NO174892B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte dihydropyrrolizinforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte dihydropyrrolizinforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO174892B NO174892B NO902084A NO902084A NO174892B NO 174892 B NO174892 B NO 174892B NO 902084 A NO902084 A NO 902084A NO 902084 A NO902084 A NO 902084A NO 174892 B NO174892 B NO 174892B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- stands
- residues
- alkyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- CYXQJHOJIQTXLE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrolizine Chemical class C1=CN2CCCC2=C1 CYXQJHOJIQTXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- -1 nitro- Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001252 propanoic acid ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003923 ethanoic acid ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 23
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 17
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 8
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 7
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 5
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 5
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- SFUHOENANDSIIA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,3-dihydro-1h-pyrrolizin-1-yl)-3,3-diphenylprop-2-enoate Chemical compound C1CN2C=CC=C2C1C(C(=O)OCC)=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SFUHOENANDSIIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VJVZPTPOYCJFNI-UHFFFAOYSA-M (2-ethoxy-2-oxoethyl)-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 VJVZPTPOYCJFNI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MMZMWFGZKRNAHA-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenyl-2,3-dihydropyrrolizine Chemical compound C12=CC=CN2CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MMZMWFGZKRNAHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LZFWXBAHWAIELL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-(4-phenoxyphenyl)-7-phenyl-1,3-dihydropyrrolizine Chemical compound C=1N2CC(C)(C)CC2=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 LZFWXBAHWAIELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WIPNTYCUMGNXKO-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2-diphenyl-6,7-dihydro-5h-pyrrolizin-3-yl)prop-2-enoic acid Chemical class C=12CCCN2C(C=CC(=O)O)=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 WIPNTYCUMGNXKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 3
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 3
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- KUKJHGXXZWHSBG-GMPNNLDHSA-N 12-HHTrE Chemical compound CCCCCC(O)\C=C\C=C\C\C=C\CCCC(O)=O KUKJHGXXZWHSBG-GMPNNLDHSA-N 0.000 description 2
- ODMMNALOCMNQJZ-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrolizine Chemical compound C1=CC=C2CC=CN21 ODMMNALOCMNQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWWXIXFQWHPKNB-UHFFFAOYSA-N 3-[6,6-dimethyl-2-(4-phenoxyphenyl)-1-phenyl-5,7-dihydropyrrolizin-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC=1N2CC(C)(C)CC2=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 UWWXIXFQWHPKNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanenitrile Chemical compound ClCCCC#N ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQZLUWLMQNGTIW-UHFFFAOYSA-N acetoveratrone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1OC IQZLUWLMQNGTIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCIXPWSYEHMFHY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[6,6-dimethyl-2-(4-phenoxyphenyl)-1-phenyl-5,7-dihydropyrrolizin-3-yl]propanoate Chemical compound C=12CC(C)(C)CN2C(C(C)C(=O)OCC)=C(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 XCIXPWSYEHMFHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVMUTIZJSAQTDZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(1,2-diphenyl-6,7-dihydro-5h-pyrrolizin-3-yl)prop-2-enoate Chemical class C=12CCCN2C(C=CC(=O)OCC)=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 FVMUTIZJSAQTDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N nordihydroguaiaretic acid Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQFQVWDVWQLEQE-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenyl-1h-pyrrolizine Chemical compound C12=CC=CN2C=C(C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1 WQFQVWDVWQLEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYHFOZQHMYBBHY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitrophenyl)-7-phenyl-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1C2=C(C=3C=CC=CC=3)C=CN2CC1 MYHFOZQHMYBBHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBPAOUHWPONFEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WBPAOUHWPONFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUWJBXKHMMQDED-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 UUWJBXKHMMQDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJNIFZYQFLFGDT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 DJNIFZYQFLFGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMHZDOTYAVHSEH-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCl)C=C1 DMHZDOTYAVHSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUKJHGXXZWHSBG-WBGSEQOASA-N 12S-HHTrE Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C=C\C\C=C/CCCC(O)=O KUKJHGXXZWHSBG-WBGSEQOASA-N 0.000 description 1
- 125000002152 1H-pyrrolizinyl group Chemical group C1(C=CN2C=CC=C12)* 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWZKQGDBLHXRMV-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrrolizin-1-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=C)C(=O)O)C=CN21 MWZKQGDBLHXRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMHNDOZURGDZGE-UHFFFAOYSA-N 2-(6,6-dimethyl-1,2-diphenyl-5,7-dihydropyrrolizin-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1N2CC(C)(C)CC2=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 RMHNDOZURGDZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJVRURZDIOVSSQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-chlorophenyl)ethanone Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)CBr)=C1 KJVRURZDIOVSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJZWJOQRSMOFMA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C=C1 UJZWJOQRSMOFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRYGWFQYKCXDNA-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-ethoxyprop-1-en-1-olate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=[N+]=[N-] YRYGWFQYKCXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDNJAFMDVHZLPA-UHFFFAOYSA-N 3-[6,6-dimethyl-2-(4-phenoxyphenyl)-1-phenyl-5,7-dihydropyrrolizin-3-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=1N2CC(C)(C)CC2=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 FDNJAFMDVHZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBKPPDYGFUZOAJ-UHFFFAOYSA-N 5-oxopentanoic acid Chemical class OC(=O)CCCC=O VBKPPDYGFUZOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTNZDKBUNJCAGR-UHFFFAOYSA-N 6,7-diphenyl-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine Chemical class C=1N2CCCC2=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 KTNZDKBUNJCAGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXNFJMAMLVICNT-UHFFFAOYSA-N 6-(4-phenoxyphenyl)-7-phenyl-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine Chemical compound C=1N2CCCC2=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 FXNFJMAMLVICNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLJMIYVTYAJQEF-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(C(C)C(=O)OC)C=CN21 Chemical compound C1=CC=C2C(C(C)C(=O)OC)C=CN21 QLJMIYVTYAJQEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYVPBFGGJRTVNC-UHFFFAOYSA-N C=1C=C2CCCN2C=1C(C(=O)OCC)=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=C2CCCN2C=1C(C(=O)OCC)=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JYVPBFGGJRTVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 238000006856 Wolf-Kishner-Huang Minlon reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- WHQAVDXHBFJKCU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1H-pyrrolizin-1-yl)prop-2-enoate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=C)C(=O)OCC)C=CN21 WHQAVDXHBFJKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFVVZMWFRXDKCH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-yl)-2,2-diphenylacetate Chemical compound C1CN2C=CC=C2C1C(C(=O)OCC)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UFVVZMWFRXDKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGAACDGANYZNPN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[6,6-dimethyl-2-(4-phenoxyphenyl)-1-phenyl-5,7-dihydropyrrolizin-3-yl]prop-2-enoate Chemical compound C=12CC(C)(C)CN2C(C=CC(=O)OCC)=C(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 QGAACDGANYZNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PRFXRIUZNKLRHM-UHFFFAOYSA-N l-prostaglandin B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1=C(CC=CCCCC(O)=O)C(=O)CC1 PRFXRIUZNKLRHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- UDWJEJINASVQGJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;1-methanidyl-4-methoxybenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].COC1=CC=C([CH2-])C=C1 UDWJEJINASVQGJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- HDLGIEZOMYJKAK-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-6-oxohexanoate Chemical compound COC(=O)CCCCC(Cl)=O HDLGIEZOMYJKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical class BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- PRFXRIUZNKLRHM-HKVRTXJWSA-N prostaglandin B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C1=C(C\C=C/CCCC(O)=O)C(=O)CC1 PRFXRIUZNKLRHM-HKVRTXJWSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N succinic semialdehyde Chemical class OC(=O)CCC=O UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000007395 thrombosis prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical class CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/323—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører fremstilling av substituerte dihydropyrrolizinforbindelser for farmasøytisk anvendelse.
