NO310291B1

NO310291B1 - Ortokondenserte pyrrolderivater, farmasöytiske preparater som inneholder disse forbindelser, anvendelse av forbindelsene forfremstilling av farmasöytiske preparater, og ortokondensertepyrrolderivater som er anvendelige som utgangsmaterialer fo

Info

Publication number: NO310291B1
Application number: NO19965093A
Authority: NO
Inventors: Stefan Laufer; Hans Guenther Striegel; Gerd Dannhardt
Original assignee: Merckle Gmbh
Priority date: 1994-06-01
Filing date: 1996-11-29
Publication date: 2001-06-18
Also published as: JPH10506368A; DK0763036T3; ES2182903T3; KR100378883B1; EP0763036B1; ATE223917T1; EP0763036A1; DE4419246A1; WO1995032970A1; JP3671302B2; DE59510370D1; AU2672895A; CA2191747C; FI964771A; FI964771A0; FI113964B; NO965093L; US5958943A; CA2191747A1; NO965093D0

Description

Oppfinnelsen angår nye ortokondenserte pyrrolderivater, farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelser, og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av farma-søytiske preparater. Oppfinnelsen angår også ortokondenserte pyrrolderivater som er anvendelige som utgangsmaterialer for fremstilling av de nye forbindelser.

Det er kjent at metaboliseringen av arachidonsyre skjer langs to forskjellige veier. Ved syklooksygenase-veien blir arachidonsyre under innvirkning av enzymet syklooksygenase metabolisert til prostaglandiner. Ved lipoksygenase-veien blir arachidonsyre under innvirkning av lipoksygenaser metabolisert til såkalte leukotriener.

Prostaglandiner er delaktige når det oppstår beten-nelse, feber og smerte, mens leukotriener spiller en viktig rolle når det oppstår astma, betennelser og allergier. For å bekjempe disse symptomer blir det ofte anvendt ikke-steroidale antiflogistika, som aryleddiksyre-, 2-arylpropionsyre- og an-tranilsyre-derivater. Disse derivater hemmer syklooksygenasene og forhindrer dermed dannelse av prostaglandiner fra arachidonsyre. På grunn av bivirkninger er imidlertid anvendelse av disse derivater ikke ubetenkelig. Legemidler som hemmer lipoksygenase er imidlertid ikke tilgjengelige i handelen.

I EP-A-397 175 beskrives pyrrolizinforbindelser med formelen:

hvor to av restene R<3>, R4 og R<5>, uavhengig av hverandre, står for H, C5.8-sykloalkyl, C^-^-alkyl eller aryl, som eventuelt er substituert med én eller to rester valgt blant halogen, N02, C^-alkoksy, hydroksy, C^-alkyl eller fenoksy, og den tredje av restene R3, R4 og R<5> står for CHO, C02H, COSC^-alkyl eller A-X, hvor A betyr en rettkjedet eller forgrenet C^-alkylen-

gruppe eller en C2.8-alkenylgruppe og hvor X står for C02H, S03H, CHO, OH eller SH. Disse forbindelser er syklooksygenase-og/eller lipoksygenasehemmere, og de er anvendelige ved behandling av reumatiske sykdommer og til å hindre allergisk induserte sykdommer.

Uventet har det nå vist seg at visse heterosykliske forbindelser som er beslektede med de ovenfor beskrevne kjente pyrrolizinforbindelser har en overlegen virkning, særlig når det gjelder de analgetisk aktive bestanddeler, og at de dessuten har en kolesterolsenkende virkning.

