DK160760B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-naphthoylglycinderivater - Google Patents

Description

DK 160760 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-naphthoylgly-cinderivater, der har pharmakologiske egenskaber, der gør dem anvendelige til behandling af diabetes mellitus og dermed 5 forbundne lidelser.

I mange år er diabetes mellitus blevet behandlet med to anerkendte typer præparater, nemlig insulin og orale hypoglycæmiske midler. Disse præparater har hjulpet mange hundrede tusinde diabetikere ved at forøge deres velbefindende 10 og forlænge deres liv. Imidlertid har diabetikeres længere levetid ført til komplikationer såsom nervelidelser, nyrelidelser, retinopati, stær og arterosclerose. Disse komplikationer har haft forbindelse med den uønskede akkumulering af sorbitol i diabetisk væv, der igen er et resultat af de høje glucoseni-15 veauer, der er karakteristiske for diabetikeren.

Hos pattedyr, især mennesker, er nøgleenzymet, der er involveret i omdannelsen af hexoser til polyoler (sorbitolvejen) , aldose—reductase. J.H. Kinoshita og hans medarbejdere, se J.H. Kinoshitam.fi., Biochem. Biophys. Acta, 158, 472 (1968) 20 og de deri anførte referencer, har påvist, at aldose-reductase spiller en central rolle i ætiologien af galactosæmisk katarakt ved at bevirke omdannelsen af galactose til dulcitol (galacti-tol), og at et middel, der er i stand til at inhibere aldose reductase, kan forhindre den skadelig akkumulering af dulcitol 25 i linsen. Endvidere er der blevet påvist en forbindelse mellem forhøjede glucoseniveauer og en uønsket akkumulering af sorbitol i linsen, den perifere nervetråd og nyre hos diabetiske dyr, se A. Pirie og R. van Heyningen, Exp. Eye Res., 3, 124 (1964), L.T. Chylack og J.H. Kinoshita, Invest. Ophthal., 30 8, 401 (1969) og J.D. Ward og R.W.R. Baker, Diabetol., 6, 531, (1970).

Det har været angivet at 1,3-dioxo-lH-benz[de]iso-quinolin-2(3H)-eddikesyre er en effektiv inhibitor af aldose-reductase, se D. Dvornik m.fl., Science 182, 1146 (1973), og 35 at den kan anvendes til behandling af diabetes-komplikationer såsom diabetiske katarakter, neuropati, nephropati og reti- 2

DK 160760 B

nopati, jfr. USA patentskrift nr. 3.821.383. Andre forbindelser med et lignende anvendelsesområde er thioxo-lH-benz[de]-isoquinolin-2 (3H) eddikesyrederivateme ifølge USA patentskrift nr. 4.254.108 og lH-benz[de]isoquinolin-2(3H)-eddikesyrederi-5 vateme ifølge USA patentskrift nr. 4.254.10?. (S)-6-Fluor--2,3-dihydrospiro(4H-l-benzopyran-4,4'-imidazolidin)-2',5'-di-on ("Sorbinil") er endnu en forbindelse, der har vakt opmærksomhed på grund af dens aldose-reductase-inhiberende egenskaber (jfr. M.J. Peterson m.fl., Metabolism, 28 (suppl.l), 456 10 (1979)). Følgelig udgør disse forbindelser et vigtigt nyt a- spekt i behandlingen af diabetes mellitus.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-naphthoylglycinderiva-ter, gengivet ved nedenstående formel I, som er effektive inhi-15 bitorer af aldose-reductase. Disse nye derivater er strukturelt helt forskellige fra de ovenfor anførte aldose-reductase-inhi-bitorer. Nært beslægtede kendte forbindelser strukturelt set synes at være en gruppe thioacylaminosyrer, f.eks. N-phenylthi-oxomethyl-N-methylglycin, fremstillet af A. Lawson og C.E.

20 Searie, J. Chem. Soc., 1556 (1957) som en del af en kemisk undersøgelse af sådanne forbindelsers kemiske egenskaber. Disse sidstnævnte forbindelser fremstilles ved thiobenzoylering af forskellige aminosyrer med (thiobenzoylthio)eddikesyre. En vigtig strukturel forskel mellem disse forbindelser og de her 25 omhandlede derivater er den afvigende type aromatisk gruppe substitueret på thiondelen af thioamidet. Thioacylamider har også været omtalt (jfr. Chem. Abstr., 86, 189582f (1977) af V.I. Cohen m.fl., Eur. J. Med. Chem., 5, 480 (1976) og Chem.

Abstr., 70, 11306a (1969) af von J. Voss og W. Walter, Justus 30 Liebigs Ann. Chem., 716, 209 (1968)). Strukturen af de af Cohen m.fl. og Voss m.fl. omtalte thioacylamider er forskellig fra strukturen af de foreliggende derivater derved, at de har mindst én afvigende type N-substituering. En anden nært beslægtet kendt forbindelse, strukturelt set, er N-[(l-naph-35 tha leny 1) carbonyl] glycin (jfr.'Chem. Abstr., 61, 4333f (1964) af E. Cioranescu m.fl., Rev. Chim. Acad. Rep. Populaire Rou-maine, 7(2), 755 (1962)). Forbindelsen, der har været anvendt 3

DK 160760 B

som kemisk mellemprodukt, kan skelnes fra de her omhandlede forbindelser ved at være et amid og ikke et thioamid.

De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede N-naphthoylglycinderivater har formlen 5 12

S=C-N(]T)-CH COOIT

r5-602

10 K

hvor R1 er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl eller phe-nylmethyl, 2 R er hydrogen eller lavere alkyl,

O

R er hydrogen, lavere alkoxy i 6-stillingen på 15 naphthaienringen eller en substituent i 4-, 5- el ler 8-stillingen på naphthalenringen, idet substi-tuenten er valgt blandt lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, cyano, nitro, trihalogenmethyl og trifluor-methylthio, og 20 R4 og R5 hver er hydrogen, eller R3 og R4 hver er en substituent i forskellige stillinger valgt blandt stillingerne 3-7 på naphthalenringen, og idet sub-stituenterne er valgt blandt lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, trihalogenmethylthio, (lavere)alk-25 oxy(lavere)alkoxy, phenylmethoxy og phenylmethoxy substitueret på phenyldelen med lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller trihalogenmethyl, og R5 er hydrogen, eller R3, R4 og R5 hver er en substituent i forskellige stillinger valgt blandt 4-, 5- og 6-30 stillingen på naphthalenringen, idet substituenten er valgt blandt lavere alkoxy, halogen og trihalogenmethyl , eller et terapeutisk acceptabel salt med en organisk eller uorganisk base af en forbindelse med formlen I, hvor R2 er 35 hydrogen.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

4

DK 16 O 76 O B

En gruppe foretrukne derivater repræsenteres af sådanne forbindelser med formlen I, hvor R1 er hydrogen, lavere alkyl, 2-propenyl eller phenylmethyl, R2 er hydrogen eller lavere alkyl, R3 er hydrogen, lavere alkoxy i naphthalenringens 5 6-stilling eller en substituent i 4-, 5- eller 8-stillingen i naphthalenringen, idet substituenten er valgt blandt lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, cyano, nitro og trifluormethyl, og R4 og R5 hver er hydrogen, eller R3 og R4 er et substitu-entpar på naphthalenringen, idet substituentparret er valgt 10 blandt 3-halogen-4-lavere alkoxy, 4,6-di(lavere alkoxy), 5- halogen-6-lavere alkyl, 5-halogen-6-lavere alkoxy, 5,7-dihalo-gen, 5-(trifluormethyl)-6-lavere alkoxy, 5-(trifluormethyl-thio)-6-lavere alkoxy, 5-halogen-6-(lavere)alkoxy(lavere)alkoxy, 5-halogen-6-[3-(trifluormethyl)phenylmethoxy] og 5-halo-15 gen-6-(4-chlorphenylmethoxy), og R5 er hydrogen, eller R3, R4 og R5 hver er en substituent på naphthalenringen, idet hver af de tre substituenter er valgt blandt 4-lavere alkoxy-5-halogen-6-lavere alkoxy og 4,6-di(lavere alkoxy)-5-(trifluormethyl) , eller et terapeutisk acceptabelt salt med en organisk 20 eller uorganisk base af en forbindelse med formlen I, hvor R2 er hydrogen.

En anden foretrukket gruppe forbindelser udgør de forbindelser med formlen I, hvor R1 er hydrogen, lavere alkyl eller phenylmethyl, R2 er hydrogen eller lavere alkyl, R3 er 25 4-halogen eller 5-halogen, og R4 og R5 hver er hydrogen, eller R3 og R4 er et substituentpar på naphthalenringen valgt blandt 3-halogen-4-lavere alkoxy, 4,6-di(lavere alkoxy), 5-halogen- 6-lavere alkyl, 5-halogen-6-lavere alkoxy, 5,7-dihalogen, 5-(trifluormethyl)-6-lavere alkoxy og 5-(trifluormethylthio)-6-30 lavere alkoxy, og R5 er hydrogen, eller R3 er 4-lavere alkoxy, R4 er 5-(trifluormethyl), og R5 er 6-lavere alkoxy, eller et terapeutisk acceptabelt salt med en organisk eller uorganisk base af en forbindelse med formlen I, hvor R2 er hydrogen.

En særlig foretrukket gruppe forbindelser udgør de 35 forbindelser med formlen I, hvor R1 er lavere alkyl, R2 er hydrogen, R3 er 5-halogen, og R4 og R5 hver er hydrogen, eller R3 og R4 er et substituentpar på naphthalenringen valgt blandt 5

DK 160760 B

3-halogen-4-lavere alkoxy, 5-halogen-6-lavere alkoxy, 5-(tri-fluormethyl)-6-lavere alkoxy og 5-(trifluormethylthio)-6-la-vere alkoxy, og R5 er hydrogen, eller R3 er 4-lavere alkoxy, R4 er 5-(trifluormethyl), og R5 er 6-lavere alkoxy, eller et 5 terapeutisk acceptabelt salt deraf med en organisk eller uorganisk base.

Forbindelserne med formlen I fremstilles ved den nedenfor beskrevne fremgangsmåde.

Forbindelserne med formlen I kan anvendes til at 10 forebygge eller lindre de med diabetes mellitus forbundne komplikationer hos et diabetisk pattedyr, idet der til pattedyret indgives en profylaktisk eller helbredende mængde af forbindelsen I eller et terapeutisk acceptabelt salt deraf med en organisk eller uorganisk base. De omtalte kompli-15 kationer omfatter neuropati, nefropati, retinopati og katarakter. Når en forbindelse med formlen I eller et terapeutisk acceptabelt salt deraf med en organisk eller uorganisk base blandes med en pharmaceutisk acceptabel bærer og således udgør et pharmaceutisk præparat, kan de anvendes på den 20 ovenfor anførte måde.

Forbindelserne med formlen I kan forekomme i rota-mere former, hvilket nærmere forklaret betyder, at mesomeri giver carbon-nitrogenbindingen i thioamidgruppen karakter af en delvis dobbeltbinding. Denne dobbeltbindingskarakter fø-25 rer til begrænset rotation omkring carbon-nitrogenbindingen, hvilket giver anledning til cis- og trans-rotamere, idet den begrænsede rotation forøges af de tilstødende gruppers omfang.· Indbyrdes omdannelse af de rotamere er mulig og er afhængig af de fysiske omgivelser. Som det kommer til udtryk ved de 30 fysiske egenskaber, forekommer den termodynamisk mere stabile rotamer udelukkende i forbindelsens krystallinske form og er den overvejende isomere, der forekommer i afbalancerede opløsninger. Desuden er den mere stabile rotamer den mest phar-makologisk aktive. Den mindre stabile rotamer kan fraskilles 35 fra den mere stabile rotamer ved højeffektiv væskechromatografi eller ved tyndtlagschromatografi. For kortheds skyld omtales forbindelserne inkl. deres rotamere former her som forbindelser med formlen I.

6

DK 160760 B

O

Udtrykket "lavere alkyl", som det anvendes i den foreliggende beskrivelse, betyder en ligekædet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en forgrenet alkylgruppe med 3 eller 4 carbonatomer og indbefatter methyl, ethyl, propyl, 5 1-methylethyl, butyl, 2-methylpropy1 og 1,1-dimethylethyl. Foretrukne lavere alkylgrupper indeholder 1-3 carbonatomer.

Udtrykket "lavere alkenyl", som det anvendes her, betyder en ligekædet alkenylgruppe med 2-6 carbonatomer eller en forgrenet alkenylgruppe med 4-6 carbonatomer og ind-10 befatter f.eks. ethenyl, 2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl og 2-ethyl-3-butenyl. Foretrukne lavere alkenylgrupper indeholder 2 eller 3 carbonatomer.

Udtrykket "lavere alkoxy", som det anvendes her, betyder en ligekædet alkoxygruppe med 1-6 carbonatomer, for-15 trinsvis 1-3 carbonatomer, eller en forgrenet alkoxygruppe med 3 eller 4 carbonatomer og indbefatter methoxy, ethoxy, 1--methylethoxy, butoxy og hexyloxy.

Udtrykket "halogen", som det anvendes her, betyder en halogengruppe og indbefatter fluor, chlor, brom og iod.

20 Udtrykket "ar", som det anvendes, betyder en aroma tisk gruppe med mindst én benzenring. Den foretrukne aromatiske gruppe er phenyl.