Det er kjent at metaboliseringen av arakidonsyre skjer ad to forskjellige veier. Ved cyklooksygenaseveien meta-boliseres arakidonsyre til prostaglandiner under innvirkning av enzymet cyklooksygenase. Ved lipoksygenaseveien metaboli-seres arakidonsyren under innvirkning av lipoksygenaser til de såkalte leukotriener.
Prostaglandinene er delaktig i at det oppstår be-tennelse, feber og smerte, mens leukotrienene spiller en viktig rolle når det oppstår astma, betennelser og allergier. For bekjempelse av disse symptomene anvendes det ofte ikke-steroidale antiflogistika, som aryleddiksyre-, 2-arylpropion-syre- og antranilsyrederivater. Disse derivatene hemmer cyklo-oksygenasen og forhindrer derved dannelsen av prostaglandinene fra arakidonsyre. Anvendelsen av disse derivatene er imidlertid ikke ufarlig på grunn av deres bivirkninger. Legemidler som hemmer lipoksygenasen er imidlertid ikke tilgjengelig i handelen.
Overraskende ble det nå funnet at bestemte substituerte dihydropyrrolizinforbindelser er sterke cyklooksygenase- og/eller lipoksygenasehemmere og derved er anvendbare til forhindring av allergisk induserte sykdommer og til behandling av reumatiske sykdommer.
Gjenstand for oppfinnelsen er således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte dihydropyrrolizinforbindelser med den generelle formel
I:
hvor
to av restene R<3>, R4 og R<5> uavhengig av hverandre betyr en fenyl- eller naftylgruppe som eventuelt er substituert med én eller to rester som er valgt fra et halogenatom
eller en nitro-, C^-C^-alkoksy-, hydroksy-, C^-C^-alkyl- eller fenoksygruppe, men ikke samtidig står for en usubstituert fenylgruppe, og
den tredje av restene R<3>, R4 og R<5> står for -C02H,
-COSC^-C^-alkyl eller A-X, idet A kan stå for en rettkjedet eller forgrenet C^-Cg-alkylengruppe som eventuelt er avbrutt av et oksygenheteroatom eller en karbonylgruppe, eller betyr en C2-C8-alkenylengruppe, og X står for C02H, S03H, CHO, OH eller SH, idet A ikke kan stå for -CH2- når X står for OH, og
R<6> og R<7> uavhengig av hverandre står for et hydrogenatom eller en C1-C4-alkylgruppe,
samt farmasøytisk akseptable salter og estere derav. Analogi-fremgangsmåten er kjennetegnet ved at
A) en forbindelse med den generelle formel II:
hvor R<6> og R<7> uavhengig av hverandre står for et hydrogenatom eller en C^-C^-alkylgruppe, omsettes med en forbindelse med den generelle formel III: hvor X står for Cl eller Br, og hvor to av restene R<3>, R<4> og R<5 >i denne formelen har de ovenfor angitte betydninger, og den tredje av restene R<3>, R<4> og R5 står for et hydrogenatom, hvor-ved det fås en forbindelse med den generelle formel IV:
og restene R<3> - R<7> har de angitte betydninger, og
B) i en av de derved erholdte forbindelser innføres en hydroksymetylgruppe, eddiksyreestergruppe, propionsyre-estergruppe, maursyretioestergruppe, karbaldehydgruppe eller en acylgruppe, og denne overføres om ønsket ved omsetning, esterspalting, Wittig-reaksjon, hydrogenering eller ved en kombinasjon av disse til den ønskede betydning av restene R<3>, R4 eller R<5>.
De farmasøytisk forenlige salter kan i foreliggende tilfelle være syreaddisjons- eller baseaddisjonssalter. For syreaddisjonssalter anvendes uorganiske syrer, som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller organiske syrer, som vin-syre, melkesyre, sitronsyre, eplesyre, mandelsyre, askorbin-syre, maleinsyre, fumarsyre, glukonsyre o.l.
Til baseaddisjonssalter regnes salter av forbindelsene med formel I med uorganiske baser, som natrium- eller kaliumhydroksid, eller med organiske baser, som mono-, di-eller trietanolamin.
Til esterne av forbindelsene med formel I regnes særlig fysiologisk lett hydrolyserbare estere, eksempelvis alkyl-, pivaloyloksymetyl-, acetoksymetyl-, ftalidyl-, inda-nyl- og metoksymetylester.
Uttrykket "halogenatom" omfatter et fluor-, klor-, brom- eller jodatom, og særlig et fluor- eller kloratom.
Særlig foretrukket er forbindelser med formel I hvor to av restene R<3>, R4 og R<5> står for en fenylgruppe som eventuelt er substituert med én eller to rester som er valgt blant et halogenatom, særlig et fluor- eller kloratom, en C^ C^ alkyl-, C^-C^-alkoksy-, hydroksy- og fenoksygruppe, og den tredje rest står for A-X, idet A betyr en C^-Cg-alkylengruppe eller en Ci-Cg-alkenylengruppe, og X står for C02H.
AX står særlig for C2-C6-alkylen-C02H eller C2-C6-alkenylen-C02H og særlig foretrukket for (CH2)2C02H, CH2C02H eller CH=CHC02.
Fortrinnsvis står R<6> og R7 i 2-stilling i pyrrolizin-skjelettet, og særlig betyr begge et hydrogenatom eller en metylgruppe.
Særlig foretrukne utførelsesformer er forbindelsene med formlene:
hvor
R6 og R<7> har de ovenfor i forbindelse med formel I angitte betydninger, og
R3 og R<4> betyr en fenylgruppe som eventuelt er substituert med én eller to rester som er valgt blant et halogenatom, en ni tro-, C-L-C^-alkoksy-, C^-C^-alkyl- eller fenoksygruppe. A-X har de ovenfor i forbindelse med formel I angitte betydninger.
Substituentene i fenylgruppen er således fortrinnsvis valgt blant et halogenatom, særlig et fluor- eller kloratom, en C^-C^-alkyl-, C^-C^-alkoksy- eller fenoksygruppe. Substituentene befinner seg fortrinnsvis i m- og/eller p-stilling.
A står fortrinnsvis for en C^-Cg-alkylengruppe eller ^-Cg-alkenylengruppe, særlig for en C2-C6-alkylen- eller C2-C6-alkenylengruppe, X står fortrinnsvis for C02H.
Særlig foretrukne forbindelser er: (2,2-dimetyl-6,7-difenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl)-eddiksyre og
3-(2,2-dimetyl-6-(4-fenoksyfenyl)-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl)-propionsyre.
Syntesen av forbindelsene med formel I skjer i et første trinn ifølge den etterfølgende ligning:
Dette syntesetrinn belyses likeså i de etterfølgende eksempler på difenylsubstituerte pyrrolizinforbindelser. Det første reaksjonstrinn er nærmere belyst i det etterfølgende reaksj onsskj erna:
Reaksjonsbetingelsene for disse omsetningene er kjent, de er beskrevet i Chemiker-Zeitung, 110 (1986), nr. 7/8, s. 267-271, og i Arch. Pharm., 321, s. 159-162 (1988).
