ES2317012T3 - Forma xiv cristali8na de fluvastatina sodica, sus procedimientos de preparacion, composiciones que la contienen y sus procedimientos de utilizacion. - Google Patents
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Abstract
Forma cristalina de fluvastatina sódica caracterizada porque presenta una curva PXRD con unos picos a 3,8, 9,2, 11,1, 12,9, 14,8, 15,7, 17,8, 18,3, 20,3, 21,7, 25,5 y 26,9 ñ 0,2 grados dos-theta.
Description
Forma XIV cristalina de fluvastatina sódica, sus
procedimientos de preparación, composiciones que la contienen y sus
procedimientos de utilización.
La presente solicitud reivindica los derechos de
la solicitud provisional US de los nºS de serie 60/479.182
presentada el 18 de junio de 2003; nº 60/483.099 presentada el 30 de
junio de 2003; nº 60/485.748 presentada el 10 de julio de 2003; nº
60/493.793 presentada el 11 de agosto de 2003; nº 60/507.954
presentada el 3 de octubre de 2003 y nº 60/545.466 presentada el 19
de febrero de 2004.
La presente invención se refiere al agente
fluvastatina contra la hipercolesterolemia y la lipidemia y, más
específicamente, a las propiedades en estado sólido de su sal
monosódica.
Las complicaciones de la cardiovasculopatía,
tales como el infarto de miocardio, el ictus y la vasculopatía
periférica suponen la mitad de las muertes en Estados Unidos. El
alto nivel de lipoproteína de baja densidad (LDL) en el torrente
sanguíneo ha estado relacionado con la formación de lesiones
coronarias que obstruyen la circulación de la sangre y pueden
romper y favorecer la trombosis. Goodman y Gilman, The
Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9ª ed. 1996). Se ha
demostrado que la reducción de las concentraciones de LDL en el
plasma reduce el riesgo de episodios clínicos en pacientes con
cardiovasculopatía y en pacientes que están libres de la
cardiovasculopatía pero que presentan hipercolesterolemia.
Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research
Clinics Program, 1984a, 1984b.
Los fármacos de estatina son actualmente los
fármacos terapéuticamente más eficaces que están disponibles para
reducir la concentración de LDL en el torrente sanguíneo de un
paciente en situación de riesgo de cardiovasculopatía. Esta clase de
fármacos incluye, entre otros, compactina, lovastatina,
sinvastatina, pravastatina y fluvastatina. El mecanismo de
actuación de los fármacos de estatina ha sido aclarado en algún
detalle. Estos interrumpen la síntesis del colesterol y de otros
esteroles en el hígado inhibiendo de manera competitiva la enzima
3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima
A reductasa ("HMG-CoA reductasa"). La
HMG-CoA reductasa cataliza la conversión de
HMG-CoA en mevalonato, que es la etapa que determina
la velocidad en la biosíntesis del colesterol. Por consiguiente, su
inhibición conduce a una reducción en la velocidad de formación del
colesterol en el hígado.
El ácido
[R*,S*-(E)](\pm)7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico
es un fármaco de estatina. Es conocido con el nombre vulgar de
fluvastatina y presenta la fórmula molecular (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
representada en forma de ácido
libre.
La fluvastatina está disponible en el mercado
con la denominación comercial Lescol®. La fluvastatina se
suministra en forma de sal monosódica en cápsulas que contienen el
equivalente de 20 a 40 mg de fluvastatina y en comprimidos de
liberación prolongada que contienen el equivalente de 80 mg de
fluvastatina. La fluvastatina y su sal sódica se describen en la
patente US nº 4.739.073. En el Ejemplo 6(a) de la patente US
nº 4.739.073, se hidrolizó un éster medico precursor de (\pm)
fluvastatina con hidróxido sódico en metanol, que proporcionó, tras
la evaporación del metanol, fluvastatina sódica en bruto. En el
Ejemplo 6(b), el éster metílico de fluvastatina se hidrolizó
con hidróxido sódico en etanol. Tras la evaporación del etanol, se
absorbió el residuo en agua y se liofilizó. El producto liofilizado
presentaba un intervalo de punto de fusión de
194ºC-197ºC. En el Ejemplo 8, la sal sódica se
preparó mediante la apertura del anillo de la lactona de
fluvastatina con hidróxido sódico en etanol como se describe en el
Ejemplo 6(b). El producto del Ejemplo 8 produjo un espectro
infrarrojo en un granulado de KBr con bandas a: 3.413, 2.978,
2.936, 1.572 y
1.216 cm^{-1}.
1.216 cm^{-1}.
Según la patente US nº 6.124.340, la
Iiofilización de la fluvastatina sódica tal como se realizó en los
Ejemplos 6(b) y 8 de la patente US nº 4.739.073 proporciona
fluvastatina sódica sólida en forma de una mezcla de una forma
cristalina, denominada Forma A y material amorfo. La patente US nº
6.124.340 da a conocer las propiedades espectroscópicas de otra
forma cristalina de fluvastatina sódica que se dice que tiene baja
higroscopicidad y fotoestabilidad. Esta otra forma se denomina Forma
B en la patente US nº 6.124.340. Se caracteriza por un espectro
infrarrojo con bandas a 3.343, 2.995, 1.587, 1.536, 1.386, 1.337,
1.042 y 1.014 cm^{-1} y por las siguientes posiciones e
intensidades del pico de difracción de polvo por rayos X.
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\vskip1.000000\baselineskip
La Forma A de la fluvastatina sódica se dice que
tiene las siguientes posiciones e intensidades del pico de
difracción de polvo por rayos X.
La publicación de la solicitud de patente US nº
2003/0032666 indica la existencia de cuatro formas cristalinas de
fluvastatina monosódica denominadas Formas C, D, E y F. El
contenido en agua de las formas oscila entre 3 y 32%. Las nuevas
formas cristalinas de fluvastatina sódica se obtuvieron almacenando
las muestras en atmósferas que oscilan entre el 20 y el 90% de
humedad relativa.
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Según la publicación nº 2003/0032666, el modelo
PXRD de la Forma C de fluvastatina sódica presenta unos picos
característicos en los valores d e intensidades cualitativas
siguientes:
en la que (vs) = intensidad muy
fuerte; (s) = intensidad fuerte; (m) = intensidad media; (w) =
intensidad débil; y
(vw) = intensidad muy débil.
(vw) = intensidad muy débil.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Según la publicación nº 2003/0032666, el modelo
PXRD de la Forma D de fluvastatina sódica presenta unos picos
característicos a los valores d e intensidades cualitativas
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según la publicación nº 2003/0032666, el modelo
PXRD de la Forma E de fluvastatina sódica presenta unos picos
característicos a los valores d e intensidades cualitativas
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Según la publicación nº 2003/0032666, el modelo
PXRD de la Forma F de fluvastatina sódica presenta unos picos
característicos a los valores d e intensidades cualitativas
siguientes:
Asimismo, cabe mencionar la publicación
internacional nº WO 02/36563 que da a conocer formas cristalinas de
fluvastatina sódica [3R,5S] y [3S,5R]
enantioméricamente pura.
La presente invención se refiere asimismo a
fluvastatina sódica y a las propiedades que puede presentar en fase
condensada. La aparición de diferentes formas cristalinas
(polimorfismo) es una propiedad de algunas moléculas y de complejos
moleculares. Una sola molécula, como la fluvastatina en la fórmula
(I) o una sal compleja como la fluvastatina sódica, puede dar lugar
a una variedad de sólidos con distintas propiedades físicas como
punto de fusión, modelo de difracción de rayos X, identificación por
absorción infrarroja y espectro de RMN. La forma cristalina puede
dar lugar a comportamiento térmico diferente al del material amorfo
y otra forma cristalina. El comportamiento térmico se mide en el
laboratorio por técnicas tales como el punto de fusión capilar,
análisis termogravimétrico ("TGA") y calorimetría por
exploración diferencial ("DSC") y puede utilizarse para
distinguir algunas formas polimórficas de otras. Las diferencias en
las propiedades físicas de diferentes formas cristalinas
resultantes de la orientación y de las interacciones
intermoleculares de moléculas adyacentes (complejos) en el sólido de
carga. Por consiguiente, los polimorfos son sólidos distintos que
comparten la misma fórmula molecular teniendo todavía distintas
propiedades físicas ventajosas y/o desventajosas en comparación con
otras formas en la familia del polimorfo. Estas propiedades pueden
influirse controlando las condiciones bajo las cuales se obtiene la
sal en forma sólida.
Las propiedades físicas del estado sólido a
título de ejemplo incluyen la fluidez del sólido molido. La fluidez
afecta a la facilidad con la que se manipula el material durante el
tratamiento en un producto farmacéutico. Cuando las partículas del
compuesto en polvo no fluyen fácilmente, un especialista en
formulación debe tener en cuenta este hecho al desarrollar una
formulación del comprimido o cápsula, que puede necesitar la
utilización de fluidificantes tales como el dióxido de silicio
coloidal, el talco, el almidón o el fosfato cálcico tribásico.
Una de las propiedades físicas más importantes
de los polimorfos farmacéuticos es su solubilidad en solución
acuosa, particularmente su solubilidad en los jugos gástricos de un
paciente. Por ejemplo, cuando la absorción a través del aparato
digestivo es lenta, con frecuencia es deseable un fármaco que sea
inestable en condiciones en las que el estómago o el intestino del
paciente para disolver lentamente de modo que no se acumule en un
entorno nocivo. Por otra parte, el procedimiento no es apropiado
cuando la eficacia de un fármaco se correlaciona con las
concentraciones del fármaco máximas en el torrente sanguíneo, como
en el caso de los fármacos de estatina. Cuando un fármaco de
estatina proporcionado en el fármaco es rápidamente absorbido por el
sistema GI, es probable que una forma que se disuelva más
rápidamente presente mayor eficacia que una cantidad comparable de
una forma que se disuelve más lentamente.
A menudo se da el caso de que el estado sólido
que se disuelve más rápidamente de un compuesto es el amorfo. Las
formas amorfas son con frecuencia menos estables que las formas
cristalinas porque no presentan muchas de las interacciones
intermoleculares de estabilización que están presentes en las formas
cristalinas. En una forma amorfa, por consiguiente, las
interacciones intermoleculares de estabilización no han sido
destruidas cuando el compuesto se introduce en la solución, y por
eso la velocidad de solución no se retarda. Aunque se disuelve más
rápidamente que las formas cristalinas, las formas amorfas de un
compuesto pueden presentar inconvenientes. Un compuesto, cuando
está en estado amorfo, es frecuentemente más higroscópico que una
forma cristalina del mismo compuesto (aunque abundan las
excepciones, tal como cuando el cristal tiene amplios canales que
permiten al agua entrar y dejar el cristal en respuesta a los
cambios en densidad de humedad fuera del cristal). El agua ha estado
implicada en problemas de estabilidad del fármaco. Por ejemplo, la
descomposición de la aspirina que conduce al característico olor a
vinagre cuando se abre un frasco viejo de aspirina es una reacción
de hidrólisis catalizada por el agua. Es por lo tanto prudente al
seleccionar una forma en estado sólido de un compuesto que debe
utilizarse como fármaco, y posiblemente almacenada durante un largo
periodo entre el envasado y la utilización, seleccionar una forma
que tenga baja permeabilidad al agua. En el caso de la fluvastatina
monosódica, se ha descubierto ya una forma cristalina denominado
Forma B que es significativamente menos higroscópica que la forma
parcialmente cristalina/parcialmente amorfa de la sal que se
obtiene siguiendo los procedimientos en la patente US nº
4.739.073.
Aunque hasta la fecha se han descrito seis
formas cristalinas distintas de fluvastatina sódica racémica, y por
lo menos una de ellas es significativamente menos higroscópica que
la forma en estado sólido descrita originalmente por los
descubridores del compuesto, es deseable el descubrimiento de
incluso otras formas cristalinas de fluvastatina sódica. El
descubrimiento de nuevas formas cristalinas y solvatos de un
compuesto farmacéuticamente útil proporciona una nueva oportunidad
para mejorar las características de rendimiento de un producto
farmacéutico agrandando el repertorio de materiales que un
científico de formulación tiene disponible para el diseño. Por
ejemplo, pueden utilizarse nuevas formas cristalinas para diseñar
una forma farmacéutica de un fármaco con baja higroscopia, unas
características de liberación dirigida, dosificación constante
(permitida por una buena fluidez de la composición dentro del
troquel de preparación del comprimido), u otras características
deseadas. Se han descubierto actualmente nuevas formas polimórficas
y solvatos de fluvastatina.
La Fig. 1 representa un difractograma de polvo
por rayos X de la Forma XIV de fluvastatina sódica.
La Fig. 2 representa un termograma por DSC de la
Forma XIV de fluvastatina sódica.
La Fig. 3 representa un espectro IR de la Forma
XIV de fluvastatina sódica escaneado desde 4.000 a 400 cm^{-1},
mientras que la Fig. 3a expande la zona 4.000-1.500
cm^{-1} del espectro y la Fig. 3b expande la zona
1.500-400 cm^{-1} del espectro.
La Fig. 4 representa un difractograma por rayos
X del polvo de la Forma LXXXI de fluvastatina sódica, con un pico
adicional a 12,4 \pm 0,2 grados dos-theta.