2

Forbindelserne med formlen I, hvor R er hydrogen, danner salte med passende terapeutisk acceptable uorganiske 25 og organiske baser. Disse afledte salte besidder samme aktivitet som deres ophavssyre og kan ligeledes fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Syren kan omdannes med udmærket udbytte til det tilsvarende terapeutisk acceptable salt ved neutralisering af syren med den egnede uorganiske eller 30 organiske base. Saltene indgives i reglen på samme måde som de oprindelige syreforbindelser. Egnede uorganiske baser til dannelse af disse salte indbefatter f.eks. hydroxider, carbo-nater eller bicarbonater af terapeutisk acceptable alkalimetaller eller jordalkalimetaller, f.eks. natrium, kalium, mag-35 nesium, calcium og lignende. Egnede organiske baser indbefatter følgende aminer: benzylamin, lavere mono-, di- og trial-kylaminer, hvis alkylgrupper indeholder op til'3 carbonato- 0 7

DK 160760 B

mer såsom methylamin, dimethylamin, trimethylamin, ethyla-min, di- og triethylamin, methylethylamin og lignende; mono-, di- og trialkanolaminer, hvis alkanolgrupper indeholder op til tre carbonatomer, f.eks. mono-, di- og triethanolamin, 5 alkylendiaminer, der indeholder op til 6 carbonatomer såsom hexamethylendiamin, cycliske mættede eller umættede baser, der indeholder op til 6 carbonatomer såsom pyrrolidin, pipe-ridin, morpholin, piperazin og disses N-alkyl- og N-hydroxyalk-ylderivater såsom N-methylmorpholin og N-(2-hydroxyethyl)-pi-10 peridin samt pyridin. Endvidere kan nævnes de tilsvarende kva-ternære salte, såsom tetraalkyl- (f.eks. tetramethyl-), alkyl-alkanol- (f.eks. methyltriethanol- og trimethylmonoethanol-) og cycliske ammoniumsalte, f.eks. N-methylpyridinium-, N-methyl--N-(2-hydroxyethyl)-morpholinium, N,N-dimethylmorpholinium-, 15 N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-morpholinium-, N,N-dimethylpiperi-diniumsaltene, der er kendetegnet ved at have god vandopløse-lighed. Men principielt kan anvendes alle de ammoniumsalte, der er fysiologisk acceptable.

Omdannelserne til saltene kan udføres ved en række 20 kendte metoder. Når det således drejer sig om uorganiske salte, foretrækkes det at opløse syren med formlen I i vand indeholdende mindst én ækvivalent mængde af et hydroxid, carbonat eller bicarbonat svarende til det uorganiske salt, der ønskes. Reaktionen kan med held udføres i et med vand blandbart, inak-25 tivt organisk opløsningsmiddel, f.eks. methanol, ethanol, di-oxan og lignende i nærvær af vand. F.eks. kan en sådan anvendelse af natriumhydroxid, natriumcarbonat eller natriumbicar-bonat give en opløsning af natriumsaltet. Inddampning af opløsningen eller tilsætning af et med vand blandbart opløsningsmid-30 del med en mere moderat polaritet, f.eks, en lavere alkanol såsom butanol eller en lavere alkanon såsom ethylmethylketon, giver det faste uorganiske salt, hvis det er den form, der ønskes.

Til fremstilling af et aminsalt opløses den sure forbindelse med formlen I i et passende opløsningsmiddel af enten 35 moderat eller lav polaritet, f.eks. ethanol, methanol, ethyla-cetat, diethylether eller benzen. Mindst en ækvivalent mængde af aminen svarende til den ønskede kation tilsættes derefter.til δ

DK 160760 B

o opløsningen. Hvis det fremkomne salt ikke udfældes, kan det i reglen fås i fast form ved tilsætning af et blandbart fortyndingsmiddel med lavere polaritet, f.eks. benzen eller pe-troleumether eller ved inddampning. Hvis aminen er forholds-5 vis flygtig, kan eventuelt overskud let fjernes ved afdampning.

Det foretrækkes at anvende i det væsentlige ækvivalente mængder af de mindre flygtige aminer.

Salte, hvor kationen er kvatemært ammonium, fremstilles ved at blande syren med formlen I med en ækvivalent 10 mængde af det tilsvarende kvatemære ammoniumhydroxid i vandopløsning efterfulgt af afdampning af vandet.

Forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og disses salte med pharmaceutisk acceptable organiske og uorganiske baser kan indgives til pat-15 tedyr, f.eks. mennesker, kvæg eller kaniner, enten alene eller i doseringsformer, dvs. kapsler eller tabletter, kombineret med pharmakologisk acceptable ekscipienser, se nedenfor.

De her omhandlede forbindelser indgives med held oralt. Imidlertid er den måde, hvorpå de foreliggende aktive stoffer ind-20 gives, ikke begrænset til en særlig indgivelsesmetode. F.eks. kan forbindelserne indgives topisk direkte på øjet i form af dråber af sterile, pufrede ophthalmiske opløsninger, fortrinsvis med pH 7,2-7,6. De kan ligeledes indgives oralt i fast form indeholdende sådanne ekscipienser som stivelse, mælkesuk-25 ker, visse lertyper osv. De kan også indgives oralt i form af opløsninger, eller de kan injiceres parenteralt. Til parenteral indgivelse kan de anvendes i form af en steril opløsning, fortrinsvis med pH 7,2-7,6, indeholdende en pharmaceutisk acceptabel puffer.

30 Doseringen af de foreliggende forbindelser varierer alt efter indgivelsesmåden og den enkelte valgte forbindelse. Endvidere varierer den afhængigt af patienten, der skal behandles. I almindelighed påbegyndes behandling med små doser, væsentligt mindre end den optimale dosis af for-35 bindeisen. Derefter forøges dosis lidt ad gangen, indtil der opnås virkning. I almindelighed indgives de her omhandlede forbindelser fortrinsvis ved et koncentrationsniveau,

O

9

DK 160760 B

som sædvanligvis giver effektive resultater uden at forårsage generende eller skadelige bivirkninger. Ved topisk indgivelse kan en 0,05-0,2%'s opløsning indgives dråbevis i øjet. Installationshyppigheden varierer alt efter den patient, der 5 behandles, fra en dråbe hveranden eller hver tredje dag til én gang daglig. Ved oral eller parenteral indgivelse ligger et foretrukket doseringsintervalniveau fra ca. 0,1 mg til ca.

200 mg/kg legemsvægt pr. dag, selv om de ovennævnte variationer kan forekomme. Imidlertid er et doseringsniveau, der lig-10 ger i intervallet fra ca. 0,5 til ca. 30 mg/kg levemsvægt pr. dag, det mest tilfredsstillende.

Enhedsdoseringsformer såsom kapsler, tabletter, piller og lignende kan indeholde fra ca. 5,0 mg til ca. 250 mg af de aktive stoffer, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge 15 opfindelsen, fortrinsvis med en betydelig mængde af et pharma-ceutisk bærestof. Således kan kapsler til oral indgivelse indeholde fra mellem ca. 5,0 til ca. 250 mg af det aktive stof med eller uden et pharmaceutisk fortyndingsmiddel. Tabletter, der enten frembringer brusning eller er ikke brusende, kan in-20 deholde mellem ca. 5,0 og 250 mg af de her omhandlede aktive stoffer sammen med gængse pharmaceutiske bærestoffer. Således kan tabletter, der kan være overtrukket og enten være brusetabletter eller ikke, fremstilles ved gængs teknik. Inaktive fortyndingsmidler eller bærestoffer, f.eks. magnesiumcarbonat 25 eller lactose, kan anvendes sammen med gængse disintegreringsmidler, f.eks. magnesiumstearat.

Sirupper eller eliksirer, der er egnet til oral indgivelse, kan fremstilles ud fra vandopløselige salte, f.eks. natrium-N-[[5-(trifluormethyl)-6-methoxy-l-naphthalenyl]-thi-30 oxomethyl]-N-methylglycinat, og kan med fordel indeholde glycerol og ethylalkohol som opløsningsmidler eller konserveringsmidler.

Forbindelsen med formlen I eller et terapeutisk acceptabelt salt deraf kan også anvendes kombineret med insulin 35 eller orale hypoglycæmiske midler for at frembringe en gavnlig virkning ved behandlingen af diabetes mellitus. I så til- 10 o

DK 160760 B

fælde er i handelen værende insulinpræparater eller orale hy-poglycæmiske midler, f.eks. acetohexamid, chlorpropamid, to-1azamid, tolbutamid og phenformin, egnede. Forbindelsen med formlen I eller et terapeutisk acceptabelt salt deraf kan 5 indgives før eller efter eller samtidig med insulin og det o-rale hypoglycæmiske middel. Egnede indgivelsesmetoder, præparater og doser af insulinpræparat eller hypoglycæmisk middel beskrives i den medicxnsjs.e lj.tterai.ur, f.eks. "Physicians'

Desk Reference", 34. udg., Medical Economies Co., Oradell, 10 N.J., USA, 1980. Når forbindelsen I eller dens terapeutisk acceptable salt indgives i en sådan kombination, sker det som beskrevet ovenfor. De her omhandlede forbindelser eller deres terapeutisk acceptable salte kan indgives sammen med det orale hypoglycæmiske middel i form af et pharmaceutisk præpa-15 rat, der indbefatter effektive mængder af hvert stof.

De her omhandlede forbindelsers aldose-reductase-in-hiberende virkninger kan påvises ved at anvende en prøvemetode in vitro i lighed med den, der er beskrevet af S. Hayman og J.H. Kinoshita i J. Biol. Chem., 240, 877 (1965). I det fore-20 liggende tilfælde modificeres Hauman og Kinoshita*s metode derved, at det endelige chromatografiske trin udelades ved fremstillingen af enzymet fra okselinse.

Der opnås de følgende resultater, når de tidligere anførte forbindelser med formlen I bedømmes ved den ovennævn-25 te prøve in vitro.

% inhib. in

Fremstil- vitro v. forsk.

Forbindelse med formlen I (R~* = H)_ Lmgs- molkoncentr.

R*__R2____R4 eksempel 10~5 10~^10~Y

30 CH3 Cfl3 5-Br H 3 8 CH3 CH3 5-CFg 6-CHjO 23 '9 CH3 H 5-Br H 32 93 87 47 Η H 3-C1 4-CHgO 32 61 16 CH3 H 4-Br H 33 91 77 32 35 CHg H 8-Br H 34 88 75 24 CH3 H 5-CHgO H 35 83 64 17 CH3 H 5-CHg H 36 89 74 26 o 11

DK 160760 B

% inhib in

Fremstil- vitro v. forsk.

Forbindelse med formlen I (IC* = H)__ lings- molkonæntr.

Ri_I I r3 [_R4 ' ekseirgel iq~^ 1Q~^1Q~Y

5 CH^ ΓΊΪ 5-Br 3-CH3(CH2)40 37 93 I 91 I 55 CHg H 5-CN H 38 89 79 32 CH3 H 5-N02 H 39 91 83 43 CH3 H 5-C1 H 40 91 83 40 CH3 H 5-Br 6-CHgO 41 99 91 72 10 CH3 H 5-Br 6-CH3 42 92 88 55 CH3 HH H 43 85 51 13 CH3 H 4-C1 H 44 88 73 25 CH3 H 3-C1 4-CHgO 45 85 78 33 CH3 H 5-C1 7-C1 46 88 75 29 15 CHg Η 5-1 6-CHgO 47 98 95 72 CH3 H 5-CN 6-CHgO 48 98 93 74 CHg H 5-Br 6-CH30(CH2)30 49 92 87 38 CH3 H 5-CH2=C(CH3) H 50 92 74 19 CHg H 5-(CH3)2CH H 51 91 72 21 20 CHg H 5-CFg 6-CH30 52 98 94 65

CH3 H 5-Br fr-[(3-CF3-C6H4)CH20] 5 3 86 37 U

CH3 H 5-Br 6-[(4-Cl-CgH4)CH20] 53a 88 44 4 CHg H 5-CFg H 53b 93 84 33 Η H 5-Br H 54 ‘ 54 14 25 n-C3H? H 5-Br H 55 91 70 19 CH2=CH-CH2 H 5-Br H 56 92 77 27 C2Hg H 5-Br H 57 85 72 24 n-C4Hg H 5-Br H 58 86 65 19 CH2CgH5 H 5-Br H 59 86 69 20 30 CHg H 5-CFgS 6-CHgO ' 65 96 94 73 35 0 12

DK 160760 B

De her omhandlede forbindelsers aldoseareductase--inhiberende egenskab og anvendelsen af forbindelserne til at forhindre, reducere og helbrede diabetiske komplikationer kan påvises ved eksperimenter, ved hvilke der anvendes galato-5 sæmiske rotter, se Dvornik m.fl., nævnt ovenfor. Eksempler på sådanne eksperimenter er anført nedenfor efter de nedenstående almene bemærkninger, der er knyttet til disse eksperimenter.

(a) Fire eller flere grupper på 6 hanrotter, 50-70g, Sprague-Dawley stamme, anvendes. Den første gruppe, kontrol- 10 gruppen, fodres med en. blanding af laboratorie—foderblanding (gnaverlaboratoriechow, Purina) og glucose med en koncentration på 20% (vægt/vægt). Den ikke-behandlede galactosæmiske gruppe fodres med et lignende foder, hvor galactose erstatter glucose. Den tredje gruppe fodres med et foder fremstillet 15 ved at blande en bestemt mængde af prøveforbindelsen med det galactose-holdige foder. Galactosekoncentrationen i de behandlede gruppers foder er den samme som til den ubehandlede galac-tosæmiske gruppe.

(b) Efter fire dages forløb aflives dyrene ved af-20 hugning af hovedet, øjenæblerne fjernes og punkteres med et barberblad, de løsnede linser rulles forsigtigt på filterpapir og vejes. Ischiasnerverne frilægges så fuldstændig som muligt og vejes. Begge væv fryses og kan holde sig i to uger}før de analyseres for dulcitol.