I et andre trinn skjer innføringen av en formyl-eller metylolgruppe i pyrrolringen og dennes videre omsetning til de tilsvarende eddiksyre- henholdsvis etanolderivater ifølge det etterfølgende reaksjonsskjerna (2): Denne omsetningen og reaksjonsbetingelsene er kjent, de er beskrevet i Chemiker-Zeitung, 110 (1986), nr. 7/8, s. 267-271, og i Arch. Pharm., 322, s. 159-162 (1988).
Fremstillingen av de tilsvarende maursyre-, propion-syre- og akrylsyrederivater er beskrevet i Arch. Pharm., 321, s. 545-549. Den skjer i henhold til de følgende reaksjons-skj emaer (3) og (4):
Fremstillingen av de tilsvarende smørsyrederivater skjer i henhold til det etterfølgende reaksjonsskjerna (5). Derved fremstilles først 4-oksosmørsyrene ved Friedel-Crafts-acylering med ravsyreanhydrid (E. Berlina, Org. Reakt. 1949, 5, s. 229-289, som så kan reduseres med Huang-Minlon-varianten av Wolff-Kishner-reduksjonen i dietylenglykol med hydrazin/KO-H. Reaksjonsbetingelsene er kjent for fagfolk. Valeriansyrederivatene lar seg fremstille over 5-oksovalerian-syrene som lar seg erholde ved Friedel-Crafts-acylering med glutarsyreanhydrid fra pyrrolizin-grunnstrukturen, analogt med de tilsvarende smørsyrederivater. På tilsvarende måte fås kapronsyrederivatet ved Friedel-Crafts-acylering av difenyl-pyrrolizin med metyl-5-(klorformyl)-valerat/AlCl3 og forsåpning av det erholdte 6-oksokapronsyremetylesterderivat og etter-følgende reduksjon av oksovaleriansyren med hydrazin/KOH.
Fremstillingen av de på fenylgruppen substituerte forbindelser skjer på analog måte. De hydroksysubstituerte derivater fremstilles således ved eterspalting med BBr3 fra de tilsvarende alkoksyderivater (Tetrahedron, 1968, 24, s. 2289-2292).
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har vist seg å være sterke cyklooksygenase- og/eller lipoksygenasehemmere. De kan således anvendes ved behandlingen av reumatiske sykdommer og ved forhindring av allergisk induserte sykdommer. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen utgjør således virksomme antiflogistika, analgetika, antipyretika, antiallergika og bronkolytika, og kan anvendes til trombose-profylakse og til profylakse av anafylaktisk sjokk, samt til behandling av dermatologiske sykdommer som psoriasis, urti-caria, akutt og kronisk utslett av allergisk og ikke-allergisk opprinnelse.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres enten som enkeltstående, terapeutisk aktiv forbindelse eller som blandinger med andre terapeutisk aktive forbindelser. De kan administreres alene, imidlertid administreres de vanligvis i form av farmasøytiske midler, dvs. blandinger av den aktive forbindelse med egnede farmasøytiske bærere eller fortynningsmidler. Forbindelsene eller midlene kan administreres oralt eller parenteralt, fortrinnsvis gis de imidlertid i orale doseringsformer.
Typen av det farmasøytiske middel og den farmasøyt-iske bærer eller fortynningsmiddel avhenger av den ønskede administreringsform. Orale midler kan f.eks. foreligge som tabletter eller kapsler og kan inneholde vanlige eksipienser, som bindemiddel (f.eks. sirup, akasie, gelatin, sorbitol, tragant eller polyvinylpyrrolidon), fyllstoffer (f.eks. lak-tose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller lysin), glidemiddel (f.eks. magnesiumstearat, talkum, poly-etylenglykol eller silisiumdioksid), desintegrasjonsmiddel (f.eks. stivelse) eller fuktemiddel (f.eks. natriumlauryl-sulfat). Orale, flytende preparater kan foreligge i form av vandige eller oljeholdige suspensjoner, oppløsninger, emul-sjoner, siruper, eliksirer eller sprayer osv., eller kan foreligge som tørt pulver for rekondisjonering med vann, eller som en annen egnet bærer. De flytende preparatene kan inneholde vanlige additiver, f.eks. oppslemmingsmiddel, smaksstoffer, fortynningsmiddel eller emulgatorer. For den parenterale administrering kan det anvendes oppløsninger eller suspensjoner med vanlige farmasøytiske bærere.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, eller midler som inneholder slike, kan administreres til pattedyr (mennesker og dyr) i doser på ca. 0,5 mg til ca. 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag. De kan administreres i en enkeltdose eller i flere doser.
Aktiviteten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan bestemmes ved hemmingen av 5-lipoksygenase eller cyklooksygenase. Undersøkelsene ble gjennomført på følgende måte:
Testsystem for bestemmelse av hemming av 5- lipoksvaenase
Som kilde for 5-lipoksygenase ble det valgt storfe-granulocytter, som på samme måte som de menneskelige granulo-cytter er egnet til dannelse av leukotriener. Ved stimulering med kalsiumionofor (se Biochem. Biophys. Acta 1984, 795,
s. 499-503) ble hovedsakelig LTC4 (leukotrien C4) og LTB4 (leukotrien B4) dannet fra endogen arakidonsyre. Isoleringen av granulocyttene og gjennomføringen av enzymreaksjonen skjedde etter kjente fremgangsmåter (se Biochem. Biophys. Acta 1984, 795, s. 499-503). Det med EDTA mot koagulering beskyttede blod ble deretter sentrifugert, og den trombocyttrike supernatant ble fjernet. Etter lyse av erytrocyttene med vann ble lymfo-cytter og monocytter fraskilt granulocyttene ved hjelp av en Ficoll-gradient. Granulocyttene ble innstilt på et bestemt
celleantall. Enzymreaksjonen ble så i nærvær henholdsvis fra-vær av teststoffene oppstartet etter tilsetning av Ca<2+> med kalsiumionofor. Syntesen av leukotrienene ble stanset etter 5 minutter ved tilsetning av en blanding av metanol og aceto-nitril, som inneholdt PGB2 som intern standard og NDGA som antioksidant. Prøvene ble så fortynnet i vann og opparbeidet som beskrevet i J. Chromatogr. 1986, 378, s. 208-214. Målingen av LTB4 skjer ved absorpsjonsmaksimum på 270 nm. Arakidonsyre-metabolittene gjenfinnes ved denne undersøkelse tilnærmet kvantitativt.
Testsystem for bestemmelse av hemming av cyklooksyqenase
Ved dette testsystemet ble den fra storfetrombocyt-ter, etter tilsetning av kalsiumionofor, dannede mengde av 12-HHT (12-hydroksyheptadekatriensyre) henholdsvis prostaglandin E2-mengder bestemt ved UV-deteksjon etter HPLC-separasjon. Derved ble trombocyttene utvunnet fra den erholdte supernatant etter sentrifugering av storfeblodet. Enzymreaksjonen og isoleringen av de dannede metabolitter skjedde som ved bestemmel-sen av 5-lipoksygenasehemming, idet inkubasjonstiden imidlertid utgjorde 1 minutt. Påvisningen av 12-HHT etter HPLC-separasjon skjedde ved 232 nm.
Resultatene som ble oppnådd etter testingen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er sammenstilt i de etterfølgende tabeller 1 og 2. Testforbindelsene ble anvendt i en konsentrasjon på 10 uM.
De etterfølgende eksempler belyser oppfinnelsen. Alle temperaturangivelser er ukorrigerte. IR-spektrene er tatt opp med pressede KBr-tabletter såfremt ikke annet er angitt. NMR-spektrene er tatt opp i CDC13 med tetrametylsilan (TMS) som intern standard såfremt ikke annet er anmerket.