La Fig. 5 representa un difractograma por rayos
X del polvo de la Forma LXXIII de fluvastatina sódica.
La Fig. 6 representa un difractograma por rayos
X del polvo de la Forma LXXIX de fluvastatina sódica.
La Fig. 7 representa un difractograma por rayos
X del polvo de la Forma LXXX de fluvastatina sódica.
La Fig. 8 representa un difractograma por rayos
X del polvo de la Forma LXXXVII de fluvastatina sódica.
En un aspecto, la presente invención proporciona
una forma cristalina de fluvastatina sódica (Forma XIV)
caracterizada porque presenta una curva PXRD con picos a 3,8, 9,2,
11,1, 12,9, 14,8, 15,7, 17,8, 18,3, 20,3, 21,7, 25,5 y 26,9 \pm
0,2 grados dos-theta.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar la forma cristalina de
la Forma XIV de fluvastatina sódica que comprende: (a) poner en
suspensión la fluvastatina sódica en una mezcla de tolueno y de
hidrocarburo C_{5} a C_{7} saturado para formar una suspensión,
(b) mantener la suspensión para obtener la Forma XIV de
fluvastatina sódica, y (c) separar la Forma XIV de fluvastatina
sódica.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar la Forma XIV de
fluvastatina sódica cristalina que comprende: (a) disolver un éster
de alquilo inferior de fluvastatina en una solución que contiene
aproximadamente un equivalente molar de hidróxido sódico en un
sistema disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por
etanol, mezclas de agua y etanol,
propan-2-ol y mezclas de
propan-2-ol y agua, mezclas de
propan-1-ol y agua y mezclas de THF
y agua, (b) provocar la precipitación de la forma cristalina de
fluvastatina sódica mediante una técnica seleccionada de entre el
grupo constituido por: (i) un antisolvente seleccionado de entre el
grupo constituido por acetonitrilo, hexanos, diclorometano y éter
metil terc-butílico con la solución, (ii) enfriar
la solución, y (iii) añadir tanto un antidisolvente selecccionado de
entre el grupo constituido por acetonitrilo, hexanos, diclorometano
y éter metil terc-butílico a la solución y enfriar
la solución, y (c) separar el sistema disolvente y el antidisolvente
de la fluvastatina sódica cristalina.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar la Forma XIV cristalina
de fluvastatina sódica, que comprende añadir en porciones MTBE a
una solución de fluvastatina sódica en etanol como disolvente, en la
que la solución se calienta antes, durante o después de la adición
de MTBE y recuperar la forma cristalina.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar la Forma XIV cristalina
de fluvastatina sódica que comprende: (a) hidrolizar un éster
alquilico inferior de fluvastatina en una solución que contiene
aproximadamente un equivalente molar de hidróxido sódico en una
mezcla de agua y un disolvente orgánico, (b) evaporar el disolvente
orgánico de la mezcla, (c) evaporar el agua para obtener un
residuo, (d) disolver el residuo en un disolvente seleccionado de
entre el grupo constituido por acetonitrilo, acetona y alcohol
isopropílico, (e) precipitar la fluvastatina sódica cristalina, y
(f) recuperar la fluvastatina sódica cristalina.
La forma cristalina de fluvastatina sódica
(Forma LXXIII) se caracteriza por una curva PXRD con picos a 3,9,
11,5, 17,9, 18,4 y 21,7 \pm 0,2 grados
dos-theta.
En la presente memoria, se describe un
procedimiento para preparar la Forma LXXIII cristalina de
fluvastatina sódica que comprende: (a) disolver la fluvastatina
sódica en agua a temperatura elevada, (b) añadir un exceso de
acetonitrilo en volumen, y (c) recuperar la fluvastatina sódica
cristalina.
En la presente memoria, se describe un
procedimiento para preparar la Forma LXXIII cristalina de
fluvastatina sódica que comprende: (a) hidrolizar un éster de
alquilo inferior de fluvastatina con un catalizador de base sódica
en un sistema disolvente seleccionado de entre el grupo constituido
por agua y mezclas de agua y un disolvente orgánico seleccionado
del grupo constituido por metanol, etanol y tetrahidrofurano, (b)
poner en contacto el sistema disolvente con un disolvente de
extracción inmiscible en agua, opcionalmente tras la evaporación de
por lo menos una parte del disolvente orgánico, (c) evaporar el
disolvente orgánico para dejar un residuo, (d) poner en contacto el
residuo con acetonitrilo, y (e) recuperar la fluvastatina sódica
cristalina.
En la presente memoria, se describe un
procedimiento para preparar la Forma LXXIII cristalina de
fluvastatina sódica que comprende: (a) disolver la fluvastatina
sódica en una mezcla de agua y
propan-2-ol a temperatura elevada,
(b) reducir la temperatura de la mezcla, y (c) recuperar la
fluvastatina sódica cristalina.
En la presente memoria, se describe un
procedimiento para preparar la Forma LXXIII cristalina de
fluvastatina sódica que comprende almacenar una forma cristalina que
presenta una curva PXRD con picos a 4,0, 12,8, 19,0, 19,9 y 25,8
\pm 0,2 grados dos-theta en una mezcla de
propan-2-ol y agua.
En la presente memoria, se describe un
procedimiento para preparar la Forma LXXIII cristalina de
fluvastatina: (a) calentando una suspensión de la Forma B de
fluvastatina sódica en un mezcla de
propan-2-ol y agua; (b) enfriar la
suspensión, (c) almacenar la suspensión durante por lo menos
aproximadamente 1 semana, y (d) recuperar los cristales.
La forma cristalina de fluvastatina sódica
(Forma LXXIX) se caracteriza por una curva PXRD con picos a 3,9,
11,7, 15,8, 17,8, 21,8 \pm 0,2 grados
dos-theta.
En la presente memoria, se describe un
procedimiento para preparar la Forma LXXIX cristalina de
fluvastatina sódica que comprende: (a) hidrolizar un éster alquílico
inferior de fluvastatina con un catalizador de base sódica en una
en una mezcla de agua y etanol, (b) evaporar una fracción del
etanol y de la mezcla de agua, (c) poner en contacto la fracción
restante de la mezcla con un disolvente de extracción inmiscible en
agua, (d) evaporar la fracción restante de la mezcla para dar un
residuo, (e) poner en contacto el residuo con acetonitrilo, y (f)
recuperar la forma cristalina de fluvastatina sódica.
La forma cristalina de fluvastatina sódica
(Forma LXXX) se caracteriza por una curva PXRD con picos a 3,9,
11,8, 17,8, 18,4 y 21,7 \pm 0,2 grados
dos-theta.
En la presente memoria, se describe un
procedimiento para preparar la Forma LXXX cristalina de
fluvastatina sódica que comprende: (a) hidrolizar un éster alquílico
inferior de fluvastatina con un catalizador de base sódica en una
en una mezcla de agua y etanol, (b) evaporar una fracción del
etanol y de la mezcla de agua, (c) poner en contacto la fracción
restante de la mezcla con un disolvente de extracción inmiscible en
agua, (d) evaporar la fracción restante de la mezcla para dar un
residuo, (e) poner en contacto el residuo con acetonitrilo, y (f)
recuperar la fiuvastatina sódica cristalina.
La forma cristalina de fluvastatina sódica
(Forma LXXXVII) se caracteriza por una curva PXRD con picos a 3,5,
12,5, 17,7, 19,7 y 21,4 \pm 0,2 grados
dos-theta.
En la presente memoria, se describe un
procedimiento para preparar la Forma LXXXVII cristalina de
fluvastatina sódica que comprende: (a) hidrolizar un éster alquilico
inferior de fluvastatina con un catalizador de base sódica en una
en una mezcla de agua y metanol, (b) evaporar el metanol de la
mezcla, (c) poner en contacto la fracción restante de la mezcla con
un disolvente de extracción inmiscible en agua, (d) evaporar el agua
para dar un residuo, (e) poner en contacto el residuo con
acetonitrilo, y (f) recuperar la fluvastatina sódica
cristalina.
En la presente memoria, se describe un
procedimiento para preparar la Forma LXXXVII cristalina de
fluvastatina sódica que comprende: (a) hidrolizar un éster alquílico
inferior de fluvastatina con un catalizador de base sódica en una
en una mezcla de agua y metanol, (b) evaporar el metanol de la
mezcla, (c) poner en contacto la mezcla con acetonitrilo, y (d)
recuperar la fluvastatina sódica cristalina.
En la presente memoria, se describe un
procedimiento para preparar fluvastatina sódica cristalina (Forma
LXXXVII) caracterizado por una curva PXRD con picos a 3,5, 12,5,
17,7, 19,7, 21,4 \pm 0,2 grados dos-theta que
comprende calentar una mezcla de éster
terc-butílico fluvastatina diol, metanol, NaOH y
agua para obtener una solución, evaporar el metanol de la solución
seguido de adición de acetonitrilo y opcionalmente agua, en la que
existe una solución después de dicha adición y recuperar la Forma
LXXXVII de fluvastatina como precipitado.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar fluvastatina sódica
(Forma XIV) que comprende secar la forma LXXXVII de fluvastatina
sódica.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar fluvastatina sódica
cristalina (Forma XIV) que comprende calentar una mezcla del éster
terc-butílico fluvastatina diol, metanol, NaOH y
agua para obtener una solución, evaporar el metanol de la solución
seguido de adición de acetonitrilo y opcionalmente agua, en la que
existe una solución después de dicha adición, recuperar la
fluvastatina sódica como precipitado y secar el precipitado.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar fluvastatina sódica
cristalina (Forma XIV) que comprende preparar una solución de
fluvastatina sódica en una mezcla de agua y metanol, evaporar el
metanol de la solución manteniendo a la vez por lo menos
aproximadamente 1 ml de agua por gramo de éster
terc-butílico, añadir acetonitrilo y opcionalmente
agua, en la que existe una solución después de dicha adición,
recuperar la fluvastatina sódica como precipitado y secar el
precipitado.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
eficaz de una forma cristalina de fluvastatina sódica con una curva
PXRD (Forma XIV) 3,8, 9,2, 11,1, 12,9, 14,8, 15,7, 17,8, 18,3, 20,3,
21,7, 25,5 y 26,9 \pm 0,2 grados dos-theta y un
excipiente farmacéuticamente aceptable. Se proporcionan también
formas farmacéuticas de dichas composiciones tales como
comprimidos. Se proporcionan también medicamentos para tratar a un
paciente que padece hipercolesterolemia o hiperlipidemia.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona nuevas formas
cristalinas de la sal monosádica del ácido
[R*,S*-(E)]-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico
(fluvastatina sódica). La nueva forma cristalina de fluvastatina
sódica se ha denominado Forma XIV. Haciéndolo así los inventores
han optado por utilizar números romanos como etiquetas para los
cristales en lugar de etiquetas alfabéticas romanas utilizadas por
otros investigadores en el campo para etiquetar otras formas
cristalinas de fluvastatina sódica.
Ha de determinarse todavía para todas las nuevas
formas cristalinas si los dos enantiómeros de
[R*,S*-(E)]-(\pm)fluvastatina sódica
cristalizan conjuntamente en una sola celda unitaria o si
cristalizan en celdas unitarias independientes que son imágenes en
el espejo una de la otra. Por consiguiente, se considera que las
formas cristalinas de la presente invención incluyen cristales que
presentan sustancialmente los mismos modelos PXRD como los
representados en las figuras si se preparan partiendo de
fluvastatina sódica [R*,S*-(E)]-(+) y
[R*,S*-(E)]-(-)fluvastatina sódica puras o
enriquecidas o fluvastatina sódica racémica.
Muchas de las nuevas formas pueden obtenerse por
procedimientos de cristalización y son estables en condiciones
normales de humedad. Los expertos en la materia, después de leer
esta descripción apreciarán que algunos de los procedimientos de
cristalización mediante los cuales las nuevas formas pueden
prepararse comparten determinados rasgos. En términos generales, en
los procedimientos en los que se disuelve la fluvastatina sódica en
un disolvente, cuya selección se da a conocer con referencia a cada
forma cristalina específica en los apartados de esta descripción que
siguen. Aunque la solución de fluvastatina sódica en el disolvente
está en reflujo, un antidisolvente seleccionado (cuya selección
también se da a conocer a continuación) se añade a la solución para
probar la precipitación de fluvastatina sódica en la forma
cristalina deseada. La adición de antisolvente y la precipitación
pueden realizarse, y preferentemente se realizan, a temperatura
elevada. La precipitación adicional, desde luego, se producirá en
muchos casos durante el enfriamiento posterior de la mezcla. Se
verá también que en otros procedimientos no se prefiere el
calentamiento del disolvente.
Mediante los procedimientos de cristalización de
la presente invención, se obtiene cada una de las nuevas formas
cristalinas de fluvastatina sódica sustancialmente exenta de las
demás formas cristalinas, lo que significa menos del 5% de cualquier
otra forma cristalina medida por difracción de rayos X en polvo. El
modelo XRD de la Forma B es significativamente diferente del modelo
XRD de las nuevas formas cristalinas. Varios picos por XRD de la
Forma B no se solapan con los picos XRD de las nuevas formas. La
detección de la Forma B es posible a 12,2, 16,4 y 22,6 \pm 0,2
grados dos-theta. Aunque estos procedimientos se ha
descubierto que proporcionan las nuevas formas cristalinas, y las
proporcionan con gran pureza, pueden todavía descubrirse otros
procedimientos que producen las formas cristalinas de la presente
invención en mayor o menor pureza.
Los rendimientos de los diversos procedimientos
para preparar las nuevas formas cristalinas de fluvastatina sódica
variarán en gran medida dependiendo de la forma deseada. Como
apreciarán los expertos en la materia, un bajo rendimiento de la
forma cristalina deseada no significa necesariamente que se pierda
el material de partida preciado no descubierto. Esta, u otra forma
cristalina o amorfa de fluvastatina sádica o de fluvastatina exenta
de ácido o lactona puede recuperarse del disolvente o diluyente
separado, tal como evaporando el diluyente o disolvente separado
utilizado en el procedimiento para dejar un residuo que contiene
fluvastatina.
Algunas de las nuevas formas de fluvastatina
sódica están hidratadas. La concentración de agua en la
fluvastatina sódica se mide por Karl Fisher utilizando
procedimientos conocidos en la técnica. Algunas de las nuevas formas
cristalinas de fluvastatina sódica contienen disolvente residual
además de agua, lo que se observa por el hecho de que el valor de
la pérdida de peso de TGA es significativamente mayor que el valor
por Karl Fisher. Alguna de las formas cristalinas solvatadas
contienen solamente pequeñas cantidades de disolvente residual. En
este último grupo, puede encontrarse fluvastatina sódica en los
estados hidratados siguientes: hemihidrato (contenido en agua de
aproximadamente 2%); monohidrato (contenido en agua de
aproximadamente 3 a 4%); sesquihidrato (contenido en agua de
aproximadamente 5 a 6%); dihidrato (contenido en agua de
aproximadamente 7 a 8%), hemipentahidrato (contenido en agua de
aproximadamente 9 al 10%); trihidrato (contenido en agua de
aproximadamente 11 al 13%); tetrahidrato (contenido en agua de
aproximadamente 14 al 16%); pentahidrato (contenido en agua del 17
al 18%); hexahidrato (contenido en agua de aproximadamente 19 al
20%); 8-hidrato (contenido en agua de
aproximadamente 25%); 9-hidrato (contenido en agua
de aproximadamente 27 al 28%).
La fluvastatina es un compuesto conocido que
puede adquirirse en proveedores comerciales o sintetizarse por
procedimientos conocidos tales como en procedimiento dado a conocer
en la patente US nº 4.739.073, en su totalidad. En particular, la
patente US nº 4.739.073 proporciona la descripción de cómo preparar
la fluvastatina y la fluvastatina sódica. En los procedimientos de
la presente invención que utilizan fluvastatina sódica como
material de partida, la Forma B de fluvastatina sádica es el
material de partida preferido a menos que se indique de otro
modo.
Tal como se utiliza en esta descripción, la
expresión "temperatura elevada" significa una temperatura
superior a la temperatura ambiente o superior a aproximadamente
25ºC. Las temperaturas elevadas preferidas son 50ºC y superiores y
especialmente las temperaturas elevadas preferidas, cuando se
utilizan con relación a la puesta en contacto con líquidos
específicos, son los puntos de ebullición de dichos líquidos.
La expresión "alquilo inferior" significa
un grupo alquilo C_{1} a C_{4}.
Los términos "suspensión" o "lechada"
se refieren a una mezcla heterogénea en la que no se produce la
disolución completa.
El término "antidisolvente" significa un
líquido que, cuando se añade a una solución de fluvastatina sódica
en un disolvente, produce la precipitación de fluvastatina sódica.
La precipitación de fluvastatina sódica la produce el
antidisolvente cuando la adición del antidisolvente da lugar a que
la fluvastatina sódica precipite en la solución más rápidamente o
en mayor medida que la fluvastatina sódica precipita en una solución
que contiene una concentración igual de fluvastatina en el mismo
disolvente cuando la disolución se mantiene en las mismas
condiciones durante el mismo periodo de tiempo pero sin añadir el
antidisolvente. La precipitación puede observarse como un
enturbiamiento de la solución o la formación de distintas partículas
de fluvastatina sódica en suspensión en o sobre la superficie de la
solución o recogerse en las paredes o en el fondo de un vaso que
contiene la solución.
La distribución del tamaño de partícula (PSD) de
las formas puede estudiarse por varias técnicas. Las técnicas más
comunes de PSD incluyen el tamizado, la sedimentación, la detección
en electrozona (Coulter Counter), el microscopio y la dispersión de
la luz por láser de ángulo bajo (LLALLS). Las nuevas formas
cristalinas presentan un tamaño de partícula máximo inferior a
aproximadamente 400 \mum, más preferentemente inferior a
aproximadamente 300 \mum, más preferentemente inferior a
aproximadamente 200 \mum, más preferentemente inferior a 100
\mum, más preferentemente inferior a 50 \mum. El tamaño máximo
puede observarse al microscopio óptico.
La Forma XIV de fluvastatina sódica produce un
difractograma PXRD con picos característicos a 3,8, 11,1, 12,9,
17,8, 21,7, 9,2, 14,8, 15,7, 18,3, 20,3, 25,5 y 26,9 \pm 0,2
grados dos-theta (Fig. 1). Algunos cristales
presentan todos los picos asociados a la Forma XIV y presentan
muchas de las características de la Forma XIV, pero tienen un pico
adicional a 12,4 \pm 0,2 grados dos-theta (Fig.
4). La Forma XIV de fluvastatina sódica produjo el termograma DSC
mostrado en la Fig. 2, en el que dos picos endotérmicos principales
pueden observarse por debajo de 90ºC y a aproximadamente 110ºC. El
contenido en agua de la muestra es de aproximadamente 7,1% en peso.
La pérdida en el secado por TGA es del 7,5% en peso. La Forma XIV
de fluvastatina sódica era estable después de la exposición a
humedades relativas comprendidas entre 0 y 100% de HR durante 8
días y se equilibró a contenidos de agua entre el 6 y el 17%. La
Forma XIV de fluvastatina está en las formas dihidrato, trihidrato,
tetrahidrato y pentahidrato. El espectro IR de la Forma XIV de
fluvastatina sódica se presenta en las Figs. 3, 3a y 3b.
La Forma XIV tiene apariencia de un polvo blanco
a amarillo pálido. Los estudios de estabilidad han demostrado que
su aspecto no cambia tras el almacenamiento a 40ºC durante tres
meses.
La presente invención proporciona además una
Forma XIV de fluvastatina sódica, de la que no más de
aproximadamente el 5% se transforma en la Forma B durante el
almacenamiento a una temperatura de 25, 40 y 55ºC, durante por lo
menos 3 meses (véase la tabla 1).
Contenido en polimorfo por
análisis de difracción en polvo de rayos
X
La Forma XIV de fluvastatina sódica puede
prepararse poniendo en suspensión la fluvastatina sódica en un
mezcla de tolueno y un hidrocarburo saturado C_{5} a C_{7}
lineal o ramificado tal como los hexanos para obtener una
suspensión, es decir, una mezcla heterogénea, durante un periodo de
tiempo necesario para efectuar la conversión y a continuación
separar la Forma XIV de la mezcla. La Forma XIV también puede
prepararse almacenando la Forma VII a 100% de HR durante 11
días.
La Forma XIV de fluvastatina sódica también
puede prepararse directamente a partir del éster de alquilo
inferior lineal o ramificado de fluvastatina. El material de partida
se disuelve en una disolución que contiene aproximadamente 1
equivalente molar de hidróxido sódico en un sistema disolvente
seleccionado de entre el grupo constituido por etanol, mezclas de
agua y etanol, propanol-2-ol y
mezclas de agua y propanol-2-ol,
mezclas de THF y agua y mezclas de
propanol-1-ol y agua. Las mezclas
preferidas contienen aproximadamente 8 a 9% de agua y 91 a 92% de
disolvente orgánico, excepto para las mezclas THF:agua para las que
la mezcla contiene preferentemente aproximadamente el 5% de agua.
El material de partida preferentemente se disuelve a temperatura
elevada, por ejemplo a la temperatura de reflujo del sistema
disolvente. A temperatura elevada, un antidisolvente seleccionado
del grupo constituido por acetonitrilo, hexanos, diclorometano y
MTBE se añade a temperatura elevada a la solución para producir la
precipitación de la Forma XIV. Alternativamente, el antidisolvente
puede omitirse y producirse la precipitación por enfriamiento de
algunos sistemas disolventes, tales como las mezclas de
propanol-2-ol:agua. Después de dejar
enfriar la mezcla resultante, puede separarse la Forma XIV del
sistema disolvente y el antidisolvente por técnicas convencionales
tales como la filtración, decantación, centrifugación y similares,
preferentemente filtrando en una atmósfera inerte como nitrógeno. La
Forma XIV separada puede secarse. Una condición de secado adecuada
es a 50ºC al vacío.
Según un procedimiento alternativo, la Forma XIV
se prepara a partir de un éster de alquilo inferior lineal o
ramificado de fluvastatina hidrolizando el material de partida en
una solución que contiene aproximadamente 1 equivalente molar de
hidróxido sódico en un sistema disolvente que contiene agua y un
disolvente orgánico seleccionado del grupo constituido por metanol,
etanol y THF. Después de la hidrólisis, el disolvente orgánico se
separa y, opcionalmente, se añade más agua, la solución acuosa puede
extraerse con un disolvente inmiscible en agua tal como acetato de
etilo, acetona o alcohol isopropílico. A continuación se evapora el
agua y se extrae el residuo en acetonitrilo y se deja recristalizar
en el acetonitrilo para proporcionar la Forma LXXIX. Si la cantidad
de agua restante tras la etapa de evaporación es demasiado baja,
entonces se obtiene la Forma B. Preferentemente tras la
evaporación, la cantidad de agua restante es por lo menos de
aproximadamente 1 ml por gramo de fluvastatina sódica. La Forma
LXXIX puede separarse del acetonitrilo por técnicas convencionales
tales como filtración, decantación, centrifugación y similares,
preferentemente filtración bajo una atmósfera inerte como
nitrógeno. La Forma LXXIX separada puede secarse a continuación para
obtener la Forma XIV. Una condición de secado adecuada es
aproximadamente 30ºC a aproximadamente 60ºC, tal como
aproximadamente 40ºC o aproximadamente 50ºC, más preferentemente al
vacío. Una presión de vacío preferida es inferior a aproximadamente
100 mm Hg, más preferentemente inferior a 50 mm Hg.
La Forma XIV puede también prepararse añadiendo
en porciones MTBE, hexano, acetonitrilo o diclorometano, a una
solución de fluvastatina sódica en etanol,
propan-2-ol o tetrahidrofurano como
disolvente, en la que la solución se calienta antes, durante o
después de la adición, y recuperando la forma cristalina. Un ejemplo
de adición en porciones es gota a gota. En una forma de
realización, el antidisolvente se añade gota a gota, seguido de
calentamiento, seguido de enfriamiento y agitación para recuperar la
forma cristalina. El disolvente puede contener agua,
preferentemente inferior a aproximadamente el 10% en volumen. En
otra forma de realización, la Forma XVI se prepara combinando una
solución de fluvastatina sódica en agua con alcohol isopropílico,
acetato de etilo, acetonitrilo o acetona. Tras la adición, la mezcla
de reacción puede agitarse y recuperar los cristales de manera
convencional.
La Forma XIV puede prepararse con gran pureza
mediante los procedimientos anteriores. Además de ser
polimórficamente pura, la cristalización de la fluvastatina sódica
en la Forma XIV es especialmente eficaz para eliminar impurezas. Por
ejemplo, HPLC de las muestras de la Forma XIV demuestra que por lo
general contiene menos de 0,5% de hidroxiepímeros de fluvastatina y
menos del 1% de impurezas totales. La HPLC se realizó según el
procedimiento de Pharmacopeial Previews, 1999, 24, 8420.
La Forma LXXIII de fluvastatina sódica produce
una curva PXRD (Fig. 5) con picos característicos a 3,9, 11,5,
17,9, 18,4 y 21,7 \pm 0,2 grados dos-theta y otros
picos a 9,5, 13,4, 19,2 y 25,6 \pm grados
dos-theta. El contenido en agua de la muestra es de
aproximadamente el 6% en peso. La pérdida de secado por TGA es de
aproximadamente 6% en peso.
La Forma LXXIII puede prepararse a partir de la
Forma de fluvastatina sódica caracterizada por una curva XRD en
polvo de 3,7, 4,7, 5,7, 10,9, 12,2 y 19,9 \pm 0,2 grados
dos-theta (denominada Forma VI) disolviendo la Forma
VI en agua a reflujo y a continuación añadiendo un exceso de diez
veces de acetonitrilo (preferentemente más de aproximadamente un
exceso de cinco veces) al agua para producir la precipitación de la
fluvastatina sódica en la Forma LXXIII. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la Forma LXXIII puede separarse del
acetonitrilo y agua por medios convencionales tales como
filtración, decantación, centrifugación y similares.
Preferentemente, el acetonitrilo y el agua se separan por
filtración al vacío bajo un gas inerte como el nitrógeno. Tras el
lavado opcional, por ejemplo con acetonitrilo, pueden secarse los
cristales. Una condición adecuada para secar el producto separado
es 50ºC al vacío.
La Forma LXXIII puede prepararse también
directamente a partir de un éster de alquilo inferior de
fluvastatina como se describe con más detalle en los Ejemplos a
continuación.
Además, la Forma LXXIII puede prepararse
disolviendo la Forma XIV de fluvastatina sódica en una mezcla 10:1
a reflujo de propanol-2-ol y agua.
Una vez se completa la disolución, se enfría la solución o se deja
enfriar y se mantiene a temperatura ambiente durante un periodo de
tiempo suficiente para que la fluvastatina sódica precipite como
Forma LXXIII. La disolución produce una pérdida de estructura
cristalina. Después la Forma LXXIII puede prepararse a partir de
propanol-2-ol y agua por medios
convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y
similares. Preferentemente, el
propanol-2-ol y el agua se separan
por filtración al vacío en un gas inerte como nitrógeno. Tras el
lavado opcional, por ejemplo con
propanol-2-ol, pueden secarse los
cristales. Una condición adecuada para secar el producto separado es
50ºC al vacío.
La Forma LXXIII también puede prepararse por un
procedimiento que incluye el almacenamiento de la Forma LXXIV en
una mezcla de propanol-2-ol y agua.
Dicho almacenamiento se realiza preferentemente durante por lo
menos aproximadamente una semana, más preferentemente por lo menos
aproximadamente 1 mes y aún más preferentemente alrededor de 2
meses. La Forma LXXIII puede prepararse de tal manera sin
aislamiento de la Forma LXXIV. Por ejemplo, la Forma B de
fluvastatina sódica puede calentarse en una mezcla de
propanol-2-ol y agua sin disolución
completa, enfriarse a continuación y almacenarse a continuación en
un licor madre durante por lo menos aproximadamente 1 semana. La
Forma LXXIII puede recuperarse a continuación del licor madre.
La Forma LXXIX de fluvastatina sódica produce
una curva PXRD (Fig. 6) con picos característicos a 3,9; 11,7,
15,8, 17,8, 21,8 \pm 0,2 grados dos-theta y otros
picos a 13,0, 18,3, 19,5, 22,6 \pm 0,2 grados
dos-theta. La Forma LXXIX no se transforma en la
Forma B más del 5% durante el almacenamiento en exposición a
humedades relativas de aproximadamente 0 a aproximadamente 100%
durante por lo menos 8 días y tiene un contenido en agua de
aproximadamente 3 a aproximadamente 19%. La pérdida en el secado
por TGA es de aproximadamente 6% en peso. La Forma LXXIX puede estar
en forma de monohidrato, sesquihidrato, dihidrato, trihidrato,
tetrahidrato, pentahidrato o hexahidrato.
La Forma LXXIX puede prepararse directamente a
partir de un éster alquílico inferior de fluvastatina tal como el
éster terc-butílico de fluvastatina. El material de
partida se hidroliza con una base sódica en una mezcla de agua y un
disolvente orgánico seleccionado de en entre el grupo constituido
por etanol, metanol y THF. La mezcla se concentra parcialmente y a
continuación se añade agua adicional a la mezcla concentrada.
Después, se extrae la mezcla de reacción con acetato de etilo o
MTBE. Se concentra la fase acuosa. El residuo se pone en contacto a
continuación con acetonitrilo durante varias horas. Tras la
separación convencional del acetonitrilo, la fluvastatina sódica
está en Forma LXXIX. Tras el lavado opcional, por ejemplo con
acetonitrilo, pueden secarse los cristales. Una condición adecuada
para secar el producto separado es a 50ºC al vacío.
La Forma LXXX de fluvastatina sódica produce una
curva PXRD (Fig. 7) con picos característicos a 3,9, 11,8, 17,8,
18,4, 21,7 \pm 0,2 grados dos-theta y otros picos
a 10,8, 12,5, 19,3, 25,5 \pm 0,2 grados
dos-theta.
La Forma LXXX puede prepararse directamente a
partir de un éster alquílico inferior de fluvastatina tal como el
éster terc-butílico de fluvastatina. El material de partida
se hidroliza con una base sódica en una mezcla de etanol y agua. La
mezcla se concentra parcialmente y a continuación se añade agua
adicional a la mezcla concentrada. Después, se extrae la mezcla de
reacción con acetato de etilo. Se concentra la fase acuosa. El
residuo se pone en contacto a continuación con acetonitrilo durante
varias horas. Tras la separación convencional del acetonitrilo, la
fluvastatina sódica está en Forma LXXX. Tras el lavado opcional,
por ejemplo con acetonitrilo, pueden secarse los cristales. Una
condición adecuada para secar el producto separado es a 50ºC al
vacío.
La Forma LXXXVII de fluvastatina sódica produce
una curva PXRD (Fig. 8) con picos característicos a 3,5, 12,5,
17,7, 19,7, 21,4 \pm 0,2 grados dos-theta y otros
picos a 7,1, 10,7, 18,3, 19,1, 25,5 \pm 0,2 grados
dos-theta.
La Forma LXXXVII puede prepararse directamente a
partir de un éster alquílico inferior de fluvastatina tal como el
éster terc-butílico de fluvastatina. El material de
partida se hidroliza con una base sódica en una mezcla de metanol y
agua a temperatura elevada. Tras la reacción, se elimina el
metanol, tal como por evaporación. A continuación, la mezcla de
reacción se extrae opcionalmente con MTBE. En una forma de
realización, se concentra la fase acuosa y a continuación el
residuo se pone en contacto con acetonitrilo durante varias horas.
En otra forma de realización, se añade el acetonitrilo tras la
eliminación del metanol. Tras la separación convencional del
acetonitrilo, la fluvastatina sódica está en Forma LXXXVII. Tras el
lavado opcional, por ejemplo con acetonitrilo, pueden secarse los
cristales. Una condición adecuada para secar el producto separado es
a 50ºC al vacío.
La forma cristalina de fluvastatina sódica
proporcionada por la presente invención puede presentar gran
higroscopicidad y baja higroscopicidad.
\vskip1.000000\baselineskip
La fluvastatina ejerce un efecto contra la
hipercolesterolemia y la hiperlipidemia en mamíferos, especialmente
en seres humanos. Por consiguiente, las Formas XIV, LXXIII, LXXIX,
LXXX, LXXXVII de fluvastatina sódica y las mezclas de las mismas con
cada una de las demás así como con otras formas cristalinas de
fluvastatina sódica son útiles para administrar la fluvastatina al
aparato digestivo, al torrente sanguíneo y al hígado de seres
humanos y de otros mamíferos que padecen o están en situación de
riesgo de aterosclerosis. En particular, son útiles como
ingredientes activos en composiciones farmacéuticas y formas
farmacéuticas. Con este fin, pueden formularse en varias
composiciones y formas farmacéuticas para la administración a seres
humanos y a animales.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención contienen la Forma XIV de fluvastatina sódica, y
opcionalmente las Formas LXXIII, LXXIX, LXXX, LXXXVII y mezclas de
las mismas con cada una de las demás u otras formas cristalinas de
fluvastatina sódica, opcionalmente en mezclas con uno o más de
otro(s) ingrediente(s) activo(s). Además de
los ingredientes activos, las composiciones farmacéuticas de la
presente invención pueden contener uno o más excipientes. Los
excipientes se añaden a la composición con varios objetivos.
Los diluyentes aumentan el volumen de una
composición farmacéutica sólida y pueden hacer que una forma
farmacéutica que contiene la composición sea más fácil para el
paciente y proporcionar asistencia en la manipulación. Los
diluyentes de composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa
microcristalina (por ejemplo Avicel®), celulosa microfina, lactosa,
almidón, almidón pregelatinizado, carbonato cálcico, sulfato
cálcico, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato cálcico
dibásico dihidratado, fosfato cálcico tribásico, caolín, carbonato
magnésico, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol,
polimetacrilatos (por ejemplo Eudragit®), cloruro potásico, celulosa
en polvo, cloruro sódico, sorbitol y talco.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que
están compactadas en una forma farmacéutica como comprimido pueden
incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayuda para aglutinar
el ingrediente activo y otros excipientes tras la compresión. Los
aglutinantes para las composiciones farmacéuticas sólidas incluyen
goma acacia, ácido algínico, carbámero (por ejemplo carbopol),
carboximetilcelulosa sódica, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma
guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa (por ejemplo Klucel®),
hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo Methocel®), glucosa líquida,
silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa,
polimetacrilatos, povidona (por ejemplo Kollidon®, Plasdone®),
almidón pregelatinizado, alginato sódico y almidón.
La velocidad de disolución de una composición
farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede
aumentarse mediante la adición de un disgregador a la composición.
Los disgregadores incluyen el ácido algínico, carboximetilcelulosa
cálcica, carboximetilcelulosa sódica (por ejemplo
Ac-Di-Sol®, Primellose®), dióxido de
silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona (por ejemplo
Kollidon®, Polyplasdone®), goma guar, silicato de magnesio y
aluminio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilina
potásica, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato
sódico, almidón glicolato sódico (por ejemplo Explotab®) y
almidón.
Pueden añadirse fluidificantes para mejorar las
propiedades del fluido de la composición sólida no compactada y
mejorar la precisión de la dosificación. Los excipientes que pueden
funcionar como fluidificantes incluyen el dióxido de silicio
coloidal, el trisilicato magnésico, la celulosa en polvo, el
almidón, el talco y el fosfato cálcico tribásico.
Cuando una forma farmacéutica, tal como un
comprimido, se prepara por compactación de una composición en
polvo, la composición se somete a presión en un sacabocados y un
troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen tendencia
a adherirse a las superficies del sacabocados y del troquel, lo que
puede producir que el producto presente picadura y otras
superficies irregulares. Puede añadirse un lubricante a la
composición para reducir la adherencia y fácil liberación del
producto del troquel. Los lubricantes incluyen el estearato de
magnesio, el estearato de calcio, monoestearato de glicerilo,
palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite
vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato
sódico, laurilsulfato sódico, estearilfumarato sódico, ácido
esteárico, talco y estearato de cinc.
Los agentes saborizantes y los potenciadores de
sabor hacen a la forma de dosificación más agradable al paladar
para el paciente. Los agentes saborizantes habituales y los
potenciadores de sabor para los productos farmacéuticos que pueden
incluirse en la composición de la presente invención incluyen
maltol, vanillina, etilvanillina, mentol, ácido cítrico, ácido
fumárico, etilmaltol y ácido tartárico.
Las composiciones sólidas y líquidas pueden
secarse también utilizando cualquier colorante farmacéuticamente
aceptable para mejorar su aspecto y/o facilitar la identificación
del paciente del producto y el nivel de dosis unitaria.
En las composiciones farmacéuticas líquidas de
la presente invención, la Forma XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX, LXXXVII
de fluvastatina sódica y cualquier otro excipiente sólido se
disuelven o se ponen en suspensión en un vehículo líquido tal como
agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol o
glicerina.
Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden
contener agentes emulsionantes para dispersar uniformemente en toda
la composición un ingrediente activo u otro excipiente que no sea
soluble en el vehículo líquido. Los agentes emulsionantes que
pueden ser útiles en las composiciones líquidas de la presente
invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína,
colesterol, acacia, tragacanto, musgo, pectina, metilcelulosa,
carbómero, alcohol cetoestearílico, y alcohol cetílico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la
presente invención pueden contener también un agente potenciador de
la viscosidad para mejorar la sensación en el paladar del producto
y/o recubrir el revestimiento del aparato digestivo. Dichos agentes
incluyen goma acacia, ácido algínico, bentonita, carbómero,
carboximetilcelulosa cálcica o sódica, alcohol cetoestearílico,
metilcelulosa, etilcelulosa, gelatina, goma guar,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico,
povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol,
alginato sódico, almidón glicolato sódico, almidón, tragacanto y
goma xantana.
Para mejorar el sabor pueden añadirse agentes
edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina sódica,
sacarosa, aspartamo, fructosa, manitol y azúcar invertido.
Para mejorar la estabilidad al almacenaje pueden
añadirse en concentraciones seguras para la ingestión conservantes
y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato sódico,
hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado y ácido
etilendiamintetraacético.
Una composición líquida según la presente
invención puede contener también un tampón tal como el ácido
glucónico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido acético, gluconato
sódico, lactato sódico, citrato sódico o acetato sódico.
La selección de excipientes y las cantidades a
utilizar pueden ser determinadas fácilmente por el científico
formulador basándose en la experiencia en la consideración de los
procedimientos normalizados y en los trabajos de referencia en este
campo.
Las composiciones sólidas de la presente
invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones
compactadas. Las formas farmacéuticas incluyen formas farmacéuticas
adecuadas para administración oral, bucal, rectal, parenteral
(incluyendo la subcutánea, intramuscular e intravenosa), inhaladora
y oftálmica. Aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado
dependerá de la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se está
tratando, la vía más preferida de la presente invención es la oral.
Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en formas de
dosificación unitaria y prepararse por cualquiera de los
procedimientos bien conocidos en las técnicas farmacéuticas.
Las formas farmacéuticas incluyen formas
farmacéuticas sólidas como comprimidos, polvos, cápsulas,
supositorios, bolsitas, grageas y pastillas así como jarabes
líquidos, suspensiones y elixires.
Una forma de dosificación especialmente
preferida de la presente invención es una cápsula que contiene la
composición, preferentemente una composición sólida en polvo o
granulada de la invención, en el interior de una carcasa dura o
blanda. La carcasa puede ser de gelatina y opcionalmente contener
un plastificante tal como glicerina y sorbitol, y un agente
cubriente o colorante. Un relleno de la cápsula especialmente
preferido contiene, además de una o más de las formas cristalinas
de fluvastatina sódica de la presente invención, los excipientes
estearato de magnesio, celulosa microcristalina, almidón
pregelatinizado, laurilsulfato sódico y talco.
Otra forma farmacéutica especialmente preferida
de la presente invención es un comprimido que contiene, además de
una o más de las formas cristalinas de fluvastatina sódica de la
presente invención, los excipientes de celulosa microcristalina,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, bicarbonato
potásico, povidona, estearato de magnesio, óxido de hierro
amarillo, dióxido de titanio y polietilenglicol 8000.
El ingrediente activo y los excipientes pueden
formularse en composiciones y formas de dosificación según
procedimientos conocidos en la técnica.
\newpage
Una composición para elaboración de comprimidos
o relleno de cápsulas puede prepararse por granulación en húmedo.
En la granulación en húmedo alguno o todos los ingredientes activos
y los excipientes en forma de polvo se mezclan y se combinan más en
presencia de un líquido, por lo general agua, que da lugar a que los
polvos se aglomeren en gránulos. El granulado se tamiza y/o se
muele, se seca y a continuación se tamiza y/o se muele hasta el
tamaño de partícula deseado. El granulado puede comprimirse a
continuación u otros excipientes pueden añadirse antes de la
elaboración del comprimido tales como un fluidificante o un
lubricante.
Una composición en comprimido puede prepararse
convencionalmente por mezclado en seco. Por ejemplo, la composición
mezclada de los aditivos y excipientes puede compactarse en una
varilla o una lámina y a continuación reducirse a gránulos
compactados. Los gránulos compactados pueden comprimirse
posteriormente en un comprimido.
Como alternativa a la granulación en seco, una
composición mezclada puede comprimirse directamente en una forma
farmacéutica compactada utilizando técnicas de compresión directa.
La compresión directa produce un comprimido más uniforme sin
gránulos. Los excipientes que son particularmente muy adecuados para
la elaboración de comprimidos por compresión directa incluyen la
celulosa microcristalina, la lactosa liofilizada, el fosfato
dicálcico dihidratado y la sílice coloidal. La utilización apropiada
de estos y otros excipientes en la elaboración de comprimidos por
compresión directa es conocida por los expertos en la materia con
experiencia en los retos de la formulación específica de la
elaboración de comprimidos por compresión directa.
Un relleno de cápsulas de la presente invención
puede comprender algunas de las mezclas y granulados mencionados
anteriormente que se describieron con relación a la elaboración de
comprimidos, pero que no están sometidos a una etapa final de
elaboración de comprimidos.
Las cápsulas, comprimidos y pastillas y otras
formas farmacéuticas unitarias contienen preferentemente un
equivalente de la dosificación desde aproximadamente 10 hasta
aproximadamente 100 mg de fluvastatina. Preferentemente la dosis es
equivalente desde 20 hasta aproximadamente 80 mg de fluvastatina.
Más específicamente, las formas farmacéuticas de liberación
inmediata o no controlada contienen preferentemente el equivalente
desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 40 mg de fluvastatina
y las formas farmacéuticas de liberación prolongada contienen
preferentemente el equivalente desde aproximadamente 60 hasta
aproximadamente 100 mg de fluvastatina, más preferentemente
alrededor de 80 mg de fluvastatina.
Una vez descrita de este modo la presente
invención haciendo referencia a determinadas formas de realización
preferidas, los procedimientos para producir las Formas XIV de
fluvastatina sódica, de la presente invención y las técnicas
adecuadas para identificarlas se ilustran más mediante los ejemplos
siguientes. Estos ejemplos se proporcionan a título ilustrativo
solamente y no se pretende que limiten la invención en modo
alguno.
Se obtuvieron datos de difracción por rayos X en
polvo utilizando procedimientos conocidos en la técnica en el
modelo X'TRA del difractómetro de polvo de rayos X SCINTAG equipado
con un detector de estado sólido. Se utilizó radiación del cobre de
1,5418 A. Se utilizó un soporte redondo de muestra de aluminio con
fondo cero. Límite de detección: aproximadamente 5% de Forma B.
Se realizó análisis DSC en un Mettler 821 Star
e. El peso de las muestras fue aproximadamente de 5 mg; las
muestras se escanearon a un ritmo de 10ºC/min. desde 30ºC hasta
200ºC. La estufa se purgó constantemente con gas nitrógeno a un
caudal de 40 ml/min. Se utilizaron crisoles de alúmina de 40 \mul
estándar cubiertas con tapas con 3 orificios.
Se realizó análisis TGA en un analizador Mettler
M3. El peso de las muestras fue aproximadamente de 10 mg; las
muestras se escanearon a un ritmo de 10ºC/min. desde 25ºC hasta
200ºC. La estufa se purgó constantemente con gas nitrógeno a un
caudal de 40 ml/min. Se utilizaron crisoles de alúmina de 70 \mul
estándar cubiertas con tapas con 1 orificio.
Se realizó análisis IR utilizando un
espectrómetro FT-IR "Spectrum One" de Perkin
Elmer en modo DRIFTt. Se escanearon 16 veces las muestras en el
intervalo de 4000-400 cm^{-1} con una resolución
de 4,0 cm^{-1}.
El contenido en agua de fluvastatina sódica se
mide por los procedimientos conocidos en la técnica como el
análisis Karl Fisher o el termogravimétrico.
Los expertos en la materia reconocerán las
abreviaturas utilizadas en la descripción, como es de uso difundido
en los campos de la medicina y de la química orgánica. Las
abreviaturas utilizadas incluyen las siguientes:
- ACN
- acetonitrilo
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- sulfóxido de dimetilo
- EtOH
- etanol
- Et_{2}O
- éter dietílico
- EtOAc
- acetato de etilo
- IPA
- alcohol isopropílico
- MeOH
- metanol
- MTBE
- metil terc-butil éter
- MEK
- metil etil cetona
- THF
- tetrahidrofurano
Todas las preparaciones descritas a continuación
se realizaron en la Forma B de fluvastatina sódica excepto cuando
se indique de otro modo.
Se puso en suspensión fluvastatina sódica (3,0
g) en una mezcla de tolueno (60 ml) y hexanos (60 ml) a la
temperatura de reflujo durante 19 h. A continuación, se enfrió la
mezcla a temperatura ambiente. Se aisló el producto por filtración
bajo nitrógeno, se lavó con hexanos (2 \times 10 ml) y se secó a
50ºC en una estufa de vacío durante 22 h. para obtener 1,2 g (39%)
de la Forma XIV cristalina de fluvastatina sódica.
Se añadió éster metílico de fluvastatina (3,0 g)
a una solución de NaOH (1 eq.) en agua (0,75 ml) y etanol
(7,5 ml). Se calentó a reflujo la mezcla y se agitó hasta que el material de partida no era ya detectable por HPLC. A continuación, se añadió gota a gota 58 ml de MTBE a la solución durante 1,5 h. Apareció turbidez en la solución. La mezcla se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se aisló el producto por filtración bajo nitrógeno, se lavó con MTBE (50 ml) y se secó a 50ºC en una estufa al vacío durante 24 h. para obtener 2,21 g (72,3%) de la Forma XIV de fluvastatina sódica.
(7,5 ml). Se calentó a reflujo la mezcla y se agitó hasta que el material de partida no era ya detectable por HPLC. A continuación, se añadió gota a gota 58 ml de MTBE a la solución durante 1,5 h. Apareció turbidez en la solución. La mezcla se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se aisló el producto por filtración bajo nitrógeno, se lavó con MTBE (50 ml) y se secó a 50ºC en una estufa al vacío durante 24 h. para obtener 2,21 g (72,3%) de la Forma XIV de fluvastatina sódica.
Se añadió éster metílico de fluvastatina (2,0 g)
a una solución de NaOH (1 eq.) en etanol (15 ml). Se agitó la
mezcla a aproximadamente 70ºC durante 1,75 h, tras lo cual el
material de partida no era ya detectable por HPLC. A continuación,
se añadieron gota a gota 40 ml de MTBE a la solución. La mezcla se
enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la
noche. El producto no pudo filtrarse por lo que se añadieron otros
100 ml de MTBE y la mezcla se agitó durante el fin de semana. Se
aisló el producto por filtración bajo nitrógeno y se secó a 50ºC en
una estufa al vacío durante 24 h. para obtener 1,45 g (71,2%) de la
Forma XIV de fluvastatina sódica.
Se añadió éster metílico de fluvastatina (2,0 g)
a una solución de NaOH (1 eq.) en
prpan-2-ol (15 ml). Se agitó la
mezcla a aproximadamente 70ºC durante 2 h, tras lo cual el material
de partida no era ya detectable por HPLC. A continuación, se añadió
gota a gota acetonitrilo (40 ml) a la mezcla. La mezcla se enfrió
lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se
aisló el producto por filtración bajo nitrógeno, se lavó con
acetonitrilo
(50 ml) y se secó a 50ºC en una estufa al vacío durante 24 h. para obtener 1,54 g (75,5%) de la Forma XIV de fluvastatina sódica.
(50 ml) y se secó a 50ºC en una estufa al vacío durante 24 h. para obtener 1,54 g (75,5%) de la Forma XIV de fluvastatina sódica.
Se añadió el éster metílico de fluvastatina (3,0
g) a una solución de NaOH (1 eq.) en agua (0,75 ml) y
propan-2-ol (7,5 ml). Se calentó la
mezcla a reflujo y se añadió 1 ml de
propan-2-ol. Después de 2 h., se
enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se
añadió gota a gota MTBE (60 ml) in la solución durante 20 min. y la
mezcla resultante se agitó durante otra 1,5 h. Se aisló el producto
por filtración bajo nitrógeno, se lavó con MTBE y se secó a 50ºC en
una estufa al vacío durante 24 h. para obtener 1,9 g (62%) de la
Forma XIV de fluvastatina sódica.
Se disolvió fluvastatina sódica (3,0 g) en una
mezcla de propan-2-ol (50 ml) y agua
(5 ml) a la temperatura de reflujo. Se añadió gota a gota MTBE (50
ml) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante ½ h. A
continuación, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se agitó
a esta temperatura durante 16 h. Se añadió otra fracción de MTBE
(50 ml) para obtener una precipitación adicional. Después de 5 h.,
se aisló el producto por filtración bajo nitrógeno, se lavó con
MTBE (2 \times 10 ml) y se secó a 50ºC en una estufa de vacío
durante 24 h. para obtener la Forma XIV de fluvastatina sódica (1,4
g, 48%).
Se disolvió fluvastatina sódica (30,0 g) en una
mezcla de propan-2-ol (500 ml) y
agua (50 ml) a la temperatura de reflujo. La solución obtenida se
agitó a la temperatura de reflujo durante 1,5 h. A continuación, se
enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se agitó a esta
temperatura durante 16 h. Se aisló el producto por filtración bajo
nitrógeno, se lavó con propan-2-ol
(2 \times 100 ml) y se secó a 50ºC en una estufa de vacío durante
23 h. para obtener la Forma XIV de fluvastatina sódica (14,8 g,
49%).
Se disolvió fluvastatina sódica (3,0 g) en una
mezcla de propan-1-ol (30 ml) y agua
(3 ml) a la temperatura de reflujo. Se añadió MTBE (60 ml) gota a
gota a la mezcla y se agitó a la temperatura de reflujo durante 1
h. A continuación, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se
agitó a esta temperatura durante 3 h. Se aisló el producto por
filtración bajo nitrógeno, se lavó con MTBE (2 \times 15 ml) y se
secó a 50ºC en una estufa de vacío durante 20 h. para obtener la
Forma XIV de fluvastatina sódica (2,2 g, 74%).
Se disolvió fluvastatina sódica (4,0 g) en una
mezcla de THF (20 ml) y agua (1 ml) a la temperatura de reflujo. Se
añadió MTBE (40 ml) gota a gota a la mezcla y se agitó a la
temperatura de reflujo durante 1 h. A continuación, se enfrió la
mezcla a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante
4,5 h. Se aisló el producto por filtración bajo nitrógeno, se lavó
con MTBE (2 \times 20 ml) y se secó a 50ºC en una estufa de vacío
durante 24 h. para obtener la Forma XIV de fluvastatina sódica (1,9
g, 47%).
Se disolvió fluvastatina sódica (4,0 g) en una
mezcla de THF (20 ml) y agua (1 ml) a la temperatura de reflujo. Se
añadió diclorometano (40 ml) gota a gota a la mezcla y se agitó a
la temperatura de reflujo durante 40 minutos. A continuación, se
enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se agitó a esta
temperatura durante 24 h. Se aisló el producto por filtración bajo
nitrógeno, se lavó con diclorometano (2 \times 20 ml) y se secó a
50ºC en una estufa de vacío durante 24 h. para obtener la Forma XIV
de fluvastatina sódica (3,8 g, 94%).
Se disolvió fluvastatina sódica (4,0 g) en una
mezcla de THF (20 ml) y agua (1 ml) a la temperatura de reflujo. Se
añadieron hexanos (40 ml) gota a gota a la mezcla y se agitó a la
temperatura de reflujo durante 40 minutos. A continuación, se enfrió
la mezcla a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura
durante 4 h. Se aisló el producto por filtración bajo nitrógeno, se
lavó con diclorometano (2 \times 20 ml) y se secó a 50ºC en una
estufa de vacío durante 24 h. para obtener la Forma XIV de
fluvastatina sódica (2,6 g, 66%).
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml
con fluvastatina (20,0 g, 47 mmoles), agua (60 ml), etanol
(100 ml) y NaOH (1,94 g). La mezcla se volvió transparente y se agitó hasta que no se observó material en bruto por HPLC. Se filtró la solución y se destiló el EtOH. Se añadió agua (157 ml) a la mezcla en suspensión, que se extrajo con EtOAc (2 \times 100 ml). La solución transparente se dividió en 6 partes.
(100 ml) y NaOH (1,94 g). La mezcla se volvió transparente y se agitó hasta que no se observó material en bruto por HPLC. Se filtró la solución y se destiló el EtOH. Se añadió agua (157 ml) a la mezcla en suspensión, que se extrajo con EtOAc (2 \times 100 ml). La solución transparente se dividió en 6 partes.
Una solución de fluvastatina sódica que se
preparó como se describe en el Ejemplo 12 (42 ml) se concentró
hasta que el volumen de agua fue aproximadamente 1,5 ml, a
continuación se añadió IPA (68 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h. Se aisló el producto por
filtración bajo nitrógeno, se lavó con IPA (20 ml) y se secó a 40ºC
en una estufa de vacío durante 24 h. para obtener 1,12 g
(aproximadamente 33%) de la Forma XIV cristalina de fluvastatina
sódica.
Una solución de fluvastatina sódica que se
preparó como se describe en el Ejemplo 12 (42 ml) se concentró
hasta que el volumen de agua fue aproximadamente 1,8 ml, a
continuación se añadió acetonitrilo (68 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 17,5 h. Se aisló el producto por
filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona
(20 ml) y se secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 24 h. para obtener 2,18 g (aproximadamente 64%) de la Forma XIV cristalina de fluvastatina sódica (Forma B: no detectable).
(20 ml) y se secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 24 h. para obtener 2,18 g (aproximadamente 64%) de la Forma XIV cristalina de fluvastatina sódica (Forma B: no detectable).
Una solución de fluvastatina sódica que se
preparó como se describe en el Ejemplo 12 (42 ml) se concentró
hasta que el volumen de agua fue aproximadamente 0,8 ml, a
continuación se añadió IPA (68 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 24,5 h. Se aisló el producto por
filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona (20 ml) y se secó a
40ºC en una estufa de vacío durante 22 h. para obtener 2,65 g
(aproximadamente 78%) de la Forma XIV cristalina de fluvastatina
sódica.
Se añadieron acetonitrilo (30 ml) y salmuera (15
ml) a la solución de fluvastatina sódica que se preparó como se
describe en el Ejemplo 12 (30 ml). Se separaron las fases y se
extrajo la fase orgánica con salmuera (15 ml), a continuación se
añadió acetonitrilo (30 ml) a la fase orgánica que se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. Se aisló el producto por
filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetonitrilo (30 ml) y se
secó a 40ºC en una estufa al vacío durante 24 h. para obtener 1,99
g (aproximadamente 80%) de la Forma XIV cristalina de fluvastatina
sódica (+ residuo de NaCl).
Se añadieron EtOAc (32 ml) y salmuera (16 ml) a
la solución de fluvastatina sódica que se preparó como se describe
en el Ejemplo 12 (32 ml contienen aproximadamente 3 g de
fluvastatina sódica). Se separaron las fases y se extrajo la fase
orgánica con salmuera (10 ml), a continuación se añadió EtOAc (32
ml) a la fase orgánica que se agitó a temperatura ambiente durante
la noche. Se aisló el producto por filtración bajo nitrógeno, se
lavó con EtOAc (90 ml) y se secó a 40ºC en una estufa al vacío
durante 24 h. para obtener 2,43 g (aproximadamente 80%) de la Forma
XIV cristalina de fluvastatina sódica (+ residuo de NaCl).
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml
con éster terc-butílico de fluvastatina (3,0 g, 6,4
mmoles), agua
(27 ml), THF (7,5 ml) y NaOH (0,29 g). Se agitó la mezcla durante 1,5 h., a continuación se añadió THF (2,5 ml). Después de otra 0,5 h. se añadió otra vez THF (2,5 ml) y la solución se volvió transparente. Se agitó la solución durante otras 5 h., a continuación se extrajo con EtOAc (2\times20 ml). La solución transparente se dividió en 2 partes.
(27 ml), THF (7,5 ml) y NaOH (0,29 g). Se agitó la mezcla durante 1,5 h., a continuación se añadió THF (2,5 ml). Después de otra 0,5 h. se añadió otra vez THF (2,5 ml) y la solución se volvió transparente. Se agitó la solución durante otras 5 h., a continuación se extrajo con EtOAc (2\times20 ml). La solución transparente se dividió en 2 partes.
Una solución de fluvastatina sódica que se
preparó como se describe en el Ejemplo 18 se concentró hasta que el
peso fue de 1,51 g, a continuación se añadió acetonitrilo (30 ml) y
se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se aisló
el producto por filtración bajo circulación de nitrógeno, se lavó
con acetonitrilo y se secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 24
h para obtener 0,56 g (aproximadamente 40%) de la Forma XIV
cristalina de fluvastatina sódica.
Una solución de fluvastatina sódica que se
preparó como se describe en el Ejemplo 18 se concentró hasta que el
peso fue de 1,51 g, a continuación se añadió acetona (30 ml) y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se aisló el
producto por filtración bajo circulación de nitrógeno, se lavó con
acetona y se secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 24 h para
obtener 1 g (aproximadamente 72%) de la Forma XIV cristalina de
fluvastatina sódica.
En un matraz de 50 ml se colocaron la Forma VI
cristalina de fluvastatina sódica (1,33 g) y agua (2,3 ml). Se
calentó la mezcla a reflujo para disolver y se añadió acetonitrilo
(23 ml). Después de 2 h. se enfrió la mezcla a temperatura ambiente
y se agitó durante la noche. Se aisló el producto por filtración
bajo nitrógeno, se lavó con acetonitrilo
(20 ml) y se secó a 50ºC en una estufa de vacío durante 24 h para obtener 1,09 g (82%) de la Forma LXXII cristalina de fluvastatina sódica (Forma B: no detectable).
(20 ml) y se secó a 50ºC en una estufa de vacío durante 24 h para obtener 1,09 g (82%) de la Forma LXXII cristalina de fluvastatina sódica (Forma B: no detectable).
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml
con el éster metílico de fluvastatina (5,0 g, 11,8 mmoles), agua
(15 ml), EtOH (25 ml) y NaOH (0,49 g). La mezcla se volvió clara y
se agitó durante 4,5 h. Se evaporó el EtOH, se añadió agua
(completando hasta 10 vol.) y se extrajo con acetato de etilo (2
\times 20 ml). Se evaporó la fase acuosa, a continuación se
añadió acetonitrilo (70 ml) y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante la noche. Se aisló el producto por filtración bajo
flujo de nitrógeno, se lavó con acetonitrilo (20 ml) y se secó a
40ºC en una estufa de vacío durante 24 h. para obtener 3,31 g (65%)
de la Forma LXXIII cristalina de fluvastatina sódica.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml
con fluvastatina sódica (Forma cristalina XIV que contiene residuos
de NaCl, 1,5 g), propan-2-ol (25 ml)
y agua (2,5 ml). Se calentó a reflujo la mezcla durante 3,3 h., se
volvió transparente, a continuación se enfrió a temperatura
ambiente y se agitó durante 22 h. Se aisló el producto por
filtración bajo circulación de nitrógeno, se lavó con
propan-2-ol (20 ml) y se secó a 40ºC
en una estufa de vacío durante 22 h. para obtener 0,75 g
(aproximadamente 50%) de la Forma cristalina LXXIII de fluvastatina
sódica.
Se cargó un reactor de 1 litro con éster
terc-butílico de fluvastatina (70 g, 0,15 moles),
agua (576 ml), THF (280 ml) y NaOH (6 g). Después de 2 h se añadió
THF (35 ml) y la mezcla se agitó durante otras 9,5 h. Se extrajo la
solución con acetato de etilo (2 \times 200 ml). Se destiló la
fase acuosa y se añadió acetonitrilo (1.050 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se aisló el producto
por filtración bajo circulación de nitrógeno, se lavó con
acetonitrilo y se secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 24 h.
para obtener 50,4 g (77,6%) de la Forma LXXIII cristalina de
fluvastatina sódica (contenido en agua: 5,9% por KF, LOD por TGA
6,0% en peso).
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml
con éster metílico de fluvastatina (5 g, 11,7 mmoles), agua
(45 ml), THF (12,5 ml) y NaOH (0,48 g). Se agitó la solución durante 1,5 h, a continuación se extrajo con acetato de etilo (20 ml) y se filtró. Se destiló la fase acuosa y se añadió acetonitrilo (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se aisló el producto por filtración bajo circulación de nitrógeno, se lavó con acetonitrilo (15 ml) y se secó a 50ºC en una estufa de vacío durante 24 h para obtener 4,16 g (82%) de la Forma cristalina LXXIII de fluvastatina sódica.
(45 ml), THF (12,5 ml) y NaOH (0,48 g). Se agitó la solución durante 1,5 h, a continuación se extrajo con acetato de etilo (20 ml) y se filtró. Se destiló la fase acuosa y se añadió acetonitrilo (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se aisló el producto por filtración bajo circulación de nitrógeno, se lavó con acetonitrilo (15 ml) y se secó a 50ºC en una estufa de vacío durante 24 h para obtener 4,16 g (82%) de la Forma cristalina LXXIII de fluvastatina sódica.
Se calentó a la temperatura de reflujo durante
16 h una suspensión de la Forma B cristalina de fluvastatina sódica
(30,0 g) en una mezcla de
propan-2-ol (501 ml) y agua (51
ml). La suspensión se enfrió a continuación a temperatura ambiente.
Una pequeña cantidad de sólido se aisló por filtración para dar la
Forma LXXIV cristalina de fluvastatina sódica (modelo PXRD con
picos a 4,0, 12,8, 19,0, 19,9 y 25,8 \pm 0,2 grados
dos-theta) (4,7 g) después de secar a 50ºC en una
estufa de vacío durante 21,5 h. Se dejó reposar el líquido madre a
temperatura ambiente durante 2 meses. A continuación, se filtró el
precipitado en flujo de nitrógeno, se lavó con
propan-2-ol (2\times25 ml) y se
secó a 50ºC en una estufa de vacío durante 24 h para dar 16,2 g de
la Forma LXXIII cristalina de fluvastatina sódica.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml
con éster metílico de fluvastatina sódica (5,0 g, 11,8 mmoles),
agua (15 ml), EtOH (25 ml) y NaOH (0,49 g). La mezcla se volvió
transparente y se filtró durante 4,5 h. Se evaporó el EtOH; se
añadió agua (completando hasta 10 vol.) y se extrajo con EtOAc
(2\times20 ml). Se evaporó la fase acuosa, a continuación se
añadió acetonitrilo (70 ml) y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante la noche. Se aisló el producto por filtración bajo
caudal de nitrógeno, se lavó con acetonitrilo (20 ml) y se secó a
40ºC en una estufa de vacío durante 24 h para obtener 3,31 g (65%)
de la Forma cristalina LXXIII de fluvastatina sódica.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml
con el éster t-butílico de fluvastatina (4 g, 8,57
mmoles) y MeOH (24 ml). Se añadió NaOH (0,35 g) en agua (2 ml) y se
agitó la mezcla a 35ºC durante 1 h, a continuación se añadió agua
(10 ml). Después de 24 h, se evaporó el MeOH, se añadió agua (32
ml) y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa acuosa se evaporó
hasta que contenía aproximadamente 4 ml de agua. A continuación se
añadió acetonitrilo
(60 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se aisló el producto por filtración bajo circulación de nitrógeno, se lavó con acetonitrilo y se secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 20 h para obtener 3,0 g (81%) de la Forma cristalina LXXIII de fluvastatina sódica.
(60 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se aisló el producto por filtración bajo circulación de nitrógeno, se lavó con acetonitrilo y se secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 20 h para obtener 3,0 g (81%) de la Forma cristalina LXXIII de fluvastatina sódica.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml
con el éster terc-butílico de fluvastatina (8,0 g,
17 mmoles) agua (64 ml), EtOH (160 ml) y NaOH (0,7 g). Se agitó la
mezcla durante 43 h, a continuación se evaporó el EtOH. Se añadió
agua (53 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (2\times35 ml). Se
evaporó la solución acuosa para obtener 18 g y se añadió ACN (120
ml). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante la noche.
Se aisló el producto por filtración bajo nitrógeno, se lavó con ACN
(20 ml) y se secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 24 h para
obtener 4,43 g (60%) de la Forma LXXIX cristalina de fluvastatina
sódica.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml
con el éster terc-butílico de fluvastatina (2,0 g,
4,28 mmoles), EtOH (20 ml) y NaOH (0,18 g). Se calentó la mezcla a
50ºC y se agitó durante 2,25 h, a continuación se enfrió a
temperatura ambiente y se evaporó el EtOH. Se completó el volumen
de agua hasta 8 vol. y se extrajo la mezcla con EtOAc (2\times20
ml). Se evaporó la solución acuosa para obtener 4,22 g y se añadió
ACN (30 ml). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante el
fin de semana. Se aisló el producto por filtración en nitrógeno, se
lavó con ACN
(20 ml) y se secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 24 h para obtener 1,15 g (62%) de la Forma LXXIX cristalina de fluvastatina sódica.
(20 ml) y se secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 24 h para obtener 1,15 g (62%) de la Forma LXXIX cristalina de fluvastatina sódica.
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Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml
con el éster terc-butílico de fluvastatina (4,0 g,
8,56 mmoles), NaOH (0,35 g), agua (48 ml), EtOH (120 ml) que se
añadieron gradualmente hasta que se obtuvo una solución
transparente. Se agitó la mezcla durante 2,5 h, a continuación se
evaporó el EtOH. Se completó el volumen de agua hasta 8 vol. y se
extrajo la mezcla con EtOAc (2\times30 ml). Se evaporó la solución
acuosa para obtener 6,07 g y se añadió ACN (60 ml). Se agitó la
solución a temperatura ambiente durante la noche. Se aisló el
producto por filtración bajo nitrógeno, se lavó con ACN (20 ml) y
se secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 24 h para obtener 2,86
g (77,1%) de la Forma LXXX cristalina de fluvastatina sódica.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml
con éster terc-butílico de fluvastatina (4,0 g,
8,56 mmoles), MeOH (24 ml) y NaOH (0,35 g) en agua (2 ml). Se
calentó la mezcla a 35ºC. Después de 2 h se añadió agua (10 ml) y se
agitó la mezcla durante otras 4,5 h, a continuación se evaporó el
MeOH. El volumen de agua se completó hasta 8 vol. y la mezcla se
extrajo con EtOAc (24 ml). Se evaporó la solución acuosa hasta
contener aprox. 1 vol. de agua y se añadió ACN (60 ml). Se agitó la
solución a temperatura ambiente durante la noche. El producto se
aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con ACN (15 ml) y se
secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 24 h. para obtener 3,18
g (85,7%) de fluvastatina sódica cristalina con un pico a 12,4 \pm
0,2 grados dos-theta en el modelo XRD.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml
con éster terc-butílico de fluvastatina (4,0 g,
8,56 mmoles), MeOH (24 ml) y NaOH (0,31 g) en agua (2 ml). Se
calentó la mezcla a 35ºC y se agitó la mezcla durante otras 4,5 h,
después se añadió agua (10 ml) y se evaporó el MeOH. El volumen de
agua se completó hasta 8 vol. y la mezcla se extrajo con EtOAc (25
ml). Se evaporó la solución acuosa hasta contener aproximadamente 1
vol. de agua y se añadió ACN
(60 ml). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con ACN (15 ml) y se secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 24 h. para obtener 1,06 g (28,6%) de fluvastatina sódica cristalina con un pico a 12,4 \pm 0,2 grados dos-theta en el modelo XRD.
(60 ml). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con ACN (15 ml) y se secó a 40ºC en una estufa de vacío durante 24 h. para obtener 1,06 g (28,6%) de fluvastatina sódica cristalina con un pico a 12,4 \pm 0,2 grados dos-theta en el modelo XRD.
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor de 1 l equipado con agitador
mecánico y termómetro, se cargaron 40 g de éster
terc-butílico fluvastatina diol y se cargaron 240 ml
de MeOH. Se añadieron 3,54 g de NaOH disuelto en 20 ml de agua y la
mezcla se calentó a 35ºC. Después de 1 hora la solución se volvió
transparente y se añadieron 100 ml de agua. Se mantuvo la solución
de reacción a 35ºC con mezcla durante 4 horas. Se destiló el MeOH al
vacío a 40ºC y se añadió agua
(230 ml) con objeto de completar el volumen hasta 8 volúmenes frente a 1 g del éster terc-butílico de fluvastatina diol. Se extrajo la mezcla acuosa con 240 ml de MTBE. Tras la filtración al vacío se destiló el agua al vacío a 60ºC. Se añadió ACN (120 ml) a temperatura ambiente y con agitación intensa con objeto de obtener la disolución máxima. Se determinó la cantidad de agua en la solución transparente por el procedimiento de Karl Fisher y se calculó que era de 1,6 vol., a continuación se añadieron 680 ml de ACN. Se mantuvo la solución de reacción a 25ºC con mezcla durante la noche. Se aisló el producto por filtración al vacío bajo circulación de N_{2}, se lavó con ACN (100 ml) (Forma cristalina LXXXVII), se secó en estufa de vacío a 40ºC durante 25 horas para obtener 29,2 g (78,8%) de la Forma XIV cristalina de fluvastatina sódica.
(230 ml) con objeto de completar el volumen hasta 8 volúmenes frente a 1 g del éster terc-butílico de fluvastatina diol. Se extrajo la mezcla acuosa con 240 ml de MTBE. Tras la filtración al vacío se destiló el agua al vacío a 60ºC. Se añadió ACN (120 ml) a temperatura ambiente y con agitación intensa con objeto de obtener la disolución máxima. Se determinó la cantidad de agua en la solución transparente por el procedimiento de Karl Fisher y se calculó que era de 1,6 vol., a continuación se añadieron 680 ml de ACN. Se mantuvo la solución de reacción a 25ºC con mezcla durante la noche. Se aisló el producto por filtración al vacío bajo circulación de N_{2}, se lavó con ACN (100 ml) (Forma cristalina LXXXVII), se secó en estufa de vacío a 40ºC durante 25 horas para obtener 29,2 g (78,8%) de la Forma XIV cristalina de fluvastatina sódica.
Éster terc-butílico de
fluvastatina diol (80 g), metanol (480 ml), solución al 47% de NaOH
(14,87 g) y agua
(32,1 ml) se añadieron a un reactor agitado y se calentaron a 35ºC. Cuando la solución se volvió transparente (\sim1 h) se añadió más agua (80 ml). Se agitó la solución a 35ºC durante 2 horas más. Se destiló el metano) por destilación al vacío a 60 mm Hg y una temperatura del calorifugado de 40ºC. Al final de la destilación, se añadieron ACN (240 ml) y agua (54 ml) hasta que se produjo la disolución. Se añadió ACN (680 ml) hasta la mitad de la disolución (193 g) a 25ºC. El producto precipitó durante la adición de ACN. Se agitó la mezcla a 25ºC durante 12 horas más, a continuación se filtró al vacío y el producto húmedo se lavó con ACN (120 ml). La detección por XRD del producto en húmedo es la Forma LXXXVII (Forma B: no detectable). El producto húmedo se secó en una estufa de vacío a 40ºC durante 12 a 15 horas. La detección por XRD del producto en seco fue la Forma XIV.
(32,1 ml) se añadieron a un reactor agitado y se calentaron a 35ºC. Cuando la solución se volvió transparente (\sim1 h) se añadió más agua (80 ml). Se agitó la solución a 35ºC durante 2 horas más. Se destiló el metano) por destilación al vacío a 60 mm Hg y una temperatura del calorifugado de 40ºC. Al final de la destilación, se añadieron ACN (240 ml) y agua (54 ml) hasta que se produjo la disolución. Se añadió ACN (680 ml) hasta la mitad de la disolución (193 g) a 25ºC. El producto precipitó durante la adición de ACN. Se agitó la mezcla a 25ºC durante 12 horas más, a continuación se filtró al vacío y el producto húmedo se lavó con ACN (120 ml). La detección por XRD del producto en húmedo es la Forma LXXXVII (Forma B: no detectable). El producto húmedo se secó en una estufa de vacío a 40ºC durante 12 a 15 horas. La detección por XRD del producto en seco fue la Forma XIV.
Éster terc-butílico de
fluvastatina diol (40 g), metanol (240 ml), solución al 47% de NaOH
(7,44 g) y agua
(16,1 ml) se añadieron a un reactor agitado y se calentaron a 35ºC. Cuando la solución se volvió transparente
(\sim1 h) se añadió más agua (40 ml). Se agitó la solución a 35ºC durante 2 horas más. Se destiló el metanol por destilación al vacío a 60 mm Hg y una temperatura del calorifugado de 40ºC. Al final de la destilación, se añadieron ACN (120 ml) y agua (30 ml) hasta que se produjo la disolución. Se añadió de nuevo ACN (680 ml) hasta la disolución a 25ºC. El producto precipitó durante la adición de ACN. Se agitó la mezcla a 25ºC durante 12 horas más, a continuación se filtró al vacío y el producto húmedo se lavó con ACN (120 ml). La detección por XRD del producto en húmedo era la Forma LXXXVII. El producto húmedo se secó en una estufa de vacío a 40ºC durante 12 a 15 horas. La detección por XRD del producto en seco fue la Forma XIV.
(16,1 ml) se añadieron a un reactor agitado y se calentaron a 35ºC. Cuando la solución se volvió transparente
(\sim1 h) se añadió más agua (40 ml). Se agitó la solución a 35ºC durante 2 horas más. Se destiló el metanol por destilación al vacío a 60 mm Hg y una temperatura del calorifugado de 40ºC. Al final de la destilación, se añadieron ACN (120 ml) y agua (30 ml) hasta que se produjo la disolución. Se añadió de nuevo ACN (680 ml) hasta la disolución a 25ºC. El producto precipitó durante la adición de ACN. Se agitó la mezcla a 25ºC durante 12 horas más, a continuación se filtró al vacío y el producto húmedo se lavó con ACN (120 ml). La detección por XRD del producto en húmedo era la Forma LXXXVII. El producto húmedo se secó en una estufa de vacío a 40ºC durante 12 a 15 horas. La detección por XRD del producto en seco fue la Forma XIV.
Se añadieron a un reactor de 10 litros 500 g de
éster terc-butílico de fluvastatina diol y 3.000 ml
de metanol y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió una solución
de 45,5 g de NaOH al 100% y 250 ml de agua. Se calentó la mezcla
entre 35 y 36 grados ajustando la temperatura del calorifugado a
40ºC. Cuando la mezcla se volvió una solución clara (\sim60
min.). Según un resultado de KF, la solución contenía 2,7 vol. de
agua (por g de éster terc-butílico de fluvastatina
diol). Se añadieron 1.250 ml de agua. El final de la reacción se
determinó por HPLC después de 90 min. Se destiló el metanol a 40ºC
en el calorifugado y < 60 mm Hg de vacío. Se añadieron 2.680 ml
de agua y la mezcla se enfrió a 5ºC y se agitó durante la noche. A
la mañana siguiente, se añadieron 3.000 ml de MTBE. Se calentó la
mezcla a 25ºC y se agitó durante 20 min. Se interrumpió la agitación
para la separación de fases. Se destiló la fase acuosa para la
eliminación del agua a 60ºC y < 60 mm Hg de vacío. Se añadieron
1.500 ml de ACN a 25ºC y la mezcla se volvió una solución
transparente. Se añadieron 1.500 ml de ACN a la solución y la mezcla
se agitó a 25ºC durante la noche (\sim 16 h). Se produjo la
precipitación durante la adición de ACN. Se filtró el producto con
aspiración y se lavó con
1.500 ml de ACN. Se obtuvieron 610 g de producto húmedo (detectado por formarse 87 por XRD, muestra RL-4197/3). El producto húmedo se secó en una estufa de vacío a 40ºC durante 24 h. Se obtuvieron 380 g de producto seco (detectado al formarse XIV por XRD, muestra RL-4197/4).
1.500 ml de ACN. Se obtuvieron 610 g de producto húmedo (detectado por formarse 87 por XRD, muestra RL-4197/3). El producto húmedo se secó en una estufa de vacío a 40ºC durante 24 h. Se obtuvieron 380 g de producto seco (detectado al formarse XIV por XRD, muestra RL-4197/4).
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Se añadió el éster metílico de fluvastatina (3,0
g) a una solución de NaOH (1 eq.) en agua (0,75 ml) y metanol (7,5
ml). Se agitó la mezcla a temperatura de reflujo durante 2 h.
Después de este tiempo el material en bruto no se observó por HPLC.
