MXPA05013895A - Formas cristalinas de fluvastatina de sodio, procesos para prepararlas, composiciones que las contienen y metodos de usarlas. - Google Patents

Formas cristalinas de fluvastatina de sodio, procesos para prepararlas, composiciones que las contienen y metodos de usarlas.

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Abstract

Se proporcionan formas cristalinas de sodio de fluvastatina y procesos para su preparacion.

Description

FORMAS CRISTALINAS DE FLUVASTATINA DE SODIO, PROCESOS PARA PREPARARLAS, COMPOSICIONES QUE LAS CONTIENEN Y MÉTODOS DE USARLAS Campo de la invención La presente invención se relaciona con el agente antihipercolesterolemia y antilipidemia fluvastatina y, más particularmente, con las propiedades de estado sólido de su sal monosódica .
Antecedentes de la invención Las complicaciones de la enfermedad cardiovascular, tales como inflamación miocárdicar ataque y enfermedad vascular periférica explican la mitad de las muertes en Estados Unidos. Se ha vinculado un nivel albo de lipoproteína de baja densidad (LDL) en el torrente sanguíneo con la formación de lesiones coronarias que obstruyen el flujo de sangre y pueden romper y promover la trombosis. Goodman y Gilman, The Pharmaceutícal Basis of Therapeutics 879 (9th ed. 1996) . Se ha demostrado que la reducción de los niveles de LDL en plasma reduce el riesgo de eventos clínicos en pacientes con enfermedad cardiovascular y en pacientes que no tienen enfermedad cardiovascular pero que tienen hipercolesterolemia . Scandinavian Simvastatin Survi al Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b.
Las drogas estatina son actualmente las drogas terapéuticamente más eficaces que existen para reducir el nivel de LDL en el torrente sanguíneo de un paciente en riesgo de enfermedad cardiovscular . Esta clase de drogas incluye, entre otras, compactina, lovastatina, simvastatina, pravastatina y fluvastatina . El mecanismo de acción de las drogas estatina se ha dilucidado con algunos detalles. Interrumpen la síntesis del colesterol y otros esteróles en el higado inhibiendo competitivamente la enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa HMG-CoA reductasa") . La HMG-CoA reductasa cataliza la conversión de HMG-CoA hacia mevalonato, que es el paso de determinar la velocidad en la biosíntesis del colesterol. En consecuencia, su inhibición deriva en una reducción en la velocidad de formación de colesterol en el hígado.
El ácido [R*, S*- (E) ] - {+) -7- [3- ( -fluorofenil) -1- (1-metiletil) -1H-indol-2-il] -3 , 5-dihidroxi-6-heptanoico es una droga estatina. Se la conoce con el nombre trivial fluvastatina y tiene la fórmula molecular (I) : Fluvastatina representado en la forma de ácido libre.
Fluvastatina está comercialmente disponible con la marca Lescol®. Fluvastatina se provee como una sal monosódica en cápsulas que contienen el equivalente de 20 mg y 40 mg de fluvastatina y en tabletas de liberación prolongada que contienen el equivalente de 80 mg de fluvastatina. Fluvastatina y su sal de sodio se describen en la Patente Estadounidense N° 4.739.073. En el Ejemplo 6(a) de la patente ?073, un precursor de éster de metilo de (±) fluvastatina se hidrolizó con hidróxido de sodio en metanol, que dio, después de la evaporación del metanol, sodio de fluvastatina crudo. En el Ejemplo 6(b), el éster de metilo de fluvstatina se hidrolizó con hidróxido de sodio ene etanol. Después de la evaporación del etanol, el residuo se recogió enagua y se liofilizó. El producto liofilizado tenia una gama de punto de fusión de 194°C-197°C. En el Ejemplo 8, la sal de sodio se preparó mediante abertura de anillo de lactona de fluvastatina con hidróxido de sodio en etanol como se describió en el Ejemplo 6(b). El producto del Ejemplo 8 produjo un espectro de radiación infrarroja en una pelotilla de KBr con bandas a: 3413, 2978, 2936, 1572 y 1216 crrf1.
De acuerdo con la Patente Estadounidense N° 6.124.340, la liofilización de sodio de fluvastatina como se realizó en los Ejemplos 6(b) y 8 de la patente ?073 da sodio de fluvastatina sólido como una mezcla de una forma cristalina, denominada Forma A, y material amorfo. La patente ?340 describe las propiedades espectroscópicas de otra forma cristalina de sodio de fluvastatina que se dice que tiene baja higroscopicidad y fotoestabilidad. Esta otra forma se denomina Forma B en la patente 340. Se caracteriza por un espectro de radiación infrarroja con bandas a 3343, 2995, 1587, 1536, 1386, 1337, 1042 y 1004 crrf1 y por las siguientes posiciones pico e intensidades de difracción de rayos X de polvo. 12.965 6.823 34,6 14.&2S 5.931 9.3 15,277 5.75 45 15.750 5.622 18.5 16.350 5.417 10,6 17.760 17.6 18.320 ,4,839 " 143 ÍS.S75 4.G9S 11,3 19.396 4.S73 7.0 19.701 ' 4-503 13.4 20.395 4.351 13.5 21.329 4.163 8.5 21.7S5 4,076 15.9 22.610 3.929 7.5 23.86S 3.72 5.4 24.281 3M3 3. S 24.463 3.636 3.6 25.446 3.49S 5.6 25,655 3.470 3.6 26,357 3.379 33 27.040 3.295 2.S 2S.747 3.103 - 3.4 29.940 2M2 2.8 32.165 2.781 1.6 35473 2.549 LO' 37.131 2.419 . 13 Se dice que la forma A de sodio de Fluvastatina tiene las siguientes posiciones pico e intensidades de difracción de rayos X de polvo . 10.554 8.375 1.7 10.645 8304 13 ??.931 7.412 44.5 12,215 7340 145 14,496 6.106 1.1 14.812 5.976 : 15,916 5.564 0.3 17.769 4.9S8 3,2 16.640 4.75fi " 5.3 Í9,S5ó 4.468 5& 20.518 4325 2.9 20.908 4.245 1.2 21,389 4151 1.3 21.722 4.0SS 1.1 22.675 3.918 0.S 24.089 3.691 10 24.533 3.626 0.5 26.519 3.358 0.2 27,973 3.187 0.9 28.861 3,091 La Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense N° 2003/0032666 informa la existencia de cuatro formas cristalinas de monosodio de fluvastatina denominadas Formas C, D, E y F. El contenido de agua de las formas está en la gama del 3% al 32%. Las formas cristalinas nuevas de sodio de fluvastatina se obtuvieron almacenando las muestras bajo atmósferas en la gama de entre el 20% y el 90% de humedad relativa.
De acuerdo con la publicación ? 066, el patrón de PXRD de la Forma C de sodio de fluvastatina posee picos característicos a los siguientes valores de d e intensidades cualitativas : d (A) Intensidad 2? ¦ (vs) 11.8 (w) 7.8 7.6 (VW) 7.4 . (vw) 6A ¦ M 6.1 ( w) 5.90 ( > 5.00 . (vw) 4 ( ) 473 {m> 4S& (w> 440· (vw) 412 (vw) 403 (vw) 3<9S ( w) 3.50 (vw) 3.36 ¦(vw) 2S3 {vw} en donde (vs)= intensidad muy fuerte; (s) = intensidad fuerte; (m)= intensidad media; (w)= intensidad débil; y (vw)= intensidad muy débil.
De acuerdo con la publicación '666, el patrón de PXRD de la Forma D de sodio de fluvastatina posee picos característicos a los siguientes valores de d e intensidades cualitativas. d (A) Intensidad 24.6 {vs} 12.5 (w) S.3 (vs) 7A (vw) 6,2 (m) 497 (*) 435 (vw) 4.52 (vw) 4.40 (vw) 4.14 (vw) 3.96 (vw) 3.41 (vw) 3,10 (vw) De acuerdo con la publicación ?666, el patrón de PXRD de la Forma E de sodio de fluvastatina posee picos característicos a los siguientes valores de d e intensidades cualitativas: d (A) Intensidad 3?.·6 (na) \3 (vw) 9.2 (m) 8*5 {vw) S.1 {vw) 7.4 (vw) 6.9 (a) 6,1 (vw) 498 4,77 (m) 463 (ra) 415 (w), 403 {¦w) 3,9? (vw) 3.52 {vw) 3.33 (vw) 3.08 ( w) 2.99 (vw) De acuerdo con la publicación 666, el patrón de PXRD de la Forma F de sodio de fluvastatina posee picos característicos a los siguientes valores de d e intensidades cualitativas: d (A) Intensidad 29.6 (w) 14S (vw) 9.9 ( ) 8.6 (vw) 8.3 (vw) 7.4 (s) 6.6 (vw) 6.2 (vw) 5.93 í? 5.03 (m) 4.94 <») 4.35 (vw¿ 4.23 (w) 3.9S ( w) 3,54 ( w) 2.98 (vw) También merece la atención que la Publicación Internacional N° WO 02/36563 revela formas cristalinas de sodio de [3R,5S] y [3S,5R] fluvastatina enantioméricamente pura.
La presente invención también se relaciona con sodio de fluvastatina y las propiedades que puede presentar en la fase condensada. La ocurrencia de diferentes formas cristalinas (polimorfismo) es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Una molécula simple, como la fluvastatina de la fórmula (I) o un complejo de sal como sodio de fluvastatina, puede dar origen a una variedad de sólidos que tienen propiedades físicas diferentes como punto de fusión, patrón de difracción de rayos Xr impresión de absorción de radiación infrarroja y espectro de NMR. La forma cristalina puede dar origen a un comportamiento térmico diferente de aquel del material amorfo u otra forma cristalina. El comportamiento térmico se mide en el laboratorio mediante técnicas tales como punto de fusión capilar, análisis termogravimétrico ("TGA") y calorimetría de exploración diferencial ("DSC") y se puede usar para distinguir algunas formas polimórficas de otras. Las diferencias en las propiedades físicas de diferentes formas cristalinas derivan de la orientación y las interacciones intermoleculares de moléculas adyacentes (complejos) en el sólido global. Por consiguiente, los polimorfos son sólidos distinguibles que comparten la misma fórmula molecular aunque tienen propiedades físicas ventajosas y/o desventa osas distinguibles comparadas con otras formas de la familia de los polimorfos. Estas propiedades se pueden ver influidas por el control de las condiciones en las cuales se obtiene la sal en la forma sólida.
Ejemplos de propiedades físicas de estado sólido incluyen la fluidez del sólido molido. La fluidez afecta la facilidad con la cual el material se manipula durante el procesamiento en un producto farmacéutico. Cuando las partículas del compuesto en polvo no fluyen una junto a otra fácilmente, un especialista en formulaciones debe tomar en cuenta ese hecho cuando desarrolla una formulación de tableta o cápsula, que puede requerir el uso de deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal, talco, almidón o fosfato de calcio tribásico.
Una de las propiedades físicas más importantes de los polimorfos farmacéuticos es su solubilidad en solución acuosa, particularmente su solubilidad en los jugos gástricos de un paciente. Por ejemplo, cuando la absorción a través del tracto gastrointestinal es lenta, con frecuencia es deseable que una droga sea inestable en las condiciones del estómago o del intestino del paciente para disolverse lentamente de manera tal que no se acumule en un medio perjudicial. Por otra parte, el método no es ventajoso cuando la eficacia de una droga se correlaciona con los niveles pico de la droga en el torrente sanguíneo, como en el caso de las drogas estatina. Con una droga estatina, siempre que la droga sea absorbida rápidamente por el sistema gastrointestinal, es probable que una forma que se disuelve más rápidamente presente una eficacia aumentada comparada un una cantidad comparable de una forma que se disuelve más lentamente.
Con frecuencia se da el caso de que el estado sólido que se disuelve más rápidamente de un compuesto es amorfo. Las formas amorfas son generalmente menos estables que las formas cristalinas porque no tienen muchas de las interacciones intermoleculares estabilizadoras que están presentes en las formas cristalinas. Con una forma amorfa, las interacciones intermoleculares estabilizadoras no tienen que romperse cuando el compuesto se disuelve, y por lo tanto la velocidad de disolución no se retarda. Aunque se disuelven más rápidamente que las formas cristalinas, las formas amorfas de un compuesto pueden tener desventajas. Un compuesto, cuando está en estado amorfo, frecuentemente es más higroscópico que una forma cristalina del mismo compuesto (aunque abundan las excepciones, por ejemplo cuando el cristal tiene canales anchos que permiten que el agua entre y salga del cristal en respuesta a los cambios de densidad de humedad en el exterior del cristal) . Se ha implicado al agua en los problemas de estabilidad de la droga. Por ejemplo, la descomposición déla aspirina que deriva en el olor característico del vinagre cuando se abre un frasco viejo de aspirina es la reacción de hidrólisis catalizada por agua. Entonces es prudente cuando se selecciona una forma de estado sólido de un compuesto que se debe usar como droga, y posiblemente almacenar durante un periodo de tiempo prolongado entre el envasado y el uso, seleccionar una forma que tenga baja permeabilidad al agua. En el caso de monosodio de fluvastatina, se ha descubierto que una forma cristalina denominada Forma B es supuestamente menos higroscópica que la forma parcialmente cristalina/parcialmente amorfa de la sal que se obtiene siguiendo los procedimientos de la Patente Estadounidense N° 4.739.073.
Aunque se han informado hasta la fecha seis formas cristalinas distinguibles de sodio de fluvastatina racémica, y al menos una de ellas es supuestamente menos higroscópica que la forma de estado sólido originalmente informada por los descubridores del compuesto, el descubrimiento de aún otras formas cristalinas de sodio de fluvastatina es deseable. El descubrimiento de nuevas formas cristalinas y solvatos de un compuesto farmacéuticamente útil brinda una nueva oportunidad de mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico ampliando el repertorio de materiales que un científico en formulaciones tiene a su disposición para diseñar. Por ejemplo, se pueden usar nuevas formas cristalinas para diseñar una forma de dosificación farmacéutica de una droga con baja higroscopicidad, un perfil de liberación deseado, una dosificación consistente (permitida por el buen flujo de la ¦ composición de fabricación de tabletas en el troquel de fabricación de tabletas) u otra característica deseada. Se han descubierto ahora nuevas formas polimórficas y solvatos de fluvastatina .
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma I de sodio de fluvastatina .
La Figura 2 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma II de sodio de fluvastatina .
La Figura 3 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma III de sodio de fluvastatina .
La Figura 4 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma IV de sodio de fluvastatina .
La Figura 5 ilustra un termograma de DSC de la Forma IV de sodio de fluvastatina .
La Figura 6 ilustra un espectro de radiación infrarroja de la Forma IV de sodio de fluvastatina explorada desde 4000 a 400 cm~ 1, mientras que la Figura 6a amplia la región de 4000-1500 cm-1 del espectro y la Figura 6b amplia la región de 1500-400 cm-1 del espectro .
La Figura 7 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma IV-1 de sodio de fluvastatina.
La Figura 8 ilustra el termograma de DCS de la Forma IV-1 de sodio de fluvastatina.
La Figura 9 ilustra un espectro de radiación infrarroja de la Forma IV-1 de sodio de- fluvastatina explorada desde 4000 a 400 cm-1 del espectro, mientras que la Figura 9a expande la región de 4000-1500 cm-1 del espectro y la Figura 9b expande la región de 1500-400 cm"1 del espectro.
La Figura 10 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma V de sodio de fluvastatina.
La Figura 11 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma VI de sodio de fluvastatina.
La Figura 12 ilustra el termograma de DSC de la Forma VI de sodio de fluvastatina.
La Figura 13 ilustra un espectro de radiación infrarroja de la Forma VI de sodio de fluvastatina explorada desde 4000 a 400 crrf 1, mientras que la Figura 13a expande la región de 4000-1500 cm"1 del espectro y la Figura 13b expande la región de 1500-400 cm"1 del espectro.
La Figura 14 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma VII de sodio de fluvastatina.
La Figura 15 ilustra un termograma de DSC de la Forma VII de sodio de fluvastatina.
La Figura 16 ilustra un espectro de radiación infrarroja de la Forma VII de sodio de fluvastatina explorada desde 4000 a 400 cm" x, mientras que la Figura 16a expande la región de 4000-1500 cm-1 del espectro y la Figura 16b expande la región de 1500-400 cm-1 del espectro.
La Figura 17 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma IX de sodio de fluvastatina .
La Figura 18 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma IX-1 de sodio de fluvastatina .
La Figura 19 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XI de sodio de fluvastatina .
La Figura 20 ilustra un termograma de DSC de la Forma XI de sodio de fluvastatina .
La Figura 21 ilustra un espectro de radiación infrarroja de la Forma XI de sodio de fluvastatina explorada desde 4000 a 400 crrf 1, mientras que la Figura 21a expande la región de 4000-1500 crrf1 del espectro y la Figura 21b expande la región de 1500-400 crrf1 del espectro.
La Figura 22 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XI-2 de sodio de fluvastatina.
La Figura 23 ilustra un termograma de DSC de la Forma XI-2 de sodio de fluvastatina.
La Figura 24 ilustra un espectro de radiación infrarroja de la Forma XI-2 de sodio de fluvastatna explorada desde 4000 a 400 cm" 1, mientras que la Figura 24 a expande la región de 4000-1500 cm-1 del espectro y la Figura 24b expande la región de 1500-400 cm-1 del espectro.
La Figura 25 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XII de sodio de fluvastatina .
La Figura 26 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XIII de sodio de fluvastatina .
La Figura 27 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XIV de sodio de fluvastatina .
La Figura 28 ilustra un termograma de DSC de la Forma XIV sodio de fluvastatina .
La Figura 29 ilustra un espectro de radiación infrarroja de 1; Forma XIV de sodio de fluvastatina explorada desde 4000 a 400 cm l, mientras que la Figura 29 a expande la región de 4000-1500 cnf del espectro y la Figura 29b expande la región de 1500-400 cm" del espectro.
La Figura 30 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XV de sodio de fluvastatina .
La Figura 31 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XVI de sodio de fluvastatina .
La Figura 32 ilustra un termograma de DSC de la Forma XVI de sodio de fluvastatina .
La Figura 33 ilustra un espectro de radiación infrarroja de la Forma XVI de sodio de fluvastatina explorada desde 4000 a 400 cm" ¦"•, mientras que la Figura 33 a expande la región de 4000-1500 cm-1 del espectro y la Figura 33b expande la región de 1500-400 cm-1 del espectro.
La Figura 34 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XVII de sodio de fluvastatina.
La Figura 35 ilustra un termograma de DSC de la Forma XVII de sodio de fluvastatina.
La Figura 36 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XVIII de sodio de fluvastatina.
La Figura 37 ilustra un termograma de DSC de la Forma XVIII de sodio de fluvastatina.
La Figura 38 ilustra un espectro de radiación infrarroja de la Forma XVIII de sodio de fluvastatina explorada desde 4000 a 400 cnf1, mientras que la Figura 38a expande la región de 4000-1500 crrf1 del espectro y la Figura 38b expande la región de 1500-400 cirf1 del espectro.
La Figura 39 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XIX de sodio de fluvastatina.
La Figura 40 ilustra un termograma de DSC de la Forma XIX de sodio de fluvastatina.
La Figura 41 ilustra un espectro de radiación infrarroja de la Forma XIX de sodio de fluvastatina explorada desde 4000 a 400 cm~ 1, mientras que la Figura 41a expande la región de 4000-1500 crn-1 del espectro y la Figura 41b expande la región de 1500-400 crn"1 del espectro.
La Figura 42 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XIX-1 de sodio de fluvastatina.
La Figura 43 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XX de sodio de fluvastatina .
La Figura 44 ilustra un termograma de DSC de la Forma XX de sodio de fluvastatina .
La Figura 45 ilustra un espectro de radiación infrarroja déla Forma XX de sodio de fluvastatina explorada desde 4000 a 400 cirf 1r mientras que la Figura 45a expande la región 4000-1500 cm-1 del espectro y la Figura 45b expande la región de 1500-400 cm-1 del espectro .
La Figura 46 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XXII de sodio de fluvastatina.
La Figura 47 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XXII de sodio de fluvastatina.
La Figura 48 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XXIV de sodio de fluvastatina.
La Figura 49 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XXVI de sodio de fluvastatina.
La Figura 50 ilustra un difractograma de rayos X de la Forma XXVII de sodio de fluvastatina .
La Figura 51 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XXIX de sodio de fluvastatina .
La Figura 52 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XXX de sodio de fluvastatina .
La Figura 53 ilustra un difractograma de rayox X de polvo de la Forma XXXI de sodio de fluvastatina .
La Figura 54 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XXXIII de sodio de fluvastatina .
La Figura 55 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XXXIV de sodio de fluvastatina .
La Figura 56 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XXXV de sodio de fluvastatina .
La Figura 57 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XXXVI de sodio de fluvastatina.
La Figura 58 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XXXVII de sodio de fluvastatina.
La Figura 59 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XXXVIII de sodio de fluvastatina .
La Figura 60 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XXXIX de sodio de fluvastatina .
La Figura 61 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XLI de sodio de fluvastatina .
La Figura 62 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XLII de sodio de fluvastatina .
La Figura 63 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XLIII de sodio de fluvastatina .
La Figura 64 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XLIV de sodio de fluvastatina .
La Figura 65 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XLV de sodio de fluvastatina .
La Figura 66 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XLVI de sodio de fluvastatina .
La Figura 67 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XLVII de sodio de fluvastatina .
La Figura 68 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XLVIII de sodio de fluvastatina .
La Figura 69 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XLIX de sodio de fluvastatina .
La Figura 70 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma L de sodio de fluvastatina .
La Figura 71 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma LI de sodio de fluvastatina .
La Figura 72 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma LII de sodio de fluvastatina .
La Figura 73 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma LIV de sodio de fluvastatina .
La Figura 74 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma LV de sodio de fluvastatina .
La Figura 75 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma LVI de sodio de fluvastatina .
La Figura 76 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma LVII de sodio de fluvastatina .
La Figura 77 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma LVIII de sodio de fluvastatina .
La Figura 78 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma LX de sodio de fluvastatina .
La Figura 79 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma LXIV de sodio de fluvastatina .
La Figura 80 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma LXV de sodio de fluvastatina .
La Figura 81 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma LXVI de sodio de fluvastatina.
La Figura 82 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma LXV I de sodio de fluvastatina .
La Figura 83 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma LXVIII de sodio de fluvastatina .
La Figura 84 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma LXIX de sodio de fluvastatina.
La Figura 85 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma LXX de sodio de fluvastatina .
La Figura 86 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma LXXI de sodio de fluvastatina .
La Figura 87 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma LXXII de sodio de fluvastatina .
La Figura 89 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma LXXI de sodio de fluvastatina .
La Figura 90 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma LXXV de sodio de fluvastatina.
La Figura 91 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma LXXVI de sodio de fluvastatina .
La Figura 92 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma LXXVII de sodio de fluvastatina .
La Figura 93 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma LXXVIII de sodio de fluvastatina .
La Figura 94 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma LXXXIX de sodio de fluvastatina .
La Figura 95 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma LXXX de sodio de fluvastatina .
La Figura 96 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma LXXXI de sodio de fluvastatina .
La Figura 97 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XC de sodio de fluvastatina .
La Figura 98 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XCI de sodio de fluvastatina .
La Figura 99 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XCII de sodio de fluvastatina .
La Figura 100 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XCIII de sodio de fluvastatina .
La Figura 101 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XCIV de sodio de fluvastatina .
La Figura 102 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XCV de sodio de fluvastatina .
La Figura 103 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XCVI de sodio de fluvastatina .
La Figura 104 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XCVII de sodio de fluvastatina.
La Figura 105 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XCVIII de sodio de fluvastatina.
La- Figura 106 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XCIX de sodio de fluvastatina .
La Figura 107 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma C de sodio de fluvastatina .
La Figura 108 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma CI de sodio de fluvastatina .
La Figura 109 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma CII de sodio de fluvastatina .
La Figura 110 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma CIII de sodio de fluvastatina .
La Figura 111 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma CIV de sodio de fluvastatina .
La Figura 112 ilustra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma CV de sodio de fluvastatina .
EXTRACTO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona diferentes formas polimórficas de sodio de fluvastatina . Las formas polimórficas se identifican entre otros por diferentes picos de PXRD característicos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona procesos para la preparación de estas formas polimórficas . Estas formas polimórficas se preparan mediante diferentes procesos que se exponen en los ejemplos y en la Descripción Detallada de la Invenció .
En otro aspecto, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas preparadas a partir de esas formas polimórficas.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el tratamiento de hipercolesterolemia o hiperlipidemia en un mamífero administrando las composiciones farmacéuticas al mamífero.
Estas formas polimórficas son útiles entre otros para la preparación de composiciones farmacéuticas de sodio de fluvastatina, la purificación de fluvastatina ya que muchas tienen alta cristalinidad, y/o el material inicial para la preparación de otras formas polimórficas de sodio de fluvastatina .
Las reivindicaciones además proporcionan un resumen de la presente invención. Aún cuando las reivindicaciones no están en un formato de varias dependientes, el resumen de la invención incluye procesos expuestos en las reivindicaciones dependientes de todas las reivindicaciones posibles, es decir para el mismo polimorfo, y todas las demás reivindicaciones de procesos posibles .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCÓN Como se utiliza aqui, un grupo alquilo inferior se refiere a un grupo alquilo de Ci a C4.
La presente invención proporciona formas cristalinas novedosas de monosodio de ácido [R*, S*- (E) ] - (±) -7- [3- (4-fluorofenil) -1- (1-metiletil) -lH-indol-2-il] -3 , 5-dihidroxi-6-heptanoico (sodio de fluvastatina) . Las formas cristalinas novedosas de sodio de fluvastatina se han designado Formas I, II, III, IV, IV-1, V, VI, VII, IX, IX-1, XI, XI-2, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII, XIX, XIX-1, XX, XXII, XXIII, XXIV, XXVI, XXVII, XXI, XXX, XXXI XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XLI, XLII, XLIII, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, L, LI, LUI, LIV, LV, LVI, LVII, LVIII, LX, LXIV, LXV, LXVI, LXVII, LXVIII, LXIX, LXX, LXXI, LXXII, LXXIV, LXXV, LXXVI, LXXVII, LXXVIII, XC, XCI, XCII, XCIII, XCIV, XCV, XCVI, . XCVII, XCVIII, XCIX, C, CI, CII, CIII, CIV, y CV. Al hacerlo hemos optado por usar números romanos como rótulos para los cristales en lugar de los rótulos alfabéticos romanos usados por otras personas que trabajan en el campo de rotular otras formas cristalinas de sodio de fluvastatina.
Las formas cristalinas de sodio de fluvastatina XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX y LXXXVII aparecen en las solicitudes de prioridad de la presente invención, y están presentes en otra solicitud de patente presentada el mismo día.
Aún no se ha determinado para todas las nuevas formas cristalinas si los dos enantiómeros de sodio de fluvastatina de [R*,S*-(E)j-(±) se co-cristalizan en una sola célula unitaria o si se cristalizan en células unitarias separadas que son imágenes especulares una de otra. Por consiguiente, las formas cristalinas de esta invención se considera que incluyen cristales que presentan sustancialmente los mismos patrones de PXRD que aquellas ilustradas en las figuras ya sea que se preparen partiendo desde sodio de fluvastatina de [R*, S*- (E) ] - (+) y [R*,S*-(E)]-(~) puro o enriquecido o sodio de fluvastatina racémico.
Muchas de las formas novedosas se pueden obtener mediante métodos de cristalización y son estables en condiciones de humedad normal. Los expertos en el arte, después de leer esta descripción apreciarán que algunos de los procesos de cristalización mediante los cuales se pueden elaborar las nuevas formas comparten ciertas características. Hablando en general, en aquellos procesos el sodio de fluvastatina se disuelve en un solvente, cuya selección se enseña con referencia a cada forma cristalina particular en las secciones de esta descripción que siguen a continuación. Si bien la solución de sodio de fluvastatina en el solvente está refluyendo, un antisolvente seleccionado (cuya selección también se enseña a continuación) se agrega a la solución para inducir la precipitación de sodio de fluvastatina en la forma cristalina deseada. El agregado y la precipitación del antisolvnete pueden realizarse, y preferentemente se realizan, a temperatura elevada. Naturalmente ocurrirá una precipitación adicional en muchos casos durante el enfriamiento posterior de la mezcla. También se observará que en otros procesos no se prefiere calentar el solvente .
Mediante los procesos de cristalización de esta invención, cada una de las formas cristalinas novedosas de sodio de fluvastatina se obtiene sustancialmente libre de otras formas cristalinas, lo cual significa menos del 5% de cualquier otra forma cristalina medida mediante difracción de polvo de rayos X. Aunque se ha descubierto que estos procesos dan las formas cristalinas novedosas, y las dan con alta pureza, aún se pueden encontrar otros procesos que producen formas cristalinas de esta invención con mayor o menor pureza. Los rendimientos de los diferentes procesos para preparar las nuevas formas de sodio de fluvastatina varían mucho según la forma deseada. Como lo podrán apreciar los expertos en el arte, un bajo rendimiento de la forma cristalina deseada no necesariamente significa que el material inicial no convertido precioso está perdido. Ésta u otra forma cristalina o amorfa de sodio de fluvastatina o ácido libre o lactona de fluvastatina se puede recuperar desde el solvente o diluyente separado, por ejemplo evaporando el diluyente o solvente separado usado en el proceso para dejar un residuo que contiene fluvastatina.
Algunas de las nuevas formas de sodio de fluvastatina se hidratan. El nivel de agua del sodio de fluvastatina se mide por Karl Fisher usando métodos conocidos en el arte. Algunas de las nuevas formas cristalinas de sodio de fluvastatina contienen un solvente residual además de agua, que se observa por el hecho de que el valor de la pérdida de peso de TGA es significativamente mayor que el valor de Karl Fisher. Algunas de las formas cristalinas solvatadas contienen solamente pequeñas cantidades de solvente residual. En este último grupo, se puede hallar el sodio de fluvastatina en los siguientes estados hidratados : hemihidratado (contenido de agua del 2%) ; monohidratado (contenido de agua del 3%-4%) ; sesguihidratado (contenido de agua del 5%-6%) ; dihidratado (contenido de agua del 7%-8%) ; hemipentahidratado (contenido de agua del 9%-10%) ; trihidratado (contenido de agua del 11%-13%) ; tetrahidratado (contenido de agua del 14%-16%) ; pentahidratado (contenido de agua del 17%-18%); hexahidratado (contenido de agua del 19%-20%) ; 8-hidratado (contenido de agua del 25%) ; 9-hidratado (contenido de agua del 27%-28%) .
Fluvastatina es un compuesto conocido que puede adquirirse a fuentes comerciales o sintetizarse mediante procesos conocidos tales como el proceso descrito en la Patente Estadounidense N° 4.739.073, que se incorpora aqui como referencia en su totalidad. En particular, la Patente Estadounidense N° 4.739.073 se incorpora aqui por su descripción de cómo preparar fluvastatina y sodio de fluvastatina. En los procesos de esta invención que usan sodio de fluvastatina como material inicial, la Forma B de sodio de fluvastatina es el material inicial preferido a menos que se indique de otro modo.
Como se usa en esta descripción, el término "temperatura elevada" significa una temperatura superior a la temperatura ambiente o superior a 25°C. Las temperaturas elevadas preferidas son 50°C y más y temperaturas elevadas especialmente preferidas, cuando se usa con referencia al contacto con líquidos particulares, son los puntos de ebullición de esos líquidos. El término "anti-solvente" significa un liquido que, cuando se agrega a una solución de sodio de fluvastatina en un solvente, induce la precipitación de sodio de fluvastatina. La precipitación de sodio de fluvastatina se induce con el antisolvente cuando el agregado del antisolvente produce que el sodio de fluvastatina precipite desde la solución más rápidamente o en una mayor magnitud que el sodio de fluvastatina que precipita desde una solución que contiene una concentración igual de fluvastatina en el mismo solvente cuando la solución se mantiene en las mismas condiciones durante el mismo período de tiempo pero sin agregar el antisolvente. La precipitación puede percibirse visualmente como una turbiedad de la solución o una formación de partículas distinguibles de sodio de fluvastatina suspendidas en o sobre la superficie o recogidas en las paredes o en el fondo del recipiente que contiene la solución.
Forma Cristalina I de Sodio de Fluvastatina La Forma I de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD con picos característicos a 3,7, 11,3, 13,1, 17,9, 18,4 y 21,2 grados dos theta (Figura 1).
La Forma I de sodio de fluvastatina puede prepararse directamente desde un éster de alquilo inferior de fluvastatina tal como éster de metilo de fluvastatina. El éster se disuelve en una solución de un equivalente molar de sodio en un solvente que se selecciona de acetona y acetonitrilo . El sodio puede proporcionarse convenientemente disolviendo la cantidad apropiada de pelotillas de hidróxido de sodio en agua, acetona o acetonitrilo, teniendo cuidado ya que la disolución en agua es altamente exotérmica. La Forma I de sodio de fluvastatina se forma como un precipitado en el solvente y puede separarse convencionalmente de él mediante un método de aislamiento conocido tal como filtración, decantación, centrifugación y similar, prefernetmetne filtrando bajo una corriente de nitrógeno.
La Forma I también puede prepararse mediante cristalización desde acetona o una mezcla de butan-2-ol y agua, donde la mezcla de butan-2-ol : agua 10:1 es especialmente preferida. La Forma B preferentemente se disuelve en el solvente a la temperatura de reflujo del solvente agregando la Forma B al solvente en reflujo.
De acuerdo con un procedimiento preferido 0,05:1 (p/v) de la Forma B se agrega a acetona en reflujo. Si la Forma B no see disuelve completamente después de un periodo de tiempo razonable, la solución caliente puede filtrarse para remover todas las partículas que no se disolvieron. Luego, se agrega 1:3 (v/v) de MTBE a la solución. La mezcla luego se deja enfriar. Si la Forma 1 no precipita después de enfriar a temperatura ambiente, entonces se puede agregar una cantidad adicional de MTBE a la solución y puede concentrarse parcialmente en un evaporador giratorio para inducir la precipitación. El producto luego se aisla usando métodos convencionales.
De acuerdo con otro procedimiento preferido, se agrega 1:20 (p/v) de la Forma B a la mezcla de 10:1 butan-2-ol : agua en reflujo. Después de que la disolución es completa, la mezcla se enfría o se deja enfriar para inducir la precipitación después de lo cual la Forma I se aisla convencionalmente .
Forma II Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma II de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD (Figura 2) con un pico característico a 3 , 6±0 , 2 grados dos theta y otros picos a 5,4, 5,7, 10,7 y 20, 3±0, 2 grados dos theta.
La Forma II puede prepararse desde sodio de fluvastatina tal como la Forma B o fluvastatina amorfa. Partiendo desde la Forma B, el material inicial se recoge en butan-l-ol en reflujo. La solución luego se enfria o se deja enfriar a temperatura ambiente y se deja en reposo sin sembrar hasta que se observa un precipitado. Empezando con sodio de fluvastataina amorfa, 1:21 (p/v) del material inicial sel suspende ene propan-2-ol en reflujo, la suspensión luego se deja enfriar y reposar hasta que ocurre la precipitación.
Después de cualquiera de estos procedimientos, el precipitado se separa del diluyente mediante técnicas convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. El secado puede realizarse a 50CC en un horno de vacio.
Forma III Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma III de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD con picos característicos a 3,5, 9,5, 10,1 y 20,1 grados dos theta (Figura 2) .
Como la Forma II, la Forma III puede prepararse desde una forma de sodio de fluvastatina tal como la Forma B o sodio de fluvastatina amorfa. Además, se puede preparar desde la Forma XIV de sodio de fluvastatina.
Partiendo desde la Forma B, el material inciail se disuelve en un solvente que se selecciona del grupo ormado por butan-l-ol, acetato de etilo y THF. La Forma B referentemtne se disuelve a la temperatura de reflujo del solvente. Si la Forma B no se disuelve completamente, la solución caliente puede filtrarse para obtener un filtrado transparente. Mientras está a temperatura de reflujo, un antisolvente que se selecciona del grupo formado por MTBE, exanos y ciclohexano, se agrega a la solución (agregado gota a gota en la escala de laboratorio) . El agregado del antisolvente puede inducir la precipitación a temperatura elevada. De lo contrario, la Forma III debe precipitar al enfriar la solución a temperatura ambiente.
Partiendo desde sodio de fluvastatina amorfa, 1:6 (p/v) del material inicial se disuelve en etanol en reflujo. Mientras la solución está en reflujo, se debe observar que la Forma III sale de la solución. Si no precipita dentro de una hora, la solución puede enfriarse a temperatura ambiente, lo cual debe inducir la precipitación de la Forma III.