AAV ( generell fremqanqsmåtebeskrivelse) for fremstilling av 6-aryl- 7- fenyl- 2, 3- dihvdro- lH- pyrrolizin henholdsvis 6- fenyl- 7- aryl- 2. 3- dihydro- lH- pyrrolizin
20 mmol aromatsubstituert<*> henholdsvis usubstituert a-bromacetofenon oppløst i 25 ml CH2C12 ble tilsatt en opp-løsning av 20 mmol usubstituert henholdsvis aromatsubstituert<**> 2-benzyl-Al-pyrrolin i 50 ml etanol og omrørt ved
værelsestemperatur i 24 timer. Deretter ble det tilsatt 20 ml mettet, vandig NaHC03-oppløsning og omrørt videre i 24 timer ved værelsestemperatur. Blandingen ble helt over i 500 ml 5 %-ig NaCl-oppløsning og ekstrahert tre ganger med 100 ml eter/CH2Cl2 3+1 hver gang. De organiske faser ble tørket over Na2S04 og opparbeidet som angitt nedenunder.
<*>a-brom-3-kloracetofenon, a-brom-3,4-dimetoksyacetofenon, a-brom-3,4-dikloracetofenon og a-brom-4-fenoksyacetofenon er ikke tilgjengelig i handelen. De ble fremstilt på følgende måte: Til en oppløsning av 20 mmol 3-kloracetofenon, 3,4-dimetoksyacetofenon, 3,4-dikloracetofenon henholdsvis 4-fenoksyacetofenon i 15 ml CH2C12 og 10 ml dioksan ble en opp-løsning av 20 mmol (3,2 g) brom i 10 ml CH2C12 langsomt tildryppet. Deretter ble det tilsatt 50 ml CH2C12 og vasket to ganger forsiktig med 5 %-ig NaHC03-oppløsning for å fjerne HBr. Den organiske fase ble tørket over Na2S04 og inndampet. Resten ble omsatt direkte som beskrevet ovenfor med 20 mmol 2-benzyl-Al-pyrrolin.
** 2-( 4- klorbenzyl)- Al- pyrrolin
Fremstilles analogt med 2-benzyl-Al-pyrrolin (J. Amer. Soc. 1932, 54, s. 3971-3976).
** 2-( 4- metylbenzyl)- Al- pyrrolin
Av 0,15 mol (3,6 g) Mg og 0,15 mol (21,1 g) 4-metyl-benzylklorid ble det fremstilt en Grignard-reagens i 150 ml absolutt eter. Etter tildrypping av 0,15 mol (15,5 g) 4-klorbutyronitril oppløst i 100 ml absolutt eter ble det oppvarmet i 2 timer med tilbakeløp. Deretter ble eteren fradestillert og tilsatt 200 ml absolutt xylen. Etter ytterligere 2 timers koking med tilbakeløpskjøling ble blandingen tilsatt 100 ml H20 under isavkjøling, og det ble surgjort med fortynnet H3P04. Vannfasen ble gjort alkalisk med konsentrert NH3 under is-avkjøling og det dannede bunnfall frasugd. Filtratet ble ekstrahert tre ganger med 50 ml CH2C12 og bunnfallet vasket med 100 ml CH2C12. CH2Cl2-oppløsningene ble slått sammen, tørket over Na2S04 og inndampet. Fra den gjenværende rest ble produktet isolert ved destillasjon (kokepunkt 117 °C ved 0,1 torr).
Utbytte: 3,7 g (14 %).
C12H15N (173,3).
IR: vmaks = 1640 (C-N), 1605 (C=C) cm'<1.>
** 2-( 4- metoksybenzyl)- Al- pyrrolin
Av 3,0 mol (72,9 g) Mg og 0,15 mol (23,5 g 4-metoksy-benzylklorid ble det i 500 ml absolutt eter fremstilt 4-metoksybenzylmagnesiumklorid. Dette ble omsatt videre med 0,1-5 mol (15,5 g) 4-klorbutyronitril og renset ved destillasjon (kokepunkt 142 °C ved 0,1 torr).
Utbytte: 2,4 g (8 %).
C12H15NO (189,3).
IR: <v>*akS = 1640 (C=N), 1610 (C=C) cm"<1>.
Generell fremqangsmåtebeskrivelse for fremstilling av 3-( 6-klorfenyl- og 6- nitrofenyl- 7- fenyl- 2. 3- dihydro- lH- pyrrolizin-5- yl)- propionsyremetylester 4 mmol av 6-klor henholdsvis 6-nitrofenyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin og 6 mmol (0,52 g) akrylsyrernetyl-ester ble oppløst i 16 ml absolutt dikloretan. Etter tilsetning av 0,24 ml BF3-etyleterkompleks ble det omrørt i 1 time ved værelsestemperatur, og etter 15 minutter ble igjen de samme mengdene akrylsyremetylester og BF3-etyleterkompleks tilsatt. Deretter ble blandingen helt over i 100 ml 10 %-ig NaCl-oppløsning og ekstrahert to ganger med eter/CH2Cl2 3+1. De organiske faser ble tørket over Na2S04 og inndampet. Resten ble opparbeidet som angitt nedenunder.
Generell fremgangsmåtebeskrivelse for forsåpning av 3-(6-klor-fenyl- og 6- nitrofenyl- 7- fenyl- 2, 3- dihydro- lH- pyrrolizin- 6-yl)- propionsyremetylester.
Oppløsningen av 1 mmol av den tilsvarende pyrrolizin-ylpropionsyremetylester i 10 ml etanol ble oppvarmet til koking. Til denne ble det dryppet 5 ml 10 %-ig vandig KOH som på forhånd var blitt avgasset ved koking, og det ble oppvarmet i ytterligere 5 minutter under tilbakeløp. Etter avkjøling ble blandingen helt over i 100 ml 5 %-ig NaCl-oppløsning, det ble surgjort med 8 %-ig H3P04 og ekstrahert tre ganger med eter/ CH2C12 3+1. De organiske faser ble tørket over Na2S04, inndampet og opparbeidet som angitt.
Generell fremqanqsmåtebeskrivelse for Vilsmeier- formylerinqen av aromatsubstituert 6, 7- difenyl- 2, 3- dihydro- lH- pyrrolizin
6 mmol av det tilsvarende pyrrolizin oppløst i 6 ml absolutt benzen ble omsatt med 18 mmol (1,32 g) absolutt DMF og 6 mmol (0,92 g) P0C13 analogt med den generelle fremgangsmåtebeskrivelse for Vilsmeier-formyleringen av difenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin. Generell fremqanqsmåtebeskrivelse for fremstilling av aromatsubstituert 6, 7- difenyl- 2, 3- dihydro- lH- pyrrolizinvlakrvlsyre-etylester 2,5 mmol av det tilsvarende karbaldehyd oppløst i 5 ml absolutt CH2C12 ble omsatt med oppløsningen av 2,5 mmol (1,08 g) etoksykarbonylmetyltrifenylfosfoniumbromid i 4 ml absolutt etanol og en av 7,5 mmol (0,17 g) natrium og 3 ml absolutt etanol fremstilt oppløsning av Na-etanolat analogt med den generelle fremgangsmåtebeskrivelse for fremstilling av difenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizinylakrylsyreetylester. Generell fremqanqsmåtebeskrivelse for forsåpninq av aromatsubstituert 3-( 6, 7- difenyl- 2, 3- dihydro- lH- pyrrolizin- 5- yl)-akrylsyreetylester 1,2 mmol av den tilsvarende pyrrolizinylakrylsyre-etylester oppløst i 50 ml etanol ble omsatt med 10 ml vandig KOH analogt med den generelle fremgangsmåtebeskrivelse for forsåpning av 3-(difenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl)-akrylsyreetylester. Generell fremqanqsmåtebeskrivelse for hydrerinq av aromatsubstituerte 3-( 6, 7- difenyl- 2. 3- dihydro- lH- pyrrolizin- 5- yl)-akrylsyrer 0,9 mmol av den tilsvarende pyrrolizinylakrylsyre ble oppløst i 30 ml absolutt THF. Etter tilsetning av 10 ml absolutt etanol og en spatelspiss Pt02 (alternativt kan også palladium anvendes) ble det hydrogenert i autoklav i ca. 4 timer ved 15 bar. Deretter ble flere ganger en spatelspiss friskt Pt02 (henholdsvis palladium) tilsatt. Etter fullstendig omsetning (DC: silikagel, THF) ble katalysatoren frasugd, opp-løsningsmidlet avdestillert og produktet isolert.