25 (c) Polyolbestemmelsen sker ved en modificering af den af M.Kraml og L.Cosyns i Clin. Biochem., 2, 373 (1969) beskrevne metode. Der foretages kun to mindre ændringer: a) Skyllevæsken er en vandig 5%'s (vægt/volumen) trichloreddike-syreopløsning og (b) grundopløsningen fremstilles ved at oplø-30 se 25 mg dulcitol i 100 ml vandig trichloreddikesyreopløsning.

(NB: I hvert forsøg subtraheres den gennemsnitsværdi, der fin des i vævet fra rotter fodret med glucosefoder, fra de enkelte værdier, der findes i det tilsvarende rottevæv, for at opnå mængden af akkumuleret polyol).

35 Resultaterne i nedenstående tabel viser, at de her omhandlede forbindelser formindsker akkumuleringen af dulcitol i linserne og ischiasnerverne hos rotter fodret med galactose.

13

DK 160760 B

O

Tallene under L og N angiver den procentvise nedgang af dul- c.i to lak kumulering i hhv. linse- og hoftenervevævene fra behandlede rotter sammenlignet med de samme væv fra ubehandlede rotter.

5

Forbindelse med formlen I -· - Dosis L N

B1 R R3 R R ma/ka/daa CHg H 5-Br Η H 189 24 79 121 20 70 62 14 53 CHg H 5-C1 Η H 156 34 70 15 CHg H 5-Br 6-CHgO H 162 34 58 - 78 29 - 58 15 - 32 CHg H 3-C1 4-CHgO H 163 15 20 25 27 CHg H 5-C1 7-C1 H 52 29 45 CHg H 5-CFg 6-CHgO H 26 15 94 CHg CHg 5-CFg 6-CHgO H 11 10 44 CHg H 5-CFg HH 11 2 36 25 CHg H 6-CHgO Η H 162 - 32 CHg H 4-CHgO 5-CFg 6-CHgO 144 33 85 25 - 48 CHg H 5-CFgS 6-CHgO H 20.5 20 96 9.1 - 55 30 _ 4.4 _-_29 35 14

DK 160760 B

Fremstillingen af forbindelserne med formlen I er belyst ved følgende reaktionsskema, hvor R1, R3, R4 og R5 har den tidligere anførte betydning, og COOR er en estergruppe, hvor R er lavere alkyl eller ar(lavere)alkyl.

5

0=C-N(p/) -CH ,COOR S^C-NCR1) -Cf^COOR

-pd?,— -ρό, 10 R (II) R R (III) I hydrolyse hydrolyse

OsC-N(R1)-CH2C00H φ R R3 (IV)

Mere detaljeret indbefatter en fremgangsmåde til 20 fremstilling af forbindelserne med formlen I: (a) omsætning af en amidoester med formlen II, hvor R1, R3, R4 og R5 har de tidligere anførte betydninger, og R er lavere alkyl, med phosphorpentasulfid, hvilket giver den tilsvarende thioxoester med formlen III, hvor R1, R3, R4, R5 25 har de tidligere anførte betydninger, og R er lavere alkyl eller (b) hydrolysering af thioxoesteren med formlen III, hvor R1, R3, R4, R5 har de tidligere anførte betydninger, og R er lavere alkyl eller ar(lavere)alkyl, hvorved opnås den 30 tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor R1, R3, R4 og R5 har de tidligere anførte betydninger, og R2 er hydrogen, eller (c) hydrolysering af amidoesteren med formlen II, hvor R1, R3, R4, R5 har de tidligere anførte betydninger, og R er lavere alkyl eller ar(lavere)alkyl, hvorved opnås den 35 tilsvarende amidosyre med formlen IV, hvor R3·, R3, R4 og R5 har de tidligere anførte betydninger, og omsætning af sidstnævnte forbindelse med phosphorpentasulfid, hvorved fås den 15

DK 160760 B

tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor R1, R3, R4 og R5 hårde tidligere anførte betydninger, og R2 er hydrogen.

Specifikt kan udgangsmaterialet med formlen II fremstilles ved at koble en naphthalencarboxylsyre med formlen V, 5 hvor R3, R4 og R5 har de ovenfor anførte betydninger, med en aminosyreester med formlen VI, hvor R* har den tidligere anførte betydning, og R betyder lavere alkyl eller ar(lavere)-alkyl.

COOH

p5 Y |j -J“ NHCR1)-CH2C00R —> II

m '3 R R CVI) (V) 15

Forbindelserne med formlen V og vi er kendte eller kan fremstilles ved kendte metoder. Jfr. f.eks. "Elsevier's Encyclopaedia of Organic Chemistry", F. Radt, udg., serie III, 20 bd. 12B, Elsevier Publishing Co., Amsterdam, 1953, side 3965-4473. Fremstillingen af et antal af naphthalencarboxylsyrerne er belyst i eksemplerne 1, la-lj og 61-63 nedenfor. Koblingen af naphthalencarboxylsyren V og aminosyreesteren VI sker fortrinsvis ved "carboxylaktiverings-koblingsmetoden". Beskrivel-25 ser af carboxy-aktiverende grupper findes i almindelig litteratur om peptidkemi, f.eks. K.D. Koppie, "Peptides and Amino Acids", W.A. Benjamin, Inc., New York, 1966, side 45-51, og E. Schroder og K. Lubke, "The Peptides", bd. 1, Academic Press,

New York, 1965, side 77-128. Eksempler på den aktiverede form 30 for det endestillede carboxyl er syrechloridet, syrebromidet, anhydridet,azidet, den aktiverede ester eller O-acylurinstof fra et dialkylcarbodiimid. Foretrukne aktiverede former for carboxylet er syrechloridet eller 1-benzotriazolylen, 2,4,5--trichlorphenyl eller succinimido-aktiverede estere.

35 16

DK 160760 B

Idet der atter henvises til reaktionsskemaet, omsættes amidoesteren med formlen II fortrinsvis under vandfri betingelser med ca. 2-5 molækvivalenter phosphorpentasulfid i et inaktivt opløsningsmiddel, f.eks. xylen eller toluen for 5 at få den tilsvarende thioxoester med formlen III. Denne omsætning sker bedst.ved temperaturer mellem 80 til ca. 150“C og i tidsrum fra 20 minutter til 4 timer. Fortrinsvis udføres reaktionen i nærvær af en organisk base, f.eks. N-ethylmor-pholin, triethylamin eller pyridin.

10 Derefter hydrolyseres thioxoesteren med formlen III

med et hydrolyseringsmiddel, hvilket giver det tilsvarende produkt med formlen I, hvor R2 er hydrogen. Groft sagt foretages denne omdannelse bedst ved at anvende en base som hydrolyseringsmiddel. Hydrolysen foretages fortrinsvis i nærvær af 15 tilstrækkeligt vand, hvorefter reaktionsblandingen syrnes til opnåelse af den ønskede syre. Det skal imidlertid bemærkes, at hydrolysemetoden ikke for fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal betragtes som værende begrænset til basisk hydrolyse, eftersom hydrolyse under sure betingelser og andre variationer, 20 f.eks. behandling med lithiumiodid i collidin (jfr. L.F. Fie-ser og M. Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., New York, 1969, side 615-617) også kan anvendes. Hydrolyse under sure betingelser foretrækkes, når esteren er en tert.butylester.

25 Ved basisk hydrolyse indebærer en foretrukket udfø relsesform, at esteren underkastes påvirkning af en stærk base, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, i nærvær af tilstrækkeligt vand til at udvirke hydrolyse af esteren.

Hydrolysen foretages i et passende opløsningsmiddel, 30 f.eks. methanol, ethanol eller 2-methoxyethanol. Reaktionsblandingen holdes på en temperatur fra ca. 25 til 100°C eller ved det anvendte opløsningsmiddels tilbagesvalingstemperatur, 35 17

DK 160760 B

indtil der indtræffer hydrolyse. I reglen er 10 minutter til 6 timer tilstrækkeligt til denne hydrolyse. Derefter syrnes reaktionsblandingen med en syre, f.eks. eddikesyre, saltsyre eller svovlsyre til frigørelse af den frie syre.

5 Alternativt kan amidoesteren med formlen II hydro lyseres under samme betingelser som tidligere beskrevet, hvilket giver den tilsvarende amidosyre med formlen IV, hvor R^, R3, R4 og R5 har de tidligere anførte betydninger. Sidstnævnte forbindelse giver så, ved omsætning med phosphorpentasulfid, 10 fortrinsvis på den tidligere beskrevne måde, den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor R1, R3, R4 og R5 har tidligere 2 anførte betydninger, og R er hydrogen. Det skal bemærkes, at det første standardtrin i oparbejdningen af pentasulfidreak-tionsblandingen kræver, at reaktionsblandingen opløses i vand.

15 Dette bevirker, at eventuel tilsvarende thiosyre, der forekommer i reaktionsblandingen på grund af, at carboxygruppen reagerer med phosphorpentasulfid, omdannes til den ønskede carboxylsyre eller ester heraf.

Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere belyst 20 ved hjælp af eksempler. Af disse eksempler illustrerer eksempel 3-59 og 64-65 fremstillingen af forbindelser med formlen I.

25 30 35 o 3 18

DK 160760 B

Eksempel 1 5-(1-Methylethenyl)-1-naphthalencarboxylsyre (V, R = 5-CH^ =

C(CH3), og R4 og R5 = H

I en nitrogenatmosfære tilsættes en opløsning af 5 14,21 g l-brom-5-(1-methylethenyl)-naphthalen, beskrevet af W.F. short og H. Wang-i J. Chem. Soc., 991 (1950) i 140 ml diethylether dråbevis til en blanding af ethylmagnesium (fremstillet af 2,94 g magnesium og 4,29 ml ethylbromid) i 30 ml diethylether ved 0°C. Blandingen omrøres ved 20°C i 18 timer 10 og opvarmes derefter ved tilbagesvaling i 1 time. Den afkølede opløsning hældes på et overskud af fast carbondioxid.

Blandingen opløses i diethylether. Den fremkomne opløsning vaskes med en 2N vandig opløsning af I^SO^, saltvandsopløsning og 10%'s vandig NaHCO^ (4 gange). De basiske vaskevæsker 15 forenes og syrnes (pH 3) med 6N vandig HCl. Det fremkomne faste stof opsamles, vaskes med vand og tørres, hvilket giver 9,7 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 138-140°C, NMR (CDC13) £ 2,15 (s, 3H), 5,0 og 5,38 (2s, 2H), 8,0 (m, 6H), 10,75 (s, IH).

20

Eksempel la

5-(1-Methylethyl)-1-naphthalencarboxylsyre (V, = 5-(CH3)3CH

og R4 og R5 = H

4,36 g 5-(1-methylethenyl)-1-naphthalencarboxylsyre, 25 som beskrevet i eksempel 1, opløst i 150 ml ethanol hydrogeneres, idet der anvendes 5% palladium på trækul som katalysator ved 20°C. Hydrogenabsorptionen er fuldstændig efter 3 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering. Filtratet inddampes, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse, smelte-30 punkt 148-150°C, NMR (CDC13) S 1,4 (d, J = 7 Hz, 6H), 3,75 (septuplet, J = 7 Hz, IH), 8,0 (m, 6H) , 10,1 (s, IH).

35 19

DK 160760 B

O

Eksempel lb 3 4 5- Brom-6-methoxy-l-naphthalencarboxylsyre (V/ R = 5-Br, R =

CH-,0 og R5 = H

En opløsning af 2,49 ml (45 mmol) i 50 ml iseddike 5 tilsættes dråbevis til en omrørt opløsning af 8,9 (44 mmol) 6- methoxy-l-naphthalencarboxylsyre, beskrevet af C.C. Price m.fl. i J. Am. Chem.Soc., 69, 2261 (1947), i 300 ml iseddike afkølet i isbad. Det fremkomne bundfald opsamles og vaskes med eddikesyre og derefter vand. Krystallisation af det op- 10 samlede bundfald fra*iseddike giver den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 262-264°C, NMR (DMSO-dg) 6 3,96 (s, 3H9, 7,5-7,8 (m, 3H), 7,95 (d, IH), 8,25 (d, IH), 8,82 (d, IH).

Eksempel lc 3 4 15 5-Brom-6-methyl-l-naphthalencarboxylsyre (V, R = 5-Br, R =

6-CHj og R5 = H

Ved at følge den i eksempel lb beskrevne fremgangsmåde, men i stedet for 6-methoxy-l-naphthalencarboxylsyre anvende en ækvivalent mængde 6-methyl-l-naphthalencarboxylsyre be-20 skrevet af c.C. Price m.fl. i J. Am. Chem. Soc., 63, 1857 (1941) fås den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 253-255°C (efter krystallisation ud fra ethanol/methanol (3:1), NMR (DMSO-dg) £ 2,6 (s, 3H, 8,0 (m, 5H), 10,5 (bred, IH).

25 Eksempel Id 3 4 3-Chlor-4-methoxy-l-naphthalencarboxylsyre (V, R = 3-C1, R =

4-CH^O og R5 = H

15,5 g (70,2 mmol) 3-chlor-4-methoxy-l-naphthalen-carboxaldehyd, beskrevet af A.J. Ablewhite og K.R.H. Woolridge 30 i J. Chem. Soc. (C), 2488 (1967), tilsættes til en suspension sølvoxid i 10%'s natriumhydroxid (16,9 g natriumhydroxid i 170 ml vand) og 100 ml dioxan. Blandingen omrøres og opvarmes ved 80°C i 7 timer. Bundfaldet fjernes ved filtrering gennem diatoméjord (forhandles under varemærket "Celite'®) . Det klare 35 filtrat inddampes til tørhed. Remanensen opløses i vand. Opløsningen syrnes, og det fremkomne bundfald fraskilles ved filtrering. Bundfaldet opløses i ethylacetat. Den fremkomne

O

20

DK 160760 B

opløsning ekstraheres med mættet natriumbicarbonatopløsning.

