉｉｉ、ｌｘｘｉｘ、ｌｘｘｘ及びｘｘｘｖｉｉ型、それらの調製方法、それらを含有する組成物及びそれらの使用方法
US7368468B2 (en) * 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
US7432380B2 (en) * 2003-10-16 2008-10-07 Ciba Specialty Chemicals Corp. Crystalline form of Fluvastatin sodium
US7241800B2 (en) * 2004-03-17 2007-07-10 Mai De Ltd. Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium
WO2006030304A2 (en) 2004-09-17 2006-03-23 Ranbaxy Laboratories Limited Novel forms of fluvastatin sodium, processes for preparation and pharmaceutical compositions thereof
JP2008515878A (ja) 2004-10-05 2008-05-15 バイオコン・リミテッド アモルファス型フルバスタチンナトリウムの製造方法
WO2006109147A1 (en) 2005-04-12 2006-10-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Substantially pure amorphous fluvastatin, processes for its preparation and pharmaceutical compositions containing same
US7432980B2 (en) * 2005-08-05 2008-10-07 Terawins, Inc. Method for reducing analog PLL jitter in video application

Also Published As

Publication number Publication date
EP1780200A1 (en) 2007-05-02
EP1726583A2 (en) 2006-11-29
CA2529859A1 (en) 2004-12-29
CA2610635A1 (en) 2004-12-29
MXPA05013896A (es) 2006-03-09
EP1790635A3 (en) 2007-06-13
PT1638937E (pt) 2009-01-27
KR20060024426A (ko) 2006-03-16
JP2007302693A (ja) 2007-11-22
US20050032884A1 (en) 2005-02-10
KR20070094805A (ko) 2007-09-21
JP4037898B2 (ja) 2008-01-23
CN1849304A (zh) 2006-10-18
IL172512A0 (en) 2006-04-10
US20090118518A1 (en) 2009-05-07
MXPA05013895A (es) 2006-03-09
DE602004018494D1 (de) 2009-01-29
EP1790635A2 (en) 2007-05-30
IL172514A0 (en) 2006-04-10
US20080146817A1 (en) 2008-06-19
US7414140B2 (en) 2008-08-19
ES2317012T3 (es) 2009-04-16
WO2004113292A2 (en) 2004-12-29
EP1638937B1 (en) 2008-12-17
EP1790634A3 (en) 2007-06-13
EP1719759A2 (en) 2006-11-08
EP1638937A2 (en) 2006-03-29
EP1719760A3 (en) 2007-03-21
CA2610633A1 (en) 2004-12-29
KR20070092995A (ko) 2007-09-14
EP1726583A3 (en) 2007-05-09
WO2004113291A2 (en) 2004-12-29
EP1719759A3 (en) 2007-03-21
WO2004113292A3 (en) 2005-10-20
US7687642B2 (en) 2010-03-30
EP1636184A2 (en) 2006-03-22
KR20070092994A (ko) 2007-09-14
EP1752448A2 (en) 2007-02-14
CA2613013A1 (en) 2004-12-29
EP1790634A2 (en) 2007-05-30
ATE417827T1 (de) 2009-01-15
JP2007524619A (ja) 2007-08-30
WO2004113292B1 (en) 2005-11-10
CA2613021A1 (en) 2004-12-29
CA2529820A1 (en) 2004-12-29
US20090209611A1 (en) 2009-08-20
EP1719760A2 (en) 2006-11-08
JP2007525469A (ja) 2007-09-06
PL1638937T3 (pl) 2009-06-30
WO2004113291A3 (en) 2005-04-14
KR20070092993A (ko) 2007-09-14
EP1752448A3 (en) 2007-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7687642B2 (en) Fluvastatin sodium crystal forms, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
US20080200532A1 (en) Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
US20050159615A1 (en) Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US7368581B2 (en) Process for the preparation of fluvastatin sodium crystal from XIV
US20100298400A1 (en) Salts of perindopril
AU2013201812A1 (en) Salts of perindopril

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application