Generell fremqanqsmåtebeskrivelse for spalting av aryl-metvleter
0,5 mmol av den tilsvarende metoksyforbindelse opp-løst i 5 ml absolutt CH2C12 ble tildryppet ved -80 °C til en oppløsning av 0,20 ml BBr3 i 3 ml absolutt CH2C12. Oppløsningen fikk varmes opp ved værelsestemperatur i ca. 8 timer. Etter tilsetning av 30 ml H20 ble det ekstrahert tre ganger med eter. De organiske faser ble vasket to ganger med mettet NaCl-opp-løsning, tørket over Na2S04 og opparbeidet.
De erholdte forbindelser og fysikalske dataer for disse forbindelsene er sammenstilt i de etterfølgende tabeller 2-9.
Eksempel 52 2, 2- dimetvl- 6-( 4- fluor)- 7- fenvl- 2, 3- dihydro- lH- pyrrolizin (lv) 20 mmol a-klor-4-fluoracetofenon oppløst i 25 ml CH2C12 ble tilsatt en oppløsning av 20 mmol 2-benzyl-4,4-dimetyl-Al-pyrrolin i 25 ml etanol og omrørt i 24 timer ved 70 °C bad-temperatur. Deretter ble 20 ml mettet, vandig NaHC03-oppløsning tilsatt, og det ble omrørt i ytterligere 24 timer ved samme temperatur. Blandingen ble helt over i 500 ml 5 %-ig NaCl-opp-løsning og ekstrahert tre ganger med 100 ml eter/CH2Cl2 3+1 hver gang. De organiske faser ble tørket over Na2S04. Produktet falt ut som en olje etter rensing ved hjelp av SC (A1203, n-heksan/eter 9+1).
Utbytte: 3,1 g (51 %).
<C>21H20FN (305,4).
IR: vmakE = 1605 (C=C) cm"<1>.
tø-NMR: 6 (ppm) = 1,28 (s, 6 H, -CH3), 2,78 (s, 2 H, C-1), 3,71 (s, 2 H, C-3), 6,64 (s, 1 H, C-5), 6,75-7,60 (m, 9 H, arom.).
Eksempel 53
2, 2- dimetvl- 6-( 4- fluor)- 7- fenyl- 2, 3- dihydro- lH- pyrrolizin- 5-yl- karbaldehyd (6v) 9 mmol lv oppløst i 9 ml absolutt benzen ble omsatt med 27 mmol (1,97 g) absolutt DMF og 9 mmol (1,38 g) P0C13 analogt med den generelle fremgangsmåtebeskrivelse for Vilsmeier-formyleringen av difenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin. Rensingen skjedde ved hjelp av SC (silikagel, n-heksan/eter 2+1). Produktet falt ut ved inndamping av eluatet.
Utbytte: 0,9 g (30 %).
Smeltepunkt: 186 °C.
<C>22H20FNO (333,4).
IR: vmaks = 1645 (C=0), 1610 (C=C) cm"<1>.
<1>H-NMR: 6 (ppm) = 1,33 (s, 6 H, -CH3), 2,83 (s, 2 H, C-1), 4,18 (s, 2 H, C-3), 6,90-7,44 (m, 9 H, arom.), 9,38 (s,
1 H, -CHO).
Eksempel 54
3-( 2, 2- dimetyl- 6-( 4- fluor)- 7- fenyl- 2, 3- dihydro- lH- pyrrolizin-5- yl)- akrylsyreetylester ( 34v) 2 mmol 6v oppløst i 15 ml absolutt CH2C12 ble omsatt med en oppløsning av 2 mmol (0,86 g) etoksykarbonylmetyltrifenylfosfoniumbromid i 4 ml absolutt etanol og en oppløsning av Na-etanolat fremstilt analogt med den generelle fremgangsmåtebeskrivelse for Vilsmeier-formyleringen av difenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizinylakrylsyreetylester. Rensingen skjedde ved hjelp av SC (silikagel, CH2C12). Produktet ble tilbake som skum ved inndamping av eluatet.
Utbytte: 0,33 g (41 %).
Smeltepunkt: 152 °C.
<C>26H26FN02 (403,5).
IR: vmaks = 1715 (C=0), 1620 (C=C) cm"<1>.
<1>H-NMR: 6 (ppm) = 1,27 (t, 3 H, J = 7 Hz, -0-CH3-CH3). 1,33 (s, 6 H, -CH3), 2,86 (s, 2 H, C-l), 4,00 (s, 2 H, C-3), 4,19 (q, 2 H, J = 7 Hz, -0-CH2-CH3), 5,90 (AB, 1 H, J =
16,4 Hz, =CH-C0-), 6,87-7,34 (m, 9 H, arom.), 7,48 (AB, 1 H,
J = 16,4 Hz, pyr-CH=).
Eksempel 55
3-( 2, 2- dimetyl- 6-( 4- fluor)- 7- fenyl- 2, 3- dihydro- lH- pyrrolizin-5- yl)- akrylsyre ( 35v)
0,6 mmol 34v oppløst i 30 ml etanol ble omsatt med 6 ml 10 %-ig vandig KOH analogt med den generelle fremgangsmåtebeskrivelse for forsåpning av difenyl-2,3-dihydro-lH-pyrroli-zinylakrylsyreetylester.
Utbytte: 0,20 g (89 %).
Smeltepunkt: 242 °C.
C24H22FN02 (375,4) Beregnet: C 76,8 H 5,91 N3,7
Funnet: C 76,1 H 5,81 N3,3.
IR: vmaks = 3300-2200 (OH), 1685, 1670 (C=0), 1600
(C=C) cm"<1>.
<1>H-NMR (d6-DMSO): 6 (ppm) = 1,27 (s, 6 H, -CH3), 2,84 (s, 2 H, C-l), 4,06 (s, 2 H, C-3), 5,92 (AB, 1 H, J = 16,4 Hz, =CH-C0-), 6,87-7,41 (m, 9 H, arom. og pyr-CH=).
Eksempel 56
3-( 2. 2- dimetyl- 6-( 4- fluor)- 7- fenyl- 2, 3- dihydro- lH- pyrrolizin-5- yl)- propionsyre ( 27v)
0,3 mmol 35v ble omsatt analogt med den generelle fremgangsmåtebeskrivelse for hydrering av de aromatsubstituerte 3-(6,7-difenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl)-akrylsyrer. Som katalysator ble det anvendt palladium. Produktet ble utfelt med n-heksan.
Utbytte: 0,08 g (71 %).
Smeltepunkt: 182 °C.
C24H24FN02 (377,5) Beregnet: C 76,4 H 6,41 N3,7
Funnet: C 75,8 H 6,56 N3,3.