Med oppfinnelsen tilveiebringes det således nye ortokondenserte pyrrolderivater med den generelle formel I:

hvor:

én av restene R<1>, R2 og R<3> står for en tiofen-, f uran-, benzofuran- eller pyrimidinrest, som eventuelt er substituert med halogen eller C^-alkyl,

den andre av restene R<1>, R2 og R<3> står for en fenylrest, som eventuelt har én eller to substituenter valgt blant halogen, CF3 og C^-alkyl, og

den tredje av restene R<1>, R2 og R<3> står for C02H eller A-Y,

A står for C^-alkylen,

Y står for C02H,

R<4>, R<5>, R6 og R<7>, som kan være like eller ulike, står for H

eller C^-alkyl, og

X står for CH2 eller S, og

deres optiske isomerer og farmasøytisk aksepterbare salter og estere.

De farmasøytisk akseptable salter kan være syread-disjons- eller baseaddisjonssalter. For syreaddisjonssalter anvendes uorganiske syrer, som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller organiske syrer, som vinsyre, melkesyre, sitronsyre, eplesyre, mandelsyre, askorbinsyre, maleinsyre, fumarsyre, glukonsyre og lignende.

Til baseaddisjonssaltene hører salter av forbindelser med formel I og uorganiske baser som natrium-eller kaliumhydroksid, eller organiske baser som mono-, di-eller trietanolamin.

Til esterne av forbindelsene med formel I hører særlig fysiologisk lett hydrolyserbare estere, eksempelvis alkyl-, pivaloyloksymetyl-, acetoksymetyl-, ftalidyl-, indanyl- og metoksymetylester.

Uttrykket "alkyl" omfatter rettkjedede eller forgre-nede alkylgrupper, som metyl, etyl, n- og i-propyl, n-, i-eller t-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl etc.

Så sant annet ikke er angitt står "alkyl" fortrinnsvis for C^g-alkyl, særlig for C^-alkyl, og mer foretrukket for C^-alkyl.

Uttrykket "halogen" omfatter et fluor-, klor-, brom-eller jodatom, og særlig et fluor- eller kloratom.

"Alkylen" står for rettkjedet eller forgrenet alkylen. Særlig foretrukket er metylengruppen.

En substituert fenylrest har fortrinnsvis substituenten(e) i m- og/eller p-stilling.

Fortrinnsvis står den tredje av restene R<1>, R<2> og R<3> i pyrrolizidin-skjelettets 5-posisjon.

Ifølge en foretrukket utførelsesform står i formel I R6 og R<7> for alkyl og R4 og R<5> for hydrogen når X står for CH2; når X står for S, foretrekkes det at R<6> og R7 står for H, og at R4 og/eller R<5> står for alkyl.

I den utstrekning forbindelsene ifølge oppfinnelsen har asymmetrisentra, omfatter disse racemater samt optiske isomerer (enantiomerer, diastereomerer).

Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater som inneholder minst ett av de nye ortokondenserte pyrrolderivater, eventuelt i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærer- og/eller tilsetningsstoffer, samt anvendelse av minst minst ett av de nye ortokondenserte pyrrolderivater for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å forhindre allergisk induserte sykdommer eller for behandling av reumatiske sykdommer.

Videre angår oppfinnelsen ortokondenserte pyrrolderivater som er anvendelige som mellomprodukter for fremstilling av de ovenfor angitte nye, terapeutisk virksomme forbindelser. Disse mellomproduktforbindelser er forbindelser med den ovenfor angitte generelle formel I, hvor én av restene R<1>, R<2> og R<3> står for en tiofen-, furan-, benzofuran- eller pyrimidinrest, som eventuelt er substituert med halogen eller C1. e-alkyl; den andre av restene R<1>, R<2> og R3 står for en fenylrest, som eventuelt har én eller to substituenter valgt blant halogen, CF3 og C^-alkyl; og den tredje av restene R<1>, R2 og R<3 >står for H, CHO, CO-COOH eller CO-COOC^ - alkyl; og A, R<4>, R<5>, R<6>, R<7> og X har de ovenfor angitte betydninger; foruten deres optiske isomerer og salter.