De forenede vandige ekstrakter symes. Det fremkomne bundfald fraskilles ved filtrering og omkrystalliseres ud fra ethano1/vand, hvilket giver den i overskriften nævnte for-5 bindelse, smeltepunkt 187-189°C, NMR (DMSO-dg) & 4,0 (s, 3H), 8,15 (m, 5H), 13,3 (bred IH) , IR ("Nujol'®, paraffinolie, 2900, 1700, 1260, 1160 cm"1, UV?Unaks. (EtOH) 303 (£ 7.400), 231 (56.300) ,

Analyse: Beregnet: C 60,90, H 3,83.

10 Fundet: C 60,71, H 3,87.

Eksempel le 3 4 5,7-Dichlor-l-naphthalencarboxylsyre (V, R = 5-C1, R = 7-Cl,

og R5 = H

15 36,8 g (273 mmol sulfurylchlorid tilsættes dråbevis til en omrørt suspension af 20 g (119 mmol) benz[c,d]indol--2(IH)-on i iseddike (275 ml) ved 20-22°C. Blandingen opvarmes ved tilbagesvaling i 1,5 time, afkøles og filtreres. Det opsamlede faste stof vaskes med iseddike og omkrystalliseres 20 ud fra toluen, hvilket giver f,8-dichlor-bemz[c,d]indol-2(IH)--on, smeltepunkt 265°C, beskrevet af Y.T. Rozhinskii, Zhur.

Org. Khim., 8, 2388 (1972). En blanding af sidstnævnte forbindelse (14 g, 58,8 mmol) i 2% vandig natriumhydroxid tilbagesvales i 4 timer. Blandingen afkøles, blandes med 3,8 g (55 25 mmol natriumnitrit og tilsættes dråbevis til en afkølet (0-5°C) opløsning af 45 ml koncentreret svovlsyre i 180 ml vand. Dia-zoniumsaltet udsaltes ved tilsætning af natriumbromid, opsamles ved filtrering og tilsættes, medens det endnu er vådt (tørring farlig) til en opløsning af natriumhypophosphat (39,2 g 30 Na^PC^.^O) i 100 ml vand. Blandingen omrøres ved 20-22°C i 48 timer. Det fremkomne faste stof opsamles ved filtrering og suspenderes i 300 ml mættet natriumbicarbonat. Det uopløselige materiale opsamles ved filtrering og resuspenderes i 200 ml varmt mættet natriumbicarbonat. Suspensionen filtreres, og 35 filtratet afkøles. Det fremkomne bundfald af natriumsaltet af produktet opsamles ved filtrering. Den frie syre fremstilles ved at suspendere natriumsaltet i vand og gøre suspensionen

O

21

DK 160760 B

sur. Der opnås mere produkt ved syrning af filtratet af na-triumsaltet. De forenede udbytter omkrystalliseres ud fra ethanol, hvilket giver 5,8 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 253-254°C, NMR (DMSO-dg) §8,3 (m, 5 5H), 10,6 (bred, IH), OV^maks. (Et OH) 333nm (S 2.350), 298 (7.000) , 230 (53.300).

Eksempel lf 3 4 5-Iod-6-methoxy-l-naphthalencarboxylsyre (V, R = 5-1, R = 10 6-CHjO og R5 = H) 7,08 g iod og 2,78 g iodsyre tilsættes til en omrørt opløsning af 15 g (69,4 mmol) 6-methoxy-l-naphthalencarb-oxylsyremethylester, beskrevet af C.C. Price m.fl. i J. Amer.

Chem. Soc., 69, 2261 (1947) i 110 ml 80%'s eddikesyre og 0,97 15 ml 98%'s svovlsyre. Opløsningen opvarmes ved 50°C i 5 timer, afkøles og hældes i 100 ml vand. Efter tilsætning af natrium-bisulfit for at ødelægge uomsat iod opsamles bundfaldet, vaskes med vand og omkrystalliseres ud fra ethanol, hvilket giver den tilsvarende methylester af den i overskriften nævnte 20 forbindelse, smeltepunkt 98-99°C, NMR (CDC13) § 3,95 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 8,00 (m, 5H). En blanding af sidstnævnte ester (7,1 g, 21 mmol), 35 ml 10%'s vandigt natriumhydroxid og 19,5 ml methanol opvarmes ved tilbagesvaling i en time. Opløsningen afkøles til isbadstemperatur og gøres sur med IN vandig 25 saltsyre. Det fremkomne bundfald opsamles, vaskes med vand og tørres under formindsket tryk over phosphorpentoxid, hvilket giver 7 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 259-261°C, NMR (DMS0-dg)£ 4,0 (s, 3H), 8,15 (m, 5H), 10,56 (bred, IH).

30

Eksempel lg 3 4 5-Cyano-6-methoxy-l-naphthalencarboxylsyre (V, R = 5-CN, R = 6-CH„0 og R5 = H)

En opløsning af 26,6 g (0,167 mol) brom i 25 ml is-35 eddike tilsættes dråbevis til en afkølet suspension af 30 g (0,139 mol) 6-methoxy-l-naphthalencarboxylsyremethylester i 2,75 ml iseddike. Bundfaldet opsamles, vaskes med vand og 22

DK 160760 B

o krystalliseres ud fra ethanol, hvilket giver 33,3 g 5-brom--6-methoxy-l-naphthalencarboxylsyremethylester, smeltepunkt 119°C, NMR (CDC13) δ 3,97 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,35 (d, J = 9,25 Hz, IH), 7,4 (m, IH), 8,05 (d, J = 6,75 Hz, IH), 8,45 5 (d, J = 8,25 Hz, IH), 8,9 (d, H = 9,25, IH). Sidstnævnte ester (10,1 g, 34 mmol) og 3,4 g (17 mmol C^tCN^-I^O i 75 ml destilleret dimethylformamid indeholdende 15 dråber pyridin opvarmes ved 180°C i 5 timer. Den varme blanding hældes i en blanding af 50 g is og 50 ml koncentreret NH^OH. Det fremkom-10 ne bundfald opsamles, vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres ud fra chloroform/ethylacetat, hvilket giver 5,6 g 5-cya-no-6-methoxy-l-npahthalencarboxylsyremethylester, smeltepunkt 210-211°C, NMR (CDC13) g 3,95 (s, 3H), 4,15 (s, 3H). Til en omrørt opløsning af 5,95 g (24,66 mmol) af sidstnævnte ester 15 i 100 ml 2-methoxyethanol ved 20-22°C tilsættes 12,3 ml 4N vandig NaOH-opløsning. Reaktionsblandingen omrøres ved 20-22°C i 60 timer, fortyndes med vand, afkøles til 0°C og syrnes med IN vandig HC1. Bundfaldet opsamles og tørres, hvilket giver 5,6 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 20 >290°C, NMR (DMSO-dg) δ 4,1 (s, 3H) , 8,1 (m, 5H) .

Eksempel lh 3 5-(Trifluormethyl)-6-methoxy-l-naphthalencarboxylsyre (V, R =

5-CF3, R4 = 6-CHjO og R5 = H

25 En blanding af 10,26 g 5-iod-6-methoxy-l-naphthalen- carboxylsyremethylester (30 mmol),(beskrevet i eksempel lf), 12 g (61,2 mmol) trifluormethyliodid, 5,7 g frisk fremstillet kobberpulver (fremstillet efter den metode, der er beskrevet af R.Q. Brewster og T. Groening i "Organic Syntheses", Coll.

30 bd. II, John Wiley and Sons, New York, N.Y., USA, 1948, side 445) og 45 ml pyridin fyldes i en autoklav af rustfrit stål. Beholderen rystes og opvarmes ved 120°C i 20 timer og afkøles til stuetemperatur. Blandingen fortyndes med diethylether/e-thylacetat (1:1). Det uopløselige materiale fjernes ved fil-35 trering. Filtratet vaskes med IN vandigt HC1, vand og tørres (MgSO^). Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen krystalliseres ud fra ethanol hvilket giver 6,4 g

O

23

DK 160760 B

5- (trifluormethyl)-6-methoxy-l-naphthalencarboxylsyremethyl-ester, smeltepunkt 79-80°C, NMR (CDCl^) S 3,95 (s, 6H) , 8,00 (m, 5H). En blanding af sidstnævnte ester (6,3 g, 27 mmol), 34,12 ml vandig NaOH-opløsning og 100 ml methanol omrøres ved 5 20-22°C i 4 timer. Blandingen indstilles til pH 7 med IN van dig HC1, methanol fjernes fra blandingen ved destillation, og den koncentrerede blanding syrnes (pH 2) med IN vandigt HC1.

Det fremkomne bundfald opsamles og tørres, hvilket giver 6 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 218-219°C, 10 NMR (DMSO-dg) s 4,0 (s, 3H) , 8,3 (m, 5H) , 10,6 (bred, IH) .

Eksempel li 5-Brom-6-[3-(trifluormethyl)phenylmethoxy]-1-naphthalencarb-oxylsyre [V, R3 = 5-Br, R4 = 6-[ (3-CF^-C^ )-01,..0] og F5 = H] 15 En blanding af 33,35 g (0,11 mol) 5-brom-6-methoxy- -1-naphthalencarboxylsyre, beskrevet i eksempel lb, i 460 ml iseddike og 417 ml 47% vandig HBr opvarmes ved tilbagesvaling i 9 timer. Det fremkomne bundfald opsamles, vaskes med vand og tørres over P205 un<^er formindsket tryk. Bundfaldet omkry-2o stalliseres ud fra ethanol/vand, hvilket giver 21,45 g 5-brom--6-hydroxy-l-naphthalencarboxylsyre, smeltepunkt > 225°C, NMR (CMSO-dg) 6 8,0 (m, 5H), 11,0 (bred, IH), 12,6 (bred, IH).

1,2 g (4,5 mmol) af sidstnævnte syre suspenderes i 25 ml dimethylformamid (DMF). 0,43 g (9,0 mmol) natriumhydrid, 25 50%'s mineraloliesuspension tilsættes i små portioner til den omrørte suspension. Omrøringen fortsættes, indtil hydrogenudviklingen er ophørt. Der tilsættes dråbevis en opløsning af 2,63 g (13,5 mmol) 3-(trifluormethylphenylmethylchlorid i 5 ml tørt DMF, og blandingen opvarmes til 50-60°C i en time. Op-30 løsningsmidlet afdampes under formindsket tryk til tørhed. Remanensen tritureres med vand. Det faste stof skilles fra vandet ved filtrering. Det opsamlede faste stof vaskes med hexan for at fjerne tiloversbleven mineralolie og omkrystalliseres derefter ud fra ethanol/vand, hvilket giver 1,7 g 5-brom-35 “6-[(3-trifluormethyl)phenylmethoxy]-1-naphthalencarboxylsyre- 3-trifluormethylester, smeltepunkt 114-114°C, IR (CHCl,)1715 -1 cm .

DK 160760 B

24

O

En blanding af sidstnævnte ester (1,7 g, 2,9 mmol), 20 ml methanol og 4 ml IN vandigt NaOH omrøres i 24 timer ved 20-22°C. Der tilsættes yderligere IN vandigt NaOH, og blandingen omrøres ved 40°C i 3 timer. Opløsningsmidlet afdampes.

5 Remanensen opløses i vand, og opløsningen syrnes. Det fremkomne bundfald opsamles, vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres ud fra ethanol, hvilket giver 1,0 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 229-230°C. NMR (DMSO-dg) S 5,5 (s, 2H) , 8,1 (m, 9H) , 10,5 (bred, IH).

10 5-Brom-6-(4-chlorphenylmethoxy)-l-naphthalencarbox- ylsyre, NMR (DMSO-dg) <$ 5,4 (s, 2H) , 7,7 (m, 9H) , 11,0 (bred, IH) fås ved at følge den i ovenstående eksempel li beskrevne fremgangsmåde med i stedet for 3-(trifluormethyl)phenylmethyl-chlorid anvende en ækvivalent mængde 4-chlorphenylmethylchlorid.

15

Eksempel lj 3 5-(Trifluormethyl)-1-naphthalencarboxylsyre (V, R = 5-CF^, og R4 og R5 = H)

En blanding af 8,8 g (28 mmol) 5-iod-l-naphthalen-20 carboxylsyremethylester, beskrevet af C. Seer og R. School i

Justus Leibigs Ann. Chem., 398, 82 (1913),12 g (61,2 mmol) tri-fluormethyliodid, 5,7 g frisk fremstillet kobberpulver, fremstillet som beskrevet af R.Q. Brewster og T. Groening i "Organic Syntheses", saml. bd. II, John Wiley and Sons, New York, 25 N.Y., OSA, 1948, side 445, og 45 ml pyridin fyldes i en auto klav af rustfrit stål. Beholderen rystes og opvarmes ved 130°C i 24 timer og afkøles til stuetemperatur. Blandingen filtreres for at fjerne uopløseligt materiale. Filtratet vaskes med IN vandigt HC1, vand og saltvandsopløsning, tørres (MgS04) og 30 inddampes til tørhed. Remanensen krystalliseres ud fra methanol, hvilket giver 4,3 ;g 5-(trifluormethyl)-1-naphthalencarb-oxylsyremethylester, NMR (CDClg) <$ 4,0 (s, 3H), 8,0 (m, 6H).

4,25 g af esteren (16,72 mmol) suspenderes i 100 ml methanol. 16,72 ml (2 ækvivalenter) af en 2N vandig NaOH-op-35 løsning tilsættes til suspensionen. Blandingen omrøres ved 20-22°C i 18 timer. Den fremkomne klare opløsning indstilles til pH 8 med IN vandigt HC1 og inddampes under formindsket

O

25

DK 160760 B

tryk. Koncentratet indstilles til pH 3 med IN vandigt HCl.

Det fremkomne bundfald opsamles, vaskes med vand og tørres under formindsket tryk, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 206-208°C.

5

Eksempel 2 N-[5-Brom-l-naphthalenyl)carbonyl]-N-methylgycin-methylester (II, R1 og R = CH^, R3 = 5-Br, og R4 og R5 = H)

Fremgangsmåde A: 10 En katalytisk mængde (5 dråber) tørt DMF tilsættes til en suspension af udgangsmaterialet med formlen V, 5-brom--1-naphthalencarboxylsyre (10 g, 39,8 mmol, beskrevet af W.F.

Short og H. Wang, J. Chem. Soc., 990 (1950)) i 100 ml thionyl-chlorid. Suspensionen opvarmes forsigtigt til tilbagesvaling 15 (det bemærkes, at der kan indtræffe en kraftig reaktion).

Blandingen tilbagesvales i 20 minutter. Blandingen inddampes til tørhed. Der tilsættes toluen til den faste remanens, og blandingen inddampes til tørhed. Remanensen opløses i 100 ml pyridin. Opløsningen afkøles i isbad. Der tilsættes portions-20 vis 11,1 g (79,6 mmol) N-methylgycinmethylester-hydrochlorid, et udgangsmateriale med formlen VI, til den afkølede opløsning. Blandingen omrøres i 2 timer ved 20°C og opvarmes derefter ved tilbagesvaling i 1 time. Pyridinen fjernes ved afdampning.

Der tilsættes vand til den olieagtige remanens. Blandingen 25 ekstraheres med 3 x 150 ml ethylacetat. De forenede ekstrakter vaskes med IN vandig HCl-ορløsning, en mættet opløsning af natriumbicarbonat og saltvandsopløsning. Efter tørring o-ver MgSO^ behandles ekstrakten med trækul, filtreres og inddampes. Remanensen krystalliseres ud fra diethylether eller e-3ø thanol, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 91-92°C, NMR (CDC13) g 2,8 & 3,25 (2s, 3H), 3,6 & 3,85 (2s, 3H) , 4,35 (bred, 2H) , 7,75 (m, 6H) , UV Jlmaks.

(EtOH) 321 nm (£ 775), 316 (1.110) 299 (6.660), Γ.89 (9.250), 279 (7.400), 225 (66.660) 35 Analyse: Beregnet: C 53,59, H 4,20, N 4,17.

Fundet: C 53,60, H 4,27, N 4,21.

O

26

DK 160760 B

Fremgangsmåde B;

En blanding af udgangsmaterialet med formlen V, 5-brom-l-naphthalencarboxylsyre (12,8 g, 52 mmol) og 7,0 g (52 mmol) 1-hydroxybenzotriazol (HOBt) i 200 ml DMF frem-5 stilles. Der tilsættes 10,6 g (52 mmol) Ν,Ν'-dicyclohexylcar-bodiimid (DCC) i 30 ml DMF til blandingen. Den fremkomne blanding omrøres ved 20°C i en time og afkøles derefter til 0°C. Der tilsættes 7,25 g (52 mmol) N-methylgycinmethylester--hydrochlorid og derefter 6,7 ml (52 mmol) N-ethylmorpholin 10 til den afkølede blanding. Blandingen omrøres i 30 minutter ved 0°C og derefter i 18 timer ved 20°C. Derefter filtreres blandingen og inddampes til tørhed under formindsket tryk. Remanensen chromatograferes på 325 g silicagel, idet der anvendes ethylacetat/hexan (1:1) som elueringsmiddel. De rene 15 fraktioner slås sammen, hvilket giver 10,5 g produktet, der omkrystalliseres ud fra ethylacetat, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse, der er identisk med produktet fra fremgangsmåde A i nærværende eksempel.

20 Eksempel 3 N-[(5-Brom-l-naphthalenyl)thioxomethyl]-N-methylglycinmethyl-ester (I, R1 og R2 = CH^, R3 = 5-Br, og R4 og R5 = H)

Til en omrørt opløsning af 35,5 g (106 mmol) N—[(5— -brom-l-naphthalenyl)carbonyl]-N-methylglycinmethylester, be-25 skrevet i eksempel 2, i 100 ml tør pyridin tilsættes 44,5 g (200 mmol) phosphorpentasulfid portionsvis. Blandingen omrøres og tilbagesvales i 1,5 time og hældes: derefter i en liter vand ved 50-80°C (Obs.' udvikling af rigelige mængder H^S) . Blandingen får lov at køle af til 20-22°C (stuetemperatur), 30 filtreres, og filtratet ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med IN vandig HCl-opløsning, saltvandsopløsning, en mættet opløsning af natriumcarbonat og saltvandsopløsning, tørres (MgSO^), filtreres og inddampes til tørhed. Remanensen omkrystalliseres ud fra ethanol/vand (4:1), hvilket giver den 35 i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 85-86°C, NMR (CDClj) 6 3,0 (s, 3H), 3,85 (S, 3H), 4,58 & 5,37 (2d, J = 17, 2H), 7,1-8,3 (m, 6H) , UVftmaks. (EtOH) 281 nm (£,14.480), 218 (14.480).

O

27

DK 160760 B

Ved i rækkefølge at gå frem efter metoderne i eksemplerne 2 og 3 og idet der anvendes et egnet udgangsmateriale med formlen V i stedet for 5-brom-l-naphthalencarboxylsyre, 1 2 fås andre forbindelser med formlen I, hvor R og R hver er 5 methyl. Eksempler på de sidstnævnte forbindelser er anført som produkter i tabellerne I og II sammen med det egnede udgangsmateriale med formlen V , der anvendes til fremstilling heraf.

10 Tabel I

Udgangsmateriale med Produkt: N-[(præfiks anført ne- 5 form. V (R = H) denfor-l-naphthalenyl)-thioxome- 3 4

Eks._R_R_thyl] -N-methylglycinmethylester 4 4-Br H 4-Brom, NMR (CDC13) 6'2,85 & 3,25 15 (2s, 3H), 3,6 & 3,85 (2s, 3H), 4,35 (m, 2H), 7,7 (m, 6H), IR (CHC13) 1730, 1620 cm"1.

5 8-Br H 8-Brom, IR (CHC13) 1730, 1480, 1380, 1080 cm"1, NMR (CDCLj) £ 20 3,0 (S, 3H) , 3,8 (s, 3H) , 3,65 (m, 2H), 7,5 (m, 6H).

6 5-CH30 H 5-Methoxy, NMR (CDC13) ^ 2,81 & 3,21 (2s, 3H), 3,58 & 3,80 (2s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,37 (bred, 2H), 25 6,80 (d, IH), 7,40 (m, 4H) , 8,27 (m, IH), iR (CHC13) 1740, 1630, 1578 cm"1.

7 5-Me H 5-Methyl, NMR (CDCl-j) £ 2,68 (s, 3H), 3,05 (3H), 3,85 (3H), 3,75 & 30 4,9 (m, 2H) , 7,6 (s, 6H) .

8 5-Br 6-[CH3(CH2)40] 5-Brom-6-pentyloxy, sm.p. 80-83°C, NMR (CDCl3)«$0,9 (t, J=7HZ, 3H) , 1,1-2,0 (bred, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 7,1-8,5 35 (bred, 5H).

O

DK 160760 B

28

Tabel I (forts.)

Udgangsmateriale med Produkt: N-[(præfiks anført ne-form. V (R5 = H) denfor-l-naphthalenyl)-thioxome-

Eks.__R^_thyl] -N-methylgycinmethy lester 9 5-CN H 5-Cyano, NMR (CDCl3)i3,00 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,45 & 5,45 (d, 2H), 7,18 (m, 6H).

9a 4-CN H 4-Cyano, NMR (CDC13)0 3,1 (s,3H) , 3,85 (s, 3H), 4,55 & 5,25 (2d, J« 17 Hz, 2H), 7,0-8,4 (m, 6H).

10 5-N02 H 5-Nitro, sm.p. 116-117°C.

11 5-C1 H 5-Chlor, massespektr. m/e: 307/309 (M+), 274/276 (M+-H, S), 248/246 (M+-COOMe).

15 12 5-Br 6-CH30 5-Brom-6-methoxy, sm.p. 115-117°C, NMR (CDC13)£3,00 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) .

13 5-Br 6-CH3 5-Brom-6-methyl, NMR (CDC13)<5 2,6 (s, 3H) , 3,0 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 20 4,5 & 5,35 (d, J=16,5 Hz, 2H) , 7,7 (m, 5H).

14 Η H 1) IR (CHC13) 1735 cm"1

15 4-C1 H 4-Chlor, sm.p. 100-101°C, NMR

(CDC13)6 3,10 & 3,62 (2s,3H), 3,90 25 & 3,70 (2s, 3H) , 4,04, 4,55 & 5,37 (s, 2d, J=16 Hz, 2H), 7,2-8,4 (m, 6H) , IR (CHC13) 1740 cm"1, UV ^.maks. (EtOH) 283 nm (£,7.100), 219 (52.000) Anal. Bergn: C 58,54, H 4,58, N 4,55. 30 Fund.: C 58,58, H 4,76, N 4,58.

16 3-C1 4-CH30 3-Chlor-4-methoxy. Sm.p. 85-86°C.

NMR (CDC13)6 3,05 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,58 & 5,3 (2d, J=17 Hz, 2H), 7,6 (m, 5H).

35

Intet præfiks, da forbindelsen er N-[(1-naphthalenyl)thioxo-methyl)-N-methylglycinmethylester.

O

DK 160760 B

29

Tabel I (forts.)

Udgangsmateriale med Produkt: N-[(præfiks anført ne-5 form. V (R = H) denfor-l-naphthalenyl)-thioxome-

Eks.__R^_thyl] -N-rnethylglycinmethy lester 5 17 5-C1 7-C1 5,7-Dichlor; m/e; 325/327/329 (M+), 266, 268, 270 (M+-COOCH3), 223/225/227 (M+-CH3-N-CH2-COOCH3).

18 5-1 6-CH30 5-Iod-6-methoxy; sm.p. 149-150°C, NMR (CDC13) 6 3,00 (s, 3H) , 3,85 10 (s, 3H), 3,95 (s, 3H) , 4,4 & 5,45 (d, 2H), 7,6 (m, 5H).

19 5-CN 6-CH30 5-Cyano-6-methoxy; sm.p. 164-165°C, NMR (CDC13) 6 3,05 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 4,35 & 5,55 15 (d, J=16,8 Hz, 2H) 7,80 (m, 5H).

Med hensyn til tabel I er udgangsmaterialerne med formlen V beskrevet af T.L. Jacobs m.fl. i J. Org. Chem., 11, 27 (1946) til eksempel 4; af H.G. Rule m.fl. i J. Chem. Soc., 20 168 (1934) til eksempel 5; af A. Girardet og N. Lorusso i Helv.

Chim. Acta., 49, 471 (1966) til eksempel 6; af M.J.S. Dewar og P.J. Grisdale i J. Am. Chem. Soc., 84, 3541 (1962) til eksempel 7; i eksempel lc til eksempel 8; af M.J.S. Dewar og P.J. Grisdale i J. Am. Chem. Soc., 84, 3541 (1962) til eksemplerne 9, 25 9a' 10 og 11; i eksempel lb til eksempel 12; i eksempel lc til eksempel 13; af H. Gilman m.fl. i "Organic Syntheses", Saml. bd. II, John Wiley and Sons, New York, N.Y., USA, 1948, side 425, til eksempel 14; af T.L. Jacobs m.fl. i J. Org. Chem., 11, 27 (1946 til eksempel 15; i eksempel ld til eksempel 16; i 30 eksempel le til eksempel 17; i eksempel lf til eksempel 18, og i eksempel lg til eksempel 19.

35

O

DK 160760 B

30

Tabel II

Produkt: N- [ [præfiks anført nedenfor^ 1-naphthaleny 1]thioxanethyl]- 3 4

Eks._R_R_N-irethylglycinmethy lester_

5 20 5-Br 6-[CH30(CH2)30] 5-Brcm-6- (3-methoxyprcpoxy); NMR

(CDC13)^3,1 (m, 4H), 3,35 (3, 6H), 3,55 (ία, 4H), 4,25 (t, J=6 Hz, 2H), 4,45 (t, 5=6 Hz, 2H), 7,4 (m, 2H) , 8.0 (d, J=8 Hz, IH), 8,4 (d, J=8 10 Hz, IH), 8,85 (d, J=8 Hz, IH).

21 5- [CH2=C (CH3) ] H 5- (1-Methylethenyl); sm.p. 93-95°C; NMR (CDC13)6 2,15 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,55 & 5,3 (2s, 2H), 7,6 (m, 6H) .

15 22 5- [ (CH3) 2CH] H 5-(1-M=thylethyl); NMR (CDCl3) 1,35 (xn, 6H), 3,0 & 3,55 (2s, 3H), 3,65 & 3,85 (2s, 3H), 4,95 (2H), 7.5 (m, 6H).

23 5-CF3 6-CH30 5- (Trifluormethyl)-6-methoxyi sm.p.

20 109-110°C; NMR (CDClg) <5 3,00 (s, 3H), 3,85 (S, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 4,35 & 5,45 (d, 2H), 7,7 (m, 5H).

24 5-Br 6-[(3-CF3“CgH^)- 5-Bran-6-[3-(trifluornethyl)phenyl- CH20] methoxy], NMR (CDC13) 6 3,00 (s, 3H), 25 3,85 (s, 3H), 4,4 & 5,4 (2d, J = 16.5 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,6 (m, 9H).