IR: voaks = 3300-2400 (OH), 1710 (C=0), 1605
(C=C) cm"<1>.
<1>H-NMR: 6 (ppm) = 1,30 (s, 6 H, -CH3), 2,28-2,58 (m, 2 H, -CH2-C0-), 2,73-3,03 (m, 2 H, pyr-CH2-), 2,81 (s, 2 H, C-1), 3,68 (s, 2 H, C-3), 6,76-7,28 (m, 9 H, arom.).
Eksempel 57
2, 2- dimetyl- 6-( 4- fenoksyfenyl)- 7- fenyl- 2, 3- dihydro- lH- pyrrolizin (lw)
20 mmol 2-benzyl-4,4-dimetyl-61-pyrrolin lb3 ble omsatt med 20 mmol a-brom-4-kloracetofenon i 50 ml etanol analogt med den generelle fremgangsmåtebeskrivelse for fremstilling av 6-aryl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin. Rensingen skjedde ved hjelp av SC (A1203, n-heksan/eter 9+1). Etter inndamping av eluatet ble lw tilbake som en olje.
Utbytte: 2,7 g (36 %).
<C>27H25FNO (379,5)
IR: vmakS = 1605 °9 1595 (C=C) cm'<1.>
<1>H-NMR: 6 (ppm) = 1,28 (s, 6 H, -CH3), 2,78 (s, 2 H, C-l), 3,71 (s, 2 H, C-3), 6,65 (s, 1 H, C-5), 6,78-7,57 (m,
14 H, arom.).
Eksempel 58
2, 2- dimetvl- 6-( 4- fenoksyfenvl)- 7- fenyl- 2, 3- dihvdro- lH- pvrrol-izin- 5- yl- karbaldehyd (6w) 6 mmol lw oppløst i 6 ml absolutt benzen ble omsatt med 18 mmol (1,32 g) absolutt DMF og 6 mmol (0,92 g) P0C13 analogt med den generelle fremgangsmåtebeskrivelse for Vilsmeier-formyleringen av difenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin. Rensingen skjedde ved hjelp av SC (silikagel, CH2C12). Produktet ble utfelt med etanol.
Utbytte: 0,94 g (38
Smeltepunkt: 139 °C.
C28<H>25N02 ( 407 , 5)
IR: vmaks = 1645 (C=0), 1605 og 1590 (C=C) cm-<1>.
<X>H-NMR: 6 (ppm) = 1,30 (s, 6 H, -CH3), 2,81 (s, 2 H, C-l), 4,17 (s, 2 H, C-3), 6,84-7,47 (m, 14 H, arom.), 9,40 (s, 1 H, -CHO).
Eksempel 59
3-( 2, 2- dimetyl- 6-( 4- fenoksyfenyl)- 7- fenyl- 2, 3- dihydro- lH-pyrrolizin- 5- yl) - akrylsyreetylester (3_4w)
2 mmol 6w oppløst i 5 ml absolutt CH2C12 ble omsatt med en oppløsning av 2 mmol (0,86 g) etoksykarbonylmetyltrifenylfosfoniumbromid i 4 ml absolutt etanol og en oppløsning av Na-etanolat fremstilt av 6 mmol (0,14 g) natrium og 3 ml absolutt etanol analogt med den generelle fremgangsmåtebeskrivelse for fremstilling av difenyl-2, 3-dihydro-lH-pyrrolizinyl-akrylsyre-etylester. Rensingen skjedde ved hjelp av SC (silikagel, CH2-
Cl2). Produktet ble tilbake som skum etter inndamping av eluatet.
Utbytte: 0,33 g (35 %).
Smeltepunkt: fra 69 °C.
C32H31N03 (477,6)
IR: vmaks = 1705 (C=0), 1610 (C=C) cm"<1>.
^-NMR: 6 (ppm) = 1,28 (t, 3 H, J = 7 Hz, -0-CH-;-CH3) . 1,33 (s, 6 H, -CH3), 2,86 (s, 2 H, C-l), 4,00 (s, 2 H, C-3), 4,19 (q, 2 H, J = 7 Hz, -0-CH2-CH3), 5,92 (AB, 1 H, J = 16 Hz, =CH-CO-), 6,83-7,44 (m, 14 H, arom.), 7,56 (AB, 1 H, J =
16 Hz, pyr-CH=).
Eksempel 60
3-( 2, 2- dimetvl- 6-( 4- fenoksyfenyl)- 7- fenyl- 2, 3- dihydro- lH-pyrrolizin- 5- yl) - akrylsyre (3_5w)
0,6 mmol 34w oppløst i 30 ml etanol ble omsatt med 6 ml 10 %-ig vandig KOH analogt med den generelle fremgangsmåtebeskrivelse for forsåpning av difenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl-akrylsyreetylester.
Utbytte: 0,23 g (85 %).
Smeltepunkt: 198 °C.
C30H27N03 ( 449 , 5) Beregnet: C 80,2 H 6,05 N3,l
Funnet: C 79,9 H 6,07 N2,7.
IR: vmaks = 3300-2200 (OH), 1675 (C=0), 1590
(C=C) cm"<1>.
<1>H-NMR (d6-DMS0): 6 (ppm) = 1,27 (s, 6 H, -CH3), 2,83 (s, 2 H, C-l), 4,06 (s, 2 H, C-3), 5,92 (AB, 1 H, J = 16,2 Hz, =CH-C0-), 6,86-7,57 (m, 15 H, arom. og pyr-CH=).
Eksempel 61
3 - ( 2, 2- dimetyl- 6-( 4- fenoksyfenyl)- 7- fenyl- 2, 3- dihydro- lH-pyrrolizin- 5- yl)- propionsyre ( 27w)
0,3 mmol 35w ble omsatt analogt med den generelle fremgangsmåtebeskrivelse for hydrering av de aromatsubstituerte 3-( 6, 7-difenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl)-akrylsyrer. Som katalysator ble palladium anvendt. Produktet ble utfelt med n-heksan.
Utbytte: 0,10 g (74 %).
Smeltepunkt: 149 °C.
C3oH29N03 (456,1) Beregnet: C 79,8 H 6,47 N3,l
Funnet: C 79,5 H 6,61 N2,7.
IR: vmaks = 3300-2400 (OH), 1710 (C=0), 1605 og 1595 (C=C) cm"<1>.
<1>H-NMR: 6 (ppm) = 1,29 (s, 6 H, -CH3), 2,34-2,63 (m, 2 H, -CH2-C0-), 2,77-3,06 (m, 2 H, pyr-CH2-), 2,83 (s, 2 H, C-1), 3,69 (s, 2 H, C-3), 6,85-7,47 (m, 14 H, arom.).
Eksempel 62
2-( 2, 2- dimetvl- 6-( 4- fenoksyfenyl)- 7- fenyl- 2. 3- dihydro- lH-pyrrolizin- 5- yl)- propionsyreetylester (54a)
2,5 mmol 6-(4-fenoksyfenyl)-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin lw oppløst i 3 ml absolutt toluen ble omsatt med 4 mmol (0,51 g) 2-diazopropionsyreetylester, oppløst i 3 ml absolutt toluen, analogt med den generelle fremgangsmåtebeskrivelse for fremstilling av difenyl-2,3-dihydro-lH-pyrro-lizinyleddiksyreetylester (s.S.201). Isoleringen skjedde ved hjelp av SC (A1203, n-heksan/eter 9+1). Det oljeaktige produkt (0,45 g) som ble tilbake etter inndamping av eluatet, er ikke rent. Det ble omsatt videre uten ytterligere rensing.