Syntesen av de terapeutisk virksomme sluttforbindelser ifølge oppfinnelsen utføres analogt fremgangsmåtene illus-trert på fig. la. lb, 2 og 3. Disse metoder er delvis beskrevet i EP-A-397 175. Det henvises følgelig til denne publika-sjon og de der gitte litteraturhenvisninger.

Utgangsforbindelser for fremstilling av forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen, er forbindelser med formelen II:

hvor R<1>, R<4> til R7 og X har de ovenfor angitte betydninger. Disse forbindelser er kjent fra litteraturen eller de kan fremstilles analogt med kjente fremgangsmåter, f.eks. som beskrevet i EP-A-397 175 (X = CH2, CO) , eller gjennom omsetning av aminoalkoholer avledet fra D- og L-aminosyrer, av aminotioler og av diaminer, med imidesternes tilsvarende substituerte karboksylsyrer (fig. lb: A1/A2). Forbindelsene

med formel II blir omsatt med de tilsvarende forbindelser med formel III:

hvor Z står for Cl eller Br, og R<2> og R3 har de ønskede betydninger, se fig. la. Forbindelsene med formel III er likeledes kjent fra litteraturen, dels kommersielt tilgjengelig, eller de fremstilles analogt kjente fremgangsmåter fra kommersielt tilgjengelige utgangsstoffer, eksempelvis blir tilsvarende acetofenoner, arylacetaldehyder eller deoksybenzoiner behandlet med brom, eller tilsvarende arylforbindelser og aromatiske heterosykliske forbindelser blir behandlet med kloracetylklo-rid/AlCl3 (jfr. : J.J. Riehl i CR. Hebd. Seance Acad. Sei Ser. C (1957), 245, 1321-1322). Omsetningen skjer i et inert løsningsmiddel (f.eks. etanol, metylenklorid, dietyleter, tetrahydrofuran) i nærvær av en egnet base (f.eks. NaHC03, trietylamin). Når X står for S, skjer omsetningen fortrinnsvis i en eter eller et aromatisk hydrokarbon, f.eks. dietyleter, benzen eller toluen, hvorved det kvaterniserte mellomprodukt som regel faller ut. Dette blir isolert og oppløst i et klorert løsningsmiddel, f.eks. CH2C12, og behandlet med en base, f.eks. trietylamin.

Ved den ovenfor beskrevne omsetning fås forbindelser med den ovenfor angitte formel I:

For innføring av en substituent A-Y (dvs. A-C02H) på plassen for gruppe R<1>, R<2> eller R<3> kan det tas utgangspunkt i en forbindelse med den samme formel I, hvor R<1>, R2 eller R<3 >står for et hydrogenatom, nemlig en forbindelse med henholdsvis formel iVa, IVb eller IVc:

I den valgte forbindelse med formel IVa, IVb eller IVc innfø-res gruppen A-C02H ved metoder som er i og for seg vel kjent av fagfolk. Alt etter hydrogenatomets stilling avledes forbindelser tilhørende rekke a, b eller c.

Reaksjonene er skissert på fig. 2 og 3 som eksempel på fremstilling av forbindelsene tilhørende rekke a. Tilsvarende gjelder for fremstilling av forbindelsene tilhørende rekker b og c. For innføring av substituenten A-C02H på plassen for gruppe R<1>, R2 eller R<3> kan for eksempel de følgende metoder benyttes: a) Omsetning av en forbindelse som har formel IV, med et karboksylsyrehalogenid HalOC-A'-COOalkyl, hvor A1 står for C^-alkylen, og Hal står for Cl eller Br (fig. 2). Den oppnådde forbindelse med formel I, hvor én av restene R<1>, R2 og R3 står for CO-A'-C02-alkyl, behandles deretter med et reagens som er egnet for reduksjon av karbonylgruppen til en CH2-gruppe, eksempelvis hydrazin, NaCNBH3 eller sinkamal-gam. Omsetningen med karboksylsyrehalogenidet utføres i et inert løsningsmiddel, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran, eventuelt i nærvær av en katalysator. Reduksjonen med hydrazin skjer fortrinnsvis i en høytkokende alkohol, f.eks. dietylenglykol.

b) For innføring av den særlig foretrukne gruppe CH2C02H kan en forbindelse med formel IV omsettes med oksal-ylklorid (fig. 3), hvorved det oppnås en forbindelse med formel I hvor én av restene R<1>, R<2> og R<3> står for COC02H. Denne forbindelse behandles deretter med et reagens som er egnet for reduksjon av ketokarbonylgruppen, eksempelvis hydrazin, NaCNBH3 eller sink-amalgam. Foretrukket er reduksjon med hydrazin under betingelsene ved en Wolff-Kishner-reduksjon, og særlig Huang-Minlon-varianten av denne (jfr. også punkt

a) over).

En ytterligere mulighet består i å omsette en forbindelse som har formelen IV, med en diazoeddiksyre-alkylester til en forbindelse med formel I, hvor én av restene R<1>, R2 og R<3> står for CH2COOOalkyl. Denne forbindelse blir deretter om ønsket underkastet en esterspalting til den tilsvarende frie karboksyl-syre. Omsetningen med diazoeddikesteren skjer i et inert løsningsmiddel, eksempelvis toluen eller xylen, i nærvær av kobberpulver eller komplekse kobber-I-salter eller kobber-II-salter. Reaksjonen gjennomføres ved forhøyet temperatur, hensiktsmessig ved kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel. c) Innføring av en formyl- eller metylolgruppe i pyrrolringen skjer gjennom omsetning av en forbindelse som har formel IV med fosforoksyklorid/di-metylformamid. Omsetningen utføres i et inert løs-ningsmiddel, eksemelvis benzen, toluen eller xylen, ved forhøyet temperatur, hensiktsmessig ved kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel. Man oppnår en forbindelse med formel I, hvor én av restene R<1>, R<2> og R<3> står for CHO. Denne formylgruppe kan ved en Wittig-reaksjon gjennomført under vanlige betingel-ser overføres til en tilsvarende alkenylgruppe, som igjen på vanlig måte hydreres til den tilsvarende alkylenforbindelse. d) Omsetning av en forbindelse som har formel IV, med et anhydrid med formelen:

n = 2 - 6

gir de tilsvarende ketokarboksylsyrer med formel I, hvor én av restene R<1>, R<2> og R<3> står for CO (CH2) nC02H. Ketokarbonylgruppen kan med det allerede nevnte reagens reduseres til en CH2-gruppe.

En karboksylgruppe kan innføres på plassen for gruppe R<1>, R<2> eller R3 gjennom omsetning av en forbindelse som har formelen IV med n-butyllitium i et inert løsningsmiddel ved lav temperatur og påfølgende gjennombobling av løsningen av den dannede litiumorganiske forbindelse med C02-gass.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har vist seg som sterke syklooksygenase- og/eller lipoksygenasehemmere. De utmerker seg gjennom en sterkt analgetisk virkning og gjennom en tilsvarende hemmende virkning på enzymene syklooksygenase (CO) og lipoksygenase (LO) (IC50LO/IC50CO - 1) . De er av den grunn anvendelige ved behandling av sykdommer hvor det inngår en forandring i arachidonsyre-metaboliseringen. Særlig må nev-nes reumatiske sykdommer og hindring av allergisk induserte sykdommer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utgjør således virksomme antiflogistika, analgetika, antipyretika og anti-allergika, og de er antibronkokonstriktorisk virksomme og av den grunn anvendelige ved tromboseprofylakser og ved profylak-ser av anafylaktiske og septiske sjokk, samt ved behandling av dermatologiske sykdommer som psoriasis, urtikaria, akutte og kroniske eksanthemer, allergiske og ikke-allergiske geneser. Dessuten er de brukbare ved behandling av hyperkolesterinami.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan enten gis som enkeltstående, terapeutisk virksomme stoffer, eller som blandinger med andre terapeutisk virksomme stoffer: de kan gis som sådanne, men imidlertid blir de vanligvis gitt i form av et farmasøytisk preparat, dvs. i form av blandinger av det virksomme stoff med egnede farmasøytiske bærere eller fortynningsmidler. Forbindelsen eller preparatet kan gis oralt eller parenteralt, fortrinnsvis blir de imidlertid gitt i orale doseringsformer.

Typen farmasøytisk middel og farmasøytisk bærer, henholdsvis fortynningsmiddel, henger sammen med den ønskede doseringsform. Orale preparater kan eksempelvis foreligge som tabletter eller kapsler og kan inneholde vanlige eksipienser, slik som bindemiddel, (f.eks. Sirup Akazia, gelatin, sorbit, tragant eller polyvinylpyrrolidon), fyllstoffer (f.eks. lak-tose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbit eller gly-cin), glidemiddel (f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyetyl-englykol eller silisiumdioksid), desintegrerende middel (f.eks. stivelse) eller fuktemiddel (f.eks. natriumlaurylsul-fat) . Orale flytende preparater kan foreligge i form av van-dige eller oljebaserte suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper, eliksirer eller spray, eller de kan foreligge som tørt pulver for rekonstituering med vann eller en annen egnet bærer. Slike flytende preparater kan inneholde vanlige tilsetningsstoffer, eksempelvis suspensjonsmidler, smaksstoffer, fortynningsmidler eller emulgatorer. For parenteral dosering kan man anvende løsninger eller suspensjoner med vanlige far-masøytiske bærere.

Forbindelsene eller preparatene ifølge oppfinnelsen kan gis til pattedyr (mennesker og dyr) i doser på ca. 0,5 mg til ca. 100 mg pr. kg kroppsvekt pr. døgn. De kan gis som enkeltdoser eller som flere doser.

Virkningen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen lar

seg bestemme ved hjelp av hemmingen av 5-lipoksygenaser eller syklooksygenaser. Undersøkelsen ble gjennomført i henhold til Dannhardt et al., J. Pharm. Pharmacol. 1992, 44:419-424. For-bindelsenes virkningsspektrum ble dessuten undersøkt ved hjelp av følgende tester:

1) Fenylkinon-Writhing-test på mus p.o., S. Irwin, Psy-chopharmacologia, 13:222-257, 1968; 2) Formalin-Analgesic-test på mus p.o., B. Rubin et al., Endocrinol., 49:429-439, 1951; 3) Hemming av arachidonsyre-indusert plateaggrering, V. Bertele et al., Science 220:517-519 (1983); 4) Betennelseshemming av rottefotødem, CA. Winter et al., Proe. Exper. Biol. Med., 111:544-547 (1962); 5) Trachealrelaksering hos marsvin, F.P. Luduena et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 111:392-400; 1957; 6) Kolesterinsenkende virkning på mus, CE. Day et al., "Atherosclerosis Drug Discovery", Edit. Charles E. Day, Plenum Publishing Corp., New York, 1976, 231-249.

Resultatene er gitt i den følgende tabell 1:

Det ble funnet at forbindelsen ifølge eksempel 1

(R2 = 5-klor-2-tienyl) hadde 10 ganger sterkere analgetisk virkning in vivo enn det tilsvarende 4-klorfenylderivat.

I formalin-analgesi-modellen på mus ble det oppnådd en MED på 10 mg/kg sammenlignet med 100 mg/kg.

De etterfølgende eksempler forklarer oppfinnelsen. Alle temperaturangivelser er ukorrigerte. IR-spektrene ble tatt opp for de krystallinske substanser som KBr-pressede tabletter, for de oljeaktige substanser som film. NMR-spektrene er, så sant annet ikke er avmerket, 200 MHz-spektrer, tatt opp i CDC13 med tetrametylsilan (TMS) som intern standard. IR-spektrene er angitt i cm"1 og NMR-spektrene i 8(ppm) .

Eksempler

Generell fremgangsmåte for fremstilling av heteroarylsubsti-tuerte [a] - hhv. [1,2]-kondenserte pyrroler (pyrrolo[1,2 - a]pyrroler = pyrroliziner, pyrrolo[1,2-a]pyridiner = indo-liziner, pyrrolo[1,2-a]-azepiner

Til en løsning med 20 mmol co-bromacetylforbindelse i 100 ml metylenklorid tilsettes hurtig dråpevis 20 mmol av det tilsvarende sykliske imin-derivat i 50 ml metylenklorid og det omrøres i 4 timer ved romtemperatur under utelukkelse av fuk-tighet. Deretter tilsettes 30 ml 5%-ig vandig NaHC03-løsning og det omrøres kraftig i ytterligere 4 timer. Etter tilsetning av 2 00 ml vann skilles den organiske fase fra, den tørkes over Na2S04 og inndampes under redusert trykk. Det gjenværende bringes til krystallisering med metanol, og eventuelt omkrystalli-seres fra metanol.

Generell fremgangsmåte for fremstilling av heteroarylsubsti-tuerte [a]- hhv. [1,2]-kondenserte pyrrol-5-yl-oksoeddiksyrer

Til en løsning med 1,4 mmol oksalsyreetylesterklorid i 20 ml tørt metylenklorid ble det under omrøring tilsatt dråpevis 1,3 mmol av den tilsvarende substituerte kondenserte pyrrol løst i 20 ml tørt metylenklorid under omrøring, og det omrøres i 20 minutter. Etter forsiktig tilsetning av 40 ml vann blir den organiske fase skilt fra og tørket over Na2S04. Etter at løsningsmidlet er suget av blir den gjenværende rest suspendert i 20 ml diisopropyleter. Dette suges av og det vas-kes to ganger til med 5 ml diisopropyleter hver gang.

Generell fremgangsmåte for fremstilling av heteroarylsubsti-tuerte [a]- hhv. [1,2]-kondenserte pyrrol-5-yl-eddiksyrer

2 mmol av det tilsvarende oksoesterderivat blandes med 2 ml dietylenglykol og 1,5 ml 80%-ig hydrazinderivat, og det omrøres i 30 minutter ved 60 °C. Til slutt tilsettes 2,1 g kaliumhydroksid og reaksjonsblandingen varmes ved 14 0 °C under omrøring i 2 timer. Den fortsatt varme blanding tilsettes til 20 ml isvann, og med fortynnet fosforsyre bringes pH til 3-4, hvorved det faste råprodukt fraskilles. Man suger av, vasker flere ganger med vann, tørker i vakuum og vasker til slutt flere ganger med litt diisopropyleter.

Generell fremgangsmåte for fremstilling av N-sulfonylerte [a]-hhv. [1,2]-kondensert heteroarylpyrrolkarboksylsyre

Blanding A:

2,6 mmol av den aktuelle pyrrolkarboksylsyre omrøres med 5 mmol karbonyldiimidazol i 25 ml tørt tetrahydrofuran i 1 time ved romtemperatur.

Blanding B:

3 mmol av det tilsvarende substituerte sulfonamid løses under argon-atmosfære i 20 ml tørr tetrahydrofuran, blandes med 3,3 mmol natriumhydrid (mineraloljesuspensjon) og omrøres i 1 time ved romtemperatur.

Blanding B blir under argon-atmosfære tilsatt til blanding A og omrørt i 4 0 timer. Suspensjonen helles i 40 ml isvann, og med fortynnet fosforsyre innstilles pH = 4, og det ekstraheres flere ganger med dietyleter. Etter tørking av den organiske fase over Na2SO„ og avtrekking av løsningsmidlet, blir den gjenværende rest omkrystallisert fra isopropanol.

Syntesen av 5,7-(hetero)-arylsubstituerte pyrroliziner skjedde analogt EP-A-3 97 175.

De tilsvarende bromaldehyder ble analogt Riehl, J.J., CR. Hebd. Seance, Acad. Sei Ser. C (1957), 245, 1321-1322) fremstilt av: 2- pyridylacetaldehyd Leaver et al., J. Chem. Soc.

[1963] 6053.

4-pyridylacetaldehyd Julia et al. J. Chem. Soc. Per-kin Trans. 1 [1978] 1646-1650.

3- pyridylacetaldehyd Hey, Williams, J. Chem. Soc.

[1950] 1678.

2-chinolinacetaldehyd Analog metode av Leaver et al.

s.o. for 2-pyridylacetaldehyd 3-indolylacetaldehyd Plieninger, Weist; Chem. Ber.

89, 2783 [1956] Chem. Ber. 88, 1956 [1955]

2-N-metylpyrrolacetaldehyd Hess, Merck, Uibig, Chem. Ber.

48, 1894 [1915]

5-klor-2-tienylacetaldehyd Mason, Nord; J. Org. Chem. 16,

[1951] 1869-1871

2-furanylacetaldehyd Reichstein, Chem. Ber. 63

[1930] 749-753

Innføringen av A-Y-resten i 6-stillingen skjedde igjen analogt EP-A-397 175.

De oppnådde mellomforbindelser og sluttforbindelser er angitt i etterfølgende tabeller 2 og 4. Deres fysikalske data følger i tabeller 3 og 5.

Claims

1. Ortokondenserte pyrrolderivater, karakterisert ved at de har den generelle formel I: hvor: én av restene R<1>, R<2> og R3 står for en tiofen-, furan-, benzofuran- eller pyrimidinrest, som eventuelt er substituert med halogen eller C^.g-alkyl, den andre av restene R<1>, R<2> og R<3> står for en fenylrest, som eventuelt har én eller to substituenter valgt blant halogen, CF3 og -alkyl, og den tredje av restene R<1>, R<2> og R<3> står for C02H eller A-Y, A står for C-^-alkylen, Y står for C02H, R<4>, R5, R6 og R<7>, som kan være like eller ulike, står for H eller C^g-alkyl, og X står for CH2 eller S, og deres optiske isomerer og farmasøytisk aksepterbare salter og estere.

2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at. én av restene R<1>, R<2> og R3 står for den nevnte heterosykliske rest, og en annen står for fenyl eller fenyl substituert med ett eller to halogen-atomer eller CF3.

3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den tredje av restene R<1>, R2 og R<3> står for A-Y.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 6-(benzo[b]-furan-2-yl)-2,2-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl-eddiksyre.

5. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder minst én forbindelse ifølge krav 1-4, eventuelt i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærer- og/eller tilsetningsstoffer.

6. Anvendelse av minst én forbindelse ifølge krav 1-5, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for forhindring av allergisk induserte sykdommer eller for behandling av reumatiske sykdommer.

7. Ortokondenserte pyrrolderivater som er anvendelige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1-4, karakterisert ved at de er forbindelser med den generelle formel I: hvor én av restene R<1>, R<2> og R<3> står for en tiof en-, f uran-, benzofuran- eller pyrimidinrest, som eventuelt er substituert med halogen eller C^g-alkyl; den andre av restene R<1>, R<2> og R<3 >står for en fenylrest, som eventuelt har én eller to substituenter valgt blant halogen, CF3 og -alkyl; og den tredje av restene R<1>, R<2> og R3 står for H, CHO, CO-COOH eller CO-COOC^-alkyl; og A, R4, R<5>, R<6>, R<7> og X har de i krav 1 angitte betydninger; og deres optiske isomerer og salter.