24a 5-Br 6-[ (4-Cl-CgH^)- 5-Bran-6- (4-chlorphenylmethoxy); C^O] NMR (CDC13)6 3,00 (s, 3H), 3,85 (s, 30 3H), 4,40 & 5,40 (d, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,5 (m, 9H).

24b 5-CF3 H 5- (Trifluormethyl); NMR (CDC13) S

3.00 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,5 & 5,4 (d, 2H), 7,2-8,3 (m, 6H).

35

O

31

DK 160760 B

Med hensyn til tabel II er udgangsmaterialerne med formlen V beskrevet i eksempel lb til eksempel 20 ·, i eksempel 1 til eksempel 21} i eksempel la til eksempel 22; i eksempel lh til eksempel 23; i eksempel li til eksempel 24 og eksempel 5 24a, og i eksempel lj til eksempel 24b.

Ved i rækkefølge at gå frem efter fremgangsmåderne i eksemplerne 2 og 3, men anvende det egnede udgangsmateriale med formlen VI i stedet for N-methylglycin, fås andre forbindel- 2 3 ser med formlen I, hvor R er lavere alkyl, R er 5-brom, og 4 10 R er hydrogen . Eksempler på disse sidstnævnte forbindelser er anført som produkter i tabel III sammen med det egnede udgangsmateriale med formlen VI, der anvendes til fremstilling heraf.

ig Tabel III

Udgangsmat. m. formel VI Produkt: N- [ (5-brcm-l-napthalenyl)thi-Eks._rJ[_R_oxcmathyl]-suffiks anført nedenfor 25 H CH3 Glycinrrethylester; sm.p. 126-130°C} NMR (CDC13) 83,8 (s, 3H) , 4,6 (d, J= 20 7 HZ, 2H), 7,15-8,15 (m, 6H).

26 n—C3H7 C2R5 N-prcpylglycinethy les ter; NMR (CDCl^) 6 0,65 (t, J=7 HZ, 3H), 1,4 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 3,2 (t, J=7 Hz, 2H), 4,3 (q, J= 7 Hz, 2H), 4,35 (d, J=17 Hz, IH), 5,3 25 (d, J=17 Hz, IH), 7,7 (m, 6H) , IR (CI£13) 1740 cm 27 ®2=OG_CH2 CH-j N- (2-propenyl) glycinmethylester, sm.p.

72-74°C.

28 C2Hg CH3 N-ethylglycinmethylester, NMR (CDClj) «5 30 1,10 (t, 3H), 3,35 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,40 & 5,25 (d, 2H), 7,6 (m, 6H).

29 n-CjHg GjHcj N-butylglycinethylester, NMR (CDCLj) <$ 0,65 (t, J=5,5 Hz, 3H), 1,0 (m, 2H), 1,38 (t, 3H, 1,40 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 35 4,25 & 5,30 (d, J=16 Hz, 2H), 7,7 (m, 6H).

32

DK 160760 B

O

Tabel III (forts.)

Udgangsnat. m. fontel VI Produkt: N- [ (5-brcro-l-naphthalenyl) thi-

Eks._B1_R_oxcmethyl] -suffiks anført nedenfor 30 CgHj-CH2 C2H2 N- (phenylmethyl) glycinmethylester, sm.p.

5 141-142°C; NMR (CDCl3)<6 1,35 (t, J=7 Hz, 3H), 4,50 (m, 6H), 7,50 (m, 11H) ·, IR ("Nujol'^ 1743 cm"1.

Eksempel 31 10 Ved i rækkefølge at gå frem efter fremgangsmåderne i eksemplerne 2 og 3, men anvende det egnede udgangsmateriale med formlen V og den egnede aminosyreester med formlen VI fås 2 der yderligere forbindelser med formlen I, hvor R er lavere alkyl. Ved således at anvende 3-chlor-4-methoxy-l-naphthalen-15 carboxylsyre, der er beskrevet i eksempel ld, som udgangsmateriale med formlen C og anvende glycinethylester-hydrochlorid som udgangsmateriale med formlen VI fås N-[(3-chlor-4-methoxy--1-naphthalenyl)thioxomethyl]glycinethylester; IR (CHC13) 3420, 3340, 1740, 1665 cm"1, sm.p. 217°C (sønderdeling); NMR (DMSO-dg) 20 0 3,96 (s, 3H) , 4,42 (d, J=6Hz, 2H) , 7,40 (c, IH) , 7,65 (m, 2H) , 8,18 (m, 2H).; IR ("Nujol3150, 2900, 1720, 1140 cm"1; UV,3-~ maks (EtOH) 277 nm (& 11.400), 224 (51.300);

Analyse: Beregn. C 54,28, H 3,91, N 4,52.

Pundet: C 54,26, H 4,06, N 4,62.

25 via N-[(3-chlor-4-methoxy-l-naphthalenyl)carbonyl]glycinethyl-ester, sm.p. 140-141°C; NMR (CDC13) £>1,3 (t, J = 7 Hz, 3H) , 4,2 (m, 4H), 6,55 (bred, IH), 7,55 (m, 3H), 8,2 (m, 2H).

Eksempel 32 30 N-[(5-Brom-l-naphthalenyl)thioxomethyl]-N-methylglycin (I, R1 = CHj, R2, R4 og R5 = H, og R3 = 5-Br) 25 ml af en IN vandig NaOH-opløsning tilsættes til en suspension af 7,3 g (20,7 mmol) N-[(5-brom-l-naphthalenyl)-thioxomethyl]-N-methylglycinmethylester (beskrevet i eksempel 35 3) i 75 ml methanol. Blandingen omrøres ved 20-22°C i 2,5 ti mer, neutraliseres til pH 7 med vandigt HCl og inddampes under formindsket tryk til fjernelse af methanol. Den tiloversblev-

N

33

DK 160760 B

O

ne remanens gøres sur (pH = 2) ved tilsætning af vandig HCl-op-løsning og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten tørres (MgSO^) og inddampes til tørhed. Remanensen krystalliseres ud fra ethylacetat/hexan, hvilket giver 5,3 g af den i overskrif-5 ten nævnte forbindelse, smeltepunkt 181°C, NMR (DMSO-dg) & 2,95 (s, 3H) , 4,65 & 5,2 (2d, J = 16,8, 2H) , 7,85 (m, 6H) , UVTunaks.

(EtOH) 285 nm (£ 12.300), 280 (12.400), 221 (42.600); IR ("Nu- jol'®) 2900, 1720 cm**1.

Analyse: Beregnet: C 49,72, H 3,58, N 4,14.

10 Fundet: C 49,63, H 3,63, N 4,18.

På samme måde med ved i stedet for N-[(5-brom-l-naph-thalenyl)thioxomethyl]-N-methylglycinmethylester at anvende en ækvivalent mængde N-[(3-chlor-4-methoxy-l-naphthalenyl)-thioxomethyl] -glycinethylester, beskrevet i eksempel 21, fås N-[(3-15 -chlor-4-methoxy-l-naphthalenyl)-thioxoxmethyl]-glycin, smeltepunkt 217°C (sønderdeling); NMR (DMSO-dg) 6 3,96 (s, 3H), 4,42 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,40 (s, IH), 7,65 (m, 2H) 8,18 (m, 2H); IR ("Nujol'^i 3150, 2900, 1720, 1140 cm**1; UV fanaks. (EtOH) 277 nm {£, 11.400) , 224 (51.300) ; 20 Analyse: Beregnet: C 54,28, H 3,91, N 4,52.

Fundet: C 54,26, H 4,06, N 4,62.

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 32, men i stedet for N-[ (5-brom-l-naphthalenyl)-thioxomethyl]-N-methylgly- cinmethylester at anvende en ækvivalent mængde af en anden e- 2 25 sterforbindelse med formlen I, hvor R er lavere alkyl, eller tilsvarende forbindelser, hvor R er ar(lavere)alkyl, fås den 2 tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor R er hydrogen.

Eksempler på sidstnævnte forbindelser er anført som produkter i tabellerne IV, V og VI sammen med en angivelse af den til- 2 30 svarende forbindelse med formlen I, hvor R er lavere alkyl, hvoraf de fremstilles. I hvert enkelt tilfælde er forbindel- 2 sen med formlen I, hvor R er lavere alkyl, udgangsmaterialet, anført ved nummeret på det eksempel, hvori det fremstilles.

35

O

34

DK 160760 B

Tabel IV

Eks. for ud- Produkt: N-(præfiks anført nedenfor-1-naph-Eks. gangsmateriale thalenyl)-thioxomethyl]-N-methylglycin_ 33 4 4-Brom, sm.p. 168-169°C; NMR (DMSO-dg) £3,0 (s, 3H), 4,65 & 5,15 (d, J=16,5 Hz, 2H), 7,7 (m, 6H); Anal. bregn.:C 49,71, H 3,59, N 4,14 fund.: C 49,56, H 3,42, N 4,22.

34 5 8-Brom; sm.p. 65-85°C. Anal. bergn.: C 49,72, H 3,58, N 4,14; fund.: C 53,54, H 4,05, N 4,40. -35 6 5-Methoxy; sm.p. 120°C; NMR (DMSO-dg) £ 2,93 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 4,65 & 5,16 (2d, J= 17 Hz, 2H), 6,95 (2d, 0^=7 Hz, J2=3 Hz, IH), 7,35 (m, 4H) , 8,11 (2d, .1^=8 Hz, J2=2 Hz, IH); IR ("Nujol"^) 2900, 1734, 1715 cm"*; UV ilpaks. (EtOH) 281 nm (£, 11.600), 233 (30.600); Anal. beregn: C 62,27, H 5,23, N 4,84.

fund.: C 61,62, H 5,95, N 4,22.

36 7 5-Methyl; sm.p. 190-191°C; NMR (CDC13) 8 2,66 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,85 & 5,0 (m, 2H), 20 7,5 (m, 6H) , 8,75 (bred, IH) ; IR (CHC13) 3000, 1755, 1720 cm"1; UV/tmaks. (EtOH) 282 nm (£ 15.280), 226 (39.690), 218 (41.385); Anal. beregn: C 65,90, H 5,53, N 5,12 fund.: C 65,79, H 5,57, N 5,08.

37 8 5-Brom-6-pentyloxy; sm.p. 211-217°C; NMR

(DMSO-dg)£ 0,9 (t, J=& Hz, 3H), 1,6 (Μ, 2H), 2,9 (s, 3H), 4,2 (t, J=6 Hz, 2H), 3,95 & 5,15 (d, J-15 Hz, 2H), 7,1-8,55 (m, 5H); IR ("Nu-jol'^} 3000, 1650 cm"1.

30 38 9 5-Cyano; sm.p. 190-200°C; NMR (DMSO-dg)£ 3,00 (s, 3H), 4,65 & 5,15 (d, J=17 Hz, 2H), 7,95 (m, 6H); IR ("Nujol”^) 3000, 2230, 1730 cm-1; UV/^maks. (EtOH) 313 nm (£. 5.600) 271 (13.850), 249 (14.620), 222 (48.340); Anal.

35 beregn: C 63,36, H 4,34, N 9,85.

fund.: C 62,01, H 4,34, N 9,36.

DK 160760 B

35

O

Tabel IV (forts.)

Eks. for ud- Produkt: N-(præfiks anført nedenfor-1-naph-Eks. gangsmateriale thalenyl)-thioxomethyl]-N-methylglycin 38a 9a 4-Cyano; sm.p. 192-193°C; NMR (DMSO-dg)£ 5 3,0 (s, 3H), 4,7 & 5,2 (d, J=17 Hz, 2H), 7,8 (m, 6H) , 10,05 (bred, IH)*, IR ("Nujor'Q 3180, 2230, 1745 (med infleksion ved 1755) cm ^ 39 10 5-Nitro; sm.p. 142-143°C·, NMR (CDC13)£ 3,05 10 (s, 3H), 4,65 & 5,4 (d, 2H), 7,9 (m, 6H), 9,4 (bred, IH); IR ("Nujol"^) 2900, 1715, 1530, 1345 cm-1 j UV/Lmaks. (EtOH) 332 nm (£ 4.110), 269 (17.010); Anal.beregn.: C 55,26, H 3,96, N 9,20, fund.: 15 C 55,17, H 3,86, N 9,10.

40 11 5-Chlor; sm.p. 153-154°C; NMR (CDC13)0 3,03 (s, 3H), 4,67 & 5,33 (d, J=17 Hz, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,90 (d, J=8 Hz, IH), 8,25 (d, J= 8 Hz, IH), 8,25 (d, J=8, IH); IR (CHC13) 20 3000, 1720 cm-1; UV^maks. (EtOH) 280 nm (t 16.780), 212 (52.290); Anal. beregn.

C 57,23, H 4,12, N 4,77, fund.: C 58,02, H 4,28, N 4,94.

41 12 5-Brom-6-methoxy; sm.p. 166-168°C; NMR

25 (CDC13) <5 3,02 (s, 3H) , 4,06 (s, 3H) , 4,61 & 5,39 (d, J=17 Hz, 2H); IR (CHC13) 3000, 1718 cm"1; UVA,maks (EtOH) 341 nm (4.350), 329 (4.015), 273 (13.150), 237 (51.260);

Anal. beregn.: C 48,92, H 3,83, N 3,80.

30 fund.: C 49.11, H 3,90, N 3,91.

42 13 5-Brom-6-methyl; sm.p. 190-192°C; NMR (CDC13) £2,6 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 4,56 & 5,3 (d, 2H), 7,6 (m, 5H); IR (CHC13) 3000, 1720 cm-1; UVflmaks. (EtOH) 280 nm (£ 14.055), 223 35 (43.400); Anal. beregn. C 51,14, H 4,01, N 3,98, fund.: C 51,21, H 4,03, N 4,00.

36

DK 160760 B

O

Tabel IV (forts.)

Udgangsmat- Produkt: N-[(præfiks anført nedenfor-l-naphtha-Eks. eksempel_lenyl)-thioxomethyl]-N-methylglycin_ 43 14 *); sm.p. 146-147°C; NMR (CDCl^# 3,05 & 3,70 5 (2s, 3H) , 4,07, 4,75 & 5,30 (s, 2d, J=17 Hz, 2H) , 6,8-8,0 (m, 7H) , 9,20 (bred, IH); IR (CHC13) 3000, 1720 (infleksion ved 1755) cm"1; UV^maks. (EtOH) 280 nm (£, 14.415), 215 (53.450); Anal. beregn.: C 64,87, H 5,05, N 5,40.

10 fund.: C 64,89, H 5,14, N 5,51.

44 15 4-Chlor; sm.p. 165-166°C, NMR (CDC13)S 3,05 & 3,70 (2s, 3H), 4,10, 4,70 & 5,3 (s, 2d, J=17 Hz, 2H) , 7,2-8,4 (m, 6H), 10,5 (s, IH); IR (CHCl3) 3000, 1725 (med infleksion ved 1765) cm 1; UV/L” 15 maks. (EtOH) 283 (£, 13.500), 220 (40.600); Anal.

beregn: C 57,24, H 4,12, N 4,77. fund.: C 57,56, H 4,28, N 4,84.

45 16 3-Chlor-4-methoxy; sm.p. 138-139°C; NMR (DMSO- -dg) £3,0 (s, 3H) , 3,45 (s, 3H) , 4,6 & 5,15 (2d, 20 J=16,8 Hz, 2H) , 7,3 (s, IH) , 7,8 (m, 4H) ; UV^~ maks. (EtOH) 329 nm (£ 2.200), 282 (13.210), 224 (53.980); Anal: Beregn. C 55,64, H 4,36, N 4,33.

fund.: C 55,63, H 4,48, N 4,40.

46 17 5,7-Dichlor; sm.p. 174-175°C; NMR (DMSO-dg)£ 25 2,97 (3H) , 4,57 & 5,27 (2d, J=17 Hz, 2H) , 7,3- 8,3 (m, 5H) ; IR ("Nujol"^ 3000, 1708 cm"1. UV/lT maks (EtOH) 334 nm (£ 3.050), 273 (15.810), 226 (63.800); Anal. beregn: C 51,23, H 3,38, N 4,27.

fund.: C 51,44, H 3,52, N 4,40.

30 47 18 5-Jod-6-methoxy; sm.p. 161-163°C, NMR (DMDO- -dg)<5 2,95 (s, 3H), 3,95 (s, 3H) , 4,6 & 5,2 (d, J=17 Hz, 2H), 7,5 (m, 5H); IR ("Nujol'^ 2900, 1720 cm-1; UV^maks (EtOH) 343 nm (£, 7.900) , 333 (7.250), 308 (12.400), 273 (20.500), 240 35 *) Intet præfiks da forbindelsen er N-[(1-naphthalenyl)-thioxo methyl] -N-methylgycin.

37

DK 160760 B

O

Tabel IV (forts.)

Udgangsmat.- Produkt: N-[(præfiks anført nedenfor-l-naph-Eks. eksempel. thalenyl)-thioxomethyl]-N-methylglycin._ 47 (74.200). Anal: beregn: C 43,39, H 3,40, N 3,37 5 forts. fund.: C 42,75, H 3,35, N 3,37.

48 19 5-Cyano-6-methoxy; sm.p. 155-157°C; NMR (CDC13) 6 3,05 (s, 3H) , 4,05 (s, 3H), 4,55 & 5,45 (d, J=17 Hz, 2H), 7,7 (m, 5H); IR (CHC13) 2900, 2220, 1725 cm-1; UV/Lmaks. (EtOH) 346 nm (S l0 5.600), 339 (5.500), 232 (46.500).

15 20 25 30 35

DK 160760 B

38

O

Tabel V

Udgangsmat.- Produkt: N-[[præfiks anført nedenfor-1-naph-Eks. eksempel_thalenyl]-thioxomethyl]-N-methylglycin_ 49 20 5-Brom-6-(3-methoxy-propoxy); NMR (CDC13)#2,1 g (g, J=6 Hz , 2H) , 3,0 (s , 3H) , 3/35 (s, 3H) , 3,65 (t, J=6 Hz, 2H), 4,55 (d, J=16 Hz, IH), 5,4 (d. J=16 Hz, IH), 7,4 (m, 3H), 7,95 (d, J= 8 Hz, IH), 8,2 (d, J=8 Hz, IH) ; IR (CHCl3) 2900 1720 cm"1; UV/lmaks. (EtOH) 341 nm (£, 3.920), 10 330 (3.730), 238 (49.400); Anal. beregn: C 50,69, H 4,73, N 3,29, fund.: C 50,29, H 4,89, N 3,23.

50 21 5-(1-Methlethenyl); sm.p. 146-148°C; NMR (CDCl3) 62,2 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 4,75 & 5,35 (d, 2H), 15 5,05 & 5,4 (d, 2H), 7,6 (m, 6H), 8,5 (bred, IH); IR (CHC13) 2900, 1760, 1720 cm"1; UV/lmaks.

(EtOH) 282 nm (£, 14.000), 216 (38.900); Anal. beregn: C 68,20, H 5,72, N 4,68. fund.: C 69,06, H 6,03, N 4,39.

20 5i 22 5-(1-Methylethyl); sm.p. 136-136°C; NMR (CDC13) 61,40 (m, 6H) , 3,05 & 3,65 (d, 3H) , 3,65 (m, IH), 5,05 (m, 2H) , 7,5 (m, 6H) , 9,60 (bred, oH); IR (CHC13) 2900, 1755, 1720 cm"1; Anal: beregn: C 67,74, H 6,35, N 4,65.

25 fund: C 66,44, H 6,56, N 4,16.

52 23 5-(Trifluormethyl)-6-methoxy; sm.p. 164-165°C; NMR (CDC13)<5 3,05 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 4,55 & 5,4 (d, J=17 Hz, 2H), 7,6 (m, 5H), 9,8 (bred, IH; IR (CHC13) 2900, 1720 cm"1; UV^maks.

30 (EtOH) 337 nm (£ 3.895), 268 (13.260), 226 (49.315): Anal. beregn. C 53,78, H 3,95, N 3,92, fund.: C 53,56, H 3,95, N 3,87.

53 24 5-Brom-6-(3-trifluormethyl)-phenylmethoxy]; sm.p. 125°C; NMR (DMSO-dg)S 3,0 (s, 3H), 4,65 35 & 5,5 (s, 2H) , 7,8 (m, 9H) ; IR ("Nujol"^ 2900, 1720 cm-1; UV^maks. (EtOH) 340 nm (£ 3.950), 270 (13.900), 263 (14.200), 238

O

39

DK 160760 B

Tabel V (forts.)

Udgangsmat.- Produkt: N-[[præfiks anført nedenfor-l-naph-Eks. eksempel_thalenyl]-thioxomethy1]-N-methylglycin_

53 (54.200); anal. beregn: C 51,57, H 3,35, N

5 fort. 2,73, fund.: C 52,11, H 3,22, N 2,94.

53a 24a 5-Brom-6-(4-chlorphenylmethoxy); sm.p. 88-90°C

(sønderdeling); NMR (DNSO-dg) 6 2,95 (s, 3H) , 4,63 & 5,20 (d, J=17,25 Hz, 2H), 5,4 (s, 2H) , 7,6 (m, 9H) ; IR (CHCl-j) 3000, 1720 cm-1; UV^L" 10 maks. (EtOH) 340 niti (£ 3.495), 326 (3.450), 238 (53.480).

53b 24b (5-Trifluormethyl); sm.p. 156-158°C; NMR

(CDC13) S 3,05 (s, 3H), 4,65 & 5,4 (d, J=17 Hz, 2H) , 7,85 (iu, 6H) , 10,4 (b, IH); IR (CHCI3) 15 2900, 1720 (med infleksion ved 1755), 1305 cm"1; UV/1maks. (EtOH) 278 nm (£, 12.900), 216 (68.800); Anal. beregn: C 55,03, H 3,70, N 4,27, fund.: C 54,69, H 3,70, N 4,27.

20 Tabel VI

Udgangsmat.- Produkt: N-[(5-brom-l-naphthalenyl)-thioxome-Eks. eksempel_thyl]-suffiks anført nedenfor_ 54 25 glycin; sm.p. 232-237°C; NMR (DMSO-dg)ξ 4,5 (d. J= 5,5, 2H) , 7,8 (m, 6H), 10,8 (bred, IH); 25 IR ("Nujol^i 3200, 1720; UVA,maks. (EtOH) 275 nm (£ 11.700), 217 (44.800); Anal. beregn.: C 48,15, H 3,10, N 4,30, fund.: C 48,65, H 3,18, N 4,37.

55 26 N-propylglycin; NMR (CDCl^)^ 0,65 (t, J=8 HZ, 30 3H) , 1,55 (sekstet, J=8 Hz, 2H) , 3,25 (t, J= 8 Hz, 3H), 4,55 (d, J=17 Hz, IH), 5,3 (d, J= 17 Hz, 2H), 7,7 (m, 6H); IR (CHC13) 2900, 1723 cm”1; UV?V,maks. (EtOH), 277 nm (£. 14.800), 216 (61.200); Anal. beregn: C 52,44, H 4,41, 35 N 3,83, fund.: C 52,53, H 4,44, N 3,73.

40

DK 160760 B

O

Tabel VI (forts.)

Udgangsmat.- Produkt: N-[(5-brom-l-naphthalenyl)-thioxo-Eks. eksempel_methyl]-sulffiks anført nedenfor._ 56 27 N-(2-propylen)glycin; NMR (CDC13)63,5 (m, 5 2H), 3,9 (m, 2H), 5,4 (m, 3H), 6,95 (m, IH), 7,2-8,4 (m, 6H) ; IR (CHC13) 2900, 1720 (med infleksion ved 1760) cm 1; UV/^maks. (EtOH) 277 nm (£, 14.400), 219 (39.700). Anal.: beregn.: C 52,76, H 3,87, N 3,84, 10 fund.: C 52,93, H 4,28, N 3,68.

57 28 N-ethylglycin; sm.p. 182-184°C; NMR (DMSO-dg) 6 0,95 (t, J=7 Hz, 3H), 3,25, q, J=7 Hz, 2H), 4,58 & 5,05 (d, J=16,5 Hz, 2H), 7,7 (m, 6H) ; IR ("Nujol'®) 2900, 1720 cm"1; UV Amaks.

15 (EtOH) 276 nm (£, 14.795), 219 (42.305); Anal: beregn.: C 51,14, H 4,00, N 3,97, fund.: C 51,33, H 4,08, N 4,05.

58 29 N-butylglycin; sm.p. 65-68°C (sønd.); NMR

(CDC13)£ 0,63 (t, J=5,5 Hz, 3H), 1,2 (m, 4H), 20 3,25 (t. J=7,5 Hz, 2H) , 4,5 & 5,3 (d, J=16,8

Hz, 2H) , 6,9 (bred, IH) , 7,7 (m, 6H) ; IR (CHC13) 2900, 1720 cm"1; UV Amaks (EtOH) 378 nm (£, 13.900), 219 (42.000).

59 30 N-(phenylmethyl)glycin; sm.p. 98°C (sønd.); 25 NMR (CDC13) <5 4,5 & 5,35 (d, 2H) , 4,45 (m, 2H) , 7,6 (m, 11 H); IR ("Nujol'®} 2900, 1710 cm"1; UV/Uiaks (EtOH) 278 nm (15.620), 219 (43.465): Anal.: beregn.: C 58,01, H 3,94, N 3,35, fund.: C 58,29, H 4,27, N 3,24.

30 35

O

41

DK 160760 B

Eksempel 60 N-[ (5-Brom-l-naphthalenyl)carbonyl]-N-methylglycin (IV, R^~ = CH3, R3 = 5-Br, og R4 og R5 = H) 3,7 g (11,0 mmol) N-[(5-brom-l-naphthalenyl)carbo-5 nyl]-N-methylglycinmethylester, en forbindelse med formlen II beskrevet i eksempel 2, suspenderes i 50 ml methanol. Der tilsættes en opløsning af 13,2 ml IN vandigt NaOH til suspensionen. Blandingen omrøres ved 20-22°C i 1,5 time. Blandingen neutraliseres med vandigt HC1 og inddampes under formindsket tryk 10 for at fjerne methanolen. Den tiloversblevne opløsning gøres sur med vandigt HC1 og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten tørres (MgSO^), filtreres og inddampes til tørhed. Remanensen krystalliseres ud fra ethanol/vand, hvilket giver 3,25 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 205°C? 15 NMR (DMSO-dg)62,75 & 3,10 (2s, 3H), 2,75 & 3,10 (2s, 3H), 3,75 & 4,25 (2s, 2H), 7,3-8,3 (m, 6H)? IR ("Nujol"^ 1745 med infleksion ved 1720, 1580 cm-1; UV^jnaks. (EtOH) 322 nm (£ 680), 316 (1.000), 299 (6.510), 289 (9.055), 279 (7.150), 226 (63.080)? Analyse: Beregnet: C 52,19, H 3,76, N 4,35, 20 Fundet: C 52,09, H 38,4, N 4,48.