Eksempel 63
2-( 2. 2- dimetvl- 6-( 4- fenoksyfenyl)- 7- fenyl- 2. 3- dihvdro- lH-pyrrolizin- 5- vl)- propionsyre (56a)
Det forurensede 54a (0,45 g) oppløst i 10 ml etanol ble omsatt med 5 ml 10 %-ig vandig KOH analogt med den generelle fremgangsmåtebeskrivelse for forsåpning av difenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizinyleddiksyreetylester. Forsåpningsvarigheten var 90 minutter. Rensingen skjedde ved hjelp av SC (silikagel, diisopropyleter).
Utbytte: 90 mg.
Smeltepunkt: 186 °C.
C30<H>29NO3 (451,6)
IR: vmaks = 3300-2400 (OH), 1710 (C=0), 1605 og 1595 (C=C) cm"<1.>
<X>H-NMR: 6 (ppm) = 1,23 (s, 3 H, -CH3), 1,32 (s, 3 H, -CH3), 1,48 (d, 3 H, J = 7 Hz, CH3-CH<), 2,72, 2,91 (AB, 2 H, J = 15,5 Hz, C-l), 3,81 (s, 2 H, C-3), 3,96 (q, 1 H, J = 7 Hz,
-CH<), 6,81-7,50 (m, 10 H, arom.).
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte dihydropyrrolizinforbindelser med den generelle formel I:
hvor
to av restene R3, R4 og R5 uavhengig av hverandre betyr en fenyl- eller naftylgruppe som eventuelt er substituert med én eller to rester som er valgt fra et halogenatom eller en nitro-, C^-C^-alkoksy-, hydroksy-, Cx-C4-alkyl- eller fenoksygruppe, men ikke samtidig står for en usubstituert fenylgruppe, og
den tredje av restene R<3>, R4 og R5 står for -C02H, -COSC^-C^-alkyl eller A-X, idet A kan stå for en rettkjedet eller forgrenet C^-Cg-alkylengruppe som eventuelt er avbrutt av et oksygenheteroatom eller en karbonylgruppe, eller betyr en C2-C8-alkenylengruppe, og X står for C02H, S03H, CHO, OH eller SH, idet A ikke kan stå for -CH2- når X står for OH, og R<6> og R7 uavhengig av hverandre står for et hydrogenatom eller en C1-C4-alkylgruppe,
samt farmasøytisk akseptable salter og estere derav, karakterisert ved at A) en forbindelse med den generelle formel II:
hvor R<6> og R<7> uavhengig av hverandre står for et hydrogenatom eller en C1-C4-alkylgruppe, omsettes med en forbindelse med den generelle formel III:
hvor X står for Cl eller Br, og hvor to av restene R<3>, R4 og R<5 >i denne formelen har de ovenfor angitte betydninger, og den tredje av restene R3, R4 og R<5> står for et hydrogenatom, hvor-ved det fås en forbindelse med den generelle formel IV:
og restene R3 - R<7> har de angitte betydninger, og B) i en av de derved erholdte forbindelser innføres en hydroksymetylgruppe, eddiksyreestergruppe, propionsyre-estergruppe, maursyretioestergruppe, karbaldehydgruppe eller en acylgruppe, og denne overføres om ønsket ved omsetning, esterspalting, Wittig-reaksjon, hydrogenering eller ved en kombinasjon av disse til den ønskede betydning av restene R<3>, R4 eller R<5>.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor to av restene R<3>, R4 og R<5> står for en fenylgruppe som eventuelt er substituert med én eller to rester som er valgt fra et halogenatom, særlig et fluor- eller kloratom, eller en C1-C4-alkyl-, C1-C4-alkoksy-, hydroksy-, fenoksy- og nitrogruppe, og den tredje resten står for A-X, idet A betyr en Ci-Ce-alkylengruppe eller en C2-C8-alkenylengruppe, og X står for C02H,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av
hvor R<6> og R7 betyr et hydrogenatom eller en C^-C^-alkylgruppe, R3 og R4 uavhengig av hverandre står for en fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, A står for en Cx-C8-alky-lengruppe, og X står for C02H,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangs forbindelser.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3 for fremstilling av en forbindelse hvor R<3> og R<4> uavhengig av hverandre står for en fenylgruppe eller p-klorfenylgruppe, og AX står for CH2C02H, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4 for fremstilling av en forbindelse hvor R<6> og R<7> står for en C^-C^-alkylgruppe og særlig for en metylgruppe,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3915450A DE3915450A1 (de) | 1989-05-11 | 1989-05-11 | Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO902084D0 NO902084D0 (no) | 1990-05-10 |
| NO902084L NO902084L (no) | 1990-11-12 |
| NO174892B true NO174892B (no) | 1994-04-18 |
| NO174892C NO174892C (no) | 1994-07-27 |
Family
ID=6380477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO902084A NO174892C (no) | 1989-05-11 | 1990-05-10 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte dihydropyrrolizinforbindelser |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0397175B1 (no) |
| JP (1) | JP2796876B2 (no) |
| KR (1) | KR0173455B1 (no) |
| AR (1) | AR246256A1 (no) |
| AT (1) | ATE98246T1 (no) |
| AU (1) | AU637098B2 (no) |
| CA (1) | CA2016501C (no) |
| DD (1) | DD294260A5 (no) |
| DE (2) | DE3915450A1 (no) |
| DK (1) | DK0397175T3 (no) |
| ES (1) | ES2062160T3 (no) |
| FI (1) | FI95258C (no) |
| NO (1) | NO174892C (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6492413B2 (en) | 1993-01-15 | 2002-12-10 | G.D. Searle & Co. | 3.4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents |
| EP0759432A1 (en) * | 1993-01-15 | 1997-02-26 | G.D. Searle & Co. | Use of medicaments containing 3,4-diaryl furans and analogs thereof for treating a skin-related condition |
| US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| DE4338770A1 (de) * | 1993-11-12 | 1995-05-18 | Matthias Dr Lehr | Indol-2-alkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶ |
| DE4419247A1 (de) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie |
| DE4419246A1 (de) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie |
| DE4419315A1 (de) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Heteropyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie |
| AU3767997A (en) * | 1996-08-01 | 1998-02-25 | Merckle Gmbh | Acylpyrroldicarboxylic acids and acylindoldicarboxylic acids and their derivatives and inhibitors of the cytosolic phospholipase a2 |
| SK286608B6 (sk) * | 2000-01-28 | 2009-02-05 | Merckle Gmbh | Spôsob prípravy kyseliny 6-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-7-fenyl- 2,3-dihydro-1H-pyrolizin-5-yl octovej |
| DE10004157A1 (de) * | 2000-02-01 | 2001-08-02 | Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik | 4-Pyridyl-und 2,4-Pyrimidinyl-substituierte Pyrrolderivate und ihre Anwendung in der Pharmazie |
| KR20020007836A (ko) * | 2000-07-19 | 2002-01-29 | 신덕호 | 골프공 |
| DE10141285A1 (de) | 2001-08-23 | 2003-03-27 | Merckle Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-phnyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäure |
| DE102005012971A1 (de) | 2005-03-21 | 2006-09-28 | Merckle Gmbh | Polymorphe Form von 6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäure |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1156486A (en) * | 1965-04-30 | 1969-06-25 | Firmenich & Cie | Ketonic Flavouring Agents |
| AU429651B2 (en) * | 1968-08-08 | 1972-11-01 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organization | Antiviral 6, 7 dihydro 5h pyrrolizines and related compounds |