Partiendo desde la Forma XIV de sodio de fluvastatina, 1:7 (p/v) del material de partida se suspende en etanol en reflujo durante un periodo de tiempo suficiente para efectuar la conversión en la Forma III, lo cual puede tomar varias horas o días. Luego la suspensión se enfria a temperatura ambiente y el precipitado se aisla .
En cada uno de estos procedimientos para fabricar la Forma III de sodio de fluvastatina, el producto puede separarse del diluyente mediante técnicas convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. El secado puede llevarse a cabo a 50°C en horno de vacio.
Forma IV Cristalina de sodio de fluvastatina La Forma IV de sodio de fluvastatina produce difractograma de PXRD con picos característicos a 3,6, 4,0, 9,8, 10,8 y 22,0+0,2 grados dos theta y picos adicionales a 5,5, 12,8, 16,3, 16,9, 17,2, 18,3, 19,5, 20,6 y 22,9±0,2 grados dos theta (Figura 4). La Forma IV de sodio de fluvastatina produjo el termograma de DSC que se muestra en la Figura 5, en donde se puede observar el pico endotérmico principal por debajo de 70°C y a 120°C. El contenido de agua de la muestra, medido mediante Karl Fisher, es del 4% en peso. La pérdida de peso por TGA es el 8,3%. El espectro de radiación infrarroja de la Forma IV de sodio de fluvastatina se muestra en la Figura 6, 6a y 6b.
La Forma IV de sodio de fluvastatina puede prepararse disolviendo sodio en tetrahidrofurano en reflujo ("THF") y agregando gota a gota antisolventes orgánicos como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, éter dietilico y n-pentano a la solución en reflujo. La Forma IV debe precipitar desde la mezcla en reflujo. La mezcla puede mantenerse a la temperatura de reflujo para cualquier cantidad de tiempo necesaria para lograr el rendimiento deseado de la Forma IV. Luego la mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y la Forma IV puede aislarse mediante un método conocido de aislamiento tal como filtración, decantación, centrifugación y similares, preferentemente filtrando bajo luna corriente de nitrógeno. La Forma IV de sodio de fluvastatina también puede prepararse mediante los mismos procedimientos, pero sustituyendo butan-l-ol, 1,4-idoxano o propan-2-ol para el THF y usando ciclohexano o éter de metil t-butilo (??????") como el antisolvnete .
Forma IV-1 Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma IV-1 de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD con picos característicos a 3,6, 4,0, 9,6, 18,5 y 22,2±0,2 grados dos theta y otros picos a 6,6, 10,4, 11,0, 17,3, 19,5, 20,1, 20,77 y 21,3+0,2 grados dos theta (Figura 7). La Forma IV-1 de sodio de fluvastatina produjo el termograma de DSC que se muestra en la Figura 8, en donde se pueden observar picos endotérmicos principales por debajo de 70°C y a 120°C. El contenido de agua medido por Karl Fisher, es del 2,l%-2,6% en peso. La pérdida de peso por TGA es del 10,5% en peso. El espectro de radiación infrarroja de la Forma IV-1 de sodio de fluvastatina se muestra en las Figuras 9, 9a y 9b.
La Forma IV-1 de sodio de fluvastatina puede prepararse disolviendo sodio de fluvastatina en THF o 1,4-dioxano a reflujo, y agregando gota a gota n-heptano o MTBE. La Forma IV-1 de sodio de fluvastatina también puede prepararse disolviendo sodio de fluvastatina en butan-2-ol y recristalizándolo durante el reflujo.
Forma V Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma V de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD (Figura 10) con picos característicos a 3,8, 63, 9,5 y 21,5+0,2 grados dos theta.
Hasta hoy se han descubierto dos procesos para fabricar la Forma V, ambas emplean la Forma B de fluvastatina como el material inicial. De acuerdo con un procedimiento, la Forma B se disuelve en butan-l-ol en reflujo. Después se obteiene una solución transparente, mediante la disolución o filtración completa de la solución, se agrega heptano lentamente a la solución en reflujo. Luego, la solución se enfría y ese recupera el precipitado. Según otro procedimiento, la Forma B se disuelve en un sistema de solente que es una mezcla ternaria 5:2:1 de etanol : acetato de etilo : propan-l-ol a temperatura de reflujo. Después se obtiene una solución transparente, mediante la disolución completa o la filtración de la solución, se agrega n- exano lentamente a la solución en reflujo. La solución luego se enfria a temperatura ambiente y se mantiene hasta que se forma un precipitado. En ambos procedimientos, el producto puede separarse del diluyente mediante técnicas convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. El secado puede realizarse a 50 °C en un horno de vacío.
Forma VI Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma VI de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD con picos característicos a 3,7, 4,7, 5,7, 10,9, 12,2 y 19,9+0,2 grados dos theta y otros picos a 9,1, 9,6, 14,3, 16,3, 16,9, 20,4 y 21,3±0,2 grados dos theta (Figura 11). La Forma VI de sodio de fluvastatina produjo un termograma de DSC que se muestra en la Figura 12, en donde los picos endotérmicos principales pueden observarse por debajo de 90°C y a 130°C. El contenido de agua medido por Karl Fisher es un 5,0%-5,6% en peso. La pérdida de peso por TGA es del 12%. La Forma VI de sodio de fluvastatina fue estable después de la exposición a humedades relativas de entre 0%-40% de humedd relativa durante 12 días y equilibrado a contenidos de agua de entre el 3%-5%. A humedades relativas más altas, se transforma en la Forma VII de sodio de fluvastatina y la Forma C. El espectro de radiación infrarroja de la Forma VI de sodio de fluvstatina se muestra en las Figuras 13, 13a y 13b.
La Forma VI de sodio de fluvastatina puede prepararse disolviendo sodio de fluvastatina en DMF a temperatura ambiente y agregando gota a gota antisolventes orgánicos como éter dietílico o hexanos para precipitar el material. La mezcla puede enfriarse usando un baño de hielo. La Forma VI puede separarse de la DMF y el antisolvente mediante métodos conocidos en el arte tales como filtración, decantación, centrifugación y similares, preferentemente filtrando bajo una corriente de nitrógeno.
La Forma VI de sodio de fluvastatina puede prepararse también directamente desde un éster de alquilo inferior de fluvastatina. El material inicial se disuelve en una solución de un equivalente molar de hidróxido de sodio en un sistema de solvente que se selecciona del grupo formado por metanol, etanol, mezclas de metanol y agua y mezclas de butan-l-ol y agua. La mezcla de metanol: agua preferida es 91% de metanol, 9% de agua y la mezcla preferida de butan-l-ol: agua es 94% de butan-l-ol, 6% de agua. El sistema de solvente preferentemente se calienta, por ejemplo a temperatura de reflujo, para acelerar la conversión de una lactosa que puede estar presente en la sal de sodio, cuyo proceso puede monitorearse mediante HPLC. Una vez que el material inicial se ha disuelto completamente, se agrega gota a gota un antisolvente que se selecciona del grupo formado por acetonitrilo y acetona a la solución a temperatura elevada para inducir la precipitación. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, la Forma VI puede aislarse mediante técnicas convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. El secado puede realizarse a 50 °C en un horno de vacío .
Forma VII Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma VII de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD con picos característicos a 3,7, 4,3, 5,8, 18,6 y 20,7+0,2 grados dos theta y otros picos a 10,8, 12,3, 13,7, 15,8, 17,3, 19,4, 22,0, 23,9, 25,2, 26,2 y 27,6 grados dos theta (Figura 14). La Forma VII de sodio de fluvastatina produjo el termograma de DSC que se muestra en la Figura 15, en donde los picos endotérmicos principales pueden observarse por debajo de 90°C y a 130°C. El contenido de agua, medido por Karl Fisher es del 4,1%-4,5%. La pérdida de peso por TGA fue del 13%-14%. El espectro de radiación infrarroja de la Forma VII de sodio de fluvastatina se muestra en las Figuras 16, 16a y 16b.
La Forma VII de sodio de fluvastatina fue estable después de la exposición a humedades relativas del 20%-60% de humedad relativa durante 11 días y equilibrada a contenidos de agua de entre el l,4%-8,6%. Después de la exposición al 80% de humedad relativa durante 11 días, la Forma VII se transformó en la Forma XX novedosa (contenido de agua: 19%) , y después de la exposición al 100% de humedad relativa durante 11 días la Forma VII se transformó en la Forma XIV novedosa (contenido de agua: 17%). Los resultados se resumen en la siguiente tabla.
Absorción de Agua (%) y forma cristalina de la Forma VII de sodio de fluvastatina equilibrada a diferentes humedades relativas durante 11 dias Humedad Contenido de Pérdida de peso Forma Relativa (%) agua por KF (%) por TGA (%) Cristalina 20 1,4-4,8 8,4 VII 40 3,5-4,8 10, 1 VII 60 6, 6-8,6 9, 6 VII 80 18,7-19,5 19, 0 XX 100 16, 6 17, 6 XIV La Forma VII de sodio de fluvastatina puede prepararse disolviendo sodio de fluvastatina en N, -dimetilformamida ("DMF") a temperatura ambiente, y agregando gota a gota un antisolvente como cloroformo, MTBE, diclorometano, ciclohexano o 1,2-dicloroetano para inducir la precipitación. La mezcla puede enfriarse usando un baño de hielo para mejorar la recuperación de la Forma VII. La Forma VII puede aislarse mediante métodos conocidos en el arte tales como filtración, decantación, centrifugación y similares, preferentemente mediante filtración bajo una corriente de nitrógeno.
La Forma VII de sodio de fluvastatina también puede prepararse suspendiendo sodio de fluvastatina, preferentemente la Forma B, en DMF a temperatura ambiente y aislándola mediante métodos conocidos en el arte tales como filtración, decantación, centrifugación y similares, preferentemente mediante filtración bajo una corriente de nitrógeno.
Otra forma de elaborar la Forma VII de sodio de fluvastatina empieza desde un éster de alquilo inferior de fluvastatina. El material inicial se disuelve en una solución que contiene un equivalente molar de hidróxido de sodio en un solvente que se selecciona del grupo formador por butan-l-ol y mezclas de agua y propan-2-ol. La mezcla preferida de agua y propan-2-ol contiene un 8% de agua y un 92% de propan-2-ol. El material inicial preferentemente se disuelve a temperatura elevada, por ejemplo a la temperatura de reflujo del solvente. Una vez que se ha obtenido una solución, se agrega un antisolvente, acetona, acetonitrilo o TBE, a la mezcla a temperatura elevada para inducir la precipitación.
Alternativamente, el éster de alquilo inferior de fluvastatina se puede absorber en metanol a temperatura ambiente o a temperatura elevada, preferentemente a temperatura ambiente, para formar una solución saturada. Una solución saturada puede prepararse formando luna solución insaturada y luego evaporando el solvente hasta que aparecen sólidos o turbidez. Luego, la solución puede calentarse, preferentemente a temperatura de reflujo, hasta que la totalidad de los sólidos se redisuelven. A continuación en este proceso, se agrega acetonitrilo gota a gota a la solución para inducir la precipitación de la Forma VII de sodio de fluvastatina .
En aún otro proceso alternativo que parte desde el éster de alquilo inferior de fluvastatina, el material inicial se disuelve en acetonitrilo. Para efectuar la disolución, el acetonitrilo se puede calentar a 40°C. Luego, se agrega una solución de hidróxido de sodio en etanol a la solución. La mezcla resultante se hace turbia y con el tiempo se puede separar una fase de aceite. Si esto ocurre, la mezcla debe calentarse hasta que el aceite entra en solución. Luego, la Forma VII puede precipitarse enfriando o dejando que la solución se enfrie.
Después de dejar que la mezcla se enfrie a temperatura ambiente la Forma VII puede aislarse mediante técnicas convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, los líquidos se separan mediante filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío - Forma IX Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma IX de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD (Figura 17) con picos característicos a 3,4, 10,0 y 19,7 ± 0,2 grados dos theta.
La Forma IX puede prepararse mediante cristalización desde una variedad de sistemas de solvente siguiendo procedimientos que se describen más detalladamente en los Ejemplos. En resumen, la Forma IX puede precipitarse desde una solución de 1,4-dioxano agregando diclorometano; desde una solución en etanol agregando acetato de etilo, éster dietílico o n-pentano; o desde una mezcla de etanol y metanol agregando hexanos. Además, la Forma IX puede prepararse refluyendo una suspensión de la Forma B en acetato de etilo.
Alternativamente, la Forma IX puede prepararse directamente desde un éster de alquilo inferior de fluvastatina tal como éster de metilo de fluvastatina. El éster se disuelve en una solución de un equivalente molar de sodio en etanol . El sodio puede proporcionarse convenientemente disolviendo la cantidad apropiada de pelotillas de hidróxido de sodio en agua, teniendo cuidado ya que la disolución en agua es altamente exotérmica. La solución se calienta durante un periodo de tiempo suficiente para hidrolizar el éster, generalmente varias horas. Luego, se agrega un gran exceso (por ejemplo, 17x v/v) de propan-2-ol a la solución. La mezcla luego se enfria a temperatura ambiente y se mantiene hasta que se forma un precipitado en el matraz.
La Forma IX puede separarse ccnvencionalmente del solvente o diluyente mediante un método conocido de aislamiento tal como filtración, decantación, centrifugación y similares, preferentemente filtrando bajo una corriente de nitrógeno.
Forma IX-1 Cristalina de Sodio de Fuvastatina La Forma IX-1 de sodio de fluvastatina produce un difratograma de PXRD (Figura 18) con picos característicos a 3,4, 6,6, 10,0, 13,2, 19,8 ± 0,2 grados dos theta.
Hemos descubierto muchas formas de elaborar la Forma IX-1, que se ejemplifican partiendo desde la Forma B de fluvastatina . Para ser breves, rogamos recurrir a los Ejemplos para los detalles de cómo se puede elaborar.
Forma XI Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma XI de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD con picos característicos a 3,3, 3,8, 4,6, 8,3, 10,2 y 25,1±0,2 grados dos theta y otros picos a 7,2, 11,4, 12,4, 13,6, 16,0, 16,9, 17,4, 20,4, 21,3, 21,9, y 23,1+0,2 grados dos theta (Figura 19) . La Forma XI de sodio de fluvastatina produ o el termograma de DSC que se muestra en la Figura 20 en donde se puede observar un pico endotérmico principal a 150°C. El contenido de agua de la muestra es del 4 -6% en peso. La pérdida de peso por TGA es del 6%-8%. El espectro de radiación infrarroja de la Forma XI de sodio de fluvastatina se muestra en las Figuras 21, 21a y 21b.
La Forma XI de sodio de fluvastatina fue estable después de la exposición a humedades relativas de entre el 20%-60% de humedad relativa durante 11 días y equilibrado a contenidos de agua de entre el l,l%-5,6%. Después de la exposición al 80% y al 100% de humedad relativa durante 11 días, la Forma XI se transformó en la Forma XIX novedosa (contenido de agua: 19%-28%) . Los resultados se resumen en la siguiente tabla.
Absorción de Agua (%) y forma cristalina de la Forma XI de sodio de fluvastatina equilibrada a diferentes humedades relativas durante 11 dias Humedad Contenido de Pérdida de peso Forma Relativa (%) agua por KF (%) por TGA (%) Cristalina 0 2,0-2,4 6,5 XI 20 1,1-5,6 5,0 XI 40 3,0-3,6 4,5 XI 60 3,5-3, 6 4,7 XI 80 19,5-22, 6 22, 0 XIX 100 28,0-28, 4 26, 2 XIX La Forma XI de sodio de fluvastatina puede prepararse disolviendo sodio de fluvastatina, preferentemente la Forma B, en butan-2-ol en reflujo. Durante el reflujo, el sodio de fluvastatina se recristaliza en la Forma XI. El agregado de antisolventes orgánicos como hexanos, n-pentano, MTBE, éter dietilico, n-heptano y cloroformo a reflujo tiende a aumentar el rendimiento del precipitado. La mezcla puede mantenerse a temperatura de reflujo durante cualquier cantidad de tiempo necesario para lograr el rendimiento deseado de la Forma XI. Luego, la mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y la Forma XI puede aislarse mediante un método conocido de aislamiento tal como filtración, decantación, centrifugación y similares, preferentemente filtrando bajo una corriente de nitrógeno.
Forma XI-2 Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma XI-2 de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD con picos característicos a 3,5, 3,8, 4,6, 10,4 y 18,5+0,2 grados dos theta y otros picos a 8,5, 11,2, 12,1, 1116,4, 17,0, 17,7, 20,9, 21,2, 21,7, 22,2 y 23,6+0,2 grados dos theta (Figura 22) . La Forma XI-2 de sodio de fluvastatina produjo el termograma de DSC que se muestra en la Figura 23, en donde se han observado dos picos endotérmicos principales por debajo de 80°C y a 145°C. El contenido de agua de la muestra es del 1,9%-3,2% en peso. La pérdida de peso por TGA es del 7,7%. La forma XI-2 de sodio de fluvastatina fue estable después de la exposición a humedades relativas de entre el 0%-60% de humedad relativa durante 11 días y equilibrada a contenidos de agua del 5%-7%. A humedades relativas más altas se transforma en la Forma D. El espectro de radiación infrarroja de la Forma XI-2 de sodio de fluvastatina se muestra en la Figura 24, 24a y 24b.
La Forma XI-2 de sodio de fluvastatina puede prepararse disolviendo sodio de fluvastatina en propan-l-ol en reflujo y agregando gota a gota antisolventes orgánicos como hexanos, MTBE y diclorometano . La mezcla puede mantenerse a temperatura de reflujo durante cualquier tiempo que sea necesario para lograr el rendimiento deseado de la Forma XI-2. Luego, la mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y la Forma XI-2 puede aislarse mediante un método conocido de aislamiento como filtración, decantación, centrifugación y similares, preferentemente filtrando bajo una corriente de nitrógeno.
Forma XII Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma XII de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD (Figura 25) con picos característicos a 3,1, 16,5, 9,8, 17,6, 25,9 y 30,9±0,2 grados dos theta.
La Forma XII se prepara mediante la cristalización desde una mezcla de butan-l-ol y 1,4-dioxano. De acuerdo con un proceso preferido, la Forma B se disuelve en butan-l-ol en reflujo. Luego se agrega 1, -dioxano a la solución en reflujo hasta que se hace turbia. Luego, la mezcla se enfria a temperatura ambiente en cuyo punto se puede agregar 1, 4-dioxano adicional para mejorar la recuperación de la Forma XII. La Forma XII puede separarse del sistema de solvente mediante técnicas convencionales tales como filtración, decantación centrifugación y similares, preferentemente filtrando bajo una atmósfera inerte como nitrógeno. L Forma XII separada puede secarse. La condición de secado adecuada es 50°C bajo vacio.
Forma XIII Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma XIII de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD (Figura 26) con picos característicos a 3,8, 5,6, 12,3 y 20,6+0,2 grados dos theta.
La Forma XIII puede prepararse suspendiendo la Forma B de sodio de fluvastatina en acetonitrilo, que preferentemente se hace a temperatura elevada y luego enfriando la suspensión a temperatura reducida tal como 10 °C. La Forma XIII puede separarse del acetonitrilo mediante técnicas convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares, preferentemente filtrando bajo una atmósfera inerte como nitrógeno. La Forma XIII separada puede secarse. Una condición de secado adecuada es 50°C bajo vacio.
Forma XV Cristalina de Sodio de Fluvastatina El material que se recibió en Israel como respuesta a un pedido comercial realizado por la Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. 46 Waisha Rd., Jiaojiang District, Taizhou City, Zhejiange Province, China, se sometió al análisis de PXRD en nuestra sede en Israel y produjo el difractograma de PXRD que se ilustra en la Figura 30, que es diferente de los difractogramas producidos por cada una de las demás formas de estado sólido de sodio de fluvastatina descritas aqui. Nosotros designamos a esta forma de estado sólido Forma XV de sodio de fluvastatina. La Forma XV se consideró útil para producir ciertas formas de estado sólido novedosas de sodio de fluvastatina, que se describen a continuación.
Forma XVI Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma XVI de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD con picos característicos a 3,8 y 7,0+0,2 grados dos theta y otros picos a 4,3, 10,2, 10,7, 11,2, 15,6,17,8, 18,4 y 19,5+0,2 grados dos theta. (Figura 31) . La Forma XVI de sodio de fluvastatina produjo el termograma de DSC que se muestra en la Figura 32, en donde se pueden observar picos endotérmicos amplios debajo de 80°C y entre 100°C-150°C. El contenido de agua de la muestra es un 3%-4%. La pérdida de peso por TGA es del 8,7% en peso. El espectro de radiación infrarroja de la Forma XVI de sodio de fluvastatina se muestra en las Figuras 33, 33a y 33b.
La Forma XVI de sodio de fluvastatina puede prepararse disolviendo sodio de fluvastatina en propan-2-ol a reflujo y agregando gota a gota un antisolvente orgánico como diclorometano . La mezcla puede mantenerse a temperatura de reflujo durante cualquier periodo de tiempo necesario para lograr el rendimiento deseado de la Forma XVI. Luego, la mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y la Forma XVI se puede aislar mediante un método conocido de aislamiento como filtración, decantación, centrifugación y similares.
Forma XVII Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma XVII de sodio de fluvastatina produce lun difractograma de PXRD con picos característicos a 3,5 (amplio), 5,4, 5,8 y 13,8+0,2 grados dos theta y otros picos a 10,8, 14,8, 16,4 19,4, 21,5 y 22,7+0,2 grados dos theta (Figura 34). La Forma XVII de sodio de fluvastatina produjo un termograma de DSC que se muestra en la Figura 35, en donde se pueden observar dos picos endotérmicos amplios a 180°C y a 113°C respectivamente. La pérdida de peso por TGA es del 8,4% en peso.
La Forma XVII de sodio de fluvastatina puede prepararse disolviendo sodio de fluvastatina en propan-21-ol y recristalizándola desde la solución agitada. En una realización preferida, la recristalización se realiza a temperatura ambiente.
Forma XVIII Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma XVIII de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD con picos característicos a 3,4, 8,4, 10,0 y 10, 9±0, 2 grados dos theta (Figura 36) . La Forma XVIII de sodio de fluvastatina produjo el termograma de DSC que se muestra en la Figura 37, en donde se pueden observar dos picos endotérmicos debajo de 70°C y a 180°C. El contenido de agua de la muestra es del 4% en peso. La pérdida en el secado mostrada por TGA es del 4% en peso. La Forma XVIII de sodio de fluvastatina es monohidratada . El espectro de radiación infrarroja de la Forma XVIII de sodio de fluvastatina se muestra en las Figuras 38, 38a y 38b. La Forma XVIII de sodio de fluvastatina puede prepararse suspendiendo sodio de fluvastatina en metiletil cetona (MEK) en reflujo. La mezcla puede mantenerse a temperatura de reflujo durante cualquier tiempo necesario para lograr el rendimiento deseado de la Forma XVIII. Luego, la mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y la Forma XVIII puede aislarse mediante un método conocido de aislamiento tal como filtración, decantación, centrifugación, destilación y similares, preferentemente filtrando bajo una corriente de nitrógeno o destilación.
Forma XIX Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma XIX de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD con picos característicos a 3,4, 10,1, 13,5, y 13 , 0±0, 2 grados dos theta y otros picos a 6,8, 20,1, 21,8 y 25,6+0,2 grados dos theta (Figura 39) . La Forma XIX de sodio de fluvastatina produjo el termograma de DSC que se muestra en la Figura 40, en donde se puede observar un pico endotérmico principal a 80°C. El contenido de agua de la muestra es del 19%-28% en peso. La pérdida de peso por TGA es del 23%-25% en peso. La Forma 1XIX de sodio de fluvastatina está en las formas hexahidratada, 8-hidratada, y 9-hidratada. El espectro de radiación infrarroja de la Forma XIX de sodio de fluvastatina se muestra en las Figuras 41, 41a y 41b.
La Forma XIX de sodio de fluvastatina puede prepararse exponiendo la Forma XI, IV-1 o XVI a una atmósfera de humedad elevada en la gama del 160% al 100% de húmeda relativa.
Forma XIX-1 cristalina de sodio de fluvastatina La Forma XIX-1 de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD (Figura 42) con picos característicos a 3,5, 10,4, 11,9, 14,0, 22,5±0,2 grados dos theta y otros picos a 17,5, 17,8, 18,0, 18,3, 25,4±0,2 grados dos theta. El contenido de agua de la Forma XIX-1 de sodio de fluvastatina medido mediante el análisis de Karl Fisher es del 8% en peso. La pérdida de peso por TGA es del 7% en peso. La Forma XIV de sodio de fluvastatina es dihidratada.
La Forma XIX-1 de sodio de fluvastatina puede prepararse formando una mezcla heterogénea de la Forma XI de sodio de fluvastatina y agua y manteniendo la mezcla durante un período de tiempo suficiente para lograr el rendimiento deseado de la Forma XIX-1. La mezcla puede agitarse y preferentemente se agita durante 2 horas a 15 horas, donde 5 horas son especialmente preferidas. El producto puede luego recuperarse de la mezcla mediante técnicas convencionales tales como filtración.
El producto húmedo recuperado puede entonces secarse optativamente. El secado puede realizarse a una gama de temperaturas preferida de 40 °C a 60 °C durante 12 a 48 horas. Forma XX Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma XX de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD con picos característicos a 3,5, 10,1, 13,5, 18,0 y 20,8±0,2 grados dos theta y otros picos a 5,9 y 12,4 grados dos theta (Figura 43) . La Forma XX de sodio de fluvastatina produjo el termograma de DSC que se muestra en la Figura 44, en donde se observa un pico endotérmico principal a 130°C. El contenido de agua de la muestra es del 19% en peso. La pérdida en el secado por TGA es del 19% en peso. La Forma XX de sodio de fluvastatina es hexahidratada. El espectro de radiación infrarroja de la Forma XX de sodio de fluvastatina se muestra en las Figuras 45, 45a y 45b.
La Forma XX de sodio de fluvastatina puede prepararse exponiendo la Forma VII de sodio de fluvastatina a una atmósfera de humedad relativa del 80% o más durante un periodo de tiempo suficiente para efectuar la conversión de la Forma XX.
En el caso de las Formas XI, XIV, XVIII, XIX y XX de sodio de fluvastatina, los análisis de TGA y Karl Fisher coincidieron estrechamente, que se toma como indicación de que esas muestras son principalmente formas hidratadas.
En las Formas IV, IV-1, VI, VII y XI-2 de sodio de fluvastatina, el análisis de TGA excedió aquél de Karl Fisher, que se toma como una indicación de que está presente una cantidad considerable de solvente orgánico. Después de la exposición al 60% de humedad relativa durante 11 dias, el espacio entre los resultados de TGA y KF se redujo (véase a continuación las Formas VII y XI almacenadas a diferentes humedades relativa) , lo cual indica que el nivel de solvente orgánico disminuyó. En consecuencia, la exposición a la humedad es un método útil para minimizar el solvente orgánico presente en el sodio de fluvastatina .
Forma XXII Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma XXII de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD (Figura 46) con picos característicos a 3,2, 12,4 y 18,3±0,2 grados dos theta y otros picos a 6,4, 9,5, 15,6 y 21,4 grados dos theta.
La Forma XXII puede prepararse exponiendo la Forma XV de sodio de fluvastatina a vapor de agua. Preferentemente, la Forma XV se mantiene bajo una atmósfera del 100% de humedad relativa a temperatura ambiente. La conversión sustancialmente completa se logra en un periodo de semanas, generalmente de dos semanas. Forma XXIII Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma XIII de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD (Figura 47) con picos característicos a 3,6, 4,0, 4,4, 17,1 y 19, 3±0, 2 grados dos theta y otros picos a 6,2, 17,2, 9,3, 10,2, y 18,6 grados dos theta.
La Forma XXIII puede prepararse disolviendo 1:20 (p/v) de la Forma B de sodio de fluvastatina en propan-l-ol en reflujo. En cuestión de horas después de la disolución completa, el sodio de fluvastatina debe empezar a precipitar en la Forma XXIII. Después de que se forman los cristales iniciales, la mezcla puede enfriarse y dejarse enfriar a temperatura ambiente para completar la cristalización que da la Forma XXIII. La Forma XXIII puede separarse del propan-l-ol mediante técnicas convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares, preferentemente filtrando bajo una atmósfera inerte como nitrógeno. La Forma XXIII separada puede secarse. Una condición de secado adecuada e 50°C bajo vacio.
Forma XXIV cristalina de sodio de fluvastatina La Forma XXIV de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD (Figura 48) con picos característicos a 3,4, 10,2, 13,6, 17,9 y 18,7±0,2 grados dos theta y otros picos a 6,9, 10,7, 12,0, 22,5 y 25,4 grados dos theta.
La Forma XXIV puede prepararse desde la Forma B de sodio de fluvastatina y la Forma XV. La Forma XXIV puede obtenerse desde estas formas mediante cristalización desde agua. Cuando se parte de la Forma XV, el material inicial se disuelve en agua a reflujo. Después de un período de horas hasta algunos días después del enfriamiento de la solución a temperatura ambiente, la Forma XXIV se cristaliza fuera de la solución. La Forma XXIV puede separarse del agua mediante técnicas convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares, preferentemente filtrando bajo una atmósfera inerte como nitrógeno. La forma XXIV separada puede secarse. Una condición de secado adecuada es 50°C bajo vacio. Cuando se parte desde la Forma B, el material inicial puede disolverse en el agua a temperatura ambiente. Si la Forma XXIV no cristaliza, el procedimiento puede modificarse de la siguiente manera. Se agrega éter dietilico al recipiente que contiene la solución y se pone en contacto con la solución durante varios minutos. Luego las fases se separan y ala fase acuosa se liofiliza para obtener un residuo que es la Forma XXIV de sodio de fluvastatina.
Forma XXVI cristalina de sodio de fluvastatina La Forma XXVI de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD (Figura 49) con picos característicos a 3,8, 15,0, 18,5, 21,6 y 25, 8±0,2 grados dos theta y otros picos a 11,7, 15,9, 16,2, 24,3 y 35,2 grados dos theta.
La Forma XXVI puede prepararse disolviendo 1:7 (p/v) de la Forma B de sodio de fluvastatina en una mezcla 20:1 de 1,4-dioxano : agua . La mezcla se refluye hasta que se obtiene una solución transparente. Luego la mezcla se enfría o se deja enfriar para inducir la precipitación de sodio de fluvastatina en la Forma XXVI. La Forma XXVI puede prepararse desde el agua y 1,4-dioxano mediante técnicas convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares, preferentemente filtrando bajo una atmósfera inerte como nitrógeno. La Forma XXVI separada se puede secar. Una condición de secado adecuada es 50°C bajo vacio.
Forma XXVII Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma XXVII de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD (Figura 50) con picos característicos a 3,3, 3,9, 15,9, 18,4 y 21,6+0,2 grados dos theta y otros picos a 8,4, 15,0, 17,9, 24,3 y 25,7±0,2 grados dos theta.
Los pasos iniciales para preparar la Forma XXVII son los mismos que para preparar la Forma XXVI . La Forma B se disuelve en una mezcla 20:1 de 1, 4-idoxano : agua a reflujo. Sin embargo, a la temperatura de reflujo 1,5 volúmenes de hexanos se agrega lentamente a la solución. Luego, la mezcla se enfría a temperatura ambiente después de que sodio de fluvastatina cristaliza en al Forma XXVII desde la mezcla. La Forma XXVII puede separarse de la solución mediante técnicas convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares, preferentemente filtrando bajo una atmósfera inerte como nitrógeno. La Forma XXVII separada puede secarse. Una condición de secado adecuada es 50°C bajo vacio.
Forma XXIX Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma XXIX de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD con picos característicos a 4,4, 5,9, 6,8, 7,9, 10,8+0,2 grados dos theta y otros picos a 14,3, 15,6, 17,5, 19,7, 21,3, 22,7+0,2 grados dos theta (Figura 51).
La Forma XXIX de sodio fluvastatina puede prepararse formando una mezcla heterogénea de la Forma XV de sodio de fluvastatina y 1,4-dioxano y manteniendo la mezcla heterogénea hasta que sustancialmente la totalidad déla Forma XV se convierte en la Forma XXIX. Preferentemente, la conversión se acelera calentando la mezcla heterogénea.
En un conjunto de condiciones especialmente preferida, la mezcla heterogénea se calienta a temperatura de reflujo de 1,4-dioxano y se mantiene a reflujo durante 16 horas. Luego, la Forma XXIX se separa del 1,4-dioxano enfriando la mezcla y filtrando la mezcla bajo un flujo de nitrógeno. Luego, la Forma XXIX puede secarse convencionalmente .
Forma XXX Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma XXX de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD con picos característicos a 5,4, 5,8, 10,8, 13,8, 14,8±0,2 grados dos theta y otros picos a 16,4, 19,0, 19,5, 20,2, 20,8, 21,5, 22, 7+0, 2 grados dos theta (Figura 52). El contenido de agua de la muestra, medido por Karl Fisher, es del 4% en peso. La pérdida de peso por TGA es del 10%.
La Forma XXX de sodio de fluvastatina puede prepararse formando una mezcla heterogénea de la Forma XV de sodio de fluvastatina y y uno o una mezcla de líquidos orgánicos seleccionados. Los líquidos que se han considerado adecuados incluyen metiletilcetona ("MEK") , tetrahidrof rano C"THF") , acetona, butan-2-ol y butan-l-ol. La mezcla heterogénea se mantiene hasta que sustancialmente la totalidad de la Forma XV se convierte en la Forma XXX. Preferentemente, la conversión se acelera calentando la mezcla heterogénea.
En un conjunto de condiciones especialmente preferidas, la mezcla heterogénea se calienta a temperatura de reflujo de líquido orgánico usado y se mantiene a reflujo durante 16 horas. Luego, la Forma XXX se separa del líquido orgánico enfriando la mezcla y filtrando la mezcla bajo un flujo de nitrógeno. Luego, la Forma XXX puede seecarse cor.vencionalmente .
La Forma XXX de sodio de fluvastatina también puede prepararse directamente desde un éster de alquilo inferior de fluvastatina mediante la precipitación desde una solución que contiene un exceso de sodio. El exceso preferido de sodio es de 1,5 equivalentes molares. De acuerdo con un procedimiento preferido, el material inicial se agrega a una solución de hidróxido de sodio en una mezcla que contiene agua como el componente minoritario y metanol como el componente mayoritario y la mezcla resultante se calienta, por ejemplo la temperatura de reflujo del solvente, hasta que se obtiene una solución transparente. Luego se agrega acetona a la solución a temperatura elevada para inducir la precipitación de la Forma XXX. Después de enfriar a temperatura ambiente, la Forma XXX puede separarse del metanol y agua mediante técnicas convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el agua se separa mediante filtración al vacio bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío.
Forma XXXI Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma XXXI de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD con picos característicos a 5,3, 6,1, 6,5, 11,9, 13,2±0,2 grados dos theta y otros picos a 8,0, 8,5, 9,3, 16,3, 18,3, 20,2, 20,6, 21,1+0,2 grados dos theta (Figura 53). El contenido de agua de la Forma XXXI de sodio de fluvastatina medido mediante el análisis de Karl Fisher es del 16% en peso. La pérdida de peso por TGA es del 10% en peso. La Forma XXXI de sodio de fluvastatina es tetrahidratada .
La Forma XXXI de sodio de fluvastatina puede prepararse formando una mezcla heterogénea de la Forma XV de sodio de fluvastatina y etanol y manteniendo la mezcla heterogénea hasta que sustancialmente la totalidad de la Forma XV se convierte en la Forma XX I. Preferentemente, la conversión se acelera calentando la mezcla heterogénea.
En un conjunto de condiciones especialmente preferidas, la matriz heterogénea se calienta a temperatura de reflujo de etanol y se mantiene a reflu o durante 23 horas. Luego, la Forma XXXI se separa del etanol enfriando la mezcla y filtrando la mezcla bajo un flujo de nitrógeno. Luego, la Forma XXXI puede enfriarse convencionalmente .
Forma XXXIII Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma XXXIII desoído de fluvastatina produce un difractograma de PXRD (Figura 54) con picos característicos a 4,0, 5,5,, 8,0, 9,1, 13,4, 16,6, 21,2+0,2 grados dos theta y otros picos a 6,6, 8,8, 10,4, 11,6, 12,0, 14,1, 14,8, 16,1, 17,9, 18,5, 19,7, 20,3, 24,3, 24,9, 26,7±0,2 grados dos theta. El contenido de agua de la muestra medido por Karl Fisher es del 7% en peso. La pérdida de peso por TGA es del 7%. El contenido de agua medido puede llegar al 10% en peso. La Forma XXXIII de sodio de fluvastatina está en forma dihidratada y hemipentahidratada .