Se añadió gota a gota MTBE (58 ml) en la solución durante 2 h. Se
enfrió lentamente la solución a temperatura ambiente y se agitó
durante la noche. Se aisló el producto por filtración bajo
nitrógeno, se lavó con MTBE (50 ml) y se secó a 50ºC en una estufa
de vacío durante 24 h para obtener 2,78 g (91,3%) de la Forma B de
fluvastatina sódica.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la fluvastatina sódica (3,0 g) en
tetrahidrofurano (THF) (50 ml) a la temperatura de reflujo. Se
añadió gota a gota cloroformo (50 ml) a la temperatura de
referencia y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura
durante 40 minutos. Se obtuvo un precipitado durante el reflujo. A
continuación, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente. Se aisló
el producto por filtración bajo nitrógeno, se lavó con cloroformo
(2\times20 ml) y se secó a 50ºC en una estufa de vacío durante 19
h para obtener 2,7 g (89%) de la Forma cristalina IV de
fluvastatina sódica.
Claims (31)
1. Forma cristalina de fluvastatina sódica
caracterizada porque presenta una curva PXRD con unos picos
a 3,8, 9,2, 11,1, 12,9, 14,8, 15,7, 17,8, 18,3, 20,3, 21,7, 25,5 y
26,9 \pm 0,2 grados dos-theta.
2. Forma cristalina según la reivindicación 1,
en la que la forma cristalina no cambia de color tras
almacenamiento a una temperatura de 40ºC durante un periodo de por
lo menos tres meses.
3. Forma cristalina según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la forma cristalina contiene
menos de aproximadamente el 0,5% de epímero de fluvastatina.
4. Forma cristalina según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, de la cual no más de aproximadamente
el 5% se transforma en la Forma B durante el almacenamiento a una
temperatura comprendida entre aproximadamente 25 y aproximadamente
55ºC durante por lo menos 3 meses.
5. Forma cristalina según la reivindicación 1,
caracterizada asimismo porque presenta una curva PXRD
sustancialmente tal como se representa en la Figura 1.
6. Forma cristalina según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la forma cristalina presenta
un contenido en agua comprendido entre aproximadamente 7 y
aproximadamente 17 por ciento en peso.
7. Forma cristalina según la reivindicación 1,
en la que la forma cristalina es aproximadamente un 99,5%
químicamente pura.
8. Procedimiento para la preparación de la forma
cristalina de fluvastatina sódica según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 que comprende:
- (a)
- poner en suspensión la fluvastatina sódica en una mezcla de tolueno y de hidrocarburo C_{5} a C_{7} saturado para formar una suspensión,
- (b)
- mantener la suspensión para obtener fluvastatina sódica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y,
- (c)
- separar la fluvastatina sódica.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que el hidrocarburo es el heptano.
10. Procedimiento para la preparación de la
forma cristalina de fluvastatina sódica según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 que comprende:
- (a)
- disolver un éster de alquilo inferior de fluvastatina en una solución que contiene aproximadamente un equivalente molar de hidróxido sódico en un sistema disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por etanol, mezclas de agua y etanol, propan-2-ol y mezclas de propan-2-ol y agua, mezclas de propan-l-ol y agua y mezclas de THF y agua,
- (b)
- provocar la precipitación de la forma cristalina de fluvastatina sódica mediante una técnica seleccionada de entre el grupo constituido por:
- i.
- combinar un antisolvente seleccionado de entre el grupo constituido por acetonitrilo, hexanos, diclorometano y éter metil terc-butílico con la solución,
- ii.
- enfriar la solución, y
- iii.
- añadir tanto un antidisolvente seleccionado de entre el grupo constituido por acetonitrilo, hexanos, diclorometano y éter metil terc-butílico a la solución como enfriar la solución, y
- (c)
- separar el sistema disolvente y el antidisolvente de la fluvastatina sódica cristalina.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que la precipitación por inducción se lleva a cabo mediante la
utilización de un antisolvente.
12. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que la precipitación por inducción se lleva a cabo por
enfriamiento.
13. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que el sistema disolvente es una mezcla de
propan-2-ol y agua y la provocación
de la precipitación se realiza mediante la adición gota a gota de
MTBE a la solución a elevada temperatura, y enfriamiento.
14. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que el sistema disolvente es una mezcla de THF y agua y la
provocación de la precipitación se realiza mediante la adición gota
a gota de un antisolvente seleccionado de entre el grupo constituido
por MTBE, diclorometano y hexanos, y enfriamiento.
15. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que el sistema disolvente se selecciona de entre el grupo
constituido por etanol, propan-2-ol
y mezclas de propan-2-ol y agua y la
provocación de la precipitación se realiza mediante la adición gota
a gota de un antisolvente seleccionado de entre el grupo
constituido por MTBE y acetonitrilo, y enfriamiento.
16. Procedimiento para la preparación de la
forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,
que comprende añadir MTBE en porciones a una solución de
fluvastatina sódica en etanol como disolvente, en el que la solución
se calienta antes, durante o después de la adición de MTBE, y
recuperar la forma cristalina.
17. Procedimiento para la preparación de la
forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,
que comprende añadir acetonitrilo o MTBE en porciones a una
solución de fluvastatina sódica en
propan-2-ol como disolvente, en el
que la solución se calienta antes, durante o después de la adición
de MTBE o acetonitrilo, y recuperar la forma cristalina.
18. Procedimiento para la preparación de la
forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,
que comprende añadir MTBE, hexano o diclorometano en porciones a
una solución de fluvastatina sódica en tetrahidrofurano como
disolvente, en el que la solución se calienta antes, durante o
después de la adición, y recuperar la forma cristalina.
19. Procedimiento según las reivindicaciones 17,
18 ó 19, en el que el disolvente es una mezcla con agua.
20. Procedimiento para la preparación de la
forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,
que comprende combinar una solución de fluvastatina sódica en agua
con alcohol isopropílico, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona y
recuperar la forma cristalina.
21. Procedimiento para la preparación de la
forma cristalina de fluvastatina sódica según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, que comprende:
- (a)
- hidrolizar un éster alquílico inferior de fluvastatina en una solución que contiene aproximadamente un equivalente molar de hidróxido sódico en una mezcla de agua y un disolvente orgánico,
- (b)
- evaporar el disolvente orgánico de la mezcla,
- (c)
- evaporar el agua para obtener un residuo,
- (d)
- disolver el residuo en un disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por acetonitrilo, acetona y alcohol isopropilico,
- (e)
- precipitar la fluvastatina sódica cristalina, y
- (f)
- recuperar la fluvastatina sódica cristalina.
22. Procedimiento según la reivindicación 21, en
el que el disolvente en la etapa a) se selecciona de entre el grupo
constituido por metanol, etanol y THF.
23. Procedimiento según la reivindicación 22, en
el que dicho disolvente orgánico es el metanol.
24. Procedimiento según la reivindicación 21,
que comprende asimismo lavar el agua restante de la etapa b) con un
disolvente orgánico inmiscible en agua.
25. Procedimiento para la preparación de
fluvastatina sódica cristalina según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, que comprende calentar una mezcla de éster
terc-butilico fluvatatina diol, metanol, NaOH y agua
para obtener una solución, evaporar el metanol de la solución
seguido de la adición de acetonitrilo y opcionalmente agua, en el
que existe una solución después de dicha adición, recuperar la
fluvastatina sódica como precipitado y secar el precipitado.
26. Procedimiento según la reivindicación 25, en
el que el calentamiento se realiza a una temperatura comprendida
entre aproximadamente 30ºC y aproximadamente 40ºC.
27. Procedimiento para la preparación de
fluvastatina sódica cristalina según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, que comprende preparar una solución de
fluvastatina sódica en una mezcla de agua y metanol, evaporar el
metanol de la solución manteniendo por lo menos aproximadamente un
ml de agua por gramo de éster terc-butílico, añadir
acetonitrilo y opcionalmente agua, en el que existe una solución
después de dicha adición, recuperar la fluvastatina sódica como
precipitado y secar el precipitado.
28. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz de fluvastatina sódica según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
29. Composición farmacéutica según la
reivindicación 28, que comprende asimismo una mezcla según una o
más de las formas de fluvastatina sódica seleccionadas de entre el
grupo constituido por un cristal que presenta una curva PXRD
(LXXIII) con picos a 3,9, 11,5, 17,9, 18,4 y 21,7 \pm 0,2 grados
dos-theta, una curva PXRD (LXXIX) con picos a 3,9,
11,7, 15,8, 17,8 y 21,8 \pm 0,2 grados dos-theta,
una curva PXRD (LXXX) con picos a 3,9, 11,8, 17,8, 18,4 y 21,7 \pm
0,2 grados dos-theta, una curva PXRD (LXXXVII) con
picos a 3,5, 12,5, 17,7, 19,7 y 21,4 \pm 0,2 grados
dos-theta, y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
30. Forma de dosificación farmacéutica preparada
a partir de la composición farmacéutica según la reivindicación 28
ó la reivindicación 29.
31. Utilización de la forma cristalina de
fluvastatina sódica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7
en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de
hipercolesterolemia o hiperlipidemia.
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| WO2005080332A1 (en) * | 2004-01-14 | 2005-09-01 | Cadila Healthcare Limited | Novel form of fluvastatin sodium |
| WO2006030304A2 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel forms of fluvastatin sodium, processes for preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| WO2006038219A1 (en) * | 2004-10-05 | 2006-04-13 | Biocon Limited | Process for the preparation of amorphous fluvastatin sodium |
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| WO2006109147A1 (en) * | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Substantially pure amorphous fluvastatin, processes for its preparation and pharmaceutical compositions containing same |
| CA2642180A1 (en) * | 2006-02-27 | 2007-09-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Fluvastatin sodium novel forms and preparation therof |
| ES2327668T3 (es) | 2006-04-20 | 2009-11-02 | F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. | Procedimiento para la preparacion de sal sodica de fluvastatina. |
| US20110052688A1 (en) * | 2006-11-21 | 2011-03-03 | San-Laung Chow | Solid dispersion composition |
| ES2321571B1 (es) * | 2007-07-18 | 2010-03-11 | Ercros Industrial, S.A. | Solvatos de fluvastatina sodica y su utilizacion como intermedios en la obtencion de fluvastatina sodica amorfa. |
| CN101250153B (zh) * | 2008-02-26 | 2013-09-18 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种制备氟伐他汀钠晶型的工艺 |
| EP2419407B1 (en) * | 2009-04-15 | 2012-11-14 | Pharmathen S.A. | Improved process for the preparation of fluvastatin and salts thereof |
| WO2011117875A1 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Hetero Research Foundation | Salts of fluvastatin and process for the preparation of substantially amorphous fluvastatin sodium |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4231938A (en) * | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
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| MX7065E (es) * | 1980-06-06 | 1987-04-10 | Sankyo Co | Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b |
| US5354772A (en) * | 1982-11-22 | 1994-10-11 | Sandoz Pharm. Corp. | Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| US4739073A (en) | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| JP2569746B2 (ja) * | 1987-08-20 | 1997-01-08 | 日産化学工業株式会社 | キノリン系メバロノラクトン類 |
| NO177005C (no) * | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
| US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| ES2060712T3 (es) | 1988-10-13 | 1994-12-01 | Sandoz Ag | Proceso para la preparacion de acidos 7-sustituido-hept-6-enoicos y -heptanoicos y derivados y compuestos intermedios de los mismos. |
| US5189164A (en) * | 1989-05-22 | 1993-02-23 | Sandoz Ltd. | Processes for the synthesis of syn-(E)-3,5-dihydroxy-7-substituted hept-6-enoic and heptanoic acids and derivatives and intermediates thereof |
| FR2655047A1 (fr) * | 1989-11-24 | 1991-05-31 | Pf Medicament | Derives d'etoposide, leur preparation et leur application comme intermediaires de synthese. |
| EP0463553A1 (en) * | 1990-06-29 | 1992-01-02 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Cephalosporin derivative |
| US5177080A (en) * | 1990-12-14 | 1993-01-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts |
| US5202029A (en) * | 1991-03-13 | 1993-04-13 | Caron Kabushiki Kaisha | Process for purification of hmg-coa reductase inhibitors |
| JP2648897B2 (ja) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| HU9203780D0 (en) * | 1991-12-12 | 1993-03-29 | Sandoz Ag | Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them |
| JPH1067795A (ja) * | 1996-03-01 | 1998-03-10 | Takeda Chem Ind Ltd | エリスロマイシン誘導体の製造法 |
| ES2194202T3 (es) * | 1996-06-24 | 2003-11-16 | Novartis Ag | Compuestos polimorfos. |
| HRP980037B1 (en) * | 1997-01-27 | 2002-04-30 | Warner Lambert Co | Method of making (1s, 4r)-1-azabicyclo/2.2.1/heptan-3-one and (1r, 4s), 1-azabicyclo/2.2.1/heptan-3-one |
| CA2365869A1 (en) | 1999-03-08 | 2000-09-14 | Richard D. Tillyer | Crystalline hydrated dihydroxy open-acid simvastatin calcium salt |
| US6387925B1 (en) * | 1999-06-01 | 2002-05-14 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2.2.2) oct-3-yl amine citrate and their pharmaceutical compositions |
| EP1182204B1 (en) * | 1999-06-03 | 2004-04-07 | Eisai Co., Ltd. | Crystals of carbapenem derivatives and pharmaceutical preparations for injection |
| CN1210260C (zh) | 2000-10-31 | 2005-07-13 | 西巴特殊化学品控股有限公司 | 氟伐他汀钠的晶形 |
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