| DE2062984A1 (en) * | 1970-12-21 | 1972-06-22 | Messerschmitt, Thilo, 8094 Reitmehring; Dobeneck, Henning von, 8021 Icking | 2-unsubstd-5-formyl-pyrrole prepn - by catalytic hydrogenation of 2-halo-5-formyl-pyrroles |
| DE2261965A1 (de) * | 1971-12-23 | 1973-06-28 | Continental Pharma | Derivate der pyrrolessigsaeure und deren salze sowie von pyrrolacetonitril, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische produkte und verwendung dieser verbindungen und produkte |
| JPS5217074B2 (no) * | 1972-04-25 | 1977-05-13 | ||
| JPS6011899B2 (ja) * | 1978-12-27 | 1985-03-28 | 財団法人相模中央化学研究所 | ピロ−ル酢酸誘導体の製造方法 |
| US4284562A (en) * | 1979-11-27 | 1981-08-18 | Mcneilab, Inc. | Process for preparing pyrrole-2-acetic acids |
| JPS5687558A (en) * | 1979-11-27 | 1981-07-16 | Mcneilab Inc | Manufacture of pyrrolee22acetic acids |
| JPS56100784A (en) * | 1980-01-16 | 1981-08-12 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Indolizine derivative |
| US4327221A (en) * | 1980-10-15 | 1982-04-27 | American Home Products Corporation | 2-Substituted-3-hydroxythiazolo(2,3-8)-thiazolium salts and mesoionic didehydro derivatives thereof |
| JPS57501964A (no) * | 1980-12-15 | 1982-11-04 | ||
| EP0091181B1 (en) * | 1982-02-25 | 1986-12-17 | Beecham Group Plc | Aroyl pyrrolizine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2539417A1 (fr) * | 1983-01-13 | 1984-07-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR2557111B1 (fr) * | 1983-12-21 | 1986-04-11 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives ortho-condenses du pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| IL78834A (en) * | 1985-05-23 | 1992-07-15 | Smithkline Beckman Corp | 2,3-dihydro-5-(1,4-dihydropyridin-4-yl)-6-phenylimidazo(2,1-b)thiazoles and 6,7-dihydro-3-(1,4-dihydropyridin-4-yl)-2-phenyl-5h-imidazo(2,1-b)(1,3)thiazines and their use as intermediates in a process for preparing the corresponding pyridyl-substituted imidazo(2,1-b)thiazoles and 5h-imidazo(2,1-b)(1,3)thiazines |
| FR2601016B1 (fr) * | 1986-07-04 | 1988-10-07 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2617484B1 (fr) * | 1987-07-02 | 1989-10-20 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de l'acide (pyridyl-3)-3 1h-3h-pyrrolo (1,2-c) thiazolecarboxylique-7 dextrogyre |
-
1989
- 1989-05-11 DE DE3915450A patent/DE3915450A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-05-07 AU AU54800/90A patent/AU637098B2/en not_active Ceased
- 1990-05-09 FI FI902316A patent/FI95258C/fi active IP Right Grant
- 1990-05-09 DD DD90340498A patent/DD294260A5/de unknown
- 1990-05-10 CA CA002016501A patent/CA2016501C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-10 EP EP90108827A patent/EP0397175B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-10 NO NO902084A patent/NO174892C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 DK DK90108827.8T patent/DK0397175T3/da active
- 1990-05-10 ES ES90108827T patent/ES2062160T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-10 AT AT90108827T patent/ATE98246T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 DE DE90108827T patent/DE59003753D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-11 KR KR1019900006713A patent/KR0173455B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-05-11 AR AR90316838A patent/AR246256A1/es active
- 1990-05-11 JP JP2122816A patent/JP2796876B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR900018103A (ko) | 1990-12-20 |
| ES2062160T3 (es) | 1994-12-16 |
| FI95258B (fi) | 1995-09-29 |
| EP0397175A1 (de) | 1990-11-14 |
| NO174892C (no) | 1994-07-27 |
| DD294260A5 (de) | 1991-09-26 |
| CA2016501C (en) | 2001-10-09 |
| DE59003753D1 (de) | 1994-01-20 |
| AU5480090A (en) | 1990-11-15 |
| DK0397175T3 (da) | 1994-02-14 |
| JPH035455A (ja) | 1991-01-11 |
| EP0397175B1 (de) | 1993-12-08 |
| KR0173455B1 (ko) | 1999-02-01 |
| DE3915450A1 (de) | 1990-11-15 |
| ATE98246T1 (de) | 1993-12-15 |
| AU637098B2 (en) | 1993-05-20 |
| FI902316A0 (fi) | 1990-05-09 |
| JP2796876B2 (ja) | 1998-09-10 |
| FI95258C (fi) | 1996-01-10 |
| AR246256A1 (es) | 1994-07-29 |
| NO902084L (no) | 1990-11-12 |
| CA2016501A1 (en) | 1990-11-11 |
| NO902084D0 (no) | 1990-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0547708B1 (en) | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors | |
| US4447431A (en) | Tri-substituted imidazole derivatives, pharmaceutical preparations containing them, and their use | |
| NO174892B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte dihydropyrrolizinforbindelser | |
| US4585788A (en) | 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids and derivatives | |
| NO172343B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive askorbinsyrederivater | |
| NO310076B1 (no) | Ortokondenserte pyrroler, farmasöytiske preparater som inneholder disse forbindelser, og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av farmasöytiske preparater | |
| NO310291B1 (no) | Ortokondenserte pyrrolderivater, farmasöytiske preparater som inneholder disse forbindelser, anvendelse av forbindelsene forfremstilling av farmasöytiske preparater, og ortokondensertepyrrolderivater som er anvendelige som utgangsmaterialer fo | |
| US5110831A (en) | Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| EP0240859B1 (en) | Lipoxygenase inhibiting compounds | |
| US5225418A (en) | 5H-(1,2)benzisothiazolo[2,3-a]quinoline-5-ones and analogs as antiinflammatory agents | |
| US4124725A (en) | Anti-inflammatory method | |
| US4694018A (en) | Substituted 1,5-diphenyl-2-pyrrolepropionic acids and derivatives | |
| NO831950L (no) | Farmasoeytiske preparater inneholdende (+)-cyanidan-3-ol-derivater, deres anvendelse, nye substituerte (+)-cyanidan-3-ol-derivater og fremgangsmaater til deres fremstilling | |
| DK160760B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-naphthoylglycinderivater | |
| NO169648B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive arakidonsyre-derivater | |
| WO1991016303A1 (en) | Cyclic hydroxamic acids and their use | |
| US5527796A (en) | Thienothiazine derivatives and their use | |
| US5006549A (en) | Novel 7-aroyl-4-hydroxy-3-methyl-benzofurans as dual inhibitors of cyclooxygenase and 5-lipoxygenase | |
| US4219668A (en) | 4-Hydroxy,4-biphenylbutyric acid | |
| US4461912A (en) | Phenylacetic acid derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| US5153217A (en) | Pyrrolealdehyde derivative | |
| EP0294994B1 (en) | 3-4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[1]benzothieno[3,2-el]-1,2-thiazine-4-carboxamide-1,1-dioxides | |
| US4775691A (en) | 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophene derivatives | |
| Carlson et al. | The antiinflammatory profile of (5 H-dibenzo [A, D]-cyclohepten-5-ylidene) acetic acid (WY-41,770), an agent possessing weak prostaglandin synthetase inhibitory activity that is devoid of gastric side effects | |
| US4891374A (en) | Imidazo- and triazolothiadiazines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |