ES2321571B1 - Solvatos de fluvastatina sodica y su utilizacion como intermedios en la obtencion de fluvastatina sodica amorfa. - Google Patents
Solvatos de fluvastatina sodica y su utilizacion como intermedios en la obtencion de fluvastatina sodica amorfa. Download PDFInfo
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Abstract
Solvatos de fluvastatina sódica y su utilización
como intermedios en la obtención de fluvastatina sódica amorfa.
La presente invención proporciona solvatos de
fluvastatina sódica estables y de fácil manipulación y procesos
para su obtención. En otro aspecto, también se describen
procedimientos sencillos para la eliminación de los disolventes de
solvatación. La invención se refiere además a un proceso para
obtener y preparar fluvastatina sódica amorfa a partir de un solvato
de fluvastatina sódica. Estos solvatos son de fácil manipulación y
permiten la purificación de la fluvastatina sódica por
cristalización e incluso se pueden recristalizar para mejorar la
calidad del producto final, además permiten la eliminación del
disolvente de solvatación de manera sencilla, constituyendo unos
perfectos intermedios para la obtención de fluvastatina sódica
amorfa u otra forma de fluvastatina sódica.
Description
Solvatos de fluvastatina sódica y su utilización
como intermedios en la obtención de fluvastatina sódica amorfa.
La presente invención proporciona solvatos de
fluvastatina sódica estables y de fácil manipulación y procesos
para su obtención. En otro aspecto, también se describen
procedimientos sencillos para la eliminación de los disolventes de
solvatación.
La invención se refiere además a un proceso para
obtener y preparar fluvastatina sódica amorfa a partir de un
solvato de fluvastatina sódica.
La fluvastatina pertenece al grupo de las
estatinas. La fluvastatina, cuyo nombre químico completo es ácido
R*,S*-(E)-(\pm)-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico,
así como su sal sódica, se describen en la
EP-A-0114 027. La fluvastatina es un
inhibidor de la
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A (HMG-CoA) reductasa, que es un enzima clave en la
regulación de la biosíntesis del colesterol. La fluvastatina puede
usarse farmacéuticamente, en particular como un agente
hipercolesterolémico, hiperlipoproteinémico y
antiaterosclerótico.
La estructura de la fluvastatina sódica se
presenta a continuación:
La patente EP0114027 y su equivalente US5354772
describen la obtención de fluvastatina sódica por liofilización de
un crudo de reacción. Sin embargo, no se lleva a cabo ninguna
cristalización del producto final ni ningún otro tipo de
purificación. La patente posterior EP0907639B1 describe que el
producto obtenido por liofilización es una mezcla de fluvastatina
sódica amorfa y de Forma A, siendo esta última altamente
higroscópica.
Hasta este momento se han descrito numerosas
formas polimórficas de la fluvastatina sódica, sin embargo muchas
de estas formas son hidratos o presentan una alta higroscopicidad,
hecho que dificulta su manipulación. Sólo la Forma B descrita en la
patente EP0907639B1 podría representar una alternativa.
El estricto control y las especificaciones que
deben cumplir hoy en día los fármacos en el mercado ponen de
manifiesto la necesidad de disponer de métodos de purificación que
aseguren la calidad del producto final. Sin embargo, la
fluvastatina sódica amorfa no resulta ni fácil de manipular ni de
purificar debido a su difícil precipitación y posterior filtración,
por lo que sigue existiendo la necesidad de disponer de unos
intermedios manipulables que permitan la purificación de la
fluvastatina y su transformación a la forma amorfa.
Como resultado de la presente invención, hemos
encontrado que ciertos solvatos de fluvastatina sódica son
estables, no higroscópicos y de fácil manipulación y filtración.
Dichos solvatos permiten la purificación por cristalización. En
otro aspecto de la invención, estos solvatos de fluvastatina sódica
permiten la fácil eliminación del disolvente de solvatación, por lo
que a partir de ellos se puede obtener, de una forma sencilla,
fluvastatina sódica amorfa u otra forma de fluvastatina sódica.
Fig. 1: Difractograma RX del solvato de
diisopropil éter de fluvastatina sódica
Fig. 2: Espectro IR del solvato de diisopropil
éter de fluvastatina sódica.
Fig. 3: DSC del solvato de diisopropil éter de
fluvastatina sódica.
Fig. 4: TGA del solvato de diisopropil éter de
fluvastatina sódica.
Fig. 5: Difractograma RX del solvato de EtOH/ACN
de fluvastatina sódica.
Fig. 6: Espectro IR del solvato de EtOH/ACN de
fluvastatina sódica.
Fig. 7: DSC del solvato de EtOH/ACN de
fluvastatina sódica.
Fig. 8. TGA del solvato de EtOH/ACN de
fluvastatina sódica.
Fig. 9: Difractograma RX del solvato de
EtOH/ACN/^{t}BuOH de fluvastatina sódica.
Fig. 10: Espectro IR del solvato de
EtOH/ACN/^{t}BuOH de fluvastatina sódica.
Fig. 11: DSC del solvato de EtOH/ACN/^{t}BuOH
de fluvastatina sódica.
Fig. 12: TGA del solvato de EtOH/ACN/^{t}BuOH
de fluvastatina sódica.
Fig. 13. Difractograma de RX del solvato de ACN
de fluvastatina sódica.
Fig. 14: Espectro IR del solvato de ACN de
fluvastatina sódica.
Fig. 15: DSC del solvato de ACN de fluvastatina
sódica.
Fig. 16: TGA del solvato de ACN de fluvastatina
sódica.
Fig. 17: Difractograma RX del solvato de
1,4-dioxano de fluvastatina sódica.
Fig. 18: Espectro IR del solvato de
1,4-dioxano de fluvastatina sódica.
Fig. 19: DSC del solvato de
1,4-dioxano de fluvastatina sódica.
Fig. 20: TGA del solvato de
1,4-dioxano de fluvastatina sódica.
Fig. 21: Difractograma RX del solvato de IPA de
fluvastatina sódica.
Fig. 22: Espectro IR del solvato de IPA de
fluvastatina sódica.
Fig. 23: DSC del solvato de IPA de fluvastatina
sódica.
Fig. 24: TGA del solvato de IPA de fluvastatina
sódica.
Fig. 25: Difractograma RX del solvato de acetona
de fluvastatina sódica.
Fig. 26: Espectro IR del solvato de acetona de
fluvastatina sódica.
Fig. 27: DSC del solvato de acetona de
fluvastatina sódica.
Fig. 28: TGA del solvato de acetona de
fluvastatina sódica.
Fig. 29: Difractograma RX de fluvastatina sódica
amorfa.
Fig. 30: Espectro de IR de fluvastatina sódica
amorfa.
Fig. 31: DSC de fluvastatina sódica amorfa.
Fig. 32: TGA de fluvastatina sódica amorfa.
La presente invención tiene como objetivo
presentar solvatos de fluvastatina sódica y los métodos para su
obtención. Estos solvatos son de fácil manipulación y permiten la
purificación de la fluvastatina sódica por cristalización e incluso
se pueden recristalizar para mejorar la calidad del producto final.
Además estos solvatos permiten la eliminación del disolvente de
solvatación de una manera sencilla, por lo que constituyen unos
perfectos intermedios para la obtención de fluvastatina sódica
amorfa u otra forma de fluvastatina sódica. Concretamente, la
eliminación del disolvente de solvatación se puede llevar a cabo
por secado a presión reducida o mediante liofilización o
atomización de una disolución del solvato de fluvastatina sódica, o
bien, sorprendentemente, mediante lavado con una mezcla de
ACN/H_{2}O del solvato en forma sólida.
Un aspecto de la presente invención consiste en
proporcionar métodos para la obtención de estos solvatos.
Concretamente, el solvato puede obtenerse por cristalización a
partir de una disolución de fluvastatina sódica, a partir de un
éster de fluvastatina de cadena corta por reacción con NaOH y
posterior cristalización o bien por lavado con una mezcla de
disolvente orgánico/H_{2}O de un solvato en forma sólida.
La cristalización de un solvato de fluvastatina
sódica puede llevarse a cabo a partir de una disolución de
fluvastatina sódica en un disolvente de tipo éter o alcohol,
preferentemente THF, MeOH o EtOH. La cristalización del solvato se
puede inducir por adición de uno o más insolubilizantes
(preferentemente ACN y/o diisopropil éter).
Otro procedimiento para obtener solvatos implica
la reacción de un éster de fluvastatina de cadena corta con NaOH en
uno o más disolventes de tipo éter o alcohol, preferentemente EtOH,
MeOH o THF. Una vez finalizada la reacción se induce la
cristalización del solvato por adición de uno o más
insolubilizantes (preferentemente ACN y/o diisopropil éter).
Por último también se obtienen solvatos de
fluvastatina sódica, preferentemente de
1,4-dioxano, isopropanol o acetona, a partir de otro
solvato de fluvastatina sódica (preferentemente un solvato de
EtOH/ACN, EtOH/ACN/^{t}BuOH o ACN) por lavado con una mezcla de
disolvente orgánico/H_{2}O, concretamente
1,4-dioxano, isopropanol o acetona/H_{2}O
respectivamente. De manera preferente, la proporción de la mezcla de
lavado disolvente orgánico/H_{2}O está entre 90:10 y 100:0.
La presente invención también describe siete
nuevos solvatos de fluvastatina sódica.
El solvato de diisopropil éter de fluvastatina
sódica presenta un difractograma de Rayos-X
caracterizado por los picos de la Tabla 1 mostrado en la Figura 1.
Las bandas más significativas de su espectro IR (Figura 2) se
muestran en la Tabla 2. Su DSC (Figura 3) muestra una endoterma a
146,83ºC (onset: 132,02ºC; endset: 154,11ºC). También se muestra su
TGA en la Figura 4.
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La obtención del solvato de diisopropil éter de
fluvastatina sódica puede llevarse a cabo mediante uno de los
siguientes procesos:
- a)
- a partir de un éster de fluvastatina de cadena corta, por reacción con NaOH en una mezcla de THF/MeOH y posterior cristalización por adición de diisopropil éter;
- b)
- a partir de una disolución de fluvastatina sódica en THE por adición de diisopropil éter.
El solvato de EtOH y ACN de fluvastatina sódica
presenta un difractograma de Rayos-X caracterizado
por los picos de la Tabla 3 y mostrado en la Figura 5. Las bandas
más significativas de su espectro IR (Figura 6) se muestran en la
Tabla 4. Su DSC (Figura 7) no presenta ninguna endoterma. También
se muestra su TGA en la Figura 8.
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La obtención del solvato de EtOH y ACN de
fluvastatina sódica puede llevarse a cabo a partir de una
disolución de fluvastatina sódica en EtOH por adición de
diisopropil éter y ACN.
\newpage
El solvato de EtOH, ACN y ^{t}BuOH de
fluvastatina sódica presenta un difractograma de
Rayos-X caracterizado por los picos de la Tabla 5 y
mostrado en la Figura 9. Las bandas más significativas de su
espectro IR (Figura 10) se muestran en la Tabla 6. Su DSC (Figura
11) no presenta ninguna endoterma. También se muestra su TGA en la
Figura 12.
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La obtención del solvato de EtOH, ACN y
^{t}BuOH de fluvastatina sódica puede llevarse a cabo a partir
del tert-butil éster de fluvastatina, por reacción
con NaOH en EtOH y posterior cristalización por adición de
diisopropil éter y ACN.
\newpage
El solvato de ACN de fluvastatina sódica
presenta un difractograma de Rayos-X caracterizado
por los picos de la Tabla 7 y mostrado en la Figura 13. Las bandas
más significativas de su espectro IR (Figura 14) se muestran en la
Tabla 8. Su DSC (Figura 15) presenta una endoterma a 117,28ºC
(onset: 110,57ºC; endset: 123,68ºC). También se muestra su TGA en
la Figura 16.
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La obtención del solvato ACN de fluvastatina
sódica puede llevarse a cabo:
- a)
- a partir de una disolución de fluvastatina sódica en MeOH o EtOH por adición de diisopropil éter y ACN.
- b)
- a partir de un éster de fluvastatina de cadena corta, por reacción con NaOH en MeOH ó EtOH y posterior cristalización por adición de diisopropil éter y ACN.
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El solvato de 1,4-dioxano de
fluvastatina sódica presenta un difractograma de
Rayos-X caracterizado por los picos de la Tabla 9 y
mostrado en la Figura 17. Las bandas más significativas de su
espectro IR (Figura 18) se muestran en la Tabla 10. Su DSC (Figura
19) presenta dos endotermas a 93,00ºC (onset: 78,89ºC; endset:
106,38ºC) y a 125,27ºC (onset: 112,71ºC; endset: 142,27ºC). También
se muestra su TGA en la Figura 20.
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La obtención del solvato de
1,4-dioxano de fluvastatina sódica puede llevarse a
cabo a partir de un solvato de fluvastatina sódica, preferentemente
de EtOH/ACN, EtOH/ACN/^{t}BuOH ó ACN, por lavado con una mezcla
de 1,4-dioxano/H_{2}O en una proporción entre
90:10 y 100:0, preferentemente de 95:5.
El solvato de isopropanol de fluvastatina sódica
presenta un difractograma de Rayos-X caracterizado
por los picos de la Tabla 11 y mostrado en la Figura 21. Las bandas
más significativas de su espectro IR (Figura 22) se muestran en la
Tabla 12. Su DSC (Figura 23) presenta dos endotermas a 90,56ºC
(onset: 77,84ºC; endset: 123,47ºC) y a 119,30ºC (onset: 99,45ºC;
endset: 186,46ºC). También se muestra su TGA en la Figura 24.
La obtención del solvato de isopropanol de
fluvastatina sódica puede llevarse a cabo a partir de un solvato de
fluvastatina sódica, preferentemente de EtOH/ACN,
EtOH/ACN/^{t}BuOH ó ACN, por lavado con una mezcla de
isopropa-
nol/H_{2}O en una proporción entre 90:10 y 100:0, preferentemente de 95:5.
nol/H_{2}O en una proporción entre 90:10 y 100:0, preferentemente de 95:5.
El solvato de acetona de fluvastatina sódica
presenta un difractograma de Rayos-X caracterizado
por los picos de la Tabla 13 y mostrado en la Figura 25. Las bandas
más significativas de su espectro IR (Figura 26) se muestran en la
Tabla 14. Su DSC (Figura 27) presenta una endoterma a 118,69ºC
(onset: 113,53ºC; endset: 125,65ºC). También se muestra su TGA en
la Figura 28.
La obtención del solvato de acetona de
fluvastatina sódica puede llevarse a cabo a partir de un solvato de
fluvastatina sódica, preferentemente de EtOH/ACN,
EtOH/ACN/^{t}BuOH ó ACN, por lavado con una mezcla de
acetona/H_{2}O en una proporción entre 90:10 y 100:0,
preferentemente de 95:5.
Otro aspecto de la presente invención describe
la obtención de fluvastatina sódica por eliminación del disolvente
de solvatación de un solvato de fluvastatina sódica.
En un primer aspecto, la eliminación del
disolvente de solvatación puede llevarse a cabo por diferentes
métodos de secado. Concretamente por liofilización de una
disolución acuosa de un solvato de fluvastatina sódica o bien a
partir de una disolución en un disolvente orgánico, preferentemente
un alcohol, en especial MeOH, por atomización, "spray drying"
o evaporación al vacío.
Concretamente, la eliminación del disolvente de
solvatación mediante un método de secado permite obtener
fluvastatina sódica amorfa. Preferentemente la obtención de
fluvastatina sódica amorfa se lleva a cabo a partir de una
disolución de un solvato de fluvastatina sódica de iPr_{2}O,
EtOH/ACN, EtOH/ACN/^{t}BuOH, ACN, 1,4-dioxano,
isopropanol ó acetona en un disolvente orgánico, preferentemente un
alcohol, en especial MeOH, por atomización, "spray drying" o
evaporación al vacío.
En otro aspecto sorprendente, en algunos casos,
el disolvente de solvatación se puede eliminar también mediante
lavado con una mezcla de ACN/H_{2}O, preferentemente en una
proporción entre 90:10 y 97:3.
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Los ejemplos siguientes ¡lustran las
realizaciones preferentes de la presente invención y no pretenden
en absoluto limitar el alcance de la misma.
A una disolución de éster
tert-butílico de fluvastatina (4,0 g, 8,55 mmol) en
THF anh. (20 ml) se adiciona NaOH (342 mg, 8,55 mmol) en MeOH anh.
(1,5 ml) y H_{2}O (38 \mul). Se calienta a reflujo durante 2
horas. Se deja enfriar y cuando llega a 40ºC se adicionan 80 ml de
diisopropil éter gota a gota. Se deja madurar a temperatura
ambiente y se filtra, lavando el sólido con diisopropil éter. El
sólido obtenido se seca a 50ºC al vacío. Se comprueba por
^{1}H-RMN que el producto obtenido es un solvato
de diisopropil éter con una proporción molar fluvastatina
sódica:diisopropil éter de 13-15:1, siendo el
rendimiento de un 98%. El compuesto obtenido se caracteriza por su
^{1}H-RMN, difracción de Rayos-X
(Figura 1), espectroscopia de infrarrojos (Figura 2), DSC (Figura
3) y TGA (Figura 4).
\newpage
^{1}H-RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta: 7,57 (d, J=8,4, 1H, Ar),
7,38-7,45 (m, 3H, Ar), 7,10-7,19
(m, 3H, Ar), 7,00 (dd, J=7,1,0,9, 1H, Ar), 6,70 (dd,
J=16,2, 1,2, 1H, CH=CH), 5,73 (dd, J=16,2, 6,5,
1H, CH=CH-CHOH), 4,95 (sept, J=7,0, 1H,
CHMe_{2}), 4,39 (ddd, J=13,8, 6,6, 1,2, 1H,
CHCHOH), 3,98 (m, 1H, CH_{2}CHOH), 3,71 (sept,
J=6,0, 2CH de iPr_{2}O), 2,35 (dd, J=15,1,
4,8, 1H, CHH'COO), 2,26 (dd, J=15,1, 7,8, 1H,
CHH'COO), 1,69 (ddd, J=13,8, 7,2, 4,8, 1H,
CHH'), 1,65 (d, J=7,0, 6H, CHMe_{2}), 1,50
(ddd, J=13,8, 6,6, 4,2, 1H, CHH'), 1,14 (d,
J=6,0, 4CH_{3} de iPr_{2}O).
A una disolución de fluvastatina sódica amorfa
(5,0 g, 11,53 mmol) en THE (25 ml) a 40ºC se añaden 100 ml de
iPr_{2}O gota a gota. Se deja madurar a temperatura ambiente y se
filtra el sólido formado. El sólido obtenido se seca a 50ºC al
vacío. Se comprueba por ^{1}H-RMN que el producto
obtenido es un solvato de diisopropil éter con una proporción molar
fluvastatina sódica:diisopropil éter de 9:1, siendo el rendimiento
de un 75%. El compuesto obtenido se caracteriza por su
^{1}H-RMN, difracción de Rayos-X
(Figura 1), espectroscopia de infrarrojos (Figura 2), DSC (Figura
3) y TGA (Figura 4).
Se disuelve fluvastatina sódica amorfa (5,0 g,
11,53 mmol) en EtOH (25 ml) a 60ºC. Se deja enfriar y se añaden 1,9
ml de iPr_{2}O y 100 ml de ACN gota a gota. El sólido obtenido se
filtra, se lava con ACN y se seca a 50ºC al vacío. Se comprueba por
^{1}H-RMN que el producto obtenido es un solvato
de EtOH y ACN con una proporción molar fluvastatina sódica:ACN:EtOH
de 10:3:1, siendo el rendimiento de un 79%. El compuesto obtenido
se caracteriza por su ^{1}H-RMN, difracción de
Rayos-X (Figura 5), espectroscopia de infrarrojos
(Figura 6), DSC (Figura 7) y TGA (Figura 8).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta: 7,57 (d, J=8,4, 1H, Ar),
7,38-7,45 (m, 3H, Ar), 7,10-7,19
(m, 3H, Ar), 7,00 (dd, J=7,1,0,9, 1H, Ar), 6,70 (dd,
J=16,2, 1,2, 1H, CH=CH), 5,73 (dd, J=16,2, 6,5, 1H,
CH=CH-CHOH), 4,95 (sept, J=7,0, 1H,
CHMe_{2}), 4,39 (ddd, J=13,8, 6,6, 1,2, 1H,
CHCHOH), 3,98 (m, 1H, CH_{2}CHOH), 3,57 (q,
J=7,2, CH_{2} de EtOH), 2,35 (dd, J=15,1, 4,8, 1H,
CHH'COO), 2,26 (dd, J=15,1, 7,8, 1H, CHH'COO),
1,99 (s, CH_{3} de ACN), 1,69 (ddd, J=13,8, 7,2,
4,8, 1H, CHH'), 1,65 (d, J=7,0, 6H,
CHMe_{2}), 1,50 (ddd, J=13,8, 6,6, 4,2, 1H,
CHH'), 1,14 (t, J=7,2, CH_{3} de EtOH).
Se disuelve éster tert-butílico
de fluvastatina (5,0 g, 10,69 mmol) en EtOH (50 ml) y se adiciona
NaOH (428 mg, 10,69 mmol). Pasada 1 hora se añade iPr_{2}O (1,9
ml) y ACN (200 ml) gota a gota. El sólido obtenido se filtra, se
lava con ACN y se seca a 50ºC al vacío. Se comprueba por
^{1}H-RMN que el producto obtenido es un solvato
de EtOH, ACN y ^{t}BuOH con una proporción molar aproximada
fluvastatina sódica:EtOH:ACN:^{t}BuOH de 67:8:2:1 y con un
rendimiento del 67%. El compuesto obtenido se caracteriza por su
^{1}H-RMN, difracción de Rayos-X
(Figura 9), espectroscopia de infrarrojos (Figura 10), DSC (Figura
11) y TGA (Figura 12).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta: 7,57 (d, J=8,4, 1H, Ar),
7,38-7,45 (m, 3H, Ar), 7,10-7,19
(m, 3H, Ar), 7,00 (dd, J=7,1,0,9, 1H, Ar), 6,70 (dd,
J=16,2, 1,2, 1H, CH=CH), 5,73 (dd, J=16,2, 6,5,
1H, CH=CH-CHOH), 4,95 (sept, J=7,0, 1H,
CHMe_{2}), 4,39 (ddd, J=13,8, 6,6, 1,2, 1H,
CHCHOH), 3,98 (m, 1H, CH_{2}CHOH), 3,61 (q,
J=7,2, CH_{2} de EtOH), 2,35 (dd, J=15,1, 4,8, 1H,
CHH'COO), 2,26 (dd, J=15,1, 7,8, 1H, CHH'COO),
2,02 (s, CH_{3} de ACN), 1,69 (ddd, J=13,8, 7,2,
4,8, 1H, CHH'), 1,65 (d, J=7,0, 6H,
CHMe_{2}), 1,50 (ddd, J=13,8, 6,6, 4,2, 1H,
CHH'), 1,22 (s, 3CH_{3} de ^{t}BuOH), 1,18 (t,
J=7,2, CH_{3} de EtOH).
Se disuelve éster tert-butílico
de fluvastatina (5,0 g, 10,69 mmol) en MeOH (30 ml) y se adiciona
NaOH (428 mg, 10,69 mmol). Pasada 1 hora se añade iPr_{2}O (1,9
ml) y ACN (175 ml) en 2 porciones. El sólido obtenido se filtra, se
lava con ACN y se seca a 50ºC al vacío. Se comprueba por
^{1}H-RMN que el producto obtenido es un solvato
de ACN, siendo el rendimiento de un 66%. El compuesto obtenido se
caracteriza por su ^{1}H-RMN, difracción de
Rayos-X (Figura 13), espectroscopia de infrarrojos
(Figura 14), DSC (Figura 15) y TGA (Figura 16).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta: 7,57 (d, J=8,4, 1H, Ar),
7,38-7,45 (m, 3H, Ar), 7,10-7,19
(m, 3H, Ar), 7,00 (dd, J=7,1,0,9, 1H, Ar), 6,70 (dd,
J=16,2, 1,2, 1H, CH=CH), 5,73 (dd, J=16,2, 6,5,
1H, CH=CH-CHOH), 4,95 (sept, J=7,0, 1H,
CHMe_{2}), 4,39 (ddd, J=13,8, 6,6, 1,2, 1H,
CHCHOH), 3,98 (m, 1H, CH_{2}CHOH), 2,35 (dd,
J=15,1, 4,8, 1H, CHH'COO), 2,26 (dd, J=15,1,
7,8, 1H, CHH'COO), 2,02 (s, CH_{3} de ACN), 1,69
(ddd, J=13,8, 7,2, 4,8, 1H, CHH'), 1,65 (d,
J=7,0, 6H, CHMe_{2}), 1,50 (ddd, J=13,8,
6,6, 4,2, 1H, CHH').
\global\parskip0.940000\baselineskip
Se suspende un solvato de EtOH/ACN de
fluvastatina sódica en una mezcla de
1,4-dioxano/H_{2}O (95:5). Se filtra y se seca a
50ºC a vacío. El compuesto obtenido se caracteriza por su
^{1}H-RMN, difracción de Rayos-X
(Figura 17), espectroscopia de infrarrojos (Figura 18), DSC (Figura
19) y TGA (Figura 20).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta: 7,57 (d, J=8,4, 1H, Ar),
7,38-7,45 (m, 3H, Ar), 7,10-7,19
(m, 3H, Ar), 7,00 (dd, J=7,1,0,9, 1H, Ar), 6,70 (dd,
J=16,2, 1,2, 1H, CH=CH), 5,73 (dd, J=16,2, 6,5,
1H, CH=CH-CHOH), 4,95 (sept, J=7,0, 1H,
CHMe_{2}), 4,39 (ddd, J=13,8, 6,6, 1,2, 1H,
CHCHOH), 3,98 (m, 1H, CH_{2}CHOH), 3,69 (s, CH_{2}
de 1,4-dioxano), 2,35 (dd, J=15,1, 4,8, 1H,
CHH'COO), 2,26 (dd, J=15,1, 7,8, 1H, CHH'COO), 1,69
(ddd, J=13,8, 7,2, 4,8, 1H, CHH'), 1,65 (d, J=7,0,
6H, CHMe_{2}), 1,50 (ddd, J=13,8, 6,6, 4,2, 1H,
CHH').
Se suspende un solvato de ACN de fluvastatina
sódica en una mezcla de IPA/H_{2}O (95:5). Se filtra y se seca a
50ºC a vacío. El compuesto obtenido se caracteriza por su
^{1}H-RMN, difracción de Rayos-X
(Figura 21), espectroscopia de infrarrojos (Figura 22), DSC (Figura
23) y TGA (Figura 24).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta: 7,57 (d, J=8,4, 1H, Ar),
7,38-7,45 (m, 3H, Ar), 7,10-7,19
(m, 3H, Ar), 7,00 (dd, J=7,1,0,9, 1H, Ar), 6,70 (dd,
J=16,2, 1,2, 1H, CH=CH), 5,73 (dd, J=16,2, 6,5,
1H, CH=CH-CHOH), 4,95 (sept, J=7,0, 1H,
CHMe_{2}), 4,39 (ddd, J=13,8, 6,6, 1,2, 1H,
CHCHOH), 3,98 (m, CH_{2}CHOH + CH de IPA),
2,35 (dd, J=15,1, 4,8, 1H, CHH'COO), 2,26 (dd,
J=15,1, 7,8, 1H, CHH'COO), 1,69 (ddd, J=13,8,
7,2, 4,8, 1H, CHH'), 1,65 (d, J=7,0, 6H,
CHMe_{2}), 1,50 (ddd, J=13,8, 6,6, 4,2, 1H,
CHH'), 1,13 (d, J=6,3, CH_{3} de IPA).
Se suspende un solvato de EtOH/ACN de
fluvastatina sódica en una mezcla acetona/H_{2}O (95:5). Se
filtra y se seca a 50ºC a vacío. El compuesto obtenido se
caracteriza por su ^{1}H-RMN, difracción de
Rayos-X (Figura 25), espectroscopia de infrarrojos
(Figura 26), DSC (Figura 27) y TGA (Figura 28).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta: 7,57 (d, J=8,4, 1H, Ar),
7,38-7,45 (m, 3H, Ar), 7,10-7,19
(m, 3H, Ar), 7,00 (dd, J=7,1,0,9, 1H, Ar), 6,70 (dd,
J=16,2, 1,2, 1H, CH=CH), 5,73 (dd, J=16,2, 6,5,
1H, CH=CH-CHOH), 4,95 (sept, J=7,0, 1H,
CHMe_{2}), 4,39 (ddd, J=13,8, 6,6, 1,2, 1H,
CHCHOH), 3,98 (m, 1H, CH_{2}CHOH), 2,35 (dd,
J=15,1, 4,8, 1H, CHH'COO), 2,26 (dd, J=15,1,
7,8, 1H, CHH'COO), 2,14 (s, CH_{3} de acetona),
1,69 (ddd, J=13,8, 7,2, 4,8, 1H, CHH'), 1,65 (d,
J=7,0, 6H, CHMe_{2}), 1,50 (ddd, J=13,8,
6,6, 4,2, 1H, CHH').
Se calienta hasta total disolución una
suspensión de solvato de diisopropil éter de fluvastatina sódica (6
g) en 60 ml de THF. A continuación se deja enfriar y cuando la
temperatura es de 40ºC se adicionan gota a gota 240 ml de
iPr_{2}O. Se deja madurar a temperatura ambiente, se filtra y se
lava el sólido con iPr_{2}O. El producto se seca a 50ºC al vacío.
Por ^{1}H-RMN se comprueba que se trata de un
solvato de diisopropil éter con una proporción molar fluvastatina
sódica: iPr_{2}O de 9:1 y un rendimiento del 90%.
- a)
- A partir de un solvato de diisopropil éter de fluvastatina sódica por evaporación al vacío
Se disuelve 1 g de solvato de diisopropil éter
de fluvastatina sódica en 20 ml de MeOH. Se elimina el MeOH a vacío
en el rotavapor. El sólido obtenido se seca a 50ºC a vacío.
- b)
- A partir de un solvato EtOH/ACN/^{t}BuOH de fluvastatina sódica por evaporación al vacío
Se disuelven 5 g de solvato de
EtOH/ACN/^{t}BuOH de fluvastatina sódica en 150 ml de MeOH. Se
elimina el MeOH a vacío en el rotavapor. El sólido obtenido se seca
a 50ºC a vacío.
En los dos casos (apartados a y b) se analiza el
sólido obtenido por ^{1}H-RMN, comprobándose la
eliminación de los disolventes de solvatación. Asimismo el
difractograma de RX, el espectro de IR y el DSC/TGA coinciden con
la forma amorfa de fluvastatina sódica (Figuras 29, 30, 31 y 32
respectivamente).
Claims (46)
1. Solvatos de fluvastatina sódica
caracterizados porque incluyen disolventes de tipo éter,
alcohol, acetonitrilo, acetona o mezclas de ellos.
2. Solvato de fluvastatina sódica según la
reivindicación 1, caracterizado porque es solvato de
diisopropil éter de fluvastatina sódica.
3. Solvato de diisopropil éter de fluvastatina
sódica según la reivindicación 2, caracterizado porque su
difractograma de polvo presenta los siguientes picos
significativos:
\vskip1.000000\baselineskip
4. Solvato de diisopropil éter de fluvastatina
sódica según la reivindicación 2, caracterizado porque su
espectro de IR presenta las siguientes bandas:
\vskip1.000000\baselineskip
5. Solvato de fluvastatina sódica según la
reivindicación 1, caracterizado porque es solvato de una
mezcla de EtOH y acetonitrilo de fluvastatina sódica.
6. Solvato de EtOH y acetonitrilo de
fluvastatina sódica según la reivindicación 5, caracterizado
porque su difractograma de polvo presenta los siguientes picos
significativos:
7. Solvato de EtOH y acetonitrilo de
fluvastatina sódica según la reivindicación 5, caracterizado
porque su espectro de IR presenta las siguientes bandas:
8. Solvato de fluvastatina sódica según la
reivindicación 1, caracterizado porque es solvato de EtOH,
acetonitrilo y ^{t}BuOH de fluvastatina sódica.
9. Solvato de EtOH, acetonitrilo y ^{t}BuOH de
fluvastatina sódica según la reivindicación 8, caracterizado
porque su difractograma de polvo presenta los siguientes picos
significativos:
10. Solvato de EtOH, acetonitrilo y ^{t}BuOH
de fluvastatina sódica según la reivindicación 8,
caracterizado porque su espectro de IR presenta las
siguientes bandas:
11. Solvato de fluvastatina sódica según la
reivindicación 1, caracterizado porque es solvato de
acetonitrilo de fluvastatina sódica.
12. Solvato de acetonitrilo de fluvastatina
sódica según la reivindicación 11, caracterizado porque su
difractograma de polvo presenta los siguientes picos
significativos:
13. Solvato de acetonitrilo de fluvastatina
sódica según la reivindicación 11, caracterizado porque su
espectro de IR presenta las siguientes bandas:
14. Solvato de fluvastatina sódica según la
reivindicación 1, caracterizado porque es solvato de
1,4-dioxano de fluvastatina sódica.
15. Solvato de 1,4-dioxano de
fluvastatina sódica según la reivindicación 14,
caracterizado porque su difractograma de polvo presenta los
siguientes picos significativos:
\newpage
16. Solvato de 1,4-dioxano de
fluvastatina sódica según la reivindicación 14,
caracterizado porque su espectro de IR presenta las
siguientes bandas:
\vskip1.000000\baselineskip
17. Solvato de fluvastatina sódica según la
reivindicación 1, caracterizado porque es solvato de
isopropanol de fluvastatina sódica.
18. Solvato de isopropanol de fluvastatina
sódica según la reivindicación 17 caracterizado porque su
difractograma de polvo presenta los siguientes picos
significativos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
19. Solvato de isopropanol de fluvastatina
sódica según la reivindicación 17, caracterizado porque su
espectro de IR presenta las siguientes bandas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
20. Solvato de fluvastatina sódica según la
reivindicación 1, caracterizado porque es solvato de acetona
de fluvastatina sódica.
\newpage
21. Solvato de acetona de fluvastatina sódica
según la reivindicación 20, caracterizado porque su
difractograma de polvo presenta los siguientes picos
significativos:
22. Solvato de acetona de fluvastatina sódica
según la reivindicación 20, caracterizado porque su espectro
de IR presenta las siguientes bandas:
23. Procedimiento para la obtención de un
solvato de fluvastatina sódica según la reivindicación 1
caracterizado porque se lleva a cabo a partir de una
disolución de fluvastatina sódica y su posterior
cristalización.
24. Procedimiento según la reivindicación 23
caracterizado porque la cristalización se lleva a cabo por
adición de un insolubilizante.
25. Procedimiento de obtención de un solvato de
diisopropil éter de fluvastatina sódica según reivindicación 24,
caracterizado porque se realiza a partir de una disolución
de fluvastatina sódica en THF por adición de diisopropil éter.
26. Procedimiento de obtención de un solvato de
EtOH y acetonitrilo de fluvastatina sódica según reivindicación 24
caracterizado porque se lleva a cabo a partir de una
disolución de fluvastatina sódica en EtOH por adición de
diisopropil éter y acetonitrilo.
27. Procedimiento de obtención de un solvato de
acetonitrilo de fluvastatina sódica según reivindicación 24,
caracterizado porque se lleva a cabo a partir de una
disolución de fluvastatina sódica en EtOH ó MeOH por adición de
diisopropil éter y acetonitrilo.
28. Procedimiento de obtención de un solvato de
fluvastatina sódica según la reivindicación 1 caracterizado
porque se lleva a cabo a partir de un éster de cadena corta de
fluvastatina, por reacción con NaOH y posterior cristalización.
29. Procedimiento según la reivindicación 28
caracterizado porque la cristalización se lleva a cabo por
adición de un insolubilizante.
30. Procedimiento de obtención de un solvato de
diisopropil éter de fluvastatina sódica según reivindicación 29,
caracterizado porque se lleva a cabo a partir de un éster de
cadena corta de fluvastatina, por reacción con NaOH en una mezcla
de THF/MeOH y posterior cristalización por adición de diisopropil
éter.
31. Procedimiento de obtención de un solvato de
EtOH, acetonitrilo y ^{t}BuOH de fluvastatina sódica según
reivindicación 29, caracterizado porque se lleva a cabo a
partir de un éster tertbutílico de fluvastatina, por reacción con
NaOH en EtOH y posterior cristalización por adición de diisopropil
éter y acetonitrilo.
32. Procedimiento de obtención de un solvato de
acetonitrilo de fluvastatina sódica según reivindicación 29,
caracterizado porque se lleva a cabo a partir de un éster de
cadena corta de fluvastatina, por reacción con NaOH en EtOH ó MeOH
y posterior cristalización por adición de diisopropil éter y
acetonitrilo.
33. Procedimiento de obtención de un solvato de
fluvastatina sódica según la reivindicación 1, caracterizado
porque se lleva a cabo a partir de otro solvato de fluvastatina
sódica por lavado en una mezcla disolvente orgánico/agua.
34. Procedimiento de obtención de un solvato de
1,4-dioxano de fluvastatina sódica según
reivindicación 33, caracterizado porque se lleva a cabo por
lavado de un solvato de fluvastatina sódica, preferentemente en
EtOH/ACN, EtOH/ACN/^{t}BuOH o ACN, con una mezcla
1,4-dioxano/H_{2}O.
35. Procedimiento de obtención de un solvato de
isopropanol de fluvastatina sódica según reivindicación 33,
caracterizado porque se lleva a cabo por lavado de un
solvato de fluvastatina sódica, preferentemente en EtOH/ACN,
EtOH/ACN/^{t}BuOH o ACN, con una mezcla isopropanol/H_{2}O.
36. Procedimiento de obtención de un solvato de
acetona de fluvastatina sódica según reivindicación 33,
caracterizado porque se lleva a cabo por lavado de un
solvato de fluvastatina sódica, preferentemente en EtOH/ACN,
EtOH/ACN/^{t}BuOH o ACN, con una mezcla acetona/H_{2}O.
37. Procedimiento de obtención de fluvastatina
sódica a partir de un solvato de fluvastatina sódica según la
reivindicación 1, caracterizado porque se lleva a cabo por
eliminación del disolvente de solvatación.
38. Procedimiento según la reivindicación 37
caracterizado porque la eliminación del disolvente de
solvatación se lleva a cabo mediante un proceso de secado o bien
mediante un proceso de lavado.
39. Procedimiento de obtención de fluvastatina
sódica amorfa a partir de un solvato de fluvastatina sódica según
reivindicaciones 37 o 38.
40. Procedimiento según la reivindicación 39
caracterizado porque se obtiene fluvastatina sódica amorfa a
partir de un solvato de diisopropil éter, EtOH/ACN,
EtOH/ACN/^{t}BuOH, acetonitrilo, 1,4-dioxano,
isopropanol o acetona.
41. Procedimiento según la reivindicación 39
caracterizado porque la transformación del solvato a
fluvastatina sódica amorfa se lleva a cabo mediante cualquier
proceso de secado.
42. Procedimiento según reivindicaciones 39 y 41
caracterizado porque la transformación del solvato de
fluvastatina sódica a fluvastatina sódica amorfa se lleva a cabo
mediante "spray drying" de una disolución del solvato.
43. Procedimiento según reivindicaciones 39 y 41
caracterizado porque la transformación del solvato de
fluvastatina sódica a fluvastatina sódica amorfa se lleva a cabo
mediante atomización de una disolución del solvato.
44. Procedimiento según reivindicación 38,
caracterizado porque el proceso de lavado se lleva a cabo
con una mezcla acetonitrilo/H_{2}O.
45. Procedimiento según la reivindicación 44,
caracterizado porque se realiza a partir de un solvato de
EtOH/ACN, EtOH/ACN/^{t}BuOH ó ACN.
46. Utilización de un solvato de fluvastatina
sódica según la reivindicación 1 para la obtención de fluvastatina
sódica en cualquiera de sus formas, especialmente en la forma
amorfa.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200702002A ES2321571B1 (es) | 2007-07-18 | 2007-07-18 | Solvatos de fluvastatina sodica y su utilizacion como intermedios en la obtencion de fluvastatina sodica amorfa. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200702002A ES2321571B1 (es) | 2007-07-18 | 2007-07-18 | Solvatos de fluvastatina sodica y su utilizacion como intermedios en la obtencion de fluvastatina sodica amorfa. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2321571A1 ES2321571A1 (es) | 2009-06-08 |
| ES2321571B1 true ES2321571B1 (es) | 2010-03-11 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200702002A Expired - Fee Related ES2321571B1 (es) | 2007-07-18 | 2007-07-18 | Solvatos de fluvastatina sodica y su utilizacion como intermedios en la obtencion de fluvastatina sodica amorfa. |
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Family Cites Families (4)
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| WO2006030304A2 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel forms of fluvastatin sodium, processes for preparation and pharmaceutical compositions thereof |
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- 2007-07-18 ES ES200702002A patent/ES2321571B1/es not_active Expired - Fee Related
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