La Forma XXXIII de sodio de fluvastatina puede prepararse formando una mezcla heterogénea de la Forma XV o la Forma B de sodio de fluvastatina y etanol, preferentemente etanol absoluto y manteniendo la mezcla durante un período de tiempo suficiente para lograr el rendimiento deseado de la Forma XXXIII. La mezcla preferentemente se agita durante 5 horas a 48 horas y se calienta a temperatura de reflujo mientras se agita. El producto puede luego recuperarse de la mezcla mediante técnicas convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y disimilares. El producto húmedo recuperado puede entonces secarse optativamente. El secado puede realizarse a una gama de temperaturas de 40°C a 60°C, durante 12 a 48 horas.
Forma XXXIV de sodio de Fluvastatina La Forma XXXIV de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD (Figura 55) con picos característicos a 5,4, 6,1, 7,6, 18,5, 21,1±0,2 grados dos theta y otros picos a 8,8, 9,3, 12,4, 13,1, 14,3, 15,2, 15,9, 17,2, 17,6, 20,5, 22,2, 24,1, 26,2 grados dos theta. El contenido de agua de la Forma XXXIV medido mediante el análisis de Karl Fisher es del 10% en peso. La pérdida de peso por TG7A es del 20%.
La Forma XXXIV de sodio de fluvastatina puede prepararse formando una mezcla heterogénea de la Forma XV de fluvastatina y sulfóxido de dimetilo ( DMSO") y manteniendo la mezcla durante un período de tiempo suficiente para lograr el rendimiento deseado de la Forma XXXIV. La mezcla preferentemente se agita durante 5 horas a 48 horas y se calienta mientras se gita, aun más prefernetmente se calienta a 80°C o a temperatura más alta. El producto puede luego recuperarse de la suspensión mediante técnicas convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. El producto húmedo recuperado puede entonces optativmente secarse. El secado puede realizarse a una gama de temperaturas preferida de 40°C a 60°C, durante 12 a 48 horas.
Forma XXXV de sodio de fluvastatina La Forma XXXV de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD (Figura 56) con picos característicos a 5,4, 6,0, 9,9, 14,8, 21,10±0,2 grados dos theta y otros picos a 16,7, 18,6, 19,8, 22,6+0,2 grados dos theta. El contenido de agua de esta muestra medido por Karl Fisher es del 15% en peso. La pérdida de peso por TGA es del 31% en peso. La Forma XXXVII de sodio de fluvastatina está hemipentahxdratada.
La Forma XXXV de sodio de fluvastatina puede prepararse formando una mezcla heterogénea de la Forma XV de sodio de fluvastatina en N, N dimetil formamida ("DMF") y manteniendo la mezcla durante un período de tiempo suficiente para lograr el rendimiento deseado de la Forma XXXV. La mezcla preferentemente se agita durante 5 horas a 48 horas. La mezcla preferentemente se calienta mientras se agita. Aún más preferentemente, la mezcla agitada se calienta a una temperatura de 80°C o más. El producto puede luego recuperarse de la mezcla mediante técnicas convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. El producto húmedo convertido puede entonces optativamente secarse. El secado puede realizarse a una gama de temperaturas preferida de 40°C a 60°C, durante 12 a 48 horas.
Forma XXXVI Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma XXVI de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD (Figura 57) que tiene picos característicos a 3,0, 9,2, 11,5, 14,4 y 20,2±0,2 grados dos theta, y otros picos a 9,6, 12,3 y 12,8±0,2 grados dos theta.
La Forma XXXVI puede prepararse suspendiendo la Forma XI de sodio de fluvastatina húmeda (obtenida después de la filtración, pero antes del secado) en agua durante un período de tiempo suficiente para efectuar la conversión (generalmente 6 horas) . El producto puede entonces recuperarse de la suspensión mediante técnicas convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. El producto húmedo recuperado puede entonces optativamente secarse. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío.
Forma XXXVII cristalina de sodio de fluvastatina La Forma XXXVII de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD que tiene picos característicos a 3,63, 10,36, 17,93, 18,34±0,2 grados dos theta, y otros picos a 11,26, 12,16, 12,91, 19,44, 20,57±0,2 grados dos theta (Figura 58). El contenido de agua de esta muestra medido por Karl Fisher es del 9% en peso. La pérdida de peso por TGA es del 31% en peso.
La Forma XXXVII de sodio de fluvastatina puede prepararse formando una mezcla heterogénea de la Forma XI de sodio de fluvastatina y agua. La relación de peso de la Forma XI al agua es preferentemente de 0,5:1. La mezcla debe mantenerse a temperatura ambiente. La conversión toma 5 horas, 45 minutos a 22 °C. La Forma XXXVII puede entonces separarse del agua por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el agua se separa mediante filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío.
Forma XXXVIII cristalina de sodio de fluvastatina La Forma XXXVIII de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD que tiene picos característicos a 3,64, 4,66, 7,30, 8,84, 11,61+0,2 grados dos theta, y otros picos a 19,08, 19,65, 21,15, 22,59, 24,20+0,2 grados dos theta (Figura 59) . El contenido de agua de esta muestra medido por Karl Fisher es del 6%-7% en peso. La pérdida de peso por TGA es del 10%-11% en peso.
La Forma XXXVIII de sodio de fluvastatina puede prepararse formando una mezcla heterogénea de la Forma XI de sodio de fluvastatina y etanol. Para obtener el producto de la pureza polimórfica más alta es preferible usar etanol absoluto. La relación de la Forma XI a etanol es preferentemente 0,2 g mi-1, más preferentemente 0,19 mi-1.
En un conjunto de condiciones aprticulares la mezcla heterogénea se calienta hasta que el etanol entra en ebullición y se mantiene a esa temperatura durante varias horas hasta la conversión de la Forma XI en la Forma XXXVIII es completa. La conversión puede monitorearse mediante difractometría de rayos X de polvo. Si la conversión aún no es completa después de varias horas (tomó 16 horas en uno de nuestros experimentos) entonces la mezcla puede mantenerse a temperatura elevada o ambiente hasta que la conversión se considera suficientemente completa.
La Forma XXXVIII puede entonces separarse del etanol por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el etanol se separa mediante filtración de vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío .
La Forma XXXVIII de sodio de fluvastatina también puede prepararse desde un éster de alquilo inferior de fluvastatina absorbiéndolo en una solución de un equivalente molar de hidróxido de sodio en etanol y luego precipitándolo agregando acetato de etilo a la mezcla. En consecuencia, la Forma XXXVIII puede entonces separarse del etanol y acetato de etilo por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el etanol y acetato de etilo se separan mediante filtración al vacio bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío.
Además, la Forma XXXVIII puede prepararse suspendiendo la Forma XI de sodio de fluvastatina húmeda en etanol absoluto a reflujo, preferentemente durante 16 horas. Luego la suspensión se enfría a temperatura reducida y el producto a aisla por medios convencionales .
Forma XXXIX Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma XXXIX de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD (Figura 60) que tiene picos característicos a 3,7, 4,5, 8,5, 17,8, 20,1+0,2 grados dos theta y otros picos a 6,9, 11,2, 16,8, 19,8 y 21,6±0,2 grados dos theta.
La Forma XXXIX puede prepararse directamente desde un éster de alquilo inferior de fluvastatina tal como éster de metilo de fluvastatina. El éster se disuelve en una solución de un equivalente molar de sodio en etanol. El sodio puede proporcionarse convenientemente disolviendo la cantidad apropiada de pelotillas de hidróxido de sodio en agua, teniendo cuidado ya que la disolución en agua es altamente exotérmica. La solución se calienta durante un período de tiempo suficiente para hidrolizar el éster, generalmente varias horas. Luego, un gran exceso (por ejemplo 8x v/v) de propan-2-ol se agrega a la solución. La mezcla luego se enfría a temperatura ambiente y se mantiene hasta que se forma un precipitado en el matraz.
La Forma XXXIX puede entonces separarse de la solución por medios convencionales. La Forma XXXIX a diferencia de la Forma IX se obtiene sin usar agua.
Forma XLI Cristalina de Sodio de Fluvasstatina La Forma XLI de sodio de fluvastatina produce un difractogrma de PXRD que tiene picos característicos a 3,75, 4,31, 9,10, 11,00+0,2 grados dos theta y otros picos a 5,60, 7,30, 7,55, 14,50, 18,0+0,2 grados dos theta (Figura 61). El contenido de agua de esta muestra medido por Karl Fisher es del 9% en peso. La pérdida de peso por TG7A es del 9% en peso. La Forma XLI de sodio de fluvastatina está hemipentahidratada .
La Forma XLI de sodio de fluvastatina puede prepararse precipitando sodio de fluvastatina desde una mezcla de agua y acetonitrilo . El sodio de fluvastatina debe primero disolverse en agua. El agua puede calentarse para producir una solución más concentrada y la recuperación maximizada de la Forma XLI. El sodio de fluvastatina puede disolverse para producir una solución de 0,375 g mi-1 o más en agua a 100°C. Naturalmente, si la totalidad del sodio de fluvastatina no entra en solución o reprecipita, se debe agregar agua adicional. Una vez que se ha formado una solución homogénea, se agrega acetonitrilo a la solución para inducir la precipitación del sodio de fluvastatina . El agregado se hace a la temperatura elevada que se usó para disolver el material inicial o a una temperatura más alta. El agregado es gota a gota y generalmente requiere agregar un exceso de ecetonitrilo sobre la cantidad de agua que se usó. Por ejemplo, usamos un poco menos de cuatro volúmenes de acetonitrilo. La mezcla homogénea resultante luego se deja enfriar. Antes de aislar la Forma XLI de sodio de fluvastatina que precipita. La recuperación puede mejorarse agregando una porción de acetonitrilo después de enfriar.
La Forma XLI puede entonces separarse del agua y acetonitrilo por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, los líquidos se separan mediante filtración al vacio bajo un gas inerte como nitrógeno y se lavan con acetonitrilo. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío.
Forma XLII cristalina de sodio de fluvastatina La Forma XLII de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD que tiene picos característicos a 3,4, 9,7, 11,0, 18,9+0,2 grados dos theta y otros picos a 5,7, 14,8, 16,1, 17,0, 22,6+0,2 grados dos theta (Figura 62). El contenido de agua de esta muestra medido por Karl Fisher es del 4% en peso. La pérdida de peso por TGA es dele 5% en peso. La Forma XLII de sodio de fluvastatina está monohidratada .
La Forma XLII puede . prepararse desde fluvastatina-diol disolviendo fluvastatina-diol en metil etil cetona y luego filtrando la solución. Luego se agrega hidróxido de sodio disuelto en metanol a la solución y la solución se agita a temperatura ambiente para obtener un precipitado gelatinoso. El producto se recupera por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares.
Preferentemente, los líquidos se separan mediante filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío.
De acuerdo con otro proceso para preparar la Forma XLII de sodio de fluvastatina, se disuelve diol de fluvastatina en metanol a temperatura de reflujo y se agrega hidróxido de sodio sólido a la solución. La solución se agita a temperatura ambiente para obtener un precipitado que tiene una consistencia similar a una pasta. Se agrega acetato de etilo gota a gota a la solución agitada. Luego, la solución se enfría para formar una suspensión.
El producto se separa de la solución por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, los líquidos se separan mediante filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío.
De acuerdo con aún otro proceso para preparar la Forma XLII de sodio de fluvastatina, fluvastatina-diol se disuelve completamente en diclorometano y la solución se filtra. Una solución etanólica o metanólica de NaOH se eagrega a la solución. La solución se agita a temperatura ambiente para obtener un precipitado y el producto se separa por cualquier medio convencional tal como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, los líquidos se separan mediante filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío .
Forma XLIII cristalina de sodio de fluvastatina La Forma XLIII de sodio de fluvastatina produce un difractograma de PXRD que tiene picos característicos a 4,25, 5,29, 6,59, 8,60±0,2 grados dos theta y otros picos a 12,75, 14,26+0,2 grados dos theta (Figura 63) . El contenido de agua de esta muestra medido por Karl Fisher es del 9%-ll% en peso. La pérdida de peso por TGA es del 12% en peso.
Hemos descubierto dos maneras de elaborar la Forma XLIII . Se puede elaborar induciendo la precipitación desde una solución acuosa agregando gota a gota propan-2-ol a temperatura elevada. El procedimiento preferido es similar a aquel usado para preparar la Forma XLI, excepto que se usa propan-2-ol en lugar de acetonitrilo . Preparamos una solución acuosa con un exceso de tres veces de agua al sodio de fluvastatina (mi g"1) . Después de obtener una solución homogénea, se agregó un exceso de tres veces de agua (mi mi-11) a ella a temperatura elevada. El agregado inicial de propan-2-ol a temperatura elevada hace que se formen cristales de la Forma XLIII. Sin embargo, el agregado de otra porción de propan-2-ol de la misma cantidad después de que la mezcla se ha enfriado debe hacerse para maximizar la recuperación de la Forma XLIII.
Según otro proceso para preparar la Forma XLIII de sodio de fluvastatina, un éster de alquilo inferior de fluvastatina se disuelve en una solución que contiene un equivalente molar de hidróxido de sodio en agua. Una vez que se obtiene una solución homogénea de sodio de fluvastatina, la precipitación de la sal de sodio se induce agregando propan-2-ol. La formación de la sal y le agregado inicial de propan-2-ol preferentemente se realiza a temperatura elevada, por ejemplo a 70°C. Después de enfriar la solución a temperatura ambiente, se pueden agregar porciones adicionales de propan-2-ol para aumentar la recuperación de la Forma XLIII. Existe una tendencia de la solución a gelificarse. Como se describe en los ejemplo, el gel puede romperse recalentando la mezcla y luego enfriando nuevamente.
La Forma XLIII puede entonces separarse del agua y propan-2-ol en cualquiera de los procesos recién descritos por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, los líquidos se separan mediante filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacio .
Forma XLIV cristalina de sodio de fluvastatina La Forma XLIV de sodio de fluvastaitna produce un difractograma de PXRD que tiene picos característicos a 3,46, 4,05, 9,19, 10,14, 20,56+0,2 grados dos theta y otros picos a 6,26, 10,91, 11,12, 11,38, 15,98, 20,02, 22,21, 23,52, 25,42±0,2 grados dos theta (Figura 64) . El contenido de agua de esta muestra medido por arl Fisher es un 4%-6% en peso. La pérdida de peso por TGA es del 8%-10% en peso.
La Forma xLIV de sodio de fluvastainta puede prepararse formando una mezcla heterogénea de sodio de fluvastatina amorfa en propan-2-ol. Preferentemente ambos se usan en una relación de 20 mi g_1. La suspensión debe calentarse para acelerar la conversión. La Forma XLIV puede separarse del propan-2-ol por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el propan-2-cl se separa por filtración al vacio bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacio .
Alternativamente, la Forma XLIV puede prepararse directamente desde ácido libre de fluvastatina. De acuerdo con una realización preferida de este método, el ácido libre se disuelve en acetona y se agrega un equivalente molar de sodio etanólico (preferentemente preparado disolviendo un equivalente de hidróxido de sodio en etanol) a la solución y la mezcla resultante se mantiene hasta que precipita la Forma XLIV de sodio de fluvastatina. La Forma XLIV puede entonces separarse de la acetona y etanol por medios convencionales y secarse. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacio .
Forma XLV Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma XLV de sodio de fluvataitna produce un patrón de PXRD (Figura 65) que tiene picos característicos a 3,7, 5,1, 10,7, 17,8 y 20,3±0,2 grados dos theta.
La Forma XLV puede prepararse suspendiendo sodio de fluvastatina amorfa en propan-2-ol a temperatura ambiente durante un período de tiempo suficiente para efectuar la conversión en la horma XLV, que generalmente requiere 25 horas. La Forma XLV puede entonces separarse de propan-2-ol por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferenetemente los líqidos se separan mediante filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Después de lavar optativamente con por ejemplo propan-2-ol, los cristales se secan. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío.
Forma XLVI Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma XLVI de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 66) que tiene picos característicos a 3,3, 3,5, 10,2, 11,2 y 21,2+0,2 grados dos theta y otros picos a 9,7, 12,1, 17,2 y 19,0±0,2 grados dos theta.
La Forma XLVI puede prepararse directamente desde un éster de alquilo inferior de fluvastatina tal como éster de metilo de fluvastatina. El éster se disuelve en una solución de un equivalente molar de sodio en etanol. El sodio puede proporcionarse convenientemente disolviendo la cantidad apropiada de pelotillas de hidróxido de sodio en agua, teniendo cuidado ya que la disolución de agua es altamente exotérmica. La solución se calienta durante un período de tiempo suficiente para hidrolizar el éster, generalmente varias horas. Luego, se agrega un gran exceso (pro ejemplo lOx v/v) de acetonitrilo a la solución para inducir la precipitación de la Forma XLVI. La suspensión resultante luego se enfría a temperatura ambiente y la Forma XLVI se separa del etanol y acetonitrilo por medios convencionales tales como filtración, decantación y centrifugación y similares. Preferentemente, los líquidos se separan mediante filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío.
Forma XLVII Cristalina de sodio de fluvastatina La Forma XLVII de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 67) que tiene picos característicos a 3,3, 10,2 y 18,0±0,2 grados dos theta y otros picos a 8,3, 10,8, 13,6, 20,7 y 21,3+0,2 grados dos theta.
La Forma XLVII de sodio de fluvastatina puede prepararse exponiendo la Forma XLVII de sodio de fluvastatina a vapor de agua. Preferentemente, la Forma XVIII se mantiene bajo una atmósfera del 80% de humedad relativa a tempratura ambiente. La conversión sustanciaimente completa se logra en un período de semanas, generalmente tres semanas y media.
Forma XLVIII Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma XLVIII de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD que tiene picos característicos a 4,5, 6,6, 10,9, 19,1, 21, 7±0, 2 grados dos theta, y otros picos a 8,9, 12,9, 13,1, 13,5, 15,2, 16,8, 17,6, 18,3, 19,7, 20,6±0,2 grados dos theta. El contenido de agua de esta muestra medido por Karl Fisher es del 6%-8% en peso. La pérdida de peso por TGA es del 8% en peso. La Forma Slide sodio de fluvastatina está dihidratada.
La Forma XLVIII de sodio de fluvastatina puede elaborarse disolviendo un éster de alquilo inferior de fluvastatina en una solución que contiene un equivalente molar de hidróxido de sodio en metanol . Una vez que se obtiene la solución homogénea de sodio de fluvastatina, se induce la precipitación de la sal de sodio agregando acetonitrilo . La formación de la sal y el agregado de acetonitrilo preferentemente se realizan a temperatura elevada. Después de enfriar y de dejar en reposo durante un tiempo suficiente para que la cristalización termine, la Forma XLVIII puede entonces separarse del metanol y acetonitrilo por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y siilares. Preferentemente, los líquidos se separan mediante filtración al vacio bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacio.
La Forma XLVIII de sodio de fluvastatina puede también prepararse desde la Forma B de sodio de fluvastatina. La Forma B de sodio de fluvastatina se suspende en metanol a temperatura elevada durante un periodo de tiempo suficiente para efectuar la conversión en la Forma XLVIII. La suspensión luego se enfria a temperatura ambiente y la Forma XLVIII se separa por medios convencionales conocidos para un experto en el arte tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, los líquidos se separan mediante filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío.
En otro proceso para preparar la Forma XLVIII de sodio de fluvastatina, la Forma B de sodio de fluvastatina se disuelve en metanol a temperatura ambiente y la solución se calienta a temperatura de reflujo para obtener un precipitado. El metanol se mantiene en solución durante un período de tiempo corto. La suspensión resultante se enfría y se agita a temperatura ambiente y la Forma XLVIII se separa por medios convencionales conocidos para los expertos en el arte tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, los líquidos se separan mediante filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío. En otro proceso para preparar la Forma XLVIII de sodio de fluvastatina, fluvastatina diol se disuelve completamente en metanol a temperatura de reflujo y la solución se filtra para obtener una solución transparente y se calienta a reflujo nuevamente. Se agrega NaOH sólido a la solución a temperatura de reflujo para obtener un precipitado. La suspensión resultante se enfría a temperatura ambiente para obtener una mezcla que tiene una consistencia similar a una pasta. Se agrega acetona gota a gota a la mezcla a temperatura ambiente. La solución se agita a temperatura ambiente para obtener la Forma XLVIII como un precipitado. La Forma XLVIII se separa por medios convencionales conocidos para los expertos en el arte tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, los líquidos se separan por filtración al vacio bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío.
Forma XLIX cristalina de sodio de fluvastatina La Forma XLIX de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 69) que tiene picos característicos a 3,5, 5,0, 12,1, 13,5 y 20,1+0,2 grados dos theta.
La Forma XLIX puede prepararse desde la Forma B de sodio de fluvastatina. Según un proceso preferido, 1:8 (p/v) de la Forma B se disuelve en metanol a temperatura ambiente. Después de la disolución, la solución se calienta a reflujo y luego se agrega lentamente MTBE (gota a gota en escala de laboratorio) a la solución en reflujo. El agregado hace que la Forma XLIX de fluvastatina precipite desde la solución. Después de la precipitación, la suspensión puede enfriarse a temperatura ambiente y la Forma XLIX puede separarse desde el metanol y MTBE por medios convencionales conocida para un experto en el arte tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, los líquidos se separan mediante filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Después del lavado opcional, por ejemplo con MTBE, los cristales se secan. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío .
Forma L Cristalina de sodio de fluvastatina La Forma L (50) desoído de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 70) que tiene picos característicos a 6,48, 6,92, 9,72, 12,64, 21,49±0,2 grados dos theta y otros picos a 4,53, 12,06, 13,50, 14,79, 15,79, 16,32, 19,15, 23,19+0,2 grados dos theta. El contenido de agua de esta muestra medido por Karl Fiserh es un 5%-6% en peso. La pérdida de peso por TGA es del 7% en peso. La Forma L de sodio de fluvastatina está sesquihidratada.
La Forma L de sodio de fluvastatina puede prepararse mediante precipitación desde una mezcla de metanol y acetato de etilo. El material inicial de sodio de fluvastatina, en cualquier forma cristalina o amorfa, debe primero disolverse en metanol. Un gramo de sodio de fluvastatina se disuelve en 7 mi de metanol o más a temperatura ambiente. El material inicial puede disolverse a temperatura ambiente o elevada., por ejemplo el punto de ebullición de metanol. Una vez disuelta, la precipitación de la Forma L se induce agregando gota a gota acetato de etilo a la solución a temperatura elevada. La cantidad de acetato de etilo usada es preferentemente tres veces el volumen de metanol. Una vez que se ha iniciado la precipitación, la mezcla puede entonces dejarse enfriar y después de un periodo de tiempo opcional para la cristalización a temperatura ambiente, la Forma L puede separarse del metanol y acetato de etilo por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, los líquidos se separan mediante filtración al vacio bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacio . Forma LI cristalina desoído de fluvastatina La Forma XLIX de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 71) que tiene picos característicos a 6,2, 10,8, 14,5 y 20,7+0,2 grados dos theta y otros picos a 8,9, 11,5 y 23,1+0,2 grados dos theta.
La Forma LI puede prepararse desde la Forma B de sodio de fluvastatina mediante un procedimiento análogo al utilizado para preparar la Forma XLIX, pero sustituyendo acetonitrilo por MTBE.
Forma LUI cristalina de sodio de fluvastatina La Forma LUI de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 72) que tiene picos característicos a 5,6, 6,3, 10,5, 20,9+0,2 grados dos theta y otros picos a 14,3, 15,1, 15,6 y 17,1+0,2 grados dos theta.
La Forma LUI puede prepararse desde la Forma B de sodio de fluvastatina mediante un procedimiento análogo a uno usado para preparar la Forma XLIX, pero sustituyendo acetato de etilo por MTBE.
Forma LIV Cristalina de Sodio de fluvastatina La Forma LIV de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 73) que tiene picos característicos a 3,4, 10,4, 18,2, 19.6, 21,3±0,2 grados dos theta y otros picos a 6,9, 12,1, 13,8, 17.7, 19,0±0,2 grados dos theta. El contenido de agua de una mezcla de la Forma LIV medido por Karl Fisher fue del 11% en peso. La pérdida de peso por TGA es del 11% en peso. La Forma LIV de sodio de fluvastatina está trihidratada .
La Forma LIV de sodio de fluvastatina puede prepararse mezclando fluvastatina en una solución acuosa de idróxido de sodio para obtener una suspensión que tiene una consistencia similar a barro. La suspensión se agita a temperatura ambiente y el producto puede separarse por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, los líquidos se separan mediante filtración al vacio bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacio.
Forma LV cristalina de sodio de fluvastatina La Forma LV de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD que tiene picos característicos a 3,7, 5,0, 5,9, 12,2+0,2 grados 2 theta y otros picos a 5,6, 8,7, 10,1,11,2+0,2 grados dos theta. El contenido de agua de esta muestra medido por Karl Fisher es del 7% en peso. La pérdida de peso por TGA es del 7% en peso. La Forma LV de sodio de fluvastatina está dihidratada.
La Forma LV de sodio de fluvastatina puede prepararse mediante precipitación desde una mezcla de metanol y acetonitrilo . Las mezclas preferidas contienen del 10% al 12%, más preferentemente del 12,5% en volumen (volumen de metanol/volumen de acetonitrilo X 100) .
Un procedimiento preferido empieza con un éster de alquilo inferior de fluvastatina. El éster de fluvastatina se agrega a acetonitrilo y la mezcla se calienta hasta que el éster se disuelve. La solución luego se enfria y se agrega a ella una solución de hidróxido de sodio en metanol. La Forma LV puede separarse del metanol y acetonitrilo por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, los líquidos se separan mediante filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío.
Forma LVI Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma LVI de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 75) que tiene picos característicos a 3,4, 22,1 y 27,4+0,2 grados dos theta y otros picos a 6,8, 10,2, 13,6, 18,5 y 20,0±0,2 grados dos theta.
La Forma LVI puede prepararse directamente desde un derivado de éster de alquilo inferior de fluvastatina que tiene un grupo productor de cetal en los grupos ß y d hidroxilo, tales como un éster de metilo de fluvastatina protegida por acetonitrilo . El material inicial se absorbe en THF y el acetonitrilo se hidroliza con HC1, preferentemente HC1 1,5% (acuoso). El tiempo necesario depende de la concentración del material inicial y de la concentración de ácido usada, pero puede determinarse fácilmente mediante técnicas de monitoreo de la reacción tales como cromatografía de capa delgada. Luego, se agrega un exceso suficiente de NaOH para neutralizar el HC1. El THF luego se evapora y el residuo se absorbe en acetona. Un equivalente molar de hidróxido de sodio se agrega a la solución. Con el tiempo, sodio de fluvastatina precipita como la Forma LVI . La Forma LVI puede separarse por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, la acetona se separar mediante filtración al vacio bajo un gas inerte como nitrógeno. Después del lavado opcional, por ejemplo con acetona, los cristales pueden secarse. Una condición adecuada para secar es 50 °C bajo vacio.
Forma LV1I Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma LVII de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 76) que tiene picos característicos a 3,7, 5,0, 5,5, 10,1, 12,1+0,2 grados dos theta y otros picos a 8,6, 11,1, 14,9, 21,7, 22,8±0,2 grados dos theta. El contenido de agua de esta muestra medido por Karl Fisher se del 2% en peso. La pérdida de peso por TGA es del 2% en peso. La Forma LVII de sodio de fluvastatina está hemihidratada .
La Forma LVII de sodio de fluvastatina puede prepararse formando una mezcla heterogénea de la Forma VII de sodio de fluvastatina y etanol y manteniendo la mezcla heterogénea hasta sustancialmente la totalidad de la Forma VII se convierte en la Forma LVII. Preferentemente, el etanol es anhidro ("absoluto") y la suspensión se mantiene en condiciones secas. La Forma LVII puede separarse del etanol por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el etanol se separó mediante filtración al vacio bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacio.
Forma LVIII Cristalina de sodio de fluvastatina La Forma LVIII de sodio de fluvastatina produce un pico de PXRD (Figura 77) que tiene picos característicos a 3,4, 3,8, 5,4, 5,7, 10, 3+0,2 grados dos theta y otros picos a 4,7, 7,2, 8,4, 11,5, 17,5, 20,4, 21,4, 23, 1+0,2 grados dos theta. El contenido de agua de esta muestra medido por Karl Fisher es del 4%-5% en peso. La pérdida de peso por TGA es del 6%-7% en peso.
La Forma LVIII de sodio de fluvastatina puede prepararse formando una mezcla heterogénea de sodio de fluvastatina y propan-2-ol y manteniendo la mezcla heterogénea durante un período de tiempo suficiente para convertir el sodio de fluvastatina en la Forma LVIII. Un material preferido es la Forma B de sodio de fluvastatina. La conversión puede acelerarse calentando la suspensión, preferentemente a la temperatura de reflujo del diluyente. La Forma LVIII puede separarse del propan-2-ol por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, los líquidos se separan mediante filtración de vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío.
Forma LX Cristalina de sodio de fluvastatina La Forma LX de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 78) que tiene picos característicos a 5,6, 6,3 y 10,5+0,2 grados dos t eta y otros picos a 4,1, 5,0, 11,0, 15,7, 17,2 y 19,6+0,2 grados dos theta. La Forma LX puede prepararse agregando acetato de etilo a la solución de sodio de fluvastatina en metanol. En la realización e emplificada, la solución se calienta, seguido por el agregado porción por porción de acetato de etilo. La Forma LX luego precipita y se agita y se recupera mediante técnicas convencionales.
Forma LXIV cristalina de sodio de fluvastatina La Forma LXIV de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 79) que tiene picos característicos a 5,8, 13,9 y 14,7+0,2 grados dos theta y otros picos a 5,1, 9,3, 11,7 y 19,4±0,2 grados dos theta.
La Forma LXIV puede prepararse directamente desde un éster de alquilo inferior de fluvastatina tal como éster de metilo de fluvastatina. Se han descubierto dos procesos diferentes. De acuerdo con una realización preferida de un proceso, 0,1:1 (p/v) del material inicial se disuelve en metanol mientras se calienta la mezcla a reflujo. Un equivalente de hidróxido de sodio luego se agrega a la solución a reflujo. Durante la hidrólisis, empieza a precipitar sodio de fluvastatina. Después de que la hidrólisis es completa, que puede determinarse mediante cromatografía de capa delgada, la suspensión se enfría a temperatura ambiente. El enfriamiento hace que el precipitado se redisuel a. Luego se agrega acetona a la solución para reprecipitar sodio de fluvastatina en la Forma LXIV. Luego la Forma LXIV puede separarse del metanol y la acetona por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, los líquidos se separan mediante filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío.
De acuerdo con un proceso alternativo para elaborar la Forma LXIV, 1:15 (p/v) del éster de alquilo de fluvastatina inferior inicial se disuelve en acetona. Luego se agrega un exceso de hidróxido de sodio disuelto en metanol a la solución. Con el tiempo, sodio de fluvastatina precipita desde la solución como la Forma LIV. La Forma LXIV puede separarse de la acetona y el metanol mediante técnicas convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares, preferentemente filtrando bajo una atmósfera inerte como nitrógeno. Después del lavado opcional, por ejemplo con acetona, la Forma LXIV separada puede secarse. Una condición desecado adecuada es 50°C bajo vacío .
Forma LXV cristalina de sodio de fluvastatina La Forma LXV de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 80) que tiene picos característicos a 5,8, 13,9 y 14,7±0,2 grados dos theta y otros picos a 5,1, 9,3, 11,7 y 19,4+0,2 grados dos theta.
La Forma LXV puede prepararse directamente desde un éster de alquilo inferior de fluvastatina tal como un éster de metilo de fluvastatina. Según un proceso preferido, 1:7 (p/v) del material inicial se disuelve en metanol que contiene un equivalente de sodio a temperatura ambiente. Después de que la mezcla se hace transparente, se agregan seis volúmenes de propan-2-ol para inducir la precipitación de sodio de fluvastatina en la Forma LXV. Luego la Forma LXV puede separarse del metanol y el propan-2-ol por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, los líquidos se separan mediante filtración al vacío bajo un as inerte como nitrógeno. Después del lavado opcional, por ejemplo con acetona, los cristales pueden secarse. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50 °C bajo vacio. En el proceso, se pueden sustituir cinco volúmenes de acetona por los seis volúmenes de propan-2-ol.
Forma LXVI Cristalina de sodio de fluvastatina La Forma LXV de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 81) que tiene picos característicos a 3,6, 10,8, 17,8 y 21,6+0,2 grados dos theta y otros picos a 7,2, 12,2, 14,4 y 25, 5±0, 2 grados dos theta.
Pudimos producir la Forma LXVI desde otras varias formas cristalinas de sodio de fluvastatina mediante procesos similares. En términos generales, la Forma VI, B o XV de sodio de fluvastatina se disuelve en agua a temperatura ambiente o a temperatura elevada para obtener una solución transparente. La solución se refluye, preferentemente durante dos horas y luego se enfria o se deja enfriar a temperatura ambiente. Después de un periodo de tiempo, la Forma LXVI precipita desde la solución. La Forma LXVI puede separarse del agua por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares.
Preferentemente, el agua se separa mediante filtración al vacio bajo un gas inerte como nitrógeno. Después del lavado opcional, por ejemplo con agua, los cristales se pueden secar. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacio.
Forma LXVII cristalina de sodio de fluvastatina La Forma LXVII de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 82) que tiene picos característicos a 3,7 y 4,4+0,2 grados dos theta y otros picos a 5,6 y 10,8+0,2 grados dos theta.
La Forma LXVII puede prepararse directamente desde un éster de alquilo inferior de fluvastatina tal como éster de metilo de fluvastatina. Según un proceso preferido, 1:15 (p/v) del material inicial se disuelve en acetona. Se agrega un exceso de hidróxido de sodio en metanol y la mezcla se mantiene a temperatura ambiente hasta que la hidrólisis del éster es completa. Luego, el sodio de fluvastatina precipita en la Forma LXVII. Luego la Forma LXVII puede separarse del metanol y del acetato por medios convencionales tales como mediante filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el metanol y la acetona se separa mediante filtración al vacio bajo un gas inerte como nitrógeno. Después del lavado opcional, por ejemplo con acetona, los cristales se pueden secar. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacio.
Forma LXVIII cristalina de sodio de fluvastatina La Forma LXVIII de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 83) que tiene picos característicos a 3,6, 5,9, 10,8 y 11,6±0,2 grados dos theta y otros picos a 9,3, 15,4, 17,0, 18,4 y 23,0+0,2 grados dos theta.
La Forma LXVIII puede prepararse directamente desde un éster de alquilo inferior de fluvastatina tal como éster de metilo de fluvastatina. Según un proceso preferido, 1:15 (p/v) del material inicial se disuelve en acetona. Se agrega un exceso de hidróxido de sodio en metanol a la solución. La solución se mantiene a temperatura ambiente durante un período de tiempo suficiente para hidrolizar el éster, que puede determinarse mediante cromatografía de capa delgada. Luego, la Forma LXVIII se cristaliza espontáneamente o con enfriamiento y puede separarse del metanol y de la acetona por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el metanol y la acetona se separan por filtración al vacio bajo un gas inerte como nitrógeno. Después del lavado opcional, por ejemplo con acetona, los cristales pueden secarse. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacio.
Forma LXIX cristalina de sodio de fluvastatina La Forma LXIX de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 84) que tiene picos característicos a 3,5, 5,7, 10,8, 18,2 y 21,6+0,2 grados dos theta y otros picos a 12,4, 14,7, 20,4, 22, r4 y 25,4+0,2 grados dos theta.
La Forma LXIX puede prepararse suspendiendo la Forma VI de sodio de fluvastatina en propan-2-ol a temperatura de reflujo durante un período de tiempo suficiente para efectuar la conversión. Después de enfriar la solución, la Forma LXIX puede separarse del propan-2-ol por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el propan-2-ol se separa mediante filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Después del lavado opcional, por ejemplo con propan-2-ol, los cristales pueden secarse. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío. Forma LXX Cristalina de sodio de fluvastatina La Forma LXX de sodio de fluvastatina produce un pico de PXRD (Figura 85) que tiene picos característicos a 3,0, 3,4, 5,9 y 13,8+0,2 grados dos theta y otros picos a 8,2, 8,9, 18,6, 21,1 y 22,4+0,2 grados dos theta.
La Forma LXX puede prepararse desde sodio de fluvastatina tala como la Forma LXVII disolviendo en agua a temperatura de reflujo y agregando un exceso de diez veces de acetona para inducir la precipitación de sodio de fluvastatina en la Forma LXX. Después de enfriar la mezcla resultante a temperatura ambiente, la Forma LXX puede separarse del agua y de la acetona por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el agua y la acetona se separan mediante filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Después del lavado opcional, por ejemplo con acetona, los cristales pueden secarse. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío.
Forma LXXI cristalina de sodio de fluvastatina La Forma LXXI de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 86) que tiene picos característicos a 3,9, 7,8, 11,6 y 15,5+0,2 grados dos theta y otros picos a 9,2, 13,3, 19,0 y 23,2±0,2 grados dos theta.
La Forma LXXI puede prepararse refluyendo una mezcla 1:1 (p/v) de la Forma LXVII de sodio de fluvastatina y agua y luego agregando un gran exceso de acetona y manteniendo la mezcla durante un periodo de tiempo suficiente para efectuar la conversión en la Forma LXXI. Después de enfriar la mezcla resultante a temperatura ambiente, la Forma LXXI puede separarse del agua y de la acetona por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el agua y la acetona se separan mediante filtración al vacio bajo un gas inerte como nitrógeno. Después del lavado opcional, por ejemplo con acetona, los cristales pueden secarse. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50 °C bajo vacio.
Forma LXXII cristalina de sodio de fluvastatina La Forma LXXII de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 87) que tiene picos característicos a 3,7, 5,7 y 12,1+0,2 grados dos theta y otros picos a 5,0, 10,8, 16,8 y 20,1+0,2 grados dos theta.
La Forma LXXII puede prepararse desde la Forma VI de sodio de fluvastatina . Según un procedimiento preferido, el material inicial se suspende en una mezcla 40:1 de acetona y agua y se calienta a reflujo durante un periodo de tiempo suficiente para efectuar la conversión en la Forma LXXII. Después de que la mezcla se ha enfriado a temperatura ambiente, la Forma LXXII puede separarse del agua y de la acetona por medios convencionales por ejemplo mediante filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el agua y la acetona se separan mediante filtración al vacio bajo un gas inerte como nitrógeno. Después del lavado opcional, por ejemplo con acetona, los cristales pueden secarse. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacio.
Según otro procedimiento preferido, la Forma VI se suspende en acetonitrilo y se calienta a reflujo durante un periodo de tiempo suficiente para efectuar la conversión. Después de que la mezcla se ha enfriado a temperatura ambiente, la Forma LXXII puede separarse del acetonitrilo por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el acetonitrilo se separa mediante filtración al vacio bajo un gas inerte como nitrógeno. Después del lavado opcional, por ejemplo con acetonitrilo, los cristales pueden secarse. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío.
Forma LXXIV cristalina de sodio de fluvastatina La Forma LXXIV de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 89) que tiene picos característicos a 4,0, 12,8, 19,0, 19,9 y 25,8±0,2 grados dos theta y otros picos a 5,4, 11,8, 13,4, 18,0 y 24,6+0,2 grados dos theta.
La Forma LXXIV puede prepararse desde la Forma B de sodio de fluvastatina suspendiendo la Forma B en una mezcla 10:1 en reflujo de propan-2-ol y agua durante un período de tiempo suficiene para efectuar la conversión. Después de enfriar la solución, la Forma LXXIV puede separarse del propan-2-ol y agua por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el propan-2-ol y el agua se separan mediante filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Después del lavado opcional, por ejemplo con propan-2-ol, los cristales pueden secarse. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío.
Forma LXXV cristalina de sodio de fluvastatina La Forma LXXV de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 90) que tiene picos característicos a 4,4, 6,6, 10,8, 14,3 y 22,2+0,2 grados dos theta y otros picos a 7,8, 15,0, 19,8, 20,4 y 21,4±0,2 grados dos theta.
La Forma LXXV puede prepararse desde la Forma XXX de sodio de fluvastatina refluyendo la Forma XXX en metanol durante un período de tiempo suficiente para efectuar la conversión. Después de enfriar la solución, la Forma LXXV puede separarse del metanol por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el metanol se separa mediante filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Después del lavado opcional, por ejemplo con metanol, los cristales pueden secarse. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50 °C bajo vacío.
Forma LXXVI de sodio de fluvastatina La Forma LXXVI de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 91) que tiene picos característicos a 3,5, "7,0, 10,5 y 13,0±0,2 grados dos theta.
LXXXVI puede prepararse directamente desde un éster de alquilo inferior de fluvastatina tal como éster de metilo de fluvastaina. Según un proceso preferido, el material inicial se disuelve en una mezcla de etanol agua 5:3 que contiene un equivalente de hidróxido de sodio. Después de que la hidrólisis es completa, la mezcla se concentra parcialmente y se agrega agua adicional. La mezcla luego se extrae con un solvente inmiscible con agua tal como acetato de etilo. La fase acuosa luego se destila dejando un residuo que es la Forma LXXVI de sodio de fluvastatina.
Forma LXXVI1 cristalina de sodio de fluvastatina La Forma LXXVII de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 92) que tiene picos característicos a 3,6, 8,8, 11,0 y 17,8+0,2 grados dos theta y otros picos a 7,3, 20,2 y 31,0+0,2 grados dos theta.
La Forma LXXVII puede prepararse directamente desde un éster de alquilo inferior de fluvastatina tal como éster de metilo de fluvastatina. Según un proceso preferido, 1:30 (p/v) del material inicial se disuelve en acetato de etilo. Un exceso de hidróxido de sodio en agua se agrega a la solución. La solución se mantiene a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo suficiente para hidrolizar el éter, lo cual puede determinarse mediante cromatografía de capa delgada. Luego, la Forma LXXVII se cristaliza y puede separarse del acetato de etilo y a*gua por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el acetato de etilo y el agua se separan mediante filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Después del lavado opcional, por ejemplo con acetato de etilo, los cristales pueden secarse. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío.
Forma LXXVIII Cristalina de Sodio de Fluvastatina La Forma LXXVIII de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 93) que tiene picos característicos a 18,8, 19,1, 27,2, 29,6 y 30,9+0,2 grados dos theta y otros picos a 3,4, 11,3, 17,.7, 22,5 y 32,2+0,2 grados dos theta.
La Forma LXXVIII puede prepararse directamente desde un éster de alquilo inferior de fluvastatina tal como éster de metilo de fluvastatina. El material inicial se hidroliza con hidróxido de sodio en agua. Luego, la mezcla de la reacción se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa se concentra. El residuo luego se pone en contacto con propan-2-ol o acetonitrilo durante uno o dos días. Después de la separación convencional del propan-2-ol o de acetonitrilo, el sodio de fluvastatina está en la Forma LXXVIII. Después del lavado opcional, por ejemplo con acetonitrilo, los cristales pueden secarse. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50 °C bajo vacío.
Resumen de Propiedades Físicas Distinguibles de las Formas Cristalinas de Sodio de Fluvastatina Un resumen del contenido de agua de las Formas IV, IV-1, VI, VII XI, XI-2, XVI-XVIII, XIX, XIX-1, XX, XXIX, XXX, XXXI, XXXIII XXXIV, XXXV, XXXVII, XXXVIII, XLI, XLII, XLIII, L, LIV, IV, LIV LV, LVI1 y LVIII se proporciona en la tabla siguiente.
Forma Contenido Pérdida de Peso Contenido Hidratación de Agua de Agua ~TV 4% KF 8,3% TGA 4 - IV-1 2,1-2,6% 10,5% TGA 2-3 KF VI 5,0-5,6% 12% TGA 5-6% KF VII 4,1%- 13-14% TGA + 1-9 4,5%KF higroscopicidad XI 4-6% KF 6-8% TGA + 1-6 higroscopicidad XI-2 7,7% TGA KF XVI 3-4% KF 8,7% TGA 3-4 XVII 8,4% TGA 8 XVIII 4% KF 4% TGA 4 Monohidratada XIX 19-28% KF 22-26% TGA 19-21 Hexahidratada 8-hidratada 9-hidratada XIX-1 8% KF 7% TGA Dihidratada XX 19% Kf 19% TGA 19 Hexahidratada XXIX XXX 4% KF 10% TGA XXXI 16% KF 16% TGA Tetrahidratada XXXIII 7% KF 7% TGA Dihidratada 9,5% KF 10,7% TGA Hemipentahidratada XXXIV 10% KF 20,1% TGA XXXV 15% KF 31% TGA XXXVII 9% KF 9% TGA XXXVIII 6-7% KF 10-11% TGA XLI 9% KF 9% TGA Monohidratada XLII KF 5% TGA Monohidratado XLIII 9-11% KF 12% TGA — XLIV 4-6% KF 8-10% TGA - XLVIII 6-8% KF 8% TGF Dihidratada L 5-6% KF 7% TGA Sesquihidratada LIV 11% KF 11% TGA Trihidratada LV 7% KF 7% TGA Dihidratada L II 2% KF 2% TGA Hemihidratada LVIII 4,6% KF 6,4% TGA - Además de las formas polimórficas cristalinas de sodio fluvastatina descritas anteriormente, descubrimos numerosas formas sólidas semicristalinas de fluvastatina que pueden obtenerse en forma reproducible mediante los siguientes procedimientos que se describen a continuación.
Forma XC de Sodio de Fluvastatina La Forma XC de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 97) que tiene picos característicos a 3,2 y 9,6±0,2 grados dos theta y otros picos a 11,8 y 19,8+0,2 grados dos theta .
La Forma XC de sodio de fluvastatina puede prepararse desde la Forma B de sodio de fluvastatina disolviéndola en etanol a temperatura ambiente y luego agregando ciclohexano para inducir la precipitación. Luego, la Forma XC puede separarse del etanol y del ciclohexano por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, los líquidos se separan mediante filtración bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío.
Forma XC1 de Sodio de Fluvastatina La Forma XCI de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 98) que tiene picos característicos a 4,7, 5,6 y 13,8±0,2 grados dos theta y otros picos a 7,3, 9,6, 10,8, 16,4, 17,6, 19,8, 20,8 y 23,1+0,2 grados dos theta.
La Forma XCI de sodio de fluvastatina puede prepararse desde la Forma XV de sodio de fluvastatina suspendiendo la Forma XV en acetato de etilo y manteniendo la suspensión a temperatura elevada durante un período de tiempo suficiente para convertir la Forma XV en la Forma XCI. Después de enfriar la suspensión a temperatura ambiente, la Forma XCI puede separarse del acetato de etilo por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el acetato de etilo sesepara mediante filtración al vacio bajo un gas inerte como nitrógeno. Un condición adecuada para secar el producto separado es 50 °C bajo vacio.
Forma XCII de Sodio de Fluvastatina La Forma XCII de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 99) que tiene picos característicos a 3,4, 10,1 y 11,8±0,2 grados dos theta y otros picos a 4,1, 17,8, 20,1, 21,7, 23,4 y 25,3+0,2 grados dos theta.
La Forma XCII de sodio de fluvastatina puede prepararse desde la Forma B de sodio de fluvastatina disolviéndola en 10:1 etanol :metanol a temperatura de reflujo y luego agregando hexanos para inducir la precipitación. Luego, la Forma XCII puede separarse del etanol, metanol y ciclohexano por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, los líquidos se separan mediante filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío .
Forma XCIII de sodio de fluvastatina La Forma XCIII de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 100) que tiene picos característicos a 4,9, 5,9, 7,2 y 12,3+0,2 grados dos theta y otros picos a 9,7, 10,9 y 13,9+0,2 grados dos theta.
La Forma XCIII de sodio de fluvastatina puede prepararse desde la Forma XV de sodio de fluvastatina suspendiéndola en propan-l-ol a temperatura ambiente y manteniendo la suspensión a temperatura ambiente durante un período de tiempo suficiente para convertir la Forma XV en la Forma XCIII. La Forma XCIII puede separarse del propan-l-ol por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el propan-l-ol se prepara mediante filtración bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío.
Forma XCIV de sodio de fluvastatina La Forma XCIV de sodio de flvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 101) que tiene picos característicos a 4,6, 9,2 y 20,31±0,2 grados dos theta y otros picos a 4,1, 6,7, 13,0, 15,8, 17,7, 21,7 y 23,0+0,2 grados dos theta.
La Forma XCIV de sodio de fluvastatina puede prepararse desde la Forma XV de sodio de fluvastatina suspendiéndola en butan-l-ol a temperatura ambiente y manteniendo la suspensión a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo suficiente para convertir la Forma XV en la Forma XCIII. La Forma XCIII puede separarse del butan-l-ol por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el butan-l-ol se separa mediante filtración al vacio bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50 °C bajo vacio.
Forma XCV de sodio de fluvastatina La Forma XCV de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 102) que tiene picos característicos a 5,7, 13,0, 19,8 y 20,5+0,2 grados dos theta y otros picos a 4,2, 4,7, 12,3 y 15,9+0,2 grados dos theta.
La Forma XCV de sodio de fluvastatina puede prepararse desde la Forma XV de sodio de fluvastatina suspendiéndola en acetato de etilo, acetona, 1,4-dioxano o MEK a temperatura ambiente y manteniendo la suspensión a temperatura ambiente durante un período de tiempo suficiente para convertir la Forma XV en la Forma XCV. La Forma XCV puede separarse del diluyente por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el diluyente se separa mediante filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío .
Forma XCVI de sodio de fluvastatina La Forma XCVI de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 103) que tiene picos característicos a 3,7, 11,0, 12,9 y 13, 2±0, 2 grados dos theta y otros picos a 5,2, 8,3, 117,7, 21,5 y 25,5±0,2 grados dos theta.
La Forma XCVI de sodio de fluvastatina puede prepararse desde la Forma XV de sodio de fluvastatina suspendiéndola en THF a temperatura ambiente y manteniendo la suspensión a temperatura ambiente durante un período de tiempo suficiente para convertir la Forma XV en la Forma XCVI. La Forma XCV puede separarse del THF por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, THF se separa mediante filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. üna condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacio.
Forma XCVII de sodio de fluvastatina La Forma XCVII de sodio de fluvatatina produce un patrón de PXRD (Figura 104) que tiene un pico característico a 3,5+0,2 grados dos theta y otros picos a 9,4, 18,4, 20,0, 21,2 y 22,0±0,2 grados dos theta.
La Forma XCVII puede prepararse directamente desde un éster de alquilo inferior de fluvastatina tal como éster de metilo de fluvastatina. El material inicial se hidroliza con hidróxido de sodio en ciclohexano. Según un procedimiento preferido, el hidróxido de sodio se agrega como una solución metanólica . Con el tiempo, precipita la Forma XCVII de sodio de fluvastatina desde la mezcla. La Forma XCVII puede separarse del ciclohexano por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el ciclohexano se separa por filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío.
Forma XCVIII de sodio de fluvastatlna La Forma XCVIII de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 105) que tiene picos característicos a 3,8 y 10,8+0,2 grados dos theta y otros picos a 6,4 y 14,4±0,2 grados dos theta.
La Forma XCVIII puede prepararse directamente desde un éster de alquilo inferior de fluvastatina tal como éster de metilo de fluvastatina. El material inicial se hidroliza con hidróxido de sodio en una solución de metanol concentrada a temperatura elevada. Después de terminar la hidrólisis, se agrega un gran exceso de acetonitrilo (por ejemplo, 7x) al metanol a temperatura elevada. La solución caliente luego se enfría o se deja enfriar a temperatura ambiente y se mantiene hasta que la Forma XCVIII precipita desde la solución. La Forma XCVIII puede separarse de metanol y acetonitrilo por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el metanol y el acetonitrilo se separan mediante filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío .
Forma XCIX de sodio de fluvastatina La Forma XCIX de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 106) que tiene picos característicos a 3,6, 5,3, 8,7 y 10,4+0,2 grados dos theta y otros picos a 17,9 y 21, 5±0, 2 grados dos theta.
La Forma XCIX de sodio de fluvastatina puede prepararse desde la Forma VI de sodio de fluvastatina suspendiéndola en etanol a temperatura ambiente y manteniendo la suspensión a temperatura ambiente durante un período de tiempo suficiente para convertir la Forma VI en la Forma XCIX. La Forma XCIX puede separarse del etanol por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el etanol se separa por filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío.
Forma C de Sodio de Fluvastatina La Forma C (100) de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 107) que tiene picos característicos a 3,3, 9,8, 11,0, 19,0 y 22,7+0,2 grados dos theta y otros picos a 16,2, 17,2 y 21,3+0,2 grados dos .theta. La Forma C puede prepararse directamente desde un éster de alquilo inferior de fluvastatina tal como éster de metilo de fluvastatina. El material inicial se hidroliza con hidróxido de sodio en diclorometano a temperatura ambiente. Con el tiempo, sodio de fluvastatina precipita desde la mezcla de la reacción como la Forma C. La Forma C puede separarse del diclorometano por medios convencionales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el diclorometano se separa mediante filtración al vacio bajo un gas inerte como nitrógeno, üna condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacio.
Forma CI de Sodio de fluvastatina La Forma CI de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 108) con picos característicos a 4,5 y 11,2+0,2 grados dos theta y otros picos a 5,7 y 19, 3+0, 2 grados dos theta.
La Forma CI puede prepararse directamente desde un éster de alquilo inferior de fluvastatina tal como éster de metilo de fluvastatina. El material inicial se hidroliza con hidróxido de sodio en una mezcla de acetona y metanol. Después de que se termina la hidrólisis y, cuando corresponde el enfriamiento a temperatura ambiente, la Forma CI precipita desde la mezcla de la reacción. La Forma CI puede separarse del metanol y de la acetona por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el metanol y la acetona se separan mediante filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50 °C bajo vacío.
Forma CII de sodio de fluvastatina La Forma CII de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 109) que tiene un pico característico a 4,5+0,2 grados dos theta y otros picos a 8,7, 11,0 y 19, 2±0, 2 grados dos theta .
La Forma CII puede prepararse directamente desde un éster de alquilo inferior de fluvastatina tal como éster de metilo de fluvastatina. El material inicial se hidroliza con hidróxido de sodio en una mezcla de acetona y metanol. Después de que termina la hidrólisis y, cuando corresponde, el enfriamiento a temperatura ambiente, la Forma CI precipita desde la mezcla de la reacción. La Forma CII puede separarse del metanol y la acetona por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemtente, el metanol y la acetona se separan por filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío.
Forma CIII de sodio de fluvastatina La Forma CIII de sodio de fluvastatina produce un patrón de PXRD (Figura 110) que tiene picos característicos a 4,5, 20,4, 25,9 y 30,1±0,2 grados dos theta y otros picos a 5,6, 10,1, 12,5, 19,0 y 19,7+0,2 grados dos theta.
La Forma CIII puede prepararse directamente desde un éster de alquilo inferior de fluvastatina tal como éster de metilo de fluvastatina. El material inicial se hidroliza con hidróxido de sodio en una mezcla de acetona y agua. Después de que termina la hidrólisis, y cuando corresponde, el enfriamiento a temperatura ambiente, la Forma CIII precipita desde la mezcla de la reacción. La Forma CIII puede separarse del agua y de la acetona por medios convencionales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el agua y la acetona se separan mediante filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno.
Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacio.
Forma CIV de sodio de fluvastatina La Forma CIV de sodio de fluvastatina produce un patrón DE PXRD (Figura 111) que tiene picos característicos a 3,7, 9,7, 18,3, 19,9, 21, 8±0 , 2 grados dos theta y otros picos a 5,6, 11,3, 14,8, 22,6±0,2 grados dos theta. La Forma CIV puede prepararse directamente desde un éster de alquilo inferior de fluvastatina tal como éster de metilo de fluvastatina. El material inicial se hidroliza con hidróxido de sodio en THF. Después de que termina la hidrólisis, se agrega hexanos a la mezcla de la reacción para inducir la precipitación de la Forma CIV. La Forma CIV puede separarse del THF por medios convencioales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares.
Preferentemente, el THF se separa por filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno, üna condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío.
Forma XC de sodio de fluvastatina La Forma XC de sodio de fluvastatina produce un pico de PXRD (Figura 112) que tiene picos característicos a 3,7, 8,9, 19,1, 22,5, 29,7±0,2 grados dos theta y otros picos a 11,5, 17,0, 25,1, 26,9, 28,2+0,2 grados dos theta. La Forma CV puede prepararse directamente desde un éster de alquilo inferior de fluvastatina tal como éster de metilo de fluvastatina. El material inicial se hidroliza con hidróxido de sodio en acetonitrilo a temperatura elevada. Después de terminar la hidrólisis, la mezcla de la reacción se enfría o se deja enfriar. Con el tiempo, sodio de fluvastatina precipita como la Forma CV. La Forma CV puede separarse del acetonitrilo por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el acetonitrilo se separa por filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado se 50 °C bajo vacío.
Proceso para preparar sodio de fluvastatina amorfa Descubrimos que el sodio de fluvastatina precipita en un estado amorfo desde 1,4-dioxano y ciclohexano. Por consiguiente, un proceso preferido para elaborar sodio de fluvastatina amorfa de la presente invención es disolver sodio de fluvastatina en 1,4-dioxano, más preferentemente a temperatura elevada, aún más preferentemente a 85°C, y enfriar la solución resultante para inducir la precipitación de sodio de fluvastatina amorfa.
En otro proceso preferido, un éster de alquilo inferior de fluvastatina se suspende en ciclohexano. Luego, un equivalente molar de hidróxido de sodio disuelto en un mínimo de solvente prótico como metanol, se agrega a la solución. El agregado debe hacer que la suspensión se aclare. Al estar en reposo, sodio de fluvastatina puede precipitar desde la solución en forma amorfa. De lo contrario, se puede agregar ciclohexano adicional para inducir la precipitación.
En cada uno de los procesos precedentes, el precipitado luego se separa del 1,4-dioxano o ciclohexano por medios convencionales tales como filtración, decantación, centrifugación y similares. Preferentemente, el 1,4-dioxano se separa por filtración al vacio bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50 °C bajo vacío.
Composiciones Farmacéuticas y Formas de Dosificación que Contienen y Métodos de Tratamiento Médico que Usan las Formas de Sodio de Fluvastatina Novedosas Fluvastatina ejerce un efecto antihipercolesterolemia y antihiperlipidemia en los mamíferos, especialmente los humanos. Por consiguiente, las Formas I, II, III, IV, IV-1, V, VI, VII, IX, IX-1, XI, XI-2, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII, XIX, XIX-1, XX, XXII, XXIII, XXIV, XXVI , XXVII, XXIX, XXX, XXXI, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XLI, XLII, XLIII, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, L, LI, LUI, LIV, LV, LVI, LVII, LVIII, LX, LXIV, LXV, LXVI, LXVII, LXVIII, LXIX, LXX, LXXI, LXXII, LXXIV, LXXV, LXXVI, LXXVII, LXXVIII, XC, XCI, XCII, XCIII, XCIV, XCV, XCVI, XCVII, XCVIII, XCIX, C, CI, CU, CIII, CIV, cv de sodio de fluvastatina y mezclas de ellas una con otra así como otras formas cristalinas de sodio de fluvastatina son útiles para administrar fluvastatina al tracto gastrointestinal, al torrente sanguíneo y al hígado de humanos y otros mamíferos que sufren o están en riesgo de aterosclerosis . En particular, son útiles como ingredientes activos en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación. Con este propósito, se pueden formular en una variedad de composiciones y formas de dosificación para la administración a humanos y animales.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen la Forma I, II, III, IV, IV-1, V, VI, VII, IX, IX-1, XI, XI-2, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII, XIX, XIX-1, XX, XXII, XXIII, XXIV, XXVI, XXVII, XXIX, XXX, XXXI, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XLI, XLII, XLIII, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, L, LI, LUI, LIV, LV, LVI, LVII, LVIII, LX, LXIV, LXV, LXVI, LXVII, LXVIII, LXIX, LXX, LXXI, LXXII, LXXIV, LXXV, LXXVI, LXXVII, LXXVIII, XC, XCI, XCII, XCIII, XCIV, XCV, XCVI, XCVII, XCVIII, XCIX, C, CI, CU, CIII, CIV, CV de sodio de fluvastatina o mezclas de ellas una con otra u otras formas cristalinas de sodio de fluvastatina, optativamente mezcladas con uno o más ingredientes activos. Además del ingrediente (s) activo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener uno o más excipientes. Los excipientes se agregan a la composición con una variedad de propósitos.
Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica y pueden hacer a una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composició . más fácil de manipular para un paciente y quien cuida de él. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristaliña (por ejemplo, Avicel®) , celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit®) , cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de calcio, sorbitol y talco.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación como una tableta pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los ligantes para las composiciones sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol) , carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, Klucel®) , hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, Methocel®) , glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, Kollidon®, Plasdone®) , almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.
La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse agregando un desintegrador a la composición. Los desintegradores incluyen ácido algínico, carboxinmetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, Primellose®) , dióxido de silicio coloidal, croscaramelosa de sodio, crospovidona (por ejemplo, Kollidon®, Polyplasdone®) , goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, almidón de sodio glicolado (por ejemplo, Explotab®) y almidón.
Se pueden agregar deslizantes para mejorar las propiedades de flujo de la composición sólida no compactada y mejorar la precisión de la dosificación. Los excipientes que funcionan como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico .
Cuando una forma de dosificación tal como una tableta se fabrica mediante compactación de una composición en polvo, la composición se somete a presión de un punzón y troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies del punzón y el troquel, lo cual puede hacer que el producto tenga picaduras y otras irregularidades de la superficie. Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar el desprendimiento del producto del troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc.
Los agentes saborizantes y me oradores del sabor hacen a la forma de dosificación más agradable al paladar para el paciente. Los agentes saborizantes y mej oradores del sabor comunes para productos farmacéuticos que pueden incluirse en la composición de la presente invención incluyen maltol, vainilla, etil vainilla, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol, y ácido tartárico.
Las composiciones sólidas y líquidas también se pueden colorear usando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar la identificación del producto y el nivel de dosificación unitaria por el paciente.
En las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, la Forma I, II, III, IV, IV-1, V, VI, VII, IX, IX-1, XI, XI-2, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII, XIX, XIX-1, XX, XXII, XXIII, XXIV, XXVI, XXVII, XXIX, XXX, XXXI, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XLI, XLII, XLIII, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, L, LI, LUI, LIV, LV, LVI, LVII, LVIII, LX, LXIV, LXV, LXVI, LXVII, LXVIII, LXIX, LXX, LXXI, LXXII, LXXIV, LXXV, LXXVI , LXXVII, LXXVIII, XC, XCI, XCII, XCIII, XCIV, XCV, XCV1, XCVII, XCVIII, XCIX, C, CI, CII, CII1, CIV, CV de sodio de fluvastatina y cualquier otro excipiente sólido se disuelven en un portador liquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol o glicerina.
Las composiciones farmacéuticas liquidas pueden contener agentes emulsionadores para dispersarse uniformemente en la composición un ingrediente activo u otro excipiente que no es soluble en el portador liquido. Los agentes emulsionadores que pueden ser útiles en composiciones liquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metil celulosa, carbómero, alcohol cetoestearílico y- alcohol cetílico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención también pueden contener un agente me orador de la viscosidad para mejorar la sensación en la boca del producto y/o recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Esos agentes incluyen acacia, bentonita de ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa de calcio o sodio, alcohol cetoestearílico, metil celulosa, etilcelulosa, gelatina goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, almidón de sodio glicolado, almidón tragacanto y goma xantano.
Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, sucrosa, aspartamo, fructosa, manitol y azúcar invertida para mejorar el sabor.
Se pueden agregar conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxi tolueno butilado, hidroxianisol butilado y ácido etilendiamina tetraacético, a niveles seguros para la ingestión para mejorar la estabilidad en almacenamiento .
Una composición liquida de acuerdo con la presente invención puede contener también un tampón tal como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio o acetato de sodio.
La selección de excipientes y las cantidades que deben usarse pueden ser determinadas fácilmente por el científico en formulaciones basado en la experiencia y en la consideración de procedimientos comunes y trabajos de referencia de campo.
Las composiciones sólidas de la presente invenció incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa) , inhalante y oftálmica. Aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado depende de la naturaleza y la severidad de la condición que se está tratando, la via más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en formas de dosificación unitarias y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico.
Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets, pedacitos y pastillas asi como jarabes, suspensiones y elixires líquidos .
Una forma de dosificación especialmente preferida de la presente invención es una cápsula que contiene la composición, preferentemente una composición sólida en polvo o granulada de la invención, dentro de una cápsula dura o blanda. La cápsula puede estar hecha de gelatina y optativamente contiene un plastificador tal como glicerina y sorbitol, y un agente opacador o colorante. Un relleno de cápsula especialmente preferido contiene, además de una o más de las formas cristalinas de sodio de fluvastatina de la invención, los excipientes estearato de magnesio, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, lauril sulfato de sodio y talco.
Otra forma de dosificación especialmente preferida de esta invención es una tableta comprimida que contiene, además de una o más de las formas cristalinas de sodio de fluvastatina de esta invención, los excipientes celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, bicarbonato de potasio, povidona, estearato de magnesio, óxido de hierro amarillo, dióxido de titanio y polietilenglicol 8000.
El ingrediente activo y los excipientes pueden formularse en composiciones y formas de dosificación de acuerdo con métodos conocidos en el arte.
Una composición para fabricar tabletas o rellenar cápsulas se puede preparar mediante granulación húmeda. En la granulación húmeda algunos o la totalidad de los ingredientes activos y excipientes en forma de polvo se mezclan y luego se mezclan en la presencia de un liquido, generalmente agua, que produce que los polvos se agrupen en gránulos. El granulado se tamiza y/o muele, se seca y luego se tamiza y/o muele al tamaño de partícula deseado. Con el granulado pueden entonces fabricarse tabletas o se pueden agregar otros excipientes antes de fabricar las tabletas tales como un deslizante o un lubricante.
Una composición para fabricar tabletas puede prepararse convencionalmente mediante mezcla en seco. Por ejemplo, la composición mezclada de los activos y excipientes puede compactarse en una lámina o una hoja y luego desmenuzarse en gránulos compactados. Los gránulos compactados pueden comprimirse posteriormente en una tableta.
Como una alternativa a la granulación en seco, una composición mezclada puede comprimirse directamente en una forma de dosificación compactada usando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce una tableta más uniforme sin gránulos. Los excipientes que son particularmente adecuados para la fabricación de tabletas mediante compresión directa incluyen celulosa microcristaliña, lactosa secada por aspersión, fosfato dicálcico dihidratado, y sílice coloidal. El uso correcto de éstos y otros excipientes en la fabricación de tabletas mediante compresión directa es conocido para los expertos en el arte con experiencia y conocimientos en los desafios de formulación particulares de la fabricación de tabletas mediante compresión directa .
Un relleno de cápsula de la presente invención puede comprender cualquiera de las mezclas o granulados mencionados anteriormente que se describieron con referencia a la fabricación de tabletas, excepto que no se someten al paso final de fabricación tabletas.
Las cápsulas, tabletas y pastillas y otras formas de dosificación unitarias preferentemente contienen un equivalente de dosificación de 10 mg a 100 mg de fluvastatina . Preferentemente la dosificación es equivalente a 20 mg hasta 80 mg de fluvastatina . Más particularmente, las formas de dosificación de liberación inmediata o no controlada preferentemente contienen el equivalente a 20 mg hasta 40 mg de fluvastatina y las formas de dosificación de liberación prolongada preferentemente contienen el equivalente de 60 mg a 100 mg de fluvastatina, preferentemente 80 mg de fluvastatina.
Proceso para preparar la Forma B cristalina de sodio de fluvastatina En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar la Forma B de fluvastatina conocida. En le proceso, el ácido libre de fluvastatina, lactona de fluvastatina o una mezcla de ambas, se disuelve en una solución que contiene un equivalente molar de hidróxido de sodio en una mezcla de agua y metanol. El solvente más preferido es una mezcla 10:1 de metanol : agua . La conversión de cualquier lactona que puede estar presente en el material inicial puede monitorearse por HPLC. Una vez que se obtiene la solución homogénea de sodio de fluvastatina, la precipitación de la sal de sodio se induce agregando éter de metil terc-butilo ("MTBE") . La formación de la sal y el agregado inicial de MTBE preferentemente se realizan a temperatura elevada, por ejemplo la temperatura de reflujo del sistema de solvente. La Forma B puede separarse del metanol, el agua y el MTBE por medios convencionales tales como filtración decantación, centrif gación y similares. Preferentemente, los líquidos se separan por filtración al vacío bajo un gas inerte como nitrógeno. Una condición adecuada para secar el producto separado es 50°C bajo vacío.
Habiendo así descrito la presente invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, los procesos para producir sodio de fluvastatina I, II, III, IV, IV-1, V, VI, VII, IX, IX-1, XI, XI-2, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII, XIX, XIX-1, XX, XXII, XXIII, XXIV, XXVI, XXVII, XXIX, XXX, XXXI, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XLI, XLII, XLIII, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, L, LI, LUI, LIV, LV, LVI, LVII, LVITI, LX, LXIV, LXV, LXVI, LXVII, LXVIII, LXIX, LXX, LXXI, LXXII, LXXIV, LXXV, LXXVI, LXXVII, LXXVIII, XC, XCI, XCII, XCIII, XCIV, XCV, XCVI, XCVII, XCVIII, XCIX, C, CI, CII, CIII, CIV, CV y B de la presente invención y técnicas adecuadas para identificarlas se ilustran adicionalmente con los siguientes ejemplos. Estos ejemplos se dan con fines ilustrativos exclusivamente y no limitan la invención de ninguna manera.
EJEMPLOS General Se obtuvieron datos de difracción de rayos X de polvo usando métodos conocidos en el arte en un difractómetro de rayos X de polvo SCINTAG modelo XTRA equipado con un detector de estado sólido. Se usó radiación de cobre de 1,5418 A. Se usó un portamuestras de aluminio redondo con un fondo cero.
El análisis de DSC se hizo en un Mettler 821 Star e. El peso de las muestras fue de 5 mg, las muestras se exploraron a una velocidad de 10°C/minuto desde 30°C a 200°C. El horno se purgó constantemente con gas nitrógeno a una velocidad de flujo de 40 mlmin . Se usaron crisoles de aluminio de 40 µ? comunes cubiertos con tapas con 3 orificios.
El análisis de TGA se hizo usando un medidor Mettler M3. El peso de las muestras fue de 10 mg; las muestras se exploraron a una velocidad de 10°C/minuto desde 25°C a 200°C. El horno se purgó constantemente con gas nitrógeno a una velocidad de flujo de 40 mi/minuto . Se usaron crisoles de alúmina de 170 µ? cubiertos con tapas con 1 orificio.
El análisis de radiación infrarroja se hizo usando un espectrómetro de FT-1R Perkin Elmer "Espectro Uno" en el modo DRIFTt . Las muestras del intervalo de 4000-400 cm-1 se exploraron 16 veces con una resolución de 4,0 cm-1.
El contenido de agua de sodio de fluvastatina se mide mediante los métodos conocidos en el arte como análisis de Karl Fisher o termogravimétrico .
Los expertos en el arte reconocerán las abreviaturas usadas en la descripción, ya que se usan ampliamente en los campos de la química médica y orgánica. Las abreviaturas usadas incluyen las siguientes: ACN Acetonitrilo DMF ?,?-dimetil formamida DMSO Sulfóxido de dimetilo EtOH Etanol Et20 Éter dietilico EtOAc Acetato de etilo IPA Alcohol isopropilico MeOH Metanol MTBE Éter de metil terc-butilo MEK Metil etil cetona THF Tetrahidrofurano Preparación Todas las preparaciones descritas a continuación se realizaron sobre la Forma B de sodio de fluvastatina excepto que se indique de otro modo. Las Formas XIX-1, XXXIII, XXXIV, XXXV de sodio de fluvastatina se prepararon usando como material inicial la Forma XV de sodio de fluvastatina que se compró a Zhejiang Hisun Pharmaceutical Company Limited; 46 Waisha Road, Jiaojiang District, Taizhou City, Zheij iang Province, China.
Preparación de la Forma I Cristalina de Sodio de Fluvastatina Ejemplo 1 Sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en acetona (30 mi) y se agregó NaOH (0,29 g) parcialmente disuelto en acetona (0,75 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El producto se aisló mediante filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona (40 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 2,31 g (76,2%) de la Forma I cristalina de sodio de fluvastatina.
Ej emplo 2 Ester de metilo de fluvastatina (3,01 g) se disolvió en actonitrilo (60 mi) calentando y se agregó NaOH (0,28 g) . La mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se calentó nuevamente a 75°C durante 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetonitrilo (40 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 1,07 g (34,9%) de la Forma I cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 3 Ester de metilo de fluvastatina (3,01 g) se disolvió en acetonitrilo (60 mi) calentando y se agregó una solución de NaOH (0,28 g) en agua (0,75 mi) a 50°C. La mezcla se agitó a 40°C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante otra hora. El producto se aisló mediante filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetonitrilo (40 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 2,52 g (82,2%) de la Forma I de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 4 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en acetona (600 mi) a temperatura de reflujo. La solución obtenida se filtró y se agregó TBE (200 mi) a temperatura de reflujo. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se agregó MTBE (100 mi) . La mezcla se concentró bajo presión reducida para obtener un precipitado. El producto luego se filtró, se lavó con MTBE (2x18 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 1,7 g (58%) de la Forma I cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 5 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (3,0g) se disolvió en butan-2-ol (60 mi) y agua (6 mi) a temperatura de reflujo. La solución se enfrió a 15°C durante 2 horas para obtener un precipitado. El producto luego se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con butan-2-ol (1x15 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 0,05 g (2%) de la Forma I cristalina de sodio de fluvastatina . 2) Preparación de la Forma II cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 6 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (3,0 g) casi se disolvió ene butan-l-ol (90 mi) a temperatura de reflujo. La mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 2,5 horas. Luego, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. El producto se filtró, se lavó con butan-l-ol (1x15 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 52 horas para obtener 1,7 g (56%) de la Forma II cristalina de sodio de fluvastatina. 3) Preparación de la Forma III Cristalina de Sodio de fluvastatina Ejemplo 7 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en butan-l-ol (70 mi) a temperatura de reflujo. Se agregó MTBE (70 mi) gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 3 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se agregó MTBE (70 mi) para obtener un precipitado masivo después de 2 horas. El producto se filtró, se lavó con MTBE (3x10 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 1,5 g (49%) de la Forma III cristalina de sodio de fluvastatina .
Ej emplo 8 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en butan-l-ol (70 mi) a temperatura de reflujo, la solución se filtró y se agregó n-hexano (70 mi) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente para obtener un prcipitado. El producto se filtró, se lavó con n-hexano (2x20 mi) y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 23 horas para obtener 1,0 g (34%) de la Forma III cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 9 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (3,0g) se disolvió en 1,4-dioxano (75 mi) a temperatura ambiente. La solución se enfrió a temperatura ambiente para obtener un prcipitado. El producto se filtró, see lavó con 1,4-dioxano ( 1x25ml) y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 2,2 g (75%) de la Forma III cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 10 Una suspensión de la Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (3,0 g) en acetato de etilo (150 mi) se agitó a temperatura de reflujo. Se agregaron hexanos (1150 mi) gota a gota a temperatura de reflujo. La mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 3 horas. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con hexanos (1x20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 22 horas para obtener 2,7 g (91%) de la Forma III cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 11 Sodio de fluvastatina amorfa (1,7 g) se disolvió en etanol (10 mi) a temperatura ambiente. Después de 0,5 hora el producto se recristalizó a temperatura de reflujo. La suspensión se agitó a tempertura de reflujo durante 1 hora adicional. Luego, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se agregó una cantidad adicional de etanol (10 mi) . El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con etanol (2x10 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 0,9 g (53%) de la Forma III cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 12 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatxna (3,0 g) se disolvió en THF (50 mi) a temperatura de reflujo. Se agregó ciclohexano (65 mi) gota a gota a temperatura de reflujo par obtener un precipitado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto se filtró, se lavó con ciclohexano (2x20 mi) y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 19,5 horas para obtener 2,7 g (91%) de la Forma III cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 13 Una suspensión de la Forma XIV cristalina de sodio de fluvastatina (3,0 g) se agitó en etanol (20 mi) a temperatura de reflujo durante 7 horas. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con etanol (2x25 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 21 horas para obtener 2,3 g (77%) de la Forma III cristalina de sodio de fluvastatina. 4) Preparación de la Forma IV Cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 14 Sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (50 mi) a temperatura de reflujo. Se agregó cloroformo (50 mi) gota a gota a temperatura de reflujo y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 40 minutos. Se obtuvo un precipitado durante el reflujo. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto se aisló mediante filtración bajo nitrógeno, se lavó con cloroformo (2x20 mi) y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 19 horas para obtener 2,7 g (89%) de la Forma IV cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 15 Sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en THF (50 mi) a temperatura de reflujo. Se agregó diclorornetaño (65 mi) gota a gota a temperatura de reflujo y la mezcla de resultante se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto se aisló mediante filtración bajo nitrógeno, se lavó con diclorometano (2x20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 20 horas para obtener 2,6 g (87%) de la Forma IV cristalina de sodio de fluvastatin .
Ejemplo 16 Sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en THF (50 mi) a temperatura de reflujo. Se agregó 1, 2-dicloroetano (50 mi) gota a gota a temperatura de reflujo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se obtuvo un precipitado durante el reflujo. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno y se secó a 50 °C en un horno de vacío durante 24 horas para obtener 0,7 g (24%) de la Forma IV cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 17 Sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en THF (50 mi) a temperatura de reflujo. Se agregó éter dietilico gota a gota a temperatura de reflujo y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Se obtuvo un precipitado durante el reflujo. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto se aisló mediante filtración bajo nitrógeno, se lavó con éter dietilico (2x25 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24,5 horas para obtener 2,1 g (69%) de la Forma IV cristalina sodio de fluvastatina.
Ejemplo 18 Sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en THF (50 mi) a temperatura de reflujo. Se agregó n-pentano (50 mi) gota a gota a temperatura de reflujo y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 8 minutos. Un precipitado masivo se obtuvo durante el reflujo. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto se aisló mediante filtración bajo nitrógeno, se lavó con n-pentano (2x25 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 25 horas para obtener 2,8 g (93%) de la Forma IV cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 19 Sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en butan-l-ol (70 mi) a temperatura de reflujo. Se agregó ciclohexano (70 mi) a temperatura de reflujo y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 3 horas. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con ciclohexano (2x20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 35,5 horas para obtener 2,1 g (69%) de la Forma IV cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 20 Sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en 1,4-dioxano (75 mi) a temperatura de reflujo. Se agregó ciclohexano (70 mi) y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 3,5 horas. Se obtuvo un precipitado durante el reflujo. Luego, la mezcla se enfrió a temperaratura ambiente. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con ciclohexano (2x10 mi) y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 22,5 horas para obtener 2,7 g (89%) de la Forma IV cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 21 Sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en propan-2-ol (70 mi) a temperatura de reflujo. Se agregó MTBE (70 mi) gota a gota a temperatura de reflujo y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 15 minutos. Se obtuvo un precipitado durante el reflujo. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto se aisló mediante filtración bajo nitrógeno, se lavó con MTBE (3x20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 25,5 horas para obtener 2,4 g (81%) de la Forma IV cristalina de sodio de fluvasatatina . 5) Preparación de la Forma IV-1 cristalina de sodio de fluvastatina E emplo 22 Sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en THF (50 mi) a temperatura de reflujo. Se agregó n-heptano (50 ral) gota a gota a temperatura de reflujo y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Se obtuvo un precipitado masivo durante el reflujo. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto se aisló mediante filtración bajo nitrógeno, se lavó con n-heptano (2x50 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 2,9 g (97%) de la Forma IV-1 cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 23 Sodiode fluvatatina (3,0 g) se disolvió casi completamente en butan-2-ol (70 mi) a temperatura de reflujo. Durante este tiempo el material se recristalizó . Se agregó ciclohexano (70 mi) a temperatura de reflujo y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 5 horas. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con ciclohexano (1x20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 3,0 g (100%) de la Forma IV-1 cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 24 Sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en 1, -dioxano (75 mi) a temperatura de reflujo. Se agregó MTBE (75 mi) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla resultante se aitó a esta temperatura durante 4 horas. Se obtuvo un prcipitado masivo durante el reflujo. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto se aisló por filtración, se lavó con MTBE (2x10 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 22 horsa para obtener 2,7 g (89%) de la Forma IV-1 cristalina de sodio de fluvastatina . 6) Preparación de la Forma V Cristalina de Sodio de Fluvastatina E emplo 25 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en butan-l-ol (70 mi) a temperatura ambiente. La solución se filtró y se agregó n-heptano (70 mi) a temperatura de reflujo. La mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante otras 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 25 horas. El producto se filtró, se enfrió con n-heptano (1x20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 1,8 g (61%) de la Forma V cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 26 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en una mezcla de etanol (50 mi) , acetato de etilo (20 mi) y propan-l-ol (10 mi) a temperatura de reflujo. La solución se filtró y se agregó n-hexano (200 mi) gota a gota. La mezcla se enfrió a tempeatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. El producto se filtró bajo fujo de nitrógeno, se lavó con n-hexano (2x25 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 2,3 g (77%) de la Forma V cristalina de sodio de fluvastatina. 7) Preparación de la Forma VI Cristalina de Sodio de Fluvastatina Ejemplo 27 Sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en DMF (83 mi) a temperatura ambiente. Se agregó éter dietilico (100 mi) gradualmente a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Luego, la mezcla se enfrió usando un baño de hielo. El producto se aisló mediante filtración bajo nitrógeno y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 1,7 g (55%) de la Forma VI cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 28 Sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en DMF (120 mi) a temperatura ambiente. Luego, se agregaron hexanos (10 mi) . El solvente y el antisolvente se evaporaron hasta secarse y el sólido obtenido se suspendió en DMF (80 mi) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se enfrió usando un baño de hielo. El producto se aisló mediante filtración bajo nitrógeno y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 1,3 g (42%) de una mezcla de las Formas VI y VII cristalinas de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 29 Ester de metilo de fluvastatina (3,0 g) se agregó a una solución de NaOH (1 equivalente) en agua (0,75 mi) y metanol (7,5 mi). La mezcla se agitó a 60°C durante 4 horas, después de lo cual el material inicial ya no pudo detectarse por HPLC. Luego se goteó acetonitrilo (58 mi) en la solución durante 1,5 horas. Apareció turbidez en la solución que como estaba se dejó enfriar lentamente a temeperatura ambiente. La mezcla se agitó toda la noche. El producto se aisló mediante filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetonitrilo (50 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 2,23 g (73%) de la Forma VI de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 30 Ester de metilo de fluvastatina (2,0 g) se agregó a una solución de NaOH (1 equivalente) en metanol (5 mi) . La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 2,25 horas después de lo cual el material inicial ya no se detectó por HPLC. Luego, se goteó acetonitrilo (40 mi) en la solución en dos porciones durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se secó durante otra 1,75 h. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetonitrilo (20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 23 horas para obtener 1,7 g (83,4%) de la Forma VI de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 31 Ester de metilo de flluvastatina (2,0 g) se agregó a una solución de NaOH (1 equivalente) en etanol (15 mi) . La mezcla se agitó a 70°C durante 1,75 hora, después de lo cual el material inicial no se detectó por HPLC. Luego, se goteó acetona (40 mi) en la solución y la mezcla se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona (20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 24 horas para obtener 1,54 g (75,6%) de la Forma VI sodio de fluvastatina.
Ejemplo 32 Ester de metilo de fluvastatina (2,0 g) se agregó a un solución de NaOH (1 equivalente) en agua (0,5 mi) y butan-l-ol (8 mi). La mezcla se agitó a 80°C durante 4 horas, después de lo cual el material inicial no se detectó por HPLC. Luego, se goteó acetonitrilo (40 mi) en la solución y la mezcla se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El producto se aisló mediante filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetonitrilo (15 mi) y se secó a 50 °C en un horno de vacío durante 24 horas para obtener la Forma VI de sodio de fluvastatina (1,65 g, 81%). 8) Preparación de la Forma VII cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 33 Sodio de fluvastatina (3, Og) se disolvió en DMF (83 mi) a temperatura ambiente. Se agregó cloroformo (100 ral) gradualmente a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 4 dias . Luego, la mezcla se enfrió usando un baño de hielo. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con diclorometano (1x35 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 2,0 g (65%) de la Forma VII cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 34 Sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en DMF (80 mi) a temperatura ambiente. Se agregó MTBE (100ml) gradualmente a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 5 horas. Luego, la mezcla se enfrió usando un baño de hielo. El producto se aisló mediante filtración bajo nitrógeno y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 22 horas para obtener 1,8 g (59%) de la Forma VII cristalina de sodio de fluvastatin .
Ejemplo 35 Sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en DMF (80 mi) a temperatura ambiente. Se agregó diclorometano (100 mi) gradualmente a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 16 horas. Luego, la mezcla se enfrió usando un baño de hielo. El producto se aisló mediante filtración bajo nitrógeno y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 23 horas para obtener 2,4 g (79%) de la Forma VII cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 36 Sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en DMF (120 mi) a temperatura ambiente. Luego, se agregó ciclohexano (20 mi) . El solvente y el antisolvente se evaporaron hasta secarse y el sólido obtenido se suspendió en DMF (80 mi) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se enfrió usando un baño de hielo. El producto se aisló mediante filtracón bajo nitrógeno y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 23 horas para obtener 1,9 g (64%) de la Forma VII cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 37 Sodio de fluvasatatina (3,0 g) se disolvió en DMF (80 mi) a temperatura ambiente. Se agregó 1, 2-dicloroetano (100 mi) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 5 horas. Luego, la mezcla se enfrió usando un baño de hielo. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 21 horas para obtener 1,8 g (60% de la Forma VII cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 38 Sodio de fluvastatina (3,0g) se suspendió en DMF (40 mi) a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto se aisló mediante filtración bajo nitrógeno, se lavó con DMF (1x20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 28 horas para obtener 1,1 g (37%) de la Forma VII cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 39 Ester de metilo de fluvastatina (2,0 g) se agregó a una mezcla de NaOH (1 equivalente) y butan-l-ol (15 mi) . La mezcla se agitó a 80°C durante 1,5 hora, después de lo cual el material inicial no se detectó por HPLC. Luego, se gotearon 40 mi de acetona en la solución y la mezcla se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona (20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 24 horas para obtener 1,09 g (53,5%) de la Forma VII de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 40 Ester de metilo de fluvastatina (2,0 g) se agregó a una mezcla de NaOH (1 equivalente) y butan-l-ol (15 mi) . La mezcla se agitó a 80°C durante 2,5 horas, después de lo cual el material no se detectó por HPLC. Luego, 40 mi de acetonitrilo se gotearon en la solución. La mezcla luego se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetonitrilo (45 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 1,96 g de la Forma VII de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 41 Ester de metilo de fluvastatina (3,0 g) se agregó a una solución de NaOH (1 equivalente) en agua (0,75 mi) y propan-2-ol (7,5 mi). La mezcla se calentó a reflujo y se agregó 1 mi de propan-2-ol. Después de 2 horas la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se goteó MTBE (60 mi) en la solución durante 20 minutos y se agitó durante otra 1,5 hora. El producto se ailsó mediante filtración bajo nitrógeno, se lavó con MTBE y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 1,9 g (62%) de la Forma VII de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 42 Ester de metilo de fluvastatina (3,0 g) se agregó a una solución de NaOH (1 equivalente) en MeOH (30 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiene durante 4,5 horas. Luego, se filtró y se concentró por destilación al vacio hasta que apareció un sólido. La solución concentrada se calentó a reflujo y se gotearon 60 mi de acetonitrilo en la mezcla durante 50 minutos. Se observó turbiedad y la mezcla se enfrio lentamente a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetonitrilo (60 mi) y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener la Forma VII de sodio de fluvastatina (2,54 g, 83,1%).
Ejemplo 43 Ester de metilo de fluvastatina (3,0 g) se agregó a acetonitrilo (60 mi) y la mezcla se calentó a 40°C para la disolución. Una solución de NaOH (1 equivalente) en EtOH (7,5 mi) se agregó e inmedi tamente se observó turbiedad. La mezcla luego se calentó a 65°C. La mezcla se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetonitrilo (40 mi) y secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener la Forma VII de sodio de fluvastatina (1,99 g, 64,9%). 9) Preparación de la Forma IX cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 44 En un matraz de 100 mi se colocaron éster de metilo de fluvastatina (3,0 g) , EtOH (7,5 mi) y una solución de NaOH (0,28 g) en agua (0,75 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante dos horas, se agregó propan-2-ol (58 mi) y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El producto se aisló mediante filtración bajo nitrógeno, se lavó con propan-2-ol (50 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 1,92 g (62,8%) de la Forma X cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 45 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en 1,4-dioxano (75 mi) a temperatura de reflujo. Se agregó diclorometano (75 mi) gota a gota para obtener un precipitado y la mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 2,5 horas. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 20 horas. El producto se filtró, se lavó con diclorometano (1x20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 1,5 g (51%) de la Forma IX cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 46 Una suspensión de la Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (3,0 g) en acetato de etilo (100 mi) se agitó a temperatura de reflujo durante 2,5 horas. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente. El producto se filtró, se lavó con acetato de etilo (1x20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 23 horas para obtener 2,0 g(66%) de la Forma IX cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 47 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (5,0 g) se disolvió casi completamente en etanol (100 mi) a 45°C. La solución se filtró y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo (250 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 63 horas para obtener un precipitado. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con acetato de etilo (1x20 mi) y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 23 horas para obtener 2,2 g (44%) de la Forma IX cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 48 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en etanol (130 mi) a temperatura ambiente. La solución se filtró y se agregó éter dietilico (260 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas para obtener un precipitado. El producto se filtró y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 22 horas para obtener 1,7 g (56%) de la Forma IX cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 49 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en etanol (130 mi) a temperatura ambiente. La solución se filtró y se agregó n-pentano (260 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas para obtener un precipitado. El producto se filtró, se lavó con n-pentano (2x35 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 1,9 g (63%) de la Forma IX cristalina de sodio de fluvastatina .
E emplo 50 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (5,0 g) se disolvió casi completamente en una mezcla de etanol (130 mi) y metanol (5 mi) a temperatura ambiente. La solución se filtró y se agregaron hexanos (200 mi) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas para obtener un precipitado. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 22 horas para obtener 3,6 g (73%) de la Forma IX cristalina de sodio de fluvastatina. 10 ) Preparación de la Forma IX-1 Cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 51 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en butan-l-ol (70 mi) a temperatura de reflujo, la solución se filtró y se agregó n-pentano (70 mi) gota a gota a temperatura de reflujo. La mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto se filtró, se lavó con n-pentano (2x10 mi) y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 21 horas para obtener 2,2 g (73%) de la Forma IX-1 cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 52 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en butan-l-ol (70 mi) a temperatura de reflujo. La solución se filtró y se agregó éter dietilico (70 mi) gota a gota a temperatura de reflujo. La mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 0,5 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto se filtró, se lavó con éter dietilico (2x5 mi) y se secó a 50 °C en un horno de vacio dlurante 24 horas para obtener 2,0 g (65%) de la Forma IX-1 cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 53 Una suspensión de la Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (3,0 g) en acetato de etilo (240 mi) se calentó a temperatura de reflujo. Se agregó una cantidad adicional de acetato de etilo (80 mi) . El material se recristalizó durante el reflujo y la mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 2,5 horas para obtener un precipitado masivo. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con acetato de etilo (2x10 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 23 horas para obtener 2,7 g (89%) de la Forma IX-1 cristalina de sodio de luvastatina.
Ejemplo 54 Una suspensión de la Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (3,0 g) en acetato de isobutilo (70 mi) se calentó a temperatura de reflujo. El material se recristalizó durante el reflujo y se agregó MTBE (70 mi) gota a gota para obtener un prcipitado masivo. La mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 1,5 horas adicionales. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con MTBE (2x10 mi) y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 22 horas para obtener 2,74 g (91%) de la Forma IX-1 cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 55 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió casi completamente en acetato de isobutilo (70 mi) a temperatura de reflujo. Se agregó diclorometano gota a gota para obtener un prcipitado. La mezcla se enfrió a t emperatura ambiente. El producto se filtró, se lavó con diclorometano (2x10 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 25 horsa para obtener 2,5 g (82%) de la Forma IX-1 cristalina de sodio de fluvastatina.
E emplo 56 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en etanol (130 mi) a temperatura ambiente. La solución se filtró y se agregaron hexanos gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con hexanos (2x25 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 1,2 g (41%) de sodio de fluvastatina amorfa. Se observó un precipitado en el liquido madre depués de 20 días. El precipitado se secó a 50°C en un horno de vacio durante 26 horas para obtener la Forma IX-1 cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 57 Una suspensión de la Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (3,0 g) en tolueno (60 mi) y ciclohexano (60 mi) se calentó a temperatura de reflujo durante 22 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 2,6 g (85%) de la Forma IX-1 cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 58 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en THF (100 mi) a temperatura de reflujo. La solución se filtró y se agregaron hexanos (100 mi) gota a gota a temperatura de reflujo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se se enfrió a temperatura ambiente. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con hexanos (2x20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 19 horas para obtener 2,5 g (83%) de la Forma IX-1 cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 59 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en THF (60 ni) a temperatura de reflujo. La solución se filtró y se agregó MTBE (60 mi) gota a gota a temperatura de reflujo. La mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 1 hora y luego se enfrió a temperatura de reflujo. El producto se filtró bajo flujo nitrógeno, se lavó con MT3E (2x20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 18 horas para obtener 1,9 g (63%) de la Forma IX-1 cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 60 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en MEK (70 mi) a temperatura de reflujo. Se agregó MTBE (70 mi) gota a gota a temperatura de reflujo. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 29 horas para obtener 0,7 g (24%) de la Forma IX-1 cristalina de sodio de fluvastatina . 11) Preparación de la Forma XI Cristalina de Sodio de Fluvastatina Ejemplo 61 Sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió casi completamente en butan-2-ol (70 mi) a temperatura de reflujo. Durante este tiempo el material se recristalizó . Se agregaron hexanos (70 mi) a temperatura de reflujo para obtener un precipitado masivo. La suspensión resultante se agitó a temperatura de reflujo durante 4,5 horas. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con hexanos (2x15 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 23,5 horas para obtener 2,8 g (93%) de la Forma XI cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 62 Sodio de fluvastatina (3, Og) se disolvió casi completamente en butan-2-ol (70 mi) a temperatura de reflujo. Durante este tiempo el material se recristalizó . Se agregó n-pentano (70 mi) a temperatura de reflujo para obtener un precipitado masivo. La suspensión resultante se agitó a temperatura de reflujo durante 4 horas. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiene. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con n-pentano (2x10 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 23,5 hors para obtener 2,76 g (92%) de la Forma XI cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 63 Sodio de fluvastatina (5,0 g) se disolvió en butan-2-ol (70 mi) a temperatura de reflujo. Se agregó MTBE (70 mi) a temperatura de reflujo para obtener un precipitado masivo. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto se aisló mediante filtración, se lavo con MTBE (2x10 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 21 horas poara obtener 2.7 g (90%) de la Forma XI cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 64 Sodio de fluvastatina (3, 0 g) se disolvió casi completamente en butan-2-ol (70 mi) a temperatura de reflujo, durante este tiempo, el material se recristalizó . Se agregó éter dietílico (70 mi) a temperatura de reflujo para obtener un precipitado masivo. La suspensión resultante se agitó a temperatura de reflujo durante 4,5 horsa. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con éter dietílico (2x10 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 24 horas para obtener 2,8 g (94%) de la Forma XI cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 65 Sodio de fluvastatina (3,0 g) sse disolvió casi completamente en butan-2-ol (70 mi) a temperatura de reflujo. Durante este tiempo el material se recristalizó. Se agregó n-heptano (70 m) a temperatura de refluijo para obtener un precipitado masivo. La suspensión resultante se agitó a temperatura de reflujo durante 4,5 horas. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con n-heptano (2x10 mi) y see secó a 50 °C en un horno de vacío durante 24 horas para obtener 2,8 (94%) de la Forma XI cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 66 Sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió casi completamente en butan-2-ol (70 mi) a temperatura de reflujo. Durante este tiempo el material se recristalizó . Se agregó cloroformo (70 mi) gota a gota a temperatura de reflujo para obtener un precipitado masivo. La suspensión resultante se agitó a temperatura de reflujo durante 4 horas. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto se aisló por filtración, se lavó con cloroformo (2x10 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horsa para obtener 1,7 g (57%) de la Forma XI cristalina de sodio de fluvastatina. 12) Preparación de la Forma XI-2 cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 67 Sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en propan-l-ol (60 mi) a temperatura de reflujo. Se agregaron hexanos (60 mi) gota a gota a temperatura de reflujo y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 1,5 h. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con hexanos (2x20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 28 h para obtener 2,3 g (78%) de la Forma XI-2 cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 68 Sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en propan-l-ol (60 mi) a temperatura de reflujo. Se agregó MTBE (60 mi) gota a gota a temperatura de reflujo y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 40 minutos. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto se aisló mediante filtración bajo nitrógeno, se lavó con MTBE (2x30 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 28 h para obtener 2,5 g (82%) de la Forma XI-2 cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 69 Sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en propan-l-ol (60 mi) a temperatura de reflujo. Se agregó diclorometano (60 mi) gota a gota a temperatura de reflujo y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con diclorometano (2x20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 0,3 g (11%) de la Forma XI-2 cristalina de sodio de fluvastatina. 13) Preparación de la Forma XII Cristalina de Sodio de Fluvastatina Ejemplo 70 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en butan-l-ol (70 mi) a temperatura de reflujo. Se agregó 1,4-dioxano (140 mi) en dos porciones (2x70 mi) a temperatura de reflujo durante 18 horas. Luego, la solución turbia se enfrió a temperatura ambiente y se agregó otra porción de 1,4-dioxano (70 mi)"7" La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. Luego se concenró bajo presión reducida y se agitó a temperatura ambiente durante 9,5 horas para obtener un precipitado. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con 1,4-dioxano (2x15 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 20 horas para obtener 0,35 g (12%) de la Forma XII cristalina de sodio de fluvastatina. 14 ) Preparación de la Forma XIII cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 71 Una suspensión de la Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (3,0 g) en acetonitrilo (600 mi) se agitó a temperatura de reflujo durante 2 horas. La suspensión luego se enfrió a 10°C usando un baño de hielo. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 2,1 g (70%) de la Forma XIII cristalina de sodio de fluvastatina . 15) Preparación de la Forma XVI Cristalina de sodio de Fluvastatina Ejemplo 72 Sodio de fluvastatina (3r0 g) se disolvió casi completamente en propan-2-ol (70 mi) a temperatura de reflujo. Se agregó diclorometano (70 mi) gota a gota a temperatura de reflujo. La solución resultante se agitó a temperatura de reflujo durante 3 horas. Luego la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con diclorometano (2x10 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 22 horas para obtener 1,3 g (44%) de la Forma XVI cristalina de sodio de fluvastatina. 16) Preparación de la Forma XVII cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 73 Sodio de fluvastatina (3,0) se disolvió en propan-l-ol (160 mi) a temperatura de reflujo. La solución resultante se agitó a temperatura de reflujo durante 3 horas. Durante este tiempo el material se recristalizó . Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto se aisló mediante filtración bajo nitrógeno, se lavó con propan-l-ol (1x10 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 21 horas para obtener 0,2 g (7%) de la Forma XVII cristalina de sodio de fluvastatina . 117) Preparación de la Forma XVIII cristalina de sodio de luvastatina Ejemplo 74 Sodio de fluvastatina (3,0 g) se suspendió en MEK (30 mi) a temperatura de reflujo durante 16 horas. Luego el solvente se destiló y el residuo se secó en un horno de vacío durante 24 horas para obtener 2,7 g (90%) de la Forma XVIII cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 75 Sodio de fluvastatina (3,0 g) se suspendió en MEK (30 mi) a temperatura de reflujo durante 2,5 horas. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con MEK (2x15 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 25,5 horas para obtener 2,6 g (186%) de la Forma XVIII cristalina de sodio de fluvastatina. 18 ) Preparación de la Forma XIX cristalina de sodio de fluvastatina ejemplo 76 La Forma XI de Sodio de fluvastatina (300 mg) se colocó sobre platos planos con un diámetro de' 35 mm y se introdujo en una cámara con humedad relativa controlada del 80% durante 11 dias . Se recuperó la Forma XIX de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 77 La Forma XI de sodio de fluvastatina (300 mg) se colocó en platos planos con un diámetro de 35 mm y se introdujo en una cámara con humedad relativa controlada del 100% durante 11 dias. Se recuperó la Forma XIX de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 78 La Forma IV-1 de sodio de fluvastatina (300 mg) se colocó en platos planos con un diámetro de 35 mm y se introdujo en una cámara con humedad relativa controlada del 80% durante 11 dias. Se recuperó la Forma XIX de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 79 La Forma IV-1 de sodio de fluvastatina (300 mg) se colocó en platos planos con un diámetro de 35 mm y se introdujo en una cámara con humedad relativa controlada del 100% durante 11 dias. Se recuperó la Forma XIX de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 80 La Forma XVI de sodio de fluvastatina (300 mg) se colocó en platos planos con un diámetro de 35 mm y se introdujo en una cámara con humedad relativa controlada del 80% durante 24 días. Se recuperó la Forma XIX de sodio de fluvastatina.
Ejemeplo 81 La Forma XVI de sodio de fluvastatina (300 mg) se colocó en platos planos con un diámetro de 35 mm y se introdujo en una cámara con humedad relativa controlada del 100% durante 24 dias. Se . recuperó la Forma XIX de sodio de fluvastatina. 19) Preparación de la Forma XIX-1 Cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 82 La Forma XI cristalina de sodio de fluvastatina húmeda (10,0 g) se agitó en agua (10 mi) a temperatura ambiente durante 6 horas. Luego, el producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con agua (2 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 21,5 horas para obtener 3,8 g de la Forma XIX-1 cristalina de sodio de fluvastatina . 20) Preparación de la Forma XX cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 83 La Forma XVI de sodio de fluvastatina (300 mg) se colocó en platos planos con un diámetro de 35 mm y se introdujo en una cámara con humedad relativa controlada del 80% durante 1 día. Se recuperó la Forma XX de sodio de fluvastatina . 21) Preparación de la Forma XXII cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 84 300 mg de la Forma IV-1 de sodio de fluvastatina (300 mg) se colocaron en platos planos con un diámetro de 35 mm y se introdujo en una cámara con humedad relativa controlada del 100% durante 14 días. Se recuperó la Forma XXII de sodio de fluvastatin . 22) Preparación de la Forma XXIII cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 85 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (5, Og) se disolvió en propan-l-ol (100 mi) a temperatura de reflujo. El material se recristalizó a temperatura de reflujo después de 1 hora. La suspensión se agitó a temperatura de reflujo durante otras 2 horas. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 16 horas para obtener una precipitación masiva. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con propan-l-ol (2x25 mi) y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 72 horas para obtener 3,3 g (66%) de la Forma XXIII cristalina de sodio de fluvastatina. 23) Preparación de la Forma XXIV cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 86 La Forma XV cristalina de sodio de fluvastatina (5,0 g) se disolvió en agua (14 mi) a temperatura de reflujo. La mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 1,5 hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas para obtener un precipitado masivo. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con agua (2x3 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 22 horas para obtener 4,5 g (90%) de la Forma XXIV cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 87 La Forma XV cristalina de sodio de fluvastatina (5,0 g) se disolvió en agua (9 mi) a temperatura de reflujo. La mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 1,5 hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas para obtener un precipitado masivo. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con agua (1x5 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 4,2 g (84%) de la Forma XXIV cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 88 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (5,0 g) se disolvió en agua (5 mi) a temperatura de reflujo. La mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. El producto se secó (sin filtración) a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 4,4 g (88%) de la Forma XXIV cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 89 Una suspensión de la forma B cristalina de sodio de fluvastatina (8,0 g) en agua (200 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó éter dietilico (100 mi) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Las fases orgánica y acuosa se separaron. Se removieron los vestigios de éter dietilico de la fase acuosa bajo presión reducida. La solución acuosa se liofilizó durante 72 horas para obtener la Forma XXIV cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 90 Una suspensión de la forma B cristalina de sodio de fluvastatina (8,0 g) en agua (200 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó éter dietilico (100 mi) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Las fases orgánica y acuosa se separaron. Se removieron los vestigios de éter dietilico de la fase acuosa bajo presión reducida. La solución acuosa se liofilizó durante 96 horas para obtener la Forma XXIV cristalina de sodio de fluvastatina . 24) Preparación de la Forma XXVI cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 91 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en 1,4-dioxano (20 mi) y agua (1 mi) a temperatura de reflujo. La solución se agitó a temperatura de reflujo durante 1 hora. Luego, al mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 1,5 hora para obtener una precipitación masiva. El producto se secó a 50°C en un horno de vacío (sin aislamiento por filtración) durante 22 horas para obtener 3,2 g (107%) de la Forma XXVI cristalina de sodio de fluvastatina . 25) Preparación de la Forma XXVII cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 92 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en 1,4-dioxano (20 mi) y agua (1 mi) a temperatura de reflujo. Se agregaron hexanos (30 mi) gota a gota a temperatura de reflujo y la mezcla obtenida se agitó a esta temperatura durante otra 1 hora. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 1 hora para obtener una precipitación masiva. El producto se aisló por filtración, se lavó con hexanos (3x20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 22 horas para obtener 2,5 g (82%) de la Forma XXVII cristalina de sodio de fluvastatina . 26) Preparación de la Forma XXIX cristalina de sodio de fluvasta ina Ejemplo 93 La Forma XV cristalina de sodio de fluvastatina (5,0 g) se agitó en 1,4-dioxano (80 mi) a temperatura de reflujo durante 16 horas. Luego, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con 1,4-dioxano (4x25 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 3,8 g (76%) de la Forma XXIX cristalina de sodio de fluvastatina. 21) Preparación de la Forma XXX cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 94 La Forma XV cristalina de sodio de fluvastatina (5,0 g) se agitó en metiletilcetona (MEK) (70 mi) a temperatura de reflujo durante 16 horas. Luego, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con MEK (4x15 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 22 horas para obtener 4,2 g (84%) de la forma XXX cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 95 La Forma XV cristalina de sodio de fluvastatina (5,0 g) se agitó en tetrahidrofurano (THF) (50 mi) a temperatura de reflujo durante 16 horas. Luego, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con THF (2x15 mi) y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 21 horas para obtener 3,9 g (78%) de la forma XXX cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 96 La Forma XV cristalina de sodio de fluvastatina (5,0 g) se agitó en acetona (75 mi) a temperatura de reflujo durante 16 horas.
Luego, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con acetona (3x25 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 4,0 g (80%) de la forma XXX cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 97 La Forma XV cristalina de sodio de fluvastatina (5,0 g) se agitó en butan-2-ol (60 mi) a temperatura de reflujo durante 16 horas. Luego, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con butan-2-ol (3x25 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 25 horas para obtener 4,2 g (84%) de la forma XXX cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 98 La Forma XV cristalina de sodio de fluvastatina (5,0 g) se agitó en butan-l-ol (60 mi) a temperatura de reflujo durante 16 horas. Luego, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con butn-2-ol (4x25 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 4,2 g (84%) de la forma XXX cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 99 Ester de metilo de fluvastatina (3,0 g) se agregó a una solución de NaOH (1 equivalente) en agua (0,75 mi) y metanol (7,5 mi) . La mezcla se agitó a 65°C durante 3,5 horas. Luego, se agregó otra porción de NaOH (0,5 equivalente) en agua (0,4 mi). Después de otros 40 minutos el material inicial ya no pudo detectarse por HPLC. Se goteó acetona (58 mi) en la solución durante 25 minutos. Apareció turbiedad en la solución. La mezcla se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona (20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para otener 0,25 g (8,2%) de la Forma XXX de sodio de fluvastatina. 28 ) Preparación de la Forma XXXI cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 100 La Forma XV cristalina de sodio de fluvastatina (5,0 g) se agitó en etanol (100 mi) a temperatura de reflujo durante 23 horas. Luego, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con etanol (2x10 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 21 horas para obtener 4,4 g (88%) de la Forma XXXI cristalina de sodio de fluvastatina . 29 ) Preparación de la Forma XXXIII cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 101 La Forma XV cristalina de sodio de fluvastatina (5,0 g) se agitó en etanol absoluto (40 mi) a temperatura de reflujo durante 16 horas. Luego, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con etanol absoluto (4x20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 4,2 g (84%) de la Forma XXXIII cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 102 Se agregó etanol absoluto en 4 porciones (1x60 mi, 3x20 mi) a la Forma B de sodio de fluvastatina (5,0 g) . La mezcla heterogénea estuvo a temperatura de reflujo durante 1,25 horas. Luego, la suspensión se enfrió a tampetura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 23 horas. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con etanol absoluto (2x20ml) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 22 horas para obtener 2,3 g (45%) de la Forma XXXIII de sodio de fluvastatina .
E emplo 103 Se agregó etanol absoluto en dos porciones (2x100 mi) a la Forma B de sodio de fluvastatina (5,0 g) . La mezcla heterogénea estuvo a temperatura de reflujo durante 3 horas. Luego, la suspensión se enfrió a tampetura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 18 horas. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con etanol absoluto (lx20ml) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 0,8 g (16%) de la Forma XXXIII de sodio de fluvastatina. 30) Preparación de la Forma XXXIV cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 104 La forma XV cristalina de sodio de fluvastatina (5,0 g) se agitó en ÜMSO (50 mi) a 100°C durante 16 horas. Luego, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente. El "producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con DMSO (2x25 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 3,6 g (71%) de la Forma XXXIV cristalina de sodio de fluvastatina. 31) Preparación de la Forma XXXV cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 105 La Forma XV cristalina de sodio de fluvastatina (5,0 g) se agitó en DMF (50 mi) a 95°C durante 16 horas. Luego, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con DMF (2x25 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 4,9 g (98%) de la Forma XXXV cristalina de sodio de fluvastatina . 32) Preparación de la Forma XXXVI cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 106 Una suspensión de la Forma XI cristalina de sodio de fluvastatina húmeda (10,0 g) en agua (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El producto luego se filtró bajo flujo de nitrógeno y se lavó con agua (1x2 mi) para obtener 9,6 g (88%) de la Forma XXXVI cristalina de sodio de fluvastatina. 33) Prepararación de la Forma XXXVII cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 107 La Forma XI de sodio de fluvastatina (6,0 g) se suspendió en agua (12 mi) a temperatura ambiente durante 5,75 horas. Luego el producto se filtró bajo flujo de nitrógeno y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 23 horas para obtener 4,1 g (68%) de la Forma XXXVII cristalina de sodio de fluvastatina. 34 ) Preparación de la Forma XXXVIII cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 108 La Forma XI de sodio de fluvastatina (2,5 g) se suspendió en etanol absoluto (13,5 mi) a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 3 horas. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con etanol absoluto (2x10 mi) y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 23 horas para obtener 2,0 g (79%) de la Forma XXXVIII cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 109 Ester de metilo de fluvastatina (2,0 g) se agregó a una solución de NaOH (1 equivalente) en EtOH (15 mi) . La mezcla se agitó a 70°C durante 4 oras (se hizo transparente y se convirtió en una suspensión) , después de lo cual el materila inicial no detectó por HP1C. Luego, se goteó 40 mi de acetato de etilo en la mezcla y se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetato de etilo (10 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener la Forma XXXVIII de sodio de fluvastatina (1,78 g, 187,4%).
Ejemplo 110 La Forma XI de sodio de fluvastatina (2,5 g) se suspendió en etanol absoluto (13,5 mi) a temperatura ambiente durante 16 horas. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 3 horas. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con etanol absoluto (2x10 mi) y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 23 horas para obtener 2,0 g (79%) de la Forma XXXVIII cristalina de sodio de fluvastatina . 35) Preparación de la Forma XXXIX cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 111 En un matraz de 100 mi se colocaron éster de metilo de fluvastatina (2,0 g) y una solución de NaOH (0,19 g) en EtOH (5 mi). La mezcla se agitó a reflujo durante 3,5 horas y se agregó propan-2-ol (40 mi) . La suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El producto se aisló mediante filtración bajo nitrógeno, se lavó con propan-2-ol (2 mi) y se secó a 50 °C en un horno de vacio dlurante 24 horas para obtener 1, 93 g (95%) de la Forma XXXIX cristalina de sodio de fluvastatina . 36) Preparación de la Forma XLI cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 112 La Forma XV de sodio de fluvastatina XV (6,0 g) se disolvió en agua (16 mi) a temperatura de reflujo. Se agregó acetonitrilo (60 mi) gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 1 hora. Luego, la mezcla se enfrió a temperartura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. Se agregó otra porción de acetonitrilo (70 mi) para obtener precipitación. Después de 3,5 horas, el producto se aisló mediante filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetonitrilo (2x20 mi) y se secó a 150°C en un horno de vacio durante 25 horas para obtener 2,96 g (49%) de la Forma XLÍ cristalina de sodio de fluvastatina . 37 ) Preparación de la Forma XLI1 cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 113 Fluvastatina (3,0 g) se disolvió completamente en ME (40 mi) a temperatura ambiente. La solución se filtró para obtener una solución transparente y se agregó un 97% de NaOH (0,29 g) disuelto en MeOH (3 mi) a la solución. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 94 horas para obtener un precipitado gelatinoso. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno se lavó con MEK (2 x 11 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 25,5 horas para obtener 2,6 g (85,5%) de la Forma XLII cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 114 Fluvastatina (2,0 g) se disolvió completamente en MeOH (5 mi) a temperatura ambiente y se agregó NaOH (s) (0,19 g) . La solución se agitó a temperatura de reflujo durante 3 horas para obtener un precipitado que tenia una consistencia similar a una pasta. Se agregó acetato de etilo (40 mi) gota a gota a temperatura de reflujo y luego la solución se enfrió a temperatura ambiente y la suspensión se agitó durante 3 horas. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con acetato de etilo (2 x 10 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 23 horas para obtener 1,58 g (77,5%) de la Forma XLII cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 115 Fluvastatina (3,0g) se disolvió completamente en diclorometano (35 mi) a temperatura ambiente y la solución se filtró para obtener una solución transparente. NaOH (s) (0,29 g) se disolvió en MeOH (3 mi) se agregó a la solución y la solución luego se agitó a temperatura ambiente dlurante 23 horas para obtener un precipitado. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con diclorometano (2 x 10 mi) y se secó a 50 °C en un horno de vacío durante 42 horas para obtener 2,3 g (75%) de la Forma XLII de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 116 Fluvastatina-diol (3,0 g) se disolvió completamente en diclorometano (35 mi) a temperatura ambiente y la solución se filtró para obtener una solución transparente. NaOH (s) (0,29 g) disuelto en EtOH (5 mi) se agregó a la solución y la solución luego se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas para obtener un precipitado. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con diclorometano (2x 10 mi) y se secó a 50 °C en un horno de vacío durante 42 horsa para obtener 1,88 g (61,5%) de laa Forma XLII de sodio de fluvastatina . 38) Preparación de la Forma XLIII cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 117 La Forma B de sodio de fluvastatina (5,0 g) se disolvió en agua (15 mi) a temperatura de reflujo. Se agregó propan-2-ol (45 mi) gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 2 horas. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. Se agregó otra porción de propan-2-ol (50 mi) para obtener una precipitación masiva. Después de 7,5 horsa, el producto se aisló mediante filtración bajo nitrógeno, se lavó con propan-2-ol (2x25 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 24 horas para obtener 0,74 g (15%) de la Forma XLIII de sodio de fluvastatina .
E emplo 118 Éster de metilo de fluvastatina (2,0 g) se agregó a una solución de NaOH (1 equivalente) en agua. La mezcla se agitó a 70°C durante 2 horsa hasta que la materia prima ya no se observó por HPLC. Después de este tiempo, se goteó propan-2-ol (10 mi) y la solución se enfrió lentamente a temperatura ambiente. Se agregaron otros 40 mi de propan-2-ol (en 3 porciones) a temperatura ambiente a la solución poero no ocurrió precipitación. La solución se agitó toda la noche y se formó un precipitado similar a un gel. La mezcla se calentó a reflujo para disolver el gel. La mezcla luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se obtuvo una suspensión amarilla. Después de agitar toda la noche, se agregaron otros 15 mi de propan-2-ol gota a gota. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con propan-2-oll (25 mi) y se secó a 50 °C en un horno de vacío durante 24 horas para obtener 0,46 g (22,6%) de la Forma XLIII de sodio de fluvastatina. 39) Preparación de la Forma XLIV cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 119 Sodio de fluvastatina amorfa (1,5 g) se suspendió en propan-2-ol (31 mi) a temperatura de reflujo durante 4,25 horas. Luego, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con propan-2-ol (2x35 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio para obtener 0,4 g (25%) de la Forma XLIV de sodio de fluvatatina.
Ejemplo 120 Ester de metilo de fluvastatina (3,0 g) se agregó a acetona (30 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente. SE agregó NaOH (1 equivalente) en EtOH (3 mi) a la solución. La mezcla se agitó toda la noche. El producto que precipitó se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona 1(100 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 2,45 g (80,8%) de la Forma XLIV de sodio de fluvastatina . 40) Preparación de la Forma XLV cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 121 Una suspensión de la Forma Aml de sodio de fluvastatina (2,6 g) en propan-2-ol (36 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 25 horas. El producto luego se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con propan-2-ol (2x20 mi) y se secó a 150°C en un horno de vacío durante 20,5 horas para obtener 2,4 g (92%) de la Forma XLV cristalina de sodio de fluvastatina.
Preparación de la Forma Aml Ester de metilo de fluvastatina diol (MD E) (3,0 g) se agregó a ciclohexano (60 mi) y la mezcla se calentó a reflujo. MeOH (1 equivalente) disuelto en MeOH (3 mi) se agregó a la solución de suspensión que se hizo transparente. Después de 15 minutos apareció el precipitante. Después de otra hora la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregó ciclohexano (40 mi) y se agitó toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con ciclohexano (90 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacío dlurante 24 horas para obtener 2,73 g (90%) de Aml de sodio de fluvastatina. 41) Preparación de la Forma XLVI cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 122 En un matraz de 100 mi se colocaron éster de metilo de fluvastatina (2,42 g) , EtOH (5 mi) y una solución de NaOH (0,23 g) en EtOH (7 mi). La mezcla se agitó a reflujo durante 2,5 horas y se agregó acetonitrilo (50 mi) . La suspensión se agitó a reflujo durante otras 3 horsa luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horsa para obtener 2,02 g (83%) de la Forma XLVI cristalina de sodio de fluvastatina . 42) Preparación de la Forma XLVII cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 123 300 mg de la Forma XVIII de sodio de fluvastatina se colocó sobre platos planos con un diámetro de 35 mm y se introdujo en una cámara con humedad relativa controlada del 80% durante 25 días, y se recuperó la Forma XLVII de sodio de fluvastatina. 43) Preparación de la Forma XLVIII cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 124 A un matraz de tres cuellos se agregó áster de metilo de fluvastatina (3,0 g) y NaOH (1 equivalente) disuelto en MeOH (7,5 mi). La mezcla refluyó durante 6,5 horas. Luego, se agregó acetonitrilo (50 mi) a la solución en reflujo durante 10 minuto. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 46 horas. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetonitrilo (50 mi) y se secó en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 1,84 g (60,6%) de la Forma XLVIII de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 125 La Forma B de sodio de fluvastatina (5,0 g) se agitó en MeOH (40 mi) a reflujo durante 5 horas. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El producto se filtró bajo fujo de nitrógeno, se lavó con MeOH (2x20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 21,5 horas para obtener 0,28 g (5,6%) de la Forma XLVIII de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 126 La Forma B de sodio de fluvastatina (5,0 g) se agitó en MeOH (40 mi) a temperatura ambiente. La solución se calentó a reflujo para obtener un precipitado. La suspensión formada se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 19,5 horas. El producto se filtró bajo fujo de nitrógeno, y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 0,53 g (10,6%) de la Forma XLVIII de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 127 Fluvastatina (3 g) se disolvió completamente en MeOH (15 mi) a temperatura de reflujo. Luego la solución se filtró para obtener una solución transparente y se calentó a reflujo nuevamente. Se agregó NaOH (s) (0,29 g) a temperatura de reflujo para obtener un precipitado. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente para obtener una mezcla simiar a una pasta. Se agregó acetona (30 g) gota a gota a temperatura ambiente y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas para obtener un precipitado masivo. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con acetona (2 x 15 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 22,5 horas para obtener 1,89 g (62%) de la Forma XLVIII de sodio de fluvastatina. 44) Preparación de la Forma XLIX cristalina de sodio de luvastatina Ejemplo 128 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (5,0 g) se disolvió en metanol (40 mi) a temperatura ambiente. La solución se calentó a temperatura de reflujo y se agregó MTBE (100 mi) gota a gota para obtener un precipitado. La suspensión obtenida se agitó a temperatura de reflujo durante 1 hora. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con MTBE (2x10 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 3,2 g (64%) de la Forma XLIX cristalina de sodio de fluvastatina . 45 ) Preparación de la Forma L cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 129 Sodio de fluvastatina (5,0 g) se disolvió en metanol (35 mi) a temperatura ambiente. La solución se calentó a temperatura de reflujo y se agregó acetato de etilo (100 mi) gota a gota. Se obtuvo una precipitación mientras se agregaba acetato de etilo. La mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 1,5 hora. Luego, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. El productose filtró bajo flujo de nitrógeno y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 0,7 g (14%) de la Forma L de sodio de flu as ta ina . 46) Preparación de la Forma LI cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 130 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (5,0 g) se disolvió en metanol (50 mi) a temperatura ambiente. La solución se calentó a temperatura de reflujo y se agregó acetonitrilo (100 mi) gota a gota para obtener un precipitado. La supensión obtenida se agitó a temperatura de reflujo durante 1 hora. Luego, la mezcla Ise enfrió a temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante 16 horas. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con acetonitrilo (2x15 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 23 horas para obtener 0,73 g (15%) de la Forma LI cristalina de sodio de fluvastatina . 47 ) Preparación de la Forma LUI cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 131 La forma B cristalina de sodio de fluvastatina (16,0 g) se disolvió en metanol (112 mi) a temperatura ambiente. La solución se calentó a temperatura de reflujo y se agregó acetato de etilo (320 mi) gota a gota para obtener un precipitado. La suspensión obtenida se agitó a temperatura de reflujo durante 1,5 hora. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con acetato de etilo (1x25 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 23,5 horas para obtener 2,1 g (13%) de la Forma LUI cristalina de sodio de fluvastatina. 48) Preparación de la Forma LIV cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 132 Fluvastatina (3,52 g) se agitó en una solución de H20 (9,9 mi) y NaOH (s) (0,32 g) a temperatura ambiente para obtener una suspensión similar a barro. La suspensión sse agitó a temperatura ambiente toda la noche. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con H20 (2 3 mi) y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 3,36 g (65,8%) de la Forma LIV de sodio de fluvastatina. 49) Preparación de la Forma LV cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 133 Ester de metilo de fluvastatina (3,0 g) se agregó a acetonitrilo (60 mi) y se disolvió calentando la mezcla a reflujo. La solución luego se enfrió a 40°C y se agregó NaOH (1 equivalente) disuelto en MeOH (7,5 mi). Inmediatamente apareció turbiedad. Después de 30 minutos un residuo de aceite se separó de la mezcla. La mezcla se calentó nuevamente a 55°C durante 3 horas para disolver el aceite. El producto se aisló mediante filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetonitrilo (40 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 hors para obtener 2,48 g (81,1%) de la Forma LV de sodio de fluvastatina. 50 ) Preparación déla Forma LVI cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 134 En un matraz de 250 mi se colocaron fluvastatina-acetonida-metiléster (4,4 g) , THF (44 mi) y 1,5% de solución de HC1 (0,67 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas, luego se agregó NaOH (0,25 g) y los solventes se evaporaron. El residuo se disolvió en acetona (80 mi), se agregó NaOH (0,43 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto se aisló mediante filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona (50 mi) y se secó a 500C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 1,37 g de la Forma LVI cristalina de sodio de fluvastatina . 51) Forma LVII cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 135 La Forma VII de sodio de fluvastatina (20,5 g) se suspendió en etanol absoluto (246 mi) a temperatura ambiente durante 21 horas. El producto luego se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con etanol absoluto (2x40 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 11,8 g (58%) de la Forma LVII de sodio de fluvastatina. 52) Preparación de la Forma LVIII cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 136 Propan-2-ol (120 mi) se calentó a temperatura de reflujo. Se agregó sodio de fluvastatina (5,0 g) al solvente en ebullición. La mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 3 horas. Luego, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con propan-2-ol (2x25 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 22 horas para obtener 4,7 g (95%) de la Forma LVIII de sodio de fluvastatina. 53) Preparación de la Forma LX cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 137 La forma B cristalina de sodio de fluvastatina (16,0 g) se disolvió en metanol (112 mi) a temperatura ambiente. La solución se calentó a temperatura de reflujo y se agregó acetato de etilo (320 mi) gota a gota para obtener un precipitado. La suspensión obtenida se agitó a temperatura de reflujo durante 1,5 hora. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con acetato de etilo (1x20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 2,3 g (14%) de la Forma LX cristalina de sodio de fluvastatina . 54 ) Preparación de la Forma LXIV cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 138 En un matraz de 3 cuellos se colocaron éster de metilo de fluvastatina 83,0 g) y MeOH (30 mi) . La mezcla se calentó a reflujo para la disolución y se agregó NaOH (0,42) en dos porciones. Apareció el precipitante a temperatura de reflujo y no se disolvió después de agregar otros 45 mi de MeOH durante 4 horas. La mezcla de la suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El precipitante se disolvió, se agregó acetona (150 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona (35 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 22,5 horas para obtener 1,68 g de la Forma LXIV cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 139 Éster de metilo de fluvastatina (15,0 g) se disolvió en acetona (225 mi) y se filtró. Se agregó una solución de NaOH (1,46 g) en MeOH (15 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente. Depués de 2 horas se agregó una solución de NaOH (0,73 g) en MeOH (15 mi) y la mezcla se agitó toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener la Forma LXIV de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 140 Ester de metilo de fluvastatina (15,0 g) se disolvió en acetona (225 mi) y se filtró. Se agregó una solución de NaOH (1,46 g) en MeOH (15 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas se agregó una solución de NaOH (0,73 g) en MeOH (15 mi) . Después de 2 horas la mezcla se enfrió a 14 °C y se agitó a esta temperatura toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener la Forma LXIV de sodio de fluvastatina . 55 ) Preparación de la Forma LXV cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 141 En un matraz de 100 mi se colocaron éster de metilo de fluvastatina (3,0 g) , MeOH (20 mi) y NaOH (0,29 g) . Después de que se obtuvo una solución transparente, se agregó propan-l-ol (80 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Ocurrió una pequeña precipitación, se agregó propan-2-ol (40 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona (35 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 22,5 horas para obtener 0,92 g de la Forma LXV cristalina de sodio de fluvastatna.
Ejemplo 142 Ester de metilo de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en MeOH (15 mi) calentando a reflujo. Se agregó NaOH (0,29 g) y la solución transparente se agitó a reflujo durante 30 minutos, luego se agregó acetona (75 mi) . La solución se enfrió a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El producto se aisló mediante filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona (35 mi) y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 21,5 horas para obtener 1,34 g de la Forma LXV cristalina de sodio de fluvastatina. 56) Preparación de la Forma LXVI cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 143 En un matraz de 50 mi se colocaron la Forma VII cristalina de sodio de fluvastatina (1,98 g) y agua (4 mi), luego la mezcla se calentó a reflujo para la destilación. Después de 2 horas la solución se enfrió a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con agua (3 mi) y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 1,25 g (63%) de la Forma LXVI cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 144 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (5,0 g) se disolvió en agua (10 mi) a temperatura de reflujo. La solución se agitó a temperatura de reflujo durante 2 horas. Luego, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 16 horas para obtener un precipitado. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con agua (2x2 mi) y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 24,5 horas para obtener 4,4 g (89%) de la Forma LXVI cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 145 La Forma XV cristalina de sodio de fluvastatina (5,0 g) se disolvió en agua (14 mi) a temperatura de reflujo. La solución se agitó a temperatura de reflujo durante 1,25 hora. Luego, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 16 horas para obtener un precipitado. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con agua (2x3 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 4,2 g (84%) de la Forma LXVI cristalina de sodio de fluvastatina . 57) Preparación de la Forma LXVII cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 146 Ester de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en acetona (45 mi) y se agregó una solución de NaOH (0,36 g) en MeOH (5 mi). Después de 3 horas, se agregó NaOH (0,072 g) y la, mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 21 horas. Se agregó NaOH (0,073 g) y la mezcla se agitó durante otras 4 horas. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona (55 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 2,164 g de la Forma LXVII cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 147 Ester de metilo de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en acetona (45 mi), se agregó una solución de NaOH (0,58 g) en MeOH (8 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 3,75 horas. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona (40 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 21 horas para obtener 2,54 g de la Forma LXVII cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 148 Ester de metilo de fluvastatina (10,0 g) se disolvió en acetona (150 mi) y se agregó una solución de NaOH (0,94 g) en MeOH (10 mi). Después de 26,5 horas, se agregó NaOH (0,47 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona (20 mi) y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 23 horas para obtener 8,01 g de la Forma LXVII cristalina de sodio de fluvastatina. 58) Preparación de la Forma LVIII Cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 149 Ester de metilo de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en acetona (45 mi) y se agregó una solución de NaOH (0,44 g) en MeOH (6 mi) . Después de 29 horas, se agregó NaOH (0,14 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otra 1 hora, luego se enfrió con un baño de hielo durante 30 minutos. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona (38 mi) y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 22 horas para obtener 2,76 g de la Forma LXVIII cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 150 Ester de metilo de fluvastatina (15,0 g) se disolvió en acetona (225 mi) y se filtró. Se agregó una solución de NaOH (1,46 g) en MeOH (15 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 27 horas, se agregó una solución de NaOH (0,73 g) en MeOH (15 mi) y la mezcla se agitó toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener la Forma LXVIII cristalina de sodio de fluvastatina. 59) Forma LXIX cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 151 En un matraz de 50 mi se colocaron la Forma VI cristalina de sodio de fluvastatina (1,63 g) y propan-2-ol (28 mi), luego la mezcla se calentó a reflujo. Después de 2 horas se agregó propan-2-ol (4 mi), la suspensión se agitó a reflujo durante otros 20 minutos, se enfrió a temperatura ambientey se agitó toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con propan-2-ol (30 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 1,52 g (93%) de la Forma LXIX cristalina de sodio de fluvastatina. 60) Preparación de la Forma LXX cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 152 En un matraz de 100 mi se colocaron la Forma LXVII cristalina de sodio de fluvastatina (2,0 g) y agua (3,4 mi). La mezcla se calentó a reflujo para disolver y se agregó acetona (34 mi) . Después de 2 horas la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona (20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 1,69 g (84,5%) de la Forma LXX cristalina de sodio de fluvastatina. 61) Preparación de la Forma LXXI Cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 153 En un matraz de 100 mi se colocaron la Forma LXVII cristalina de sodio de fluvastatina (2,0 g) y agua (2 mi). La mezcla se calentó a reflujo y se agregó acetona (74 mi) . Después de 2 horas la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona (20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 1,85 g (92,5%) de la Forma LXXI cristalina de sodio de fluvastatina. 62) Preparación de la Forma LXXII cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 154 En un matraz de 100 mi se colocaron la Forma VI cristalina de sodio de fluvastatina (1,33 g) , acetona (28 mi) y agua (0,7 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona (20 mi) y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 1,26 g (95%) de la Forma LXXII cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 155 En un matraz de 100 mi se colocaron la Forma VI cristalina de sodio de fluvastatina (1,12 g) y acetonitrilo (19 mi) . La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetonitrilo (20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 1,02 g (86%) de la Forma LXXII cristalina de sodio de fluvastatina . 63) Preparación de la Forma LXXIV cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 156 Una suspensión de la Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (30,0 g) en una mezcla de propan-2-ol (501 mi) y agua (51 mi) se calentó a temperatura de reflujo durante 16 horas. La suspensión luego se enfrió a temperatura ambiente. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con propan-2-ol (2x25 mi) y se secó a 50°C en un horno de vascio durante 21,15 horas para obtener 4,7 g (16%) de la Forma LXXIV cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 157 Una suspensión de la Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (2,0 g) en una mezcla de propan-2-ol (33,3 mi) y agua (4,3 mi) se calentó a temperatura de reflujo durante 4 horas. La suspensión luego se enfrió en un baño de hielo. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con propan-2-ol (2x10 mi) y se secó a 50°C en un horno de vascio durante 17,5 horas para obtener 0,4 g (20%) de la Forma LXXIV cristalina de sodio de fluvastatina. 64) Preparación de la Forma LXXV cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 158 La Forma XXX cristalina de sodio de fluvastatina (2,0 g) se refluyó en MeOH (10 mi) durante 15 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con MeOH (15 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 0,48 g (24%) de la Forma LXXV cristalina de sodio de fluvastatina . 65) Preparación de la Forma LXXVI cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 159 Un matraz de base circular de 250 mi se cargó con éster de metilo de fluvastatina (12, Og), EtOH (60 mi), agua (36 mi) y NaOH (1 equivalente) . Después de 2 horas, el etanol se evaporó y el residuo se dividió en 4 fracciones. Se agregó agua (completando hasta 20 volúmenes) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El producto se aisló por destilación de agua para obtener la Forma LXXVI cristalina de sodio de fluvastatina (la muestra se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 dias) . 66) Preparación de la Forma LXXVII cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 160 Ester de metilo de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en acetato de etilo (90 mi), se agregó una solución de NaOH (0,2 g) en agua (1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetato de etilo (50 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 1,52 g (49,7%) de la Forma LXXVII cristalina de sodio de fluvastatina. 67) Preparación de la Forma LXXVIII cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 161 Un matraz de base circular de 100 mi se cargó con éster de metilo de fluvastatina (4,0g, 9,4 mmoles) , agua (32 mi) y NaOH (0,39 g) . La mezcla se agitó durante 3 días a temperatura ambiente luego se extrajo con acetato de etilo (32 mi, 16 mi) . La solución acuosa se evaporó, se agregó propan-2-ol (40 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La precipitacón ocurrió después de raspar la mezcla con una espátula y de agitar durante otro día. El producto se aisló por filtración bajo flujo de nitrógeno, se lavó con propan-2-ol (20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 1,28 g (31%) de la Forma LXXVIII cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 162 Un matraz de base circular de 100 mi se cargó con éster de metilo de fluvastatina (3,0g, 7,08 mmoles) , agua (30 mi) y NaOH (0,29 g) . La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente luego se extrajo con acetato de etilo (30 mi) . La solución acuosa se evaporó, se agregó acetonitrilo (12 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo flujo de nitrógeno, se lavó con acetonitrilo (20 mi) y se secó a 40°C en un horno de vacío durante 24 horas para obtener 0,37 g (12%) de la Forma LXXVIII cristalina de sodio de fluvastatina . 63) Preparación de la Forma XC de sodio de fluvastatina Ejemplo 163 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en etanol (140 mi) . La solución obtenida se filtró y se agregó ciclohexano (2x140 mi) en dos porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 26 horas para obtener un precipitado masivo. Luego, el producto se filtró, se lavó con ciclohexano (2x25 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 21,5 horas para obtener 1,7 g (55%) de la Forma XC de sodio de fluvastatina. 69) Preparación de la Forma XCI de sodio de fluvastatina E emplo 164 Una suspensión de la Forma XV cristalina de sodio de fluvastatina (5,0 g) en acetato de etilo (75 mi) se agitó a temperatura de reflujo durante 16 horas. Luego, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con acetato de etilo (4x25 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 21 horas para obtener 3,9 g (78%) de la Forma XCI de sodio de fluvastatina. 70) Preparación de la Forma XCII de sodio de fluvastatina Ejemplo 165 La Forma B cristalina de sodio de fluvastatina (1,0 g) se disolvió en etanol (10 mi) y metanol (1 mi) a temperatura de reflujo. Se agregaron hexanos (10 mi) en una porción y la solución turbia se agitó a temperatura de reflujo durante 4 horas. Se obtuvo una precipitación durante este tiempo. Luego, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con hexanos (3x17 mi) y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 19 horas para obtener 0,67 g (67%) de la Forma XCII de sodio de fluvastatina . 71) Preparación de la Forma XCIII de sodio de fluvastatina Ejemplo 166 Una suspensión de la Forma XV cristalina de sodio de fluvastatina (5,0 g) en propan-l-ol (50 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 25 horas. El producto luego se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con propan-l-ol (3x40 ral) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 3,8 g (76%) de la Forma XCIII de sodio de fluvastatina. 72) Preparación de la Forma XCIV de sodio de fluvastatina Ejemplo 1167 Una suspensión de la Forma XV cristalina de sodio de fluvastatina (5,0 g) en butan-l-ol (50 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El producto luego se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con butan-l-ol (2x20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 6,0 g (120%) de la Forma XCIV de sodio de fluvastatina. 73) Preparación de la Forma XCV de sodio de fluvastatina Ejemplo 168 Una suspensión de la Forma XV cristalina de sodio de fluvastatina (5,0 g) en acetato de etilo (90 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. El producto luego se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con acetato de etilo (2x20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 22 horas para obtener 5,2 g (104%) de la Forma XCV de sodio de fluvasta~ina .
Ejemplo 169 Una suspensión de la Forma XV cristalina de sodio de fluvastatina (5,0 g) en acetona (70 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. El producto luego se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con acetona (2x15 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 20 horas para obtener 4,6 g (92%) de la Forma XCV de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 170 üna suspensión de la Forma XV cristalina de sodio de fluvastatina (5,0 g) en 1,4-dioxano (50 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El producto luego se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con 1,4-dioxano (2x30 mi) y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 23 horas para obtener 4,4 g (88%) de la Forma XCV de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 171 üna suspensión de la Forma XV cristalina de sodio de fluvastatina (5,0 g) en MEK (70 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas. El producto luego se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con MEK (2x20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 21 horas para obtener 4,7 g (93%) de la Forma XCV de sodio de fluvastatina . 7 ) Preparación de la Forma XCVI de sodio de fluvastatina Ejemplo 172 Una suspensión de la Forma XV cristalina de sodio de fluvastatina (5,0 g) en THF (70 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 29 horas. El producto luego se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con THF (2x20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 20 horas para obtener 4,1 g (82%) de la Forma XCVI de sodio de fluvastatina. 75) Preparación de la Forma XCVII de sodio de fluvastatina Ejemplo 173 En un matraz de tres cuellos se colocaron éster de metilo de fluvastatina (3,0 g) y ciclohexano (60 mi) luego la mezcla se calentó a reflujo. Se agregó una solución de NaOH (0,29 g) en MeOH (3 mi) y la mezcla se agitó a reflujo durante 1,6 horas. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente, se agregó ciclohexano (40 mi) y la mezcla se agitó toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con ciclohexano (90 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 2,81 g (93%) de la Forma XCVII de sodio de fluvastatina . 76) Preparación de la Forma XCVIII de sodio de fluvastatina Ejemplo 174 Ester de metilo de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en una solución de NaOH (0,29 g) en MeOH (7,5 mi) calentando a reflujo. La solución transparente se agitó a reflujo durante 85 minutos y se agregó acetonitrilo (50 mi) . La solución se enfrió a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetonitrilo (50 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 25,5 horas para obtener 0,97 g déla Forma XCVIII de sodio de fluvastatina. 77) Preparación de la Forma XCIX de sodio de fluvastatina Ejemplo 175 En un matraz de 50 mi se colocaron la Forma VI cristalina de sodio de fluvastatina (1,02 g) y EtOH (10 mi). Después de 2,5 horas se agregó EtOH (15 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con EtOH (20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 0,14 g (14%) de la Forma XCIX de sodio de fluvastatina. 78) Preparación de la Forma C de sodio de fluvastatina Ejemplo 176 Ester de metilo de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en diclorometano (35 mi). Se agregó NaOH (0,29 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con diclorometano (20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 1,89 g (62%) de la Forma C de sodio de fluvastatina. 79) Preparación de la Forma Cl de sodio de fluvastatina Ejemplo 177 Ester de metilo de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en acetona (45 mi), se agregó una solución de NaOH (0,58 g) en MeOH (8 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 3,5 horas. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona (40 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 22,5 horas para obtener 2,37 g de la Forma CI de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 178 Ester de metilo de fluvastatina (8,0 g) se disolvió en acetona (120 mi) y se agregó una solución de NaOH (0,75 g) en MeOH (8 mi). La mezcla se calentó a 50°C durante 4,25 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. Se agregó NaOH (0,2 g) y la mezcla se calentó nuevamente a 50°C. Después de 5,5 horas, se agregó una solución de NaOH (0,2 g) en MeOH (8 mi) y se agitó durante 1,5 horas, luego la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona (100 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 21,5 horas para obtener 7,26 g de la Forma CI de sodio de fluvastatina. 80) Preparación de la Forma CII de sodio de fluvastatina Ejemplo 179 Ester de metilo de fluvastatina (8,0 g) se disolvió en acetona (120 mi), se filtró y se enfrió a 100C . Se agregó una solución de NaOH (0,75 g) en MeOH (8 mi) y la mezcla se agitó a 10°C durante otrs 10 horas. Se agregó una solución de NaOH (0,4 g) en MeOH (4 mi) a la mezcla en 3 porciones durante este tiempo. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona (120 mi) y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 22,5 horas para obtener 5,04 g de la Forma CII de sodio de fluvastatina . 81) Preparación de la Forma CIII de sodio de fluvastatina Ejemplo 1180 Ester de metilo de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en acetona (30 mi) y se filtró. Se agregó una solución de NaOH (0,29 g) en MeOH (1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona (40 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 25,5 horas para obtener 1,08 g de la Forma CIII de sodio de fluvastatina. 82) Preparación de la Forma CIV de sodio de fluvastatina Ejemplo 181 Ester de metilo de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en THF (30 mi) y se agregó NaOH (1 equivalente). Después de 2,5 horas se agregó hexanos (60 mi) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con THF (30 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 1,2 g (39%) de la Forma CIV de sodio de fluvastatina. 83) Preparación de la Forma CV de sodio de fluvastatina Ejemplo 182 Ester de metilo de fluvastatina (5,0 g) se disolvió en acetonitrilo (100 mi) calentando. ? 50°C se agregó una solución de NaOH (1 equivalente) en agua (1,25 mi) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetonitrilo (30 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 24 horas para obtener 1,75 g (34,5%) de la Forma CV de sodio de fluvastatina . 84) Preparación de la Forma B Cristalina de sodio de fluvastatina Ejemplo 183 Se agregó éster de metilo de fluvastatina (3,0 g) a una solución de NaOH (1 equivalente) en agua (0,75 mi) y metanol (7,5 mi). La mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 2 horas. Después de este tiempo el material crudo no se observó por HPLC. Se goteó MTBE (58 mi) en la solución durante 2 horas. La solución se enfrió lentamente a temperatura ambienete y se agitó toda la noche. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con MTBE (50 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 24 horas para obtener 2,78 g (91,3%) de la Forma B de sodio de fluvastatina. 85) Preparación de Sodio de Fluvastatina amorfa Ejemplo 184 Sodio de fluvastatina (3,0 g) se disolvió en 1, 4-dioxano (40 mi) a 85°C. Luego, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 70 horas. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 25 horas para obtener 2,7 g (90%) de sodio de fluvastatina amorfa.
Ejemplo 185 Ester de metilo de fluvastatina (3,0 g) se agregó a cilohexano (60 mi) y la suspensión se calentó a reflujo. Se agregó una solución de NaOH (1 equivalente) en MeOH (3 mi) a la solución de suspensión que se hizo transparente. Después de 15 minutos, se formó un precipitado. Después de otra hora, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó ciclohexano (40 mi). La mezcla se agitó toda la noche. El aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con ciclohexano (90 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 2,73 g (90%) de sodio de fluvastatina amorfa.
E emplo 186 Una suspensión de fluvastatina amorfa (5,0 g) en propan-2-ol (104 mi) se agitó a temperatura de reflujo durante 4,5 horas. Luego la suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. El producto se filtró bajo flujo de nitrógeno, se lavó con propan-2-ol (2x10 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 3,8 g (76%) de sodio de fluvastatina amorfa.
Ejemplo 187 ün matraz de base circular de 100 mi se cargó con fluvastatina-diol-t-butil-éster (20,0 g, 43 mmol) , MeOH (120 mi) y NaOH (1,82 g) en agua (10 mi) . La mezcla se calentó a 35°C. La solución se hizo transparente y se agrego agua (50 mi) . La mezcla se agitó durante 3 horas luego el MeOH se evaporó. El volumen del agua se completó hasta 8 volúmenes y la mezcla se extrajo con MTBE (120 mi) . El residuo de los solventes orgánicos se evaporó y la solución se dividió en dos porciones de 68 mi. Se agregó NaCl (0,7 g) a una de las soluciones y se enfrió a 4°C durante 1 hora. El producto se aisló después de 1 hora por filtración bajo nitrógeno y se secó a 40°C en un horno de vacio durante 24 horas para obtener 6,04 g (65%) de la forma D cristalina de sodio de fluvastatina.
Ejemplo 188 Fluvastatina-diol-éster de metilo (FDME) (4,0 g) se disolvió en acetona (40 mi). Se agregó una solución de NaOH (0,38 g) en MeOH (4 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona (20 mi) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 26 horas para obtener 3,35 g (82,2%) de la forma VI cristalina de sodio de fluvastatina .
Ejemplo 189 Fluvastatina-diol-éster de metilo (FDME) (3,5 g) se disolvió en acetona (35 mi). Se agregó una solución de NaOH (0,34 g) en MeOH (4 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22,5 horas. El producto se aisló por filtración bajo nitrógeno, se lavó con acetona (20 mi x2) y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 26 horas para obtener 3,22 g (90,3%) de la forma VI cristalina de sodio de fluvastatina .

Claims (445)

REIVINDICACIONES
1. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,7, 11,3, 13,1, 17,9, 18,4 y 21r8±0,2 grados dos theta.
2. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 1.
3. La Forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la forma cristalina es la Forma I de sodio de fluvastatina.
4. ün proceso para preparar la Forma I de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) poner en contaco un éster de alquilo inferior de fluvastatina y sodio en un solvente que se selecciona del grupo formado por acetona y acetonitrilo, b) precipitar la Forma I de sodio de fluvastatina desde el solvente, y c) separar el solvente de la Forma I.
5. ün proceso para preparar la Forma I de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) disolver sodio de fluvastatina en un solvente que se selecciona de acetona y mezclas de butan-2-ol y agua, b) cristalizar la Forma I desde el solvente y c) separar el solvente de la Forma I.
6. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,6+0,2 grados dos theta.
7. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada por picos a 5,4, 5,7, 10,7 y 20,3+0,2 grados dos theta .
8. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 2.
9. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la forma cristalina es la Forma II de sodio de fluvastatina .
10. ün proceso para preparar la Forma II de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) disolver sodio de fluvastatina sólido en un solvente que se selecciona de butan-l-ol y propan-2-ol, b) cristalizar la Forma II desde el solvente y c) separar el solvente de la Forma II.
11. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PX D con picos a 3,5, 9,5, 10,1, 10,9 y 20,1+0,2 grados dos theta.
12. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la forma cristalina es caracteriza por lun patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 3.
13. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la forma cristalina es la Forma III de sodio de fluvastatina.
14. Un proceso para preparar la Forma III de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) disolver sodio de fluvastatina en un solvente que se selecciona del grupo formado por butan-l-ol, acetato de etilo y THF, b) agregar lentamente un antisolvente que se selecciona del grupo formado por MTBE, hexanos y ciclohexano al solvente parainducir la cristalización de la Forma III y c) separar el solvente y el antisolvente de la Forma III.
15. Un proceso para preparar la forma III de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) disolver sodio de fluvastatina amorfa en etanol a reflujo, b) precipitar la Forma III desde el etanol, y c) separar el etanol de la Forma III.
16. Un proceso para preparar la forma III de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) suspender la Forma XIV de sodio de fluvastatina en etanol a reflujo durante un periodo de tiempo suficiente para efectuar la conversión en la Forma III, b) enfriar el etanol a temperatura ambiente y c) separar el etanol de la Forma III.
17. Una forma de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,6, 4,0, 9,8, 10,8 y 22,0±0,2 grados dos theta.
18. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 4.
19. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la forma cristalina es la Forma IV de sodio de fluvastatina .
20. El sodio de fluvastatina de acuerdo con la reivindicación 17, que tiene un contenido de agua del 4 por ciento en peso.
21. Un proceso para preparar la forma IV de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) disolver sodio de fluvastatina en un solvente que se selecciona del grupo formado por THF, propan-2-ol, 1,4-dioxano y butan-l-ol para formar una solución, b) refluir la solución calentando el solvente, el calentamiento se comienza antes o después de disolver el sodio de fluvastatina, c) agregar un antisolvente orgánico a la solución en reflujo para inducir la precipitación de la Forma IV de sodio de fluvastatina y d) separar la Forma IV de sodio de fluvastatina del solvente y el antisolvente.
22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el antisolvente se selecciona del grupo formado por cloroformo, diclorometano, 1, 2-dicloroetano, éter dietilico, n-pentano, ciclohexano y éter de metil t-butilo.
23. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,6, 4,0, 9,6, 18,5 y 22,2+0,2 grados dos theta.
24. La forma cristalina de acuerdo con la reivndicación 27, además caracterizada por picos a 6,6, 10,4, 11,0, 17,3, 19,5, 20,1, 20,7 y 21,3±0,2 grados dos theta.
25. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 24, además caracterizada por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 7.
26. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la forma cristalina es la Forma IV-1 de sodio de fluvastatina.
27. Un proceso para preparar la Forma IV-1 de sodio de fluvastatina que comprende los pasos de: a) disolver sodio de fluvastatina en un solvente que se selecciona del grupo formado por THF, butan-2-ol y 1, 4-dioxano para formar una solución, b) reducir la solución calentando el solvente, el calentamiento se comienza antes o después de disolver el sodio de fluvastatina, c) agregar un antisolvente a la solución en reflujo para inducir la precipitación de la Forma IV-1 de sodio de fluvastatina, y d) separar la Forma IV-1 de sodio de1 fluvastatina del solvente y el antisolvente.
28. El proceso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el antisolvente se selecciona del grupo formado por n-heptano, ciclohexano y MTBE.
29. La Forma IV-1 de sodio de fluvastatina que tiene un contenido de agua del 2 al 3 por ciento en peso.
30. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,8, 6,3, 9,5 y 21,2±0,2 grados dos theta.
31. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 10.
32. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la forma cristalina es la forma V de sodio de fluvastatina.
33. Un proceso para preparar la Forma V de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) disolver sodio de fluvastatina en butan-l-ol en reflujo; b) agregar lentamente heptano a la solución en reflujo, c) precipitar la Forma V desde la solución y d) separar el butan-l-ol y el heptano de la Forma V.
34. Un proceso para preparar la Forma V de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) disolver sodio de fluvastatina en un sistema de solvente ternario de etanol : acetato de etilo :propan-l-ol a temperatura de refluj o, b) agregar n-hexano a la solución, c) precipitar la Forma V desde la solución, d) separar el etanol, acetato de etilo, propan-l-ol y n-hexano de la Forma V.
35. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PX D con picos a 3,7, 4,7, 5,7, 10,9, 12,2 y 19,9±0,2 grados dos theta.
36. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 35, además caracterizada por picos a 9,1, 9,6, 14,3, 16,3, 16,9, 20,4 y 21,3±0,2 grados dos theta.
37. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 36, además caracterizada por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 11.
38. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 35, en donde la forma cristalina es la Forma VI de sodio de fluvastatina.
39. Un proceso para preparar la Forma VI de sodio de fluvastatina que comprende los pasos de: a) disolver sodio de fluvastatina en DMF a temperatura ambiente para formar una solución, b) agregar un antisolvente orgánico a la solución para inducir la precipitación de la Forma VI de sodio de fluvastatina, y c) separar la Forma VI de sodio de fluvastatina de la DMF y el antisolvente .
40. Un proceso para preparar la Forma VI de sodio de fluvastatina que comprende : a) disolver un éster de alquilo inferior de fluvastatina en una solución de un equivalente molar de hidróxido de sodio en un sistema de solvente que se selecciona del grupo formado por metanol, etanol y mezclas de metanol y agua y butan-l-ol y agua, b) agregar un antisolvente que se selecciona del grupo formado por acetonitrilo y acetona a temperatura elevada, y c) separar la Forma VI del sistema de solvente.
41. El proceso de acuerdo con la reivindicación 40, en donde el antisolvente se selecciona del grupo formado por éter dietilico y hexanos .
42. La Forma VI de sodio de fluvastatina que tiene un contenido de agua del 5 por ciento en peso.
43. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,7, 4,3, 5,8, 8,6 y 20,7±0,2 grados dos theta.
44. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 43, caracterizada además por picos a 10,8, 12,3, 13,7, 15,8, 17,3, 19,4, 22,0, 23,9, 25,2, 26,2 y 27, 6±0, 2 grados dos theta.
45. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 44, además caracterizada por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 14.
46. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 43, en donde la forma cristalina es la Forma VII de sodio de fluvastatina.
47. Un proceso para preparar la Forma VII de sodio de fluvastatina que comprende los pasos de: a) disolver sodio de fluvastatina en DMF a temperatura ambiente para formar una solución, b) agregar un antisolvente orgánico para inducir la precipitación de la Forma VII de sodio de fluvastatina desde la solución, y c) separar la Forma VII de sodio de fluvastatina de la DMF y el antisolvente .
48. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el antisolvente se selecciona del grupo formado por cloroformo, MTBE, diclorometano, ciclo exano y 1, 2-dicloroetano.
49. Un proceso para preparar la Forma VII de sodio de fluvastatina que comprende los pasos de: a) disolver un éster de alquilo inferior de fluvastatina en una solución de un equivalente molar de hidróxido de sodio en un sistema de solvente que se selecciona del grupo formado por metanol, butan-l-ol y mezclas de butan-l-ol y propan-2-ol, b) agregar un antisolvente que se selecciona del grupo formado por acetona, acetonitrilo y éster de metil tere-butilo para inducir la precipitación de la Forma VII y c) separar el sistema de solvente y el anteisolvente de la Forma VII.
50. Un proceso para preparar la Forma VII de sodio de fluvastatina que comprende los pasos de: a) disolver un éster de alquilo inferior de fluvastatina en acetonitrilo, b) agregar una solución de un equivalente molar de hidróxido de sodio en etanol para inducir la precipitación de la Forma VII y c) separar el acetonitrilo y el etanol de la Forma VII.
51. La Forma VII de sodio de fluvastatina que tiene un contenido de agua del 1 al 9 por ciento en peso.
52. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,4, 10,0 y 19,7±0,2 grados dos theta.
53. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 52, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 17.
54. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 52, en donde la forma cristalina es la Forma IX de sodio de fluvastatina .
55. Un proceso para preparar la Forma IX de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) disolver sodio de fluvastatina en 1,4-dioxano, b) agregar diclorometano a la solución para inducir la precipitación de la Forma IX y c) separar el 1,4-dioxano y diclorometano de la Forma IX.
56. Un proceso para preparar la Forma IX de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) disolver sodio de fluvastatina en etanol, b) agregar acetato de etilo a la solución para inducir la precipitación de la Forma IX, y c) separar el etanol y el acetato de etilo de la Forma IX.
57. Un proceso para preparar la Forma IX de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) disolver sodio de fluvastatina en un sistema de solvente que se selecciona del grupo formado por éter dietilico, n-pentano, y mezclas de etanol y metanol, b) agregar hexanos para inducir la precipitación de la Forma IX y c) separar el sistema de solvente de la Forma IX.
58. Un proceso para peraprar la Forma IX de sodio de fluvastatina que comprende: a) suspender la Forma B de sodio de fluvastatina en acetato de etilo en reflujo durante un periodo de tiempoo suficiente para efectuar la conversión en la Forma IX y b) separar el acetato de etilo de la Forma IX.
59. Un proceso para preparar la Forma IX de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) hidrolizra un éster de alquilo inferior de fluvastatina con un equivalente molar de sodio en etanol a temperatura elevada, b) agregar un exceso de propan-2-ol con respecto al etanol, c) precipitar la Forma IX y d) separar el etanol y el propan-2-ol de la Forma IX.
60. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,6, 6,6, 10,0, 13,2, 19,8+0,2 grados dos theta.
61. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 60, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 18.
62. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 60, en donde la forma cristalina es la forma IX-1 de sodio de fluvastatina .
63. Un proceso para preparar la Forma IX-1 de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) disolver sodio de fluvastatina en un solvente que se selecciona del grupo formado por butan-l-ol, acetato de etilo, acetato de isobutilo, etanol, tolueno, tetrahidrof rano y metil etil cetona, b) inducir la precipitación de la Forma IX-1 agregando un antisolvente que se selecciona del grupo formado por n-pentano, éter dietilico, éter de metil tere-butilo, diclorometano, hexanos y ciclohexano al solvente, y c) separar el solvente y el antisolvente de la Forma IX-1.
64. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,3, 3,8, 4,6, 8,3, 10,2 y 25,1±0,2 grados dos theta.
65. La forma cristalina de sodio de fluvastatina de acuerdo con la reivindicación 64, caracterizada además por picos a 7,2, 11,4, 12,4, 13,6, 16,0, 16,9, 17,4, 20,4, 21,3, 2119 y 23,1+0,2 grados dos theta.
66. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 65, caracterizada además por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 19.
67. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 64, en donde la forma cristalina es la Forma XI de sodio de fluvastatina.
68. Un proceso para preparar la Forma XI de sodio de fluvastatina que comprende los pasos de: a) disolver sodio de fluvastatina en butan-2-ol para formar una solución, b) refluir la solución calentando el butan-2-ol, el calentamiento se comienza antes o después de disolver el sodio de fluvastatina, c) precipitar la Forma XI de sodio de fluvastatina desde la solución, y d) separar la Forma XI de sodio de fluvastatina del butan-2-ol.
69. El proceso de auerdo con la reivindicación 68, en donde la precipitación se induce agregando un antisolvente orgánico a la solució .
70. El proceso de acuerdo con la reivindicación 68, enedonde el antisolvente orgánico se selecciona del grupo formado por hexanos, n-pentano, éter de metil t-butilo, éter dietílico y cloroformo .
71. La Forma XI de sodio de fluvastatina que tiene un contenido de agua del 1 al 6 por ciento en peso.
72. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,5, 3,8, 4,6, 10,4 y 18,5±0,2 grados dos theta.
73. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 72, caracterizada además por picos a 8,5, 11,2, 12,1, 16,4, 17,0, 17,7, 20,9, 21,2, 21,7, 22,2 y 23,6+0,2 grados dos theta.
74. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 73, además caracterizada por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la figura 22.
75. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 72, en donde la forma cristalina es la Forma XI-2 de sodio de fluvastatina .
76. Un proceso para preparar la Forma XI-2 de sodio de fluvatatina que comprende los pasos de: a) disolver sodio de fluvastatina en propan-l-ol para formar una solución, b) refluir la solución calentando el propan-l-ol, el calentamiento se comienza antes o después de disolver la fluvastatina, c) agregar un antisolvente orgánico a la solución en reflujo para inducir la precipitación déla Forma XI-2 de sodio de fluvastatina, y d) separar la Forma XI-2 de sodio de fluvastatina del propan-l-ol y el antisolvente.
77. El proceso de acuerdo con la reivindicación 76, en donde el antisolvente se selecciona del grupo formado por hexanos, MTBE y diclorometano .
78. La Forma XI-2 de sodio de fluvastatina que tiene un contenido de agua del 2 a 3% en peso.
79. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,1, 6,5, 9,8, 17,6, 25,9 y 30, 9±0, 2 grados dos theta.
80. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 79, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 25.
81. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 79, en donde la forma cristalina es la Forma XII de sodio de fluvastatina .
82. Un proceso para preparar la Forma XII de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) disolver sodio de fluvastatina en butan-l-ol, b) inducir la precipitación de la Forma XII agregando 1,4-dioxano al butan-l-ol y c) separar el 1,4-dicxano y butan-l-ol de la Forma XII.
83. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,6, 5,6, 12,3 y 20,6±0,2 grados dos theta.
84. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 83, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 26.
85. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 83, en donde la forma cristalina es la Forma XIII de sodio de fluvastatina .
86. Un proceso para preparar la Forma XIII de sodio de fluvastatxna que comprende: a) suspender la Forma B de sodio de fluvastatina en acetonitrilo a temperatura elevada, b) enfriar la suspensión para inducir la precipitación de la Forma XIII y c) separar el acetonitrilo de la Forma XIII.
87. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina cristalina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,8 y 7,0±0,2 grados dos theta.
88. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 87, caracterizada además por picos a 4,3, 10,2, 10,7, 11,2, 15,6, 17,8, 18,4 y 19,5±0,2 grados dos theta.
89. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 88, caracterizada además por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 31.
90. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 87, en donde la forma cristalina es la Forma XVI de sodio de fluvastatina.
91. Un proceso para preparar la Forma XVI de odio de fluvastatina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones, que comprende los pasos de: a) disolver sodio de fluvastatina en propan-2-ol para formar una solución b) refluir la solución calentando el propan-2-ol, el calentamiento comienza antes o después de disolver el sodio de fluvastatina, c) agregar diclorometano a la solución en reflujo para precipitar la Forma XVI de fluvastatina y d) separar la Forma XVI de sodio de fluvastatina del propan-2-ol.
92. La Forma XVI de sodio de fluvastatina que tiene un contenido de agua del 3 al 4 por ciento en peso.
93. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,5 (amplio), 5,4, 5,8 y 13, 5±0 , 2 grados dos theta.
94. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 93, además caracterizada por picos a 10,8, 14,8, 16,4, 19,4, 21,5 y 22,7±0,2 grados dos theta.
95. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 94, caracterizada además por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 34.
96. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 93, en donde la forma cristalina es la Forma XVII de sodio de fluvastatina.
97. Un proceso para prepara la Forma XVII de sodio de fluvastatina de acuerdo con cualquiera de las reivindiaciones, que comprende los pasos de: a) disolver sodio de fluvastatina en propan-l-ol a temperatura elevada, b) cristalizar sodio de fluvastatina desde el propan-l-ol a temperatura elevada y c) separar la Forma XVII de sodio de fluvastatina del propan-1-ol.
98. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,4, 8,4, 10,0 y 10,9±0,2 grados dos theta.
99. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 98, además caracterizada por picos a 11,7, 12,6, 15,8, 17,4, 18,0, 18,8, 20,0, 20,7 y 21,3+0,2 grados dos theta.
100. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 99, además caracterizada por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 36.
101. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 98, en donde la forma cristalina es la Forma XVII de sodio de fluvastatina .
102. Un proceso para preparar la Forma XVIII de sodio de fluvastatina que comprende los pasos de: a) formar una suspensión de sodio de fluvastatina en metiletilcetona, b) refluir la suspensión durante un periodo de tiempo suficiente para convertir sustancialmente sodio de fluvastatina en la Forma XVIII de sodio de fluvastatina, y c) separar la Forma XVIII de sodio de fluvastatina de la suspensión.
103. La Forma XVIII de sodio de fluvastatina que tiene un contenido de agua del 4 por ciento en peso.
104. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina, caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,4, 10,1, 13,5 y 18, 0±0, 2 grados dos theta.
105. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 104, edemás caracterizada por picos a 6,8, 20,1, 21,8 y 25, 6±0, 2 grados dos theta.
106. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 105, caracterizada además por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 39.
107. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 104, en donde la forma cristalina es la Forma XIX de sodio de fluvastatina .
108. Un proceso para preparar la Forma XIX de sodio de fluvastatxna que comprende los pasos de: a) mantener una forma cristalina de sodio de fluvastatina que se selecciona del grupo formado por Forma XI, Forma IV-1, y Forma XVI en condiciones del 60% de humedad relativa o más alta durante un período de tiempo suficiente para efectuar la conversión en la Forma XIX de sodio de fluvastatina, y b) remover la Forma XIX de sodio de fluvastatina de las condiciones de 60% de humedad relativa o mas alta.
109. La Forma XIX de sodio de fluvastatina que tiene un contenido de agua del 19 al 28 por ciento en peso.
110. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,5, 10,4, 11,9, 14,0, 22,5±0,2 grados dos theta .
111. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 110, además caracterizada por picos a 17,5, 17,8, 18,0, 18,3, 25,4+0,2 grados dos theta.
112. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 111, además caracterizada por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 42.
113. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 110, en donde la forma cristalina es la Forma XIX-1 de sodio de fluvastatina .
114. Un proceso para preparar la Forma XIX-1 de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) formar una mezcla heterogénea de la Forma XI de sodio de fluvastatina y agua, b) mantener la mezcla heterogénea para obtener la Forma XIX-1 y c) recuperar la Forma XIX-1 de sodio de fluvastatina de la mezcla.
115. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,5, 10,1, 13,5, 18,0 y 20,8+0,2 grados dos theta.
116. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 115, además caracterizada por picos a 5,9 y 12,4±0,2 grados dos theta.
117. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 116, caracterizada además por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 43.
118. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 115, en donde la forma cristalina es la Forma XX de sodio de fluvastatina .
119. Un proceso para preparar la Forma XX de sodio de fluvastatina que comprende los pasos de: a) mantener la Forma VII de sodio de fluvastatina en condiciones de 80% de humedad relativa durante un periodo suficiente para efectuar la conversión de la Forma XX de sodio de fluvastatina y b) remover la Forma XX de sodio de fluvastatina de las condiciones de 80% de humedad relativa.
120. La Forma XX de sodio de fluvastatina que tiene un contenido de agua del 19 por ciento en peso.
121. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,2, 12,4, y 18,3+0,2 grados dos theta.
122. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 121, además caracterizada por picos a 6,4, 9,5, 15,6 y 21,4+0,2 grados dos theta.
123. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 122, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 46.
124. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 121, en donde la forma cristalina es la Forma XXII de sodio de fluvastatina.
125. Un proceso para preparar la Forma XXII de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) poner en contacto la Forma XV de sodio de fluvastatina con vapor de agua en un recipiente que contiene una atmósfera de humedad elevada en relación con la atmósfera exterior del recipiente durante un periodo de tiempo eficaz para convertir la Forma XV en la Forma XXII y b) cesar el control de la humedad dentro del recipiente o remover la Forma XV del recipiente .
126. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,6, 4,0 , 4,4, 17,1 y 19,3±0,2 grados dos theta.
127. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 126, caracterizada además por picos a 6,2, 7,2, 9,3, 10,2, y 18,5±0,2 grados dos theta.
128. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 127, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 47.
129. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 126, en donde la forma cristalina es la Forma XXIII de sodio de fluvastatina .
130. ün proceso para preparar la Forma XXIII de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) disolver sodio de fluvastatina en propan-l-ol a temperatura elevada, b) precipitar la Forma XXIII desde el propan-l-ol, c) separar el propan-l-ol de la Forma XXIII.
131. La forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,4, 10,2, 13,6, 17,9 y 18,7+0,2 grados dos theta.
132. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 131, caracterizada por picos a 6,9, 10,7, 12,0, 22,5 y 25,4+0,2.grados dos theta.
133. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 132, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 48.
134. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 131, en donde la forma cristalina es la Forma XXIV de sodio de fluvastatina .
135. Un proceso para preparar la Forma XXIV de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) disolver un sodio de fluvastatina en agua, b) precipitar la Forma XXIV desde el agua, y c) separar el agua de la Forma XXIV.
136. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,8, 15,0, 18,5, 21,6 y 25, 8±0 , 2 grados dos theta .
137. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 136, caracterizada además por picos a 11,7, 15,9, 16,2, 24,3 y 35,2±0,2 grados dos theta.
138. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 137, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 49.
139. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 136, en donde la forma cristalina es la Forma XXIV de sodio de fluvastatina.
140. ün proceso para preparar la Forma XXVI de sodio de fluvastatina que comprende: a) disolver sodio de fluvastatina en una mezcla de 1,4-dioxano:agua a temperatura elevada, b) enfriar la mezcla para inducir la precipitación de la Forma XXVI y c) separar la mezcla de la Forma XXVI.
141. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,3, 3,9, 15,9, 18,4 y 21,6±0,2 grados dos theta.
142. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 141, además caracterizada por picos a 8,4, 15,0, 17,9, 243, y 25,7±0,2 grados dos theta.
143. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 142, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 50.
144. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 141, en donde la forma cristalina es la Forma XXVII de sodio de fluvastatina .
145. Un proceso para preparar la Forma XXVII de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) disolver sodio de fluvastatina en una mezcla de 1,4-dioxano:agua a temperatura elevada, b) agregar hexanos a la mezcla a temperatura elevada, c) enfriar la mezcla, d) precipitar la Forma XXVII, y e) separar el 1,4-dioxano, agua y hexanos de la Forma XXVII.
146. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 4,4, 5,9, 6,8, 7,9, 10,8+0,2 grados dos theta.
147. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 146, caracterizada por picos a 14,3, 15,6, 117,5, 19,7, 21,3, 22,7+0,2 grados dos theta.
148. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 147, caracterizada además por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 51.
149. La forma cristalina Ide acuerdo con la reivindicación 146, en donde la forma cristalina de sodio de fluvastatina es la Forma XXIX.
150. Un proceso para preparar la Forma XXIX de sodio de fluvastatina que comprende los pasos de: a) formar una mezcla heterogénea de la Forma XV de sodio de fluvastatina y 1,4-dioxano; b) mantener la mezcla heterogénea durante un período de tiempo suficiente para convertir sustancialmente la Forma XV en la Forma XXIX y c) separar la Forma XXIX del 1,4-dioxano.
151. La forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 5,4, 5,8, 10,8, 13,8 y 14,8±0,2 grados dos theta.
152. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 151, además caracterizada por picos a 16,4, 19,0, 19,5, 20,2, 20,8, 21,5, 22, 7±0, 2 grados dos theta.
153. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 152, caracterizada además por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 52.
154. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 151, en donde la forma cristalina es la Forma XXX de sodio de fluvastatina.
155. Un proceso para preparar la Forma XXX de sodio de fluvastatina que comprende: a) formar una mezcla heterogénea de la Forma XV de sodio de fluvastatina y un diluyente seleccionado del grupo formado por metil etil cetona, tetrahidrofurano, aceona, butan-2-ol y butan-l-ol, b) mantener la mezcla heterogénea para convertir la forma XV en la Forma XXX y c) separar el diluyente de la Forma XXX.
156. Un proceso para preparar la Forma XXX de sodio de fluvastatina que comprende: a) disolver un éster de alquilo inferior de fluvastatina en una solución que contiene un exceso molar de hidróxido de sodio en relación con la fluvastatina en una mezcla de metanol y agua, b) agregar acetona a la solución a temperatura elevada para inducir la precipitación de la Forma XXX y c) separar el metanol y el agua de la Forma XXX.
157. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 5,3, 6,1, 6,5, 11,9, 13,2+0,2 grados dos theta.
158. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 157, caracterizada además por picos a 8,0, 8,5, 9,3, 16,3, 18,3, 20,2, 20,6, 21,1±0,2 grados dos theta.
159. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 158, además caracterizada por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 53.
160. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 157, en donde la forma cristalina es la Forma XXXI de sodio de fluvastatina.
161. Un proceso para preparar la Forma XXXI de sodio de fluvastatina que comprende: a) formar una mezcla heterogénea de la Forma XV de sodio de fluvastatina y etanol, b) mantener la mezcla durante un periodo de tiempo suficiente para efectuar la conversión de la Forma XV en la Forma XXXI y c) separar el etanol de la Forma XXXI.
162. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 4,0, 5,5, 8,0, 9,1, 13,4, 16,6, 21,2+0,2 grados dos theta .
163. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 162, caracterizada además por picos a 6,6, 8,8, 10,4, 11,6, 12,0, 14,0, 14,8, 16,1, 17,9, 18,5, 19,7, 20,3, 24,9, 26,7+0,2 grados dos theta.
164. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 163, además caracterizada por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 54.
165. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 162, en donde la forma cristalina es la Forma XXXIII de sodio de fluvastatina .
166. La forma cristalina de la reivindicación 162 que tiene un contenido de agua del 7 por ciento en peso.
167. Un proceso para preparar la forma XXXIII de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) formar una mezcla heterogénea de la Forma XV de sodio de fluvastatina o la Forma B y etanol, b) mantener la mezcla durante un periodo de tiempo suficiente para convertir sustancialmente la Forma XV o la Forma B en la Forma XXXII y c) recuperar la Forma XXXIII de sodio de fluvastatina de la mezcla .
168. El proceso de acuerdo con la reivindicación 167, en donde la mezcla heterogénea se mantiene a temperatura elevada y luego se enfria o se deja enfriar antes de recuperar la Forma XXXIII.
169. üna forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD que tiene' picos a 5,4, 6,1, 7,6, 18,5, 21,1+0,2 grados dos theta.
170. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 169, caracterizada además por picos a 8,8, 9,3, 12,4, 13,1, 14,3, 15,2, 15,9, 17,2, 17,6, 20,5, 22,2, 24,1, 26,2+0,2 grados dos theta.
171. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 170, caracterizada además por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 55.
172. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 169, en donde la forma cristalina es la Forma XXXIV de sodio de fluvastatina .
173. Un proceso para preparar la Forma XXXIV de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) formar una mezcla heterogénea déla Forma XV de sodio de fluvastatina durante un tiempo suficiente y DMSO, b) mantener la mezcla durante un periodo de tiempo suficiente para convertir sustancialmente la Forma XV en la Forma XXXIV y c) recuperar la Forma XXXIV de sodio de fluvastatina de la mezcl .
174. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD que tiene picos a 5,4, 6,0, 9,9, 14,8, 21,0+0,2 grados dos theta.
175. La forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por picos a 16,7, 18,6, 19,8, 22,6±0,2 grados dos theta.
176. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 175, caracterizada además por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 56.
177. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 174, en donde la forma cristalina es la forma XXXV de sodio de fluvastatina.
178. Un proceso para preparar la Forma XXXV de sodio de fluvastatina que comprende: a) formar una mezcla heterogénea de la Forma XV y DMF, b) mantener la mezcla heterogénea durante un periodo de tiempo suficiente para convertir sustancialmente la Forma XV en la Forma XXXV y c) recuperar la Forma XXXV de la mezcla heterogénea.
179. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizda por un patrón de PXRD con picos a 3,0, 9,2, 11,5, 14,4 y 20,2±0,2 grados dos theta.
180. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 179, caracterizada además por picos a 9,6, 12,3 y 12,8+0,2 grados dos theta .
181. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 180, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 57.
182. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 179, en donde la forma cristalina es la Forma XXXVI de sodio de fluvastatina .
183. Un proceso para preparar la Forma XXXVI de sodio de fluvastaatina que comprende: a) suspender la Forma XI de sodio de fluvastatina húmeda en agua durante un periodo de tiempo suficiente para efectuar la conversión de la Forma XV en la Forma XXXVI y b) separar el agua de la Forma XXXVI.
184. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3, 63, 10,36, 13r74, 17, 93, 18,34+0,2 grados dos theta.
185. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 184, además caracterizada por picos a 11,26, 12,16, 12,91, 19,44, 20,57±0,2 grados dos theta.
186. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 185, además caracterizada por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 58.
187. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 184, en donde la forma cristalina es la Forma XXXVII de sodio de fluvastatina .
188. Un proceso para preparar la Forma XXXVII de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) formar una mezcla heterogénea de la Forma XI de sodio de fluvastatina y agua a temperatura ambiente, b) mantener la mezcla heterogénea a temperatura ambiente para convertir la Forma XI en la Forma XXXVII, y c) recuperar la Forma XXXVII de sodio de fluvastatina de la mezcla .
189. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD que tiene picos a 3,64, 4,66, 7,30, 8,84, 11,61±0,2 grados dos theta.
190. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 189, además caracterizada por picos a 19,08, 19,65, 21,15, 22,59, 24,20±0,2 grados dos theta.
191. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 190, caracterizada además por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 59.
192. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 189, en donde la forma cristalina es la Forma XXXVIII de sodio de fluvastatina .
193. ün proceso para preparar la Forma XXXVIII de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) formar una mezcla heterogénea de la Forma XI de sodio de fluvastatina y etanol absoluto, b) mantener la mezcla para convertir la Forma XI en la Forma XXXVIII y c) recuperar la Forma XXXVIII de la mezcla.
194. ün proceso para preparar la forma XXXVIII de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) disolver un éster de alquilo inferior en una solución de un equivalente molar de hidróxido de sodio en etanol, b) inducir la precipitación de la Forma XXXVIII agregando acetato de etilo, y c) separar la Forma XXXVIII del etanol y el acetato de etilo.
195. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,7, 4,5, 8,5, 17,8 y 20,1±0,2 grados dos theta.
196. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 195, caracterizada además por picos a 6,9, 11,2, 16,8, 19,6 y 21,6+0,2 grados dos theta.
197. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 196, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 60.
198. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 195, en donde la forma cristalina es la Forma XXXIX de sodio de fluvastatina .
199. Un proceso para preparar la Forma XXXIX de sodio de fluvastatna que comprende: a) hidrolizar un éster de alquilo inferior de fluvastatina con un equivalente molar de hidróxido de sodio en etanol, b) agregar un exceso de propan-2-ol con respecto al etanol, c) precipitar la Forma XXXIX y d) separar el etanol y el propan-2-ol de la forma XXXIX.
200. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD que tiene picos a 3,75, 4,31, 9,10, 11,00±0,2 grados dos theta.
201. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 200, caracterizada además por picos a 5,60, 7,30, 7,55, 14,50, 18,04±0,2 grados dos theta.
202. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 201, caracterizada además por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 61.
203. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 200 en donde la forma cristalina es la Forma XLI de sodio de fluvastatina.
204. Un proceso para preparar la Forma XLI de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) disolver sodio de fluvastatina en agua, b) agregar acetonitrilo al agua para inducir la precipitación de la Forma SLI y c) separar el acetonitrilo y el agua de la Forma XLI.
205. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD que tiene picos a 3,4, 9,7, 11,0, 18,9+0,2 grados dos theta.
206. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 205, además caracterizada por picos a 5,7, 14,8, 16,1, 17,0, 22,6+0,2 grados dos theta.
207. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 206, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 62.
208. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 205, en donde la forma cristalina es la Forma XLII de sodio de fluvastatina .
209. Un proceso para preparar la Forma XLII de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) disolver fluvastatina en metil etil cetona, b) agregar una solución de hidróxido de sodio en metanol a la solución para inducir la precipitación de la Forma XLII y c) separar la solución de la Forma XLII.
210. Un proceso para preparar la Forma XLII de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) disolver fluvastatina en metanol, b) agregar hidróxido de sodio sólido a la solución a temperatura elevada, c) enfriar la solución, d) agregar acetato de etilo para formar una suspensión déla Forma XLII en el metanol y e) separar la Forma XLII del metanol.
211. Un proceso para preparar la Forma XLII de sodio de fluvastatina que comprende: a) disolver fluvastatina diol en una solución de diclorometano, b) agregar NaOH (s) disuelto en metanol a la solución para inducir la precipitación de la Forma XLII y c) separar la solución de la Forma XLII.
212. Un proceso para preparar la Forma XLII de sodio de fluvastatina que comprende: a) disolver fluvastatina en diclorometano, b) agregar hidróxido de sodio etanólico o metanólico a la solución, c) precipitar la Forma XLII desde la solución y d) separar la Forma XLII de la solución.
213. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD que tiene picos a 4,25, 5,29, 6,59, 8,60+0,2 grados dos theta.
214. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 213, además caracterizada por picos a 12,75, 14,26±0,2 grados dos theta.
215. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 214, además caracterizada por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 63.
216. La Forma cristaina de acuerdo con la reivindicación 213, en donde la forma cristalina es la Forma XLII de sodio de fluvastatin . 5
217. Un proceso para preparar la Forma XLIII de sodio de fluvastatina que comprende: a) disolver sodio de fluvastatina en agua, b) agregar propan-2-ol para inducir la precipitación de la Forma XLIII , y 0 c) separar el agua y propan-2-ol de la Forma XLIII.
218. Un proceso para preparar la forma XLIII de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) disolver un éster de alquilo inferior de fluvastatina en una 5 solución de NaOH en agua, b) agregar propan-2-ol a la solución para inducir la precipitación de la Forma XLIII y ¦ ' c) separar la solución de la Forma XLIII. 0
219. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD que tiene picos a 3,46, 4,05, 9,19, 10,14, 20,5ß±0,2 grados dos theta.
220. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 219, caracterizada además por picos a 6,26, 1091, 11,12, 11,38, 15,98, 20,02, 22,21, 23,52, 25,45±0,2 grados dos theta.
221. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 220, además caracterizada por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 64.
222. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 219, en donde la forma cristalina es la Forma XLIV de sodio de fluvastatina .
223. Un proceso para preparar la Forma XLIV de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) formar una mezcla heterogénea de sodio de fluvastatina amorfa y propan-2-ol, b) mantener la mezcla heterogénea a temperatura de reflujo durante un periodo de tiempo para convetir sustancialmente el sodio de fluvastatina amorfa en la Forma XLIV y c) recuperar la Forma XLIV de la mezcla.
224. ün proceso para preparar la Forma XLIV de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) disolver ácido libre de fluvastatina, lactona o una mezcla de ellos en acetona para formar una solución, b) mezclar una solución etanólica de sodio con la solución, c) mantener la mezcla durante un periodo de tiempo suficiente para precipitar la Forma XLIV de sodio de fluvastatina, y d) separar la Forma XLIV de la acetona y el etanol.
225. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,7, 5,1, 10,7, 17,8 y 20,3+0,2 grados dos theta.
226. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 225, además caracterizada por picos a 6,2, 14,5, 21,6, 22,6 y 25, 2+0, 2 grados dos theta.
227. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 226, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 65.
228. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 225, en donde la forma cristalina es la Forma XLV de sodio de fluvastatina .
229. ün proceso para preparar la Forma XLV de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) suspener sodio de fluvastatina amorfa en propan-2-ol a temperatura ambiente para obtener la Forma XLV y b) separar el propan-2-ol de la Forma XLV.
230. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,3, 3,5, 10,2, 11,2 y 21,1±0,2 grados dos theta.
231. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 230, además caracterizada por picos a 9,7, 12,1, 17,2 y 19,0±0,2 grados dos theta.
232. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 231, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 66.
233. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 230, en donde la forma cristalina es la Forma XLVI de sodio de fluvastatina .
234. Un proceso para preparar la Forma XLVI de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) poner en contacto un éster de alquilo inferior de fluvastatina con un equivalente molar de sodio en etanol, b) agregar un exceso de acetonitrilo en relación con el etanol, c) precipitar la Forma XLVI desde la mezcla de etanol y acetonirilo, y d) separar el etanol y el acetonitrilo de la Forma XLVI.
235. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,3, 10,2, 18 , 0±0, 2 grados dos theta .
236. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 235, caracterizada además por picos a 8,3, 10,8, 13,6, 20,7 y 21,3±0,2 grados dos theta.
237. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 236, en donde la' forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 57.
238. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 235, en donde la forma cristalina es la Forma XLVII de sodio de fluvastatina .
239. Un proceso para preparar la Forma XLVII de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) poner en contacto la Forma XVIII de sodio de fluvastatina con vapor de agua en un recipiente que contiene una atmósfera de humedad elevada controlada en relación con la atmósfera exterior del recipiente para convertir la Forma XV en la Forma XII y b) cesar de controlar la humedad dentro del recipiente o remover la Forma XV del recipiente.
240. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 4,5, 6,7, 7,0, 10,9, 19,1, 21,7±0,2 grados dos theta.
241. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 240, carcterizada además por picos a 8,9, 12,9, 13,1, 13,5, 15,2, 16,8, 17,6, 18,3, 19,7, 20,6±0,2 grados dos theta.
242. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 241, caracterizada además por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 68.
243. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 240, en donde la forma cristalina es la Forma XLVIII de sodio de fluvastatin .
244. Un proceso para preparar la Forma XLVIII de sodio de fluvastatina que comprende: a) disolver un éster de alquilo inferior de fluvastatina en una solución de NaOH en metanol para hidrolizar el éster, b) agregar acetonitrilo a la solución para inducir la precipitación de sodio de fluvastatina y c) separar el sodio de fluvastatina del metanol y el acetonitrilo .
245. Un proceso para preparar la Forma XLVIII de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) suspender la Forma B de sodio de fluvastatina en metanol a temperatura de reflujo, b) enfriar la suspensión, c) agitar la solución de suspensión a temperatura ambiente, d) separar sodio de fluvastatina . del metanol como la Forma XLVIII.
246. Un proceso para preparar la Forma XLVIII de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) disolver sodio de fluvastatina en metanol a temperatura ambiente, b) calentar la solución a temperatura de reflujo para inducir la precipitación de la Forma XLVIII, c) enfriar la suspensión resultante a temperatura ambiente, d) agitar la suspensión a temperatura ambiente, y e) separar la Forma XLVIII del metanol.
247. Un proceso para preparar la Forma XLVIII de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) disolver fluvastatina en metanol a reflujo, b) agregar idróxido de sodio sólido a la solución a teperatura de reflujo para inducir la precipitación de la Forma XLVIII, c) enfriar la suspensión resultante a temperatura ambiente, d) agitar la suspensión a temperatura ambiente, y e) separar la forma XLVIII del metanol.
248. Un proceso para preparar la Forma XLVIII de sodio de fluvastatina que comprende: a) disolver fluvastatina en metanol a temperatura de reflujo, b) agregar hidróxido de sodio sólido a la solución resultante a temperatura de reflujo para inducir la precipitación de la Forma XLVIII, c) enfriar la suspensión resultante a temperatura ambiente, d) agregar acetona a la suspensión, y e) separar la Forma XLVIII del metanol y de la acetona.
249. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,5, 5,0, 12,1, 13,5 y 20,2+0,2 grados dos t eta.
250. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 249, caracterizada además por picos a 6,3, 10,1 y 17,1+0,2 grados dos theta.
251. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 250, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 69.
252. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 249, en donde la forma cristalina es la Forma XL1X de sodio de fluvastatina .
253. Un proceso para preparar la Forma XLIX de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) calentar una solución de sodio de fluvastatina en metanol a una temperatura elevada, b) agregar éster de metil tere-butilo al metanol a temperatura elevada para inducir la precipitación de la Forma XLIX, y c) separar el metanol y el éter de metil tere-butilo de la forma XLIX.
254. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD que tiene picos a 6,48, 6,92, 9,72, 12,64, 21,49±0,2 grados dos theta.
255. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 254, además caracterizada por picos a 4,53, 12,06, 13,50, 14,79, 15,79, 16,32, 19,15, 23, 19+0, 2 grados dos theta.
256. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 255, caracterizada además por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 70.
257. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 254, en donde la forma cristalina es la Forma L de sodio de fluvastatina .
258. Un proceso para preparar la Forma L de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) disolver sodio de fluvastatina en metanol, b) agregar acetato de etilo a la solución a temperatura ambiente para inducir la precipitación de la Forma L, y c) separar el metanol y el acetato de etilo de la Forma L.
259. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón PXRD con picos a 6,2, 10,8, 14,5, 20,7±0,2 grados dos theta.
260. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 259, caracterizada además por picos a 8,9, 11,5 y 23,1+0,2 grados dos theta .
261. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 260, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 71.
262. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 259, en donde la forma cristalina e la Forma LI de sodio de fluvastatina .
263. Un proceso para preparar la Forma LI de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) calentar una solución de sodio de fluvastatina en metanol a una temperatura elevada, b) agregar acetonitrilo al metanol a temperatura elevada para inducir la precipitación de la Forma LI y c) separar el metanol y el acetonitrilo de la Forma LI.
264. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 5,6, 16,3, 10,5, 20,9±0,2 grados dos theta.
265. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 264, caracterizada además por picos a 14,3, 15,1, 15,6, y 17,1+0,2 grados dos theta.
266. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 265, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 72.
267. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 264, en donde la forma cristalina es la Forma LUI desoído de fluvastatina .
268. Un proceso para preparar la Forma LUI de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) calentar una solución de sodio de fluvastatina en metanol a una temperatura elevada, b) agregar acetato de etilo al metanol a temperatura elevada para inducir la precipitación de la Forma LUI y c) separar le metanol y el acetato de etilo de la Forma LUI.
269. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD con picos a 3,4, 10,4, 18,2, 189,6, 21,3±0,2 grados dos theta.
270. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 269, en donde la forma cristalina además se caracteriza por un patrón de PXRD con picos a 6,9, 12,1, 13,8, 17,7, 19,0+0,2 grados dos theta.
271. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 270, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustanci lmente en la Figura 73.
272. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 269, en donde la forma cristalina es la Forma LIV.
273. Un proceso para preparar la Forma LIV de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) poner en contacto fluvastatina con hidróxido de sodio acuoso durante un periodo de tiempo suficiente para formar una suspensión, y b) separar la forma LIV del agua.
274. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,7, 5,0, 5,9, 12,2±0,2 grados dos theta.
275. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 274, en donde la forma cristalina se caracteriza además por picos a 5,6, 8,7, 10,1, 11,2+0,2 grados dos theta.
276. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 275, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 74.
277. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 274, en donde la forma cristalina es la Forma LV de sodio de fluvastatina .
278. Un proceso para preparar la Forma LV de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) disolver un éster de alquilo inferior de fluvastatina en acetonitrilo, b) agregar una solución de un equivalente molar de hidróxido de sodio en metanol, c) precipitar la Forma LV de sodio de fluvastatina desde la solución y d) separar la Forma LV de sodio de fluvastatina de la solución.
279. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,4, 22,1 y 27,4+0,2 grados dos theta.
280. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 279, caracterizada además por picos a 16,8, 10,2, 13,6, 18,5 y 20,0±0,2 grados dos theta.
281. La forma cristalina de sodio de fluvastatina de acuerdo con la reivindicación 280, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 75.
282. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 279, en donde la forma cristalina es la Forma LVI de sodio de fluvastatina .
283. Un proceso para preparar la Forma LVI de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) dividir el grupo cetal un derivado de alquilo inferior de fluvastatina que tiene un grupo protector de cetal en los grupos ß y d hidroxilo en una solución de tetrahidrofurano en condiciones ácidas, b) agregar hidróxido de sodio para neutralizar la solución, c) evaporar el tetrahidrofurano para dejar un residuo, d) disolver el residuo en acetona, e) agregar un equivalente molar de hidróxido de sodio a la acetona, f) precipitar la Forma LVI desde la acetona y g) separar la acetona de la Forma LVI.
284. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD que tiene picos a 3,7, 5,0, 5,5, 10,1, 12, 1±0, 2 grados dos theta.
285. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 284, en donde la forma cristalina se caracteriza además por picos a 8,6, 11,1, 14,9, 21,7, 22,8+0,2 grados dos theta.
286. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 285, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 76.
287. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 284, en donde la forma cristalina es la Forma LVII de sodio de fluvastatina.
288. ün proceso para preparar la Forma LVII de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) formar una mezcla heterogénea de la Forma VII de sodio de fluvastatina en etanol, b) mantener la mezcla heterogénea para convertir la Forma VII en la Forma LVII de sodio de fluvastatina y c) separar la Forma LVII del etanol.
289. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD que tiene picos a 3,4, 3,8, 5,4, 5,7, 10,3+0,2 grados dos theta.
290. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 289, en donde la forma cristalina se caracteriza además por picos a 4,7, 7,2, 8,4, 11,5, 17,5, 20,4, 21,4, 23,1+0,2 grados dos theta.
291. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 290, caracterizada además por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 77.
292. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 289, en donde la forma cristalina es la Forma LVIII de sodio de fluvastatina .
293. Un proceso para preparar la Forma LVIII de Na de fluvastatina cristalina que comprende: a) formar una mezcla heterogénea de la Forma B de sodio de fluvastatina en propan-2-ol, b) mantener la mezcla para convertir la Forma B en la Forma LVIII de sodio de fluvastatina, y c) separar la Forma LVIII del propan-2-ol.
294. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,5, 5,7, 10,8, 18,2 y 21,6±0,2 grados dos theta.
295. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 29 r caracterizada además por picos a 12,4, 14,7, 20,4, 22,4 y 25,4±0,2 grados dos theta.
296. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 295, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 84.
297. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 294, en donde la forma cristalina es la Forma LXIX de sodio de fluvastatina .
298. Un proceso para preparar la Forma LXIX de sodio de fluvastatna cristalina que comprende: a) formar una mezcla heterogénea de la Forma VI de sodio de £luvastatina y propan-2-cl, b) mantener la mezcla heterogénea durante un periodo de tiempo suficiente para convertir la Forma VI en la Forma LXIX y c) separar el propan-2-ol de la Forma LXIX.
299. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,0, 3,4, 5,9 y 13,8±0,2 grados dos theta.
300. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 299, caracterizada además por picos a 8,2, 8,9, 18,6, 21,1 y 22,4±0,2 grados dos theta.
301. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 300, en donde la forma cristalina se caracteriza poor un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 85.
302. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 299, en donde la forma cristalina es la Forma LXX de sodio de fluvastatina .
303. Un proceso para preparar la Forma LXX de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) disolver en agua a temperatura elevada, b) agregar un exceso de acetona al agua para inducir la precipitación de la Forma LXX, y c) separar el agua y acetona de la Forma LXX.
304. üna forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,9, 7,8, 11,6 y 15,5±0,2 grados dos theta.
305. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 304, además caracterizada por picos a 9,2, 13,3, 19,0 y 23,2+0,2 grados dos theta.
306. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 305, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 86.
307. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 304, en donde la forma cristalina es la Forma LXXI de sodio de fluvastatina .
308. Un proceso para preparar la Forma LXXI de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) disolver sodio de fluvastatina en agua a temperatura elevada, b) agregar un exceso de acetona al agua para inducir la Forma LXXI y c) separar el agua y ia acetona de la Forma LXXI.
309. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,7, 5,7 y 12, 1±0, 2 grados dos theta .
310. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 309, caracterizada además por picos a 5,0, 10,8, 16,8 y 20,1±0,2 grados dos theta.
311. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 310, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 87.
312. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 309, en donde la forma cristalina es la Forma LXXII de sodio de fluvastatina .
313. Un proceso para preparar la Forma LXXII de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) formar una mezcla heterogénea de la Forma VI de sodio de fluvastatina y un diluyente seleccionado del grupo formado por acetonitrilo y mezclas de acetona y agua, b) mantener la mezcla heterogénea a temperatura elevada durante un periodo suficiente para convertir la Forma VI en la Forma LXXII y c) separar el diluyente de la Forma LXXII.
314. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 4,0, 12,8, 19,0, 119,9 y 25,8+0,2 grados dos theta.
315. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 314, caracterizada además por picos a 5,4, 11,8, 13,4, 18,0 y 24,6±0,2 grados dos theta.
316. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 315, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 89.
317. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 314, en donde la forma cristalina es la forma LXXIV de sodio de fluvastatina .
318. Un proceso para preparar la Forma LXXIV de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) formar una mezcla heterogénea de la Forma B de sodio de fluvastatina y una mezcla de propan-2-ol y agua, b) mantener la mezcla durante un periodo de tiempo suficiente para efectuar la conversión en la Forma LXXIV y c) separar el prpan-2-ol y el agua de la Forma LXXIV.
319. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 4,4, 6,6, 10,8, 14,3 y 22,2+0,2 grados dos theta.
320. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 319, además caracterizada por picos a 7,8, 15,0, 19,8, 20,4 y 21,4+0,2 grados dos theta.
321. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 320, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 90.
322. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 320, en donde la forma cristalina es la Forma LXXV de sodio de fluvatatina .
323. Un proceso para preparar la Forma LXXV de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) formar una mezcla heterogénea de la Forma XXX de sodio de fluvastatina y metano!, b) mantener la mezcla durante un periodo de tiempo suficiente para convertir la Forma XXX en la Forma LXV, y c) separar el metanol de la Forma LXV.
324. Una forma cristalina de sodio de fluvastatiana caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,5, 7,0, 10,5 y 13,0±0,2 grados dos theta.
325. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 324, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 91.
326. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 324, en donde la forma cristalina es la Forma LXXVI de sodio de fluvastatina .
327. ün proceso para preparar la Forma LXXVI de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) hidrolizar un éster de alquilo inferior con un equivalente molar de un catalizador de base de sodio en una mezcla de etanol y agua, b) evaporar una porción de la mezcla de etanol y agua, c) agregar agua a la mezcla resultante, d) extraer la mezcla con un solvente de extracción inmiscible con agua, e) evaporar el etanol y el agua para dejar un residuo que es la Forma LXXVI.
328. La forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,6, 8,8, 11,0, 12,8 y 17,8+0,2 grados dos theta.
329. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 328, caracterizada además por picos a 7,3, 20,2 y 31,0+0,2 grados dos theta .
330. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 329, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 92.
331. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 328, en donde la forma cristalina es la Forma LXXVII de sodio de fluvastatina .
332. Un proceso para preparar la Forma LXXVII de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) hidrolizar un éster de alquilo inferior de fluvastatina con un exceso molar de catalizador de base de sodio en una mezcla de agua y acetato de etilo, b) precipitar la Forma LXXVII desde la mezcla, y c) separar la Forma LXXVII del agua, el acetato de etilo y el catalizador de base de sodio residual.
333. üna forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 8,8, 19,1, 27,2, 29,6 y 30,9 grados dos theta.
334. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 33, además caracterizada por picos a 3,4, 11,3, 17,7, 22,5 y 32,2+0,2 grados dos theta.
335. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 334, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 93.
336. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 33, en donde la forma cristalina es la Forma LXXVIII de sodio de fluvastatina.
337. Un proceso para preparar la Forma LXXVIII de sodio de fluvastatina que comprende: a) hidrolizar un éster de alquilo inferior de fluvastatina con un catalizador de base de sodio en agua, b) poner en contacto el agua con un solvente de extracción inmiscible con agua, c) evaporar el agua para dejar un residuo, d) poner el residuo en contacto con un liquido seleccionado del grupo formado por propan-2-ol y acetonitrilo para convertir el residuo en la Forma LXXVIII y e) separar el liquido de la Forma LXXVIII.
338. la forma semicristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,2 y 9,6+0,2 grados dos theta.
339. La forma semicristalina de sodio de fluvastatina de acuerdo con la reivindicación 338, caracterizada además por picos a 11,8 y 19,8±0,2 grados dos theta.
340. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 339, en donde la forma semicristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 97.
341. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 338, en donde la forma semicristalina es la forma XC de sodio de fluvastatina.
342. Un proceso para preparar la Forma XC de sodio de fluvastatina semicristalina que comprende: a) disolver sodio de fluvastatina en etanol, b) agregar ciclohexano al etanol para inducir la precipitación de la Forma XC y c) separar el etanol y el ciclohexano de la Forma XC.
343. Una forma semicristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 4,7, 5,6 y 13,8±0,2 grados dos theta.
344. La forma semicristalina de sodio de fluvastatina de acuerdo con la reivindicación 343, caracterizada además por un patrón de PXRD con picos a 7,3, 9,6, 10,8, 16,4, 17,6, 19,8, 20,8 y 23,1+0,2 grados dos theta.
345. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 344, en donde la forma semicristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 98.
346. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 343, en donde la forma semicristalina es la Forma XCI de sodio de fluvastatina .
347. Un proceso para preparar la forma XCI de sodio de fluvastatina semicristalina que comprende: a) formar una mezcla heterogénea de la Forma XV y acetato de etilo, b) mantener la mezcla durante un periodo de tiempo suficiente para efectuar la conversión en la Forma XCI y c) separar el acetato de etilo de la Forma XCI.
348. Una forma semicristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,4, 10,1, 11,8±0,2 grados dos theta.
349. La forma semicristalina de sodio de fluvastatina de alcuerdo con la reivindicación 348, además caracterizada por picos a 4,1, 17,8, 20,1, 21,7, 23,4, y 25, 3±0, 2 grados dos theta.
350. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 349, en donde la forma semicristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 99.
351. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 348, en donde la forma semicristalina es la Forma XCII de sodio de fluvastatina.
352. Un proceso para preparar la Forma XCII de sodio de fluvastatina semicristalina que comprende: a) disolver la Forma B de sodio de fluvastatina en una mezcla de etanol :metanol a temperatura elevada, b) agregar hexanos a la mezcla para inducir la precipitación de sodio de fluvastatina en la Forma XCII y c) separar el etanol, metanol y hexanos de la Forma XCII.
353. Una forma semicristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 4,6, 9,2 y 20,3+0,2 grados dos theta.
354. La forma semicristalina de sodio de fluvastatina de acuerdo con la reivindicación 353, caracterizada además por picos a 4,1, 6,7, 13,0, 15,8, 17,7, 21,7 y 23,0+0,2 grados dos theta.
355. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 354, en donde la forma semicristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 101.
356. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 353, en donde la forma semicristalina es la forma XCIV de sodio de fluvastatina .
357. Un proceso para preparar la forma XCIV de sodio de fluvastatina semicristalina que comprende: a) formar un mezcla heterogénea de la Forma XV de sodio de fluvastatina y butan-l-ol a temperatura ambiente, b) mantener la mezcla heterogénea a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo suficiente para convertir la Forma XV en la Forma XCIV y c) separar el butan-l-ol de la Forma XCIV.
358. Una forma semicristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 5,7, 13,0, 19,8, y 20,5±0,2 grados dos theta.
359. La forma semicristalina de sodio de fluvastatina de acuerdo con la reivindicación 358, caracterizada además por picos a 4,2, 4,7, 12,3 y 15,9±0,2 grados dos theta.
360. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 359, en donde la forma semicristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancxalmente en la Figura 102.
361. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 358, en donde la forma semicristalina es la Forma XCV de sodio de fluvastatina .
362. Un proceso para preparar la Forma XCV de sodio de fluvastatina semicristalina que comprende: a) formar una mezcla heterogénea de la Forma XV de sodio de fluvastatina en un diluyente seleccionado del grupo formado por acetato de etilo, acetona, 1,4-dioxano y MEK a temperatura ambiente, b) mantener la mecía a temperatura ambietne durante un periodo de tiempo suficiente para convertir la Forma XV en la Forma XCV y c) separar el diluyente de la Forma XCV.
363. Una forma semicristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,7, 11,0, 12,9 y 18,2+0,2 grados dos theta.
364. La forma semicristalina de sodio de fluvastatina de acuerdo con la reivindicación 363, caracterizada además por picos a 5,2, 8,3, 17,7, 21,5 y 25,5±0,2 grados dos theta.
365. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 364, en donde la forma semicristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 103.
366. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 363, en donde la forma semicristalina es la Forma XCVI de sodio de fluvastatina.
367. Un proceso para preparar la Forma XCVI de sodio de fluvastatina semicristalina que comprende: a) formar una mezcla heterogénea de la Forma XV de sodio de fluvastatina y THF a temperatura ambiente, b) mantener la suspensión a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo suficiente para convertir la Forma XV en la Forma XCVI y c) separar el THF de la Forma XCV.
368. Una forma semicristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con un pico a 3,5+0,2 grados dos theta.
369. La forma semicristalina de sodio de fluvastatina de acuerdo con la reivindicación 368, caracterizada además por picos a 9,4, 18,4, 20,0, 21,2, y 22,0±0,2 grados dos theta.
370. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 369, en donde la forma semicristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 104.
371. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 368, en donde la forma semicristalina es la Forma XCVII de sodio de fluvastatina.
372. Un proceso para preparar la Forma XCVII de sodio de fluvastatina semicristalina que comprende: a) hidrolizar un éster de alquilo inferior de fluvastatina con hidróxido de sodio en ciclohexano, b) precipitar la Forma XCVII desde el ciclohexano y c) separar el ciclohexano de la Forma XCVII.
373. Una forma semicristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,8 y 10,8+0,2 grados dos theta.
374. La forma semicristalina de sodio de fluvastatina de acuerdo con la reivindicación 373, caracterizada además por picos a 6, y 14,4±0,2 grados dos theta.
375. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 374, en donde la forma semicristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 105.
376. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 373, en donde la forma semicristalina es la Forma XCVIII de sodio de fluvastatina.
377. Un proceso para preparar la Forma XCVIII de sodio de fluvastatina semicristalina que comprende: a) hidrolizar un éster de alquilo inferior de fluvastatina con hidróxido de sodio en una solución de metanol concentrado a temperatura elevada, b) agregar un gran exceso de acetonitrilo al metanol a temperatura elevada, c) prcipitar la Forma XCVIII desde el metanol y acetonitrilo y d) separar el metanol y el acetonitrilo de la Forma XCVIII.
378. Una forma semicristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,6, 5,3, 8,7 y 10,4±0,2 grados dos theta.
379. La forma semicristalina de sodio de fluvastatina de acuerdo con la reivindicación 378, caracterizada además por picos a 17,9 y 21,5±0,2 grados dos theta.
380. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 379, en donde la forma semicristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se describe sustancialmente en la Figura 106.
381. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 378, en donde la forma semicristalina es la Forma XCIX de sodio de fluvastatina.
382. Un proceso para preparar la Forma XCIX de sodio de fluvastatina semicristalina que comprende: a) formar una mezcla heterogénea de la Forma IV de sodio de fluvastatina y etanol a temperatura ambiente, b) mantener la mezcla heterogénea a temperatura ambiente durante un período de tiempo suficiente para convertir la Forma VI en la Forma XCIX y c) separar el etanol de la Forma VI.
383. Una forma semicristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,3, 9,8, 11,0, 19,0 y 22, 7±0, 2 grados dos theta.
384. La forma semicristalina de sodio de fluvastatina de acuerdo con la reivindicación 383, caracterizada además por picos a 6,2, 17,2 y 21,3±0,2 grados dos theta.
385. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 384, en donde la forma semicristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 107.
386. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 383, en donde la forma semicristalina es la Forma C de sodio de fluvastatina.
387. Un proceso para preparar la Forma C de sodio de fluvastatina semicristalina que comprende: a) hidrolizar un éster de alquilo inferior de fluvastatina con hidróxido de sodio en diclorómetaño a temperatura ambiente, b) precipitar la Forma C de sodio de fluvastatina desde diclorometano y c) separar el diclorometano de la Forma C.
388. Una forma semicristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 4,5 y 11,2±0,2 grados dos theta.
389. La forma semicristalina de sodioo de fluvastatina de acuerdo con la reivindicación 388, caracterizada además por picos a 5,7 y 19,3+0,2 grados dos theta.
390. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 389, en donde la forma semicristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 108.
391. La forma semicristalina de auerdo con la reivindicación 388, en donde la forma semicristalina es la Forma CI de sodio de sodio de fluvastatina.
392. Un proceso para preparar la Forma CI de sodio de fluvastatina semicristalina que comprende: a) hidrollzar un éster de alquilo inferior de fluvastatina con hidróxido de sodio en una mezcla de acetona y metanol, b) precipitar la Forma Cl desde la mezcla, y c) separar la mezcla de la Forma CI .
393. Una forma semicristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con un pico a 4,3+0,2 grados dos theta.
394. La forma semicristalina de sodio de fluvastatina de acuerdo con la reivindicación 393 caracterizada además por picos a 8,7, 11,0 y 19,2±0,2 grados dos theta.
395. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 394, en donde la forma semicristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 109.
396. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 393, en donde la forma semicristalina es la Forma CII de sodio de fluvastatina .
397. Un proceso para preparar la Forma CII de sodio de fluvastatina semicristalina que comprende: a) idrolizar un éster de alquilo inferior de fluvastatina con hidróxido de sodio en una mezcla de acetona y metanol, b) precipitar la Forma CII desde la mezcla, y c) separar la mezcla de la Forma CII.
398. Una forma semicristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 4,5, 20,4, 25,9±0,2 grados dos theta.
399. La forma semicristalina de sodio de fluvastatina de acuerdo con la reivindicación 398, caracterizada además por picos a 5,6, 10,1, 12,5, 19,0 y 29,7+0,2 grados dos theta.
400. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 399, en donde la forma semicristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancxalmente en la Figura 110.
401. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 398, en donde la forma semicristalina es la Forma CIII de sodio de fluvastatina.
402. Un proceso para preparar la Forma CIII de sodio de fluvastatina semicristalina que comprende: a) hidrolizar un éster de alquilo inferior de fluvastatina con hidróxido de sodio en una mezcla de acetona y agua, b) precipitar la Forma CIII desde la mezcla, y c) separar la mezcla de la Forma CIII.
403. Una forma semicristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,7, 9,7, 18,3, 19,9, 21,8+0,2 grados dos theta.
404. La forma semicristalina de sodio de fluvastatina de acuerdo con la reivindicación 403, caracterizada por picos a 5,6, 11,3, 14,8, 22,6±0,2 grados dos theta.
405. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 404, en donde la forma semicristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 111.
406. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 403, en donde la forma semicristalina es la Forma CIV de sodio de fluvastatina .
407. Un proceso para preparar la Forma CIV de sodio de fluvastatina semicristaliña que comprende: a) hidrolizar un éster de alquilo inferior de fluvastatina con hidróxido de sodio en THF, b) agregar hexanos al THF para inducir la precipitación de la Forma CIV y c) separar el THF y los hexanos de la Forma CIV.
408. Una forma semicristaliña de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,7, 8, 9, 19,1, 22,5, 29,7+0,2 grados dos theta.
409. La forma semicristalina de sodio fluvastatina de acuerdo con la reivindicación 408, caracterizada además por picos a 11,5, 17,0, 25,1, 26,9, 28,2±0,2 grados dos theta.
410. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 409. en donde la forma semicristalina se caracteriza por un patrón de PXRD que se ilustra sustancialmente en la Figura 112.
411. La forma semicristalina de acuerdo con la reivindicación 408, en donde la forma semicristalina es la Forma CV de sodio de fluvastatina .
412. Un proceso para preparar la Forma CV de sodio de fluvastatina semicristalina que comprende: a) hidrolizar un éster de alquilo inferior de fluvastatina con hidróxido de sodio en acetonitrilo a temperatura elevada, b) enfriar el acetonitrilo, c) precipitar la Forma CV desde el acetonitrilo, y d) separar el acetonitrilo de la Forma CV.
413. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una forma de sodio de fluvastatina seleccionada del grupo formado por la Forma I, II, III, IV, IV-1, V, VI, VII, IX, IX-1, XI, XI-2, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII, XIX, XIX-1, XX, XXII, XXIII, XXIV, XXVI, XXVII, XXI, XXX, XXXI XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XLI, XLII, XLIII, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, L, LI, LUI, LIV, LV, LVI, LVII, LVIII, LX, LXIV, LXV, LXVI, LXVII, LXVIII, LXIX, LXX, LXXI, LXXII, LXXIV, LXXV, LXXVI, LXXVII, LXXVIII, XC, XCI, XCII, XCIII, XCIV, XCV, XCVI, XCVII, XCVIII, XCIX, C, CI, CII, CIII, CIV, CV y mezclas de ellas y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
414. Una forma de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una forma de sodio de fluvastatina seleccionada del grupo formado por la Forma I, II, III, IV, IV-1, V, VI, VII, IX, IX-1, XI, XI-2, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII, XIX, XIX-1, XX, XXII, XXIII, XXIV, XXVI, XXVII, XXI, XXX, XXXI XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XLI, LII, LIII, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, L, LI, LUI, LIV, LV, LVI, LVII, LVIII, LX, LXIV, LXV, LXVI, LXVII, LXVIII, LXIX, LXX, LXXI, LXXII, LXXIV, LXXV, LXXVI, LXXVII, LXXVIII, XC, XCI, XCII, XCIII, XCIV, XCV, CVI, XCVII, CVIII, XCIX, C, CI, CII, CIII, CIV, CV y mezclas de ellas y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
415. Un método de tratar a un paciente que sufre hipercolesterolemia o hiperlipidemia que comprende el paso de administrar al paciente una cantidad eficaz de una forma de sodio de fluvastatina seleccionada del grupo formado por la Forma I, II, III, IV, IV-1, V, VI, VII, IX, IX-1, XI, XI-2, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII, XIX, XIX-1, XX, XXII, XXIII, XXIV, XXVI, XXVII, XXI, XXX, XXXI XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI , XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XLI, XLII, XLIII, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, L, LI, LUI, LIV, LV, LVI, LVII, LVIII, LX, LXIV, LXV, LXVI, LXVII, LXVIII, LXIX, LXX, LXXI, LXXII, LXXIV, LXXV, LXXVI, LXXVII, LXXVIII, XC, XCI, XCII, XCIII, XCIV, XCV, XCVI, XCVII, XCVIII, XCIX, C, CI, CII, CIII, CIV, CV y mezclas de ellas.
416. Un proceso para preparar la Forma B de sodio de fluvastatina que comprende : a) disolver ácido libre, lactona de fluvastatina o una mezcla de ellos en una mezcla de metanol y agua, b) agregar éter de metil tere-butilo a la solución para inducir la precipitación de la Forma B y c) separar el metanol, el agua y el éter de metil tere-butilo de la Forma B.
417. Un proceso para preparar sodio de fluvastatina amorfa que comprende : a) disolver sodio de fluvastatina en 1,4-dioxano a temperatura elevada, b) enfriar la solución para inducir la precipitación de sodio de fluvastatina amorfa, y c) separar la forma de sodio de fluvastatina amorfa del 1,4-dioxano.
418. üna forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,7 y 4,4+0,2 grados dos theta.
419. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 418, caracterizada además por picos a 5,6 y 10,8+0,2 grados dos theta.
420. Un proceso para preparar la Forma LXVII de sodio de fluvastatina cristalina que comprende combinar una solución de éster de alquilo .inferior de fluvastatina en acetona con un hidróxido de sodio y metanol para precipitar la forma cristalina.
421. Una forma cristalina de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 5,6, 6,3 y 10,5+0,2 grados dos theta.
422. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 421, caracterizada además por picos a 4,1, 5,0, 11,0, 115,7, 17,2 y 19,5+0,2 grados dos theta.
423. Un proceso para preparar la Forma LX de sodio de fluvastatina que comprende calentar una solución de sodio de fluvastatina en metanol y combinar la solución con acetato de etilo para precipitar la forma cristalina.
424. Una forma cristalina Ide sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 5,8, 13,9 y 14,7+0,2 grados dos theta.
425. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 424, caracterizada además por picos a 5,1, 9,3, 11,7 y 19,4±0,2 grados dos theta.
426. Un proceso para preparar la Forma LXIV de sodio de fluvastatina que comprende precipitar la forma cristalina desde una mezcla de acetona y metanol.
427. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 5,8, 13,9, y 14,7±0,2 grados dos theta.
428. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 427, caracterizada además por picos a 5,1, 9,3, 11,7 y 19,4±0,2 grados dos theta.
429. Un proceso para preparar la Forma LXV de sodio de fluvastatina que comprende agregar propan-2-ol a una solución de sodio de fluvastatina en metanol para precipitar la forma cristalina.
430. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con picos a 3,6, 10,8, 17,8, 18,3 y 21,6±0,2 grados dos theta.
431. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 430, además caracterizada por picos a 7,2, 12,2, 14,4 y 25, 5±0, 2 grados dos theta.
432. Un proceso para preparar la Forma LXVI de fluvastatina cristalina que comprende calentar una solución de sodio de fluvastatina en agua y enfriar la solución para precipitar la forma cristalina.
433. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por una PXRD con picos a 3,6, 5,9, 10,8 y 11,6+0,2 grados dos theta .
434. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 433, caracterizada además por picos a 9,3, 15,4, 17,0, 18,4 y 23,0+0,2 grados dos theta.
435. Un proceso para preparar la Forma LXVIII de sodio de fluvastatina cristalina que comprende combinar una solución de un éster de alquilo inferior de fluvastatina en acetona con un hidróxido de sodio y metanol para precipitar la forma cristalina.
436. Un proceso para preparar la Forma II de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) calentar sodio de fluvastatina en un solvente seleccionado de blutan-l-ol y propan-2-ol, b) cristalizar la Forma II desde el solvente, y c) separar el solvente de la Forma II.
437. Un proceso para preparar la Forma III de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) calentar sodio de fluvastatina en un solvente seleccionado del grupo formado por butan-l-ol, acetato de etilo y THF, b) agregar lentamente un antisolvente seleccionado del grupo formado por MTBE, hexanos y ciclohexano al solvente para inducir la precipitación de la Forma III, y c) separar el solvente y el antisolvente de la Forma III.
438. Un proceso para preparar la Forma III de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) calentar sodio de fluvastatina amorfa en etanol a reflujo, b) precipitar la Forma III desde el etanol y c) separar el etanol de la Forma III.
439. Un proceso para preparar la Forma V de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) calentar sodio de fluvastatina en butan-l-ol a reflujo, b) agregar lentamente heptano a la solución a reflujo, c) precipitar la Forma V desde la solución y d) separar el butan-l-ol y heptano de la Forma V.
440. Un proceso para preparar la Forma V de sodio de fluvastatina que comprende: a) calentar sodio de fluvastatina en un sistema de solvente ternario de etanol : acetato de etilo : propan-l-ol a temperatura de reflujo, b) agregar n-hexano a la solución, c) precipitar la Forma V desde la solución, separar el etanol, el acetato de etilo, el propan-l-ol y el n-hexano de la Forma V.
441. Un proceso para preparar la Forma IX-1 de sodio de fluvastatina cristalina que comprende: a) calentar sodio de fluvastatina en un solvente seleccionado del grupo formado por butan-l-ol, acetato de etilo, aceato de isobutilo, etanol, tolueno, tetrahidrofurano y metil etil cetona, b) inducir la precipitación de la Forma IX-1 agregando un antisolvente seleccionado del grupo formado por n-pentano, éter dietílico, éter de metil tere-butilo, diclorometano, hexanos y ciclohexano al solvente y c) separar el solvente y el antisolvente de la Forma IX-1.
442. Un proceso para preparar la Forma XII de sodio de fluvastatina que comprende: a) calentar sodio de fluvastatina en butan-l-ol, b) inducir la precipitación de la Forma XII agregando 1,4-dioxano al butan-l-ol y c) separar el 1,4-dioxano y butan-l-ol de la Forma XII.
443. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por picos a 4,9, 5,9, 7,2 y 12,3+0,2 grados dos theta.
444. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 443, caracterizada además por picos a 9,7, 10,9 y 13,9+0,2 grados dos theta .
445. Un proceso para preparar la Forma XCIII de sodio de fluvastatina que comprende suspender la Forma XV de sodio de fluvastatina en propan-l-ol para obtener la Forma XCIII.
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