Ved at følge ovenstående fremgangsmåde, men i stedet for N-[(5-brom-l-naphthalenyl)carbonyl]-N-methylglycinmethylester anvende en ækvivalent mængde af en anden esterforbindelse med formlen II, hvor R er lavere alkyl eller ar(lavere)alkyl, 25 fås den tilsvarende forbindelse med formlen IV. Når der f.eks. anvendes N-[[5-(trifluormethyl)-6-methoxy-l-naphthalenyl]carbonyl ]-N-methylglycinmethylester, NMR (CDCl^) 2,85 (s, 3H), 3,5- 4,5 (m, 2H), 3,4 & 3,75 (2s, ·6Η) , 7,0-8,4 (m, 5H) , fremstillet ved den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde, fås N-[[5-(tri-30 fluormethy1)-6-methoxy-l-naphthalenyl]carbonyl]-N-methylglycin, smeltepunkt 174-175°C, NMR (DMS0-dg)6 2,75 & 3,1 (2s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,30 (d, 2H), 7,8 (m, 5H); IR ("Nujol'^ 2500, 1720 med infleksion ved 1745, 1580 cm UV^.maks. (EtOH) 335 nm (E 3.050), 322 (2,700), 295 (5.100), 283 (5.750), 2,75 (4.450), 35 220 (57.100)?

Analyse: Beregnet: C 56,30, H 4,13, N 4,10 Fundet: C 55,29, H 4,02, N 3,99.

O

42

DK 160760 B

Eksempel 61 3 4 4.6- Dimethoxy-l-naphthalencarboxylsyre (V/ R = 4-CH^O, R = 6-CHjO og R5 = H)

En strøm af chlorgas ledes gennem en afkølet opløs-5 ning af 17,28 g (0,432 mol) NaOH i 24 ml vand indeholdende 100 g is, indtil der er absorberet 12,7 g (0,18 mol) chlor i opløsningen. Der tilsættes 9,2 g (0,04 mol) fast (4,6-dimeth-oxy-l-naphthalenyl)ethanon, beskrevet af N.P. Buu-Hoi i J. Org.

Chem., 21, 1257 (1956), ved 20-22°C til chloropløsningen.

10 Blandingen omrøres ved 65°C i en time, afkøles i isbad og behandles med 5 g NaHSOg i 20 ml vand. Blandingen gøres neutral ved tilsætning af fortyndet HC1. Det fremkomne bundfald opsamles, vaskes godt med vand tørres over P2°5 °9 omkrystalliseres ud fra methanol, hvilket giver 7,0 g 4,6-dimethoxy-l-naphthalen-15 carboxylsyre, smeltepunkt 227-229°C; NMR (DMSO-dg)6 3,85 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,7 (m, 5H); IR (paraffinolie) 2900, 1670 cm H UVTtmaks. (MeOH) 339 nm (£ 4.910), 328 (4.500), 304 (8.180), 240 (40.100).

Analyse: Beregnet: C 67,23, H 5,21.

20 Fundet: C 67,15, H 5,23.

Eksempel 62 4.6- Dimethoxy-5-(trifluormethyl)-l-naphthalencarboxylsyre (V, R3 = 4-CH^O, R4 = 5-CFj og R5 = 6-CHjO) 25 98,5 g (0,425 mol) 4,6-dimethoxy-l-naphthalencarbox- ylsyre, beskrevet i eksempel 61, tilsættes til en isafkølet opløsning af 59,5 g (0,5 mol) S0C12 i 225 ml vandfri methanol. Blandingen opvarmes ved tilbagesvaling i 18 timer. Der tilsættes yderligere 35,5 ml S0C12, og tilbagesvalingen fortsæt-30 tes i yderligere 7 timer. Blandingen ekstraheres med diethyl-ether. Etherekstrakten vaskes med vand og derefter med vandig NaHCO^-opløsning, tørres (Na2S04) og inddampes til tørhed. Den faste remanens krystalliseres ud fra 720 ml methanol, hvilket giver 64,5 g 4,6-dimethoxy-l-naphthalencarboxylsyremethylester, 35 smeltepunkt 102-104°C, NMR (CDC13)6 3,9 (s, 6H) , 4,0 (s, 3H) , 7,7 (m, 5H).

O

43

DK 160760 B

4,93 g (0,02 mol) af sidstnævnte forbindelse suspenderes i 20% (volumen/volumen) vandig eddikesyre og koncentreret HjSO^ (0,279 ml). Blandingen omrøres og opvarmes ved 60°C. der tilsættes 2 g (0,008 mol) jod og 2,76 g .(0,012 mol) perjod-5 syre til blandingen. Reaktionsblandingen omrøres i en time ved samme temperatur, afkøles, hældes i vand og ekstraheres med chloroform. Chloroformekstrakten vaskes med vandig natriumbi-sulphitopløsning, derefter med vand og tørres (Na2S0^). Chloroformekstrakten hældes på en kolonne af 250 g silicagel (frem-10 stillet med 10% (volumen/volumen) ethylacetat i hexan). Kolonnen elueres med 1,5 liter af samme opløsningssystem og derefter med 20% (volumen/volumen) ethylacetat i hexan. De pågældende eluat fraktioner kombineres, hvilket giver 1,4 g (80% ren) 5-iod-4,6--dimethoxy-l-naphthalencarboxylsyremethylester. Den rene for-15 bindelse, smeltepunkt 120-122°C, fås ved krystallisation ud fra ethylacetat/hexan.

En blanding af 7,1 g (0,019 mol) af sidstnævnte forbindelse, 4,5 g frisk fremstillet kobberpulver (ifølge R.Q.

Brewster og T. Groening's metode i "Organic Synthesis", saml.

20 bd. II, John Wiley and Sons, New York, N.Y., USA, 1948, side 445) opvarmes i 20 timer ved 120°C i en autoklav. Efter afkøling til 22-24°C tages blandingen op i toluen, og toluensuspensionen filtreres. Filtratet inddampes til tørhed under formindsket tryk. Remanensen opløses i chloroform. Uopløseligt 25 materiale i chloroformopløsningen fjernes ved filtrering. Filtratet ledes gennem en kolonne på 75 g silicagel, og kolonnen elueres med chloroform. De rene fraktioner kombineres og krystalliseres ud fra ethylacetat/hexan, hvilket giver 2,83 g 4,6--dimethoxy-5-(trifluormethyl)-1-naphthalencarboxylsyremethyle-30 ster, smeltepunkt 120-123°C; NMR (CDCl3) 6 3,95 (m, 9H), 6,8 & 8,05 (2d, J = 10 Hz, 2H), 7,21 & 9,1 (2d, J = 10 Hz, 2H).

En suspension af 2,83 g (0,009 mol) af sidstnævnte forbindelse i 16,2 ml methanol og 5,4 ml 4N vandig NaOH-opløs-ning opvarmes ved tilbagesvaling under nitrogen i 10 minutter.

35 Den fremkomne klare opløsning afkøles i isbad og gøres sur (pH = 3) med 2N vandigt HC1. Bundfaldet opsamles, vaskes med vand og tørres over P2°5' giver 2,7 g af den i over-

O

44

DK 160760 B

skriften nævnte forbindelse, m/e 300 (M ).

Eksempel 63 5-(Trifluormethylthio)-6-methoxy-l-naphthalencarboxylsyre (V, 5 R3 = 5-CF^S, R4 = 6-CH^O og R5 = H)

En inderlig blanding af 1,84 g (29 mmol) kobberstøv og 3,27 g (8 mmol) Hg(SF3)2, fremstillet som anført af E.H.

Man m.fl. i J. Amer. Chem. Soc., 81, 3575 (1959), opvarmes til mellem 80 og 100°C i 2,5 timer. Derefter forøges tempe-1Q raturen til 150°C i 30 minutter. Blandingen, der indeholder CuSCFg, afkøles til stuetemperatur (ca. 22-24°C). En opløsning af 1,87 g (5,4 mmol)5-iod-6-methoxy-l-naphthalencarboxyl-syremethylester, beskrevet i eksempel lf, i 10 ml destilleret dimethylformamid (DMF) tilsættes til blandingen. Den fremkom-15 ne blanding omrøres ved 110-120°C i 3 timer og derefter ved stuetemperatur i 18 timer. Blandingen hældes i vand. Den fortyndede blanding ekstraheres 3 gange med diethylether.

Ekstrakten vaskes med vand, tørres (MgS04) og inddampes til tørhed, hvilket giver 1,7 g af den tilsvarende methylester af 20 den i overskriften nævnte forbindelse som en fast remanens, smeltepunkt 93-94°C; NMR (CDCl3)£3,90 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H) , 7,00-9,20 (m, 5H).

2,45 g (7,7 mmol) af sidstnævnte esterforbindelse opløst i 60 ml 2-methoxyethanol blandes med 15,5 ml IN vandig 25 NaOH-opløsning. Den fremkomne opløsning omrøres ved stuetemperatur i 24 timer, afkøles i isbad, gøres sur (pH = 3) ved tilsætning af IN vandigt HC1 og fortyndes med vand. Det fremkomne faste stof opsamles, vaskes med vand og omkrystalliseres ud fra ethanol, hvilket giver 1,7 g af den i overskriften nævn-30 te forbindelse, smeltepunkt 204-205°C} NMR (DMSO-dg)^ 4,00 (s, 3H), 8,20 (m, 5H), 10,30 (bred, IH).

Eksempel 64

Ved at følge fremgangsmåderne efter hinanden i ek-35 sempel 2 og 3 og anvende en ækvivalent mængde 4,6-dimethoxy--1-naphthalencarboxylsyre fra eksempel 61 i stedet for 5--brom-l-naphthalencarboxylsyre fås N-[(4,6-dimethoxy-l-naph- 45

DK 160760 B

° 12 thalenyl)-thioxomethyl]-N-methylglycinmethylster (I, R og R

= CH3, R3 = 4-CH30, R4 = 6-CH30 og R5 = H), smeltepunkt 105-107°C; NMR (CDC13)^3,05 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 4,0 (s, 3H), 4,8 (2d, J = 20 Hz, 2H), 7,3 (m, 5H), viaN-((4,6-5 -dimethoxy-l-naphthalenyl)carbonyl]-N-methylglycinmethylester; NMR (CDC13) 2,75 (s, IH) , 3,7 (s, 3H) , 3,9 (s, 3H) , 4,0 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 7,4 (m, 5H).

På lignende måde giver anvendelse af en ækvivalent mængde 6-methoxy-l-naphthalencarboxylsyre, beskrevet af C.C.

10 Price m.fl. i J. Am. Chem. Soc., 69, 2261 (1947), N-[(6-meth-oxy-l-naphthalenyl)thioxomethyl]-N-methylglycinmethylester (I, R1 og R2 = CH3, R3 = 6-methoxy og R4 og R5 = H); NMR (CDC13) 03,02 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,53 & 4,35 (d, J = 17 Hz, 2H), 6,90-8,10 (m, 6H) via N-[(6-methoxy-1-naphthale-15 nyl)carbonyl]-N-methylglycimethylester.

På lignende måde giver anvendelse af en ækvivalent mængde 4,6-dimethoxy-5-(trifluormethyl)-l-naphthalencarboxyl-syre fra eksempel 62 N-[ [4,6-dimethoxy-5-(trifluormethyl)-1--naphthalenyl]thioxomethyl]-N-methylglycinmethylester (I, R3"

20 og R2 = CH30, R3 = 4-CH30, R4 = 5-CF3 og R5 = 6-CH30); NMR

(CDCl3)/5 3,0 (s, 3H) , 3,7 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 4,35 & 5,45 (2d, J = 17 Hz, 2H), 6,8-8,2 (m, 4H), via N-[[4,6--dimethoxy-5-(trifluormethyl)-1-naphthalenyl]carbonyl]-N-methylglycinmethylester, NMR (CDCl3) S 2,TB (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 25 3,85 (s, 3H), 3,9 (s, 3H) , 4,35 (m, 2H) , 6,7-8,3 (m, 4H) .

På lignende måde giver anvendelse af en ækvivalent mængde 5-(trifluormethylthio)-6-methoxy-l-naphthalencarboxyl- syre fra eksempel 63 N-[[5-(trifluormethylthio)-6-methoxy-l- -naphthalenyl]thioxomethyl]-N-methylglycinmethylester (I, R 30 og R2 = CH3, R3 = 5-CF3S, R4 = 6-CH30 og R3 = H) , smeltepunkt 121-123°C; NMR (CDCl.^) 6 3,00 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H), 4,35 & 4,5 (d, 2H), 7,0-8,5 (m, 5H), via N-[[5-(trifluor-methylthio)-6-methoxy-1-naphthalenyl]carbonyl]-N-methylglycinmethylester, NMR (CDC13) <5’ 3,00 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 4,00 (s, 35 3H), 4,35 og 4,50 (d, 2H), 7,0-8,5 (m, 5H).

46

O

DK 160760 B

Eksempel 65

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 32, men i stedet for N-[(5-brom-l-naphthalenyl)thioxomethyl]-N-methyl- glycinmethylester anvende en ækvivalent mængde af en af ester- 2 5 forbindelserne med formlen I, hvor R er lavere alkyl, beskrevet i eksempel 64, fås den tilsvarende forbindelse med form-2 len I, hvor R er hydrogen, nemlig N-[(4,6-dimethoxy-l-naph-thalenyl)thioxomethyl]-N-methylglycin; NMR (DMSO-dg) <$ 3,05 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 4,27 & 4,67 (2d, J « 17 10 Hz, 2H) , 6,50-8,00 (m, 5H) , 9,12 (bred, IH) ; IR (CHC13) 2900, 1720 cm-1; UV/tmaks. (MeOH) 337 nm (£ 10.280), 322 (9.675), 278 (35.385) skulder ved 242 (66.830), 224 (114.600).

Analyse: Beregnet: C 60,17, H 5,36, N 4,38,

Pundet: C 58,38, H 5,20, N 4,80; 15 N-[(6-methoxy-l-naphthalenyl)thioxomethyl]-N-methyl- glycin, smeltepunkt 153-154°C; NMR (DMSO-dg)^ 2,95 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,65 og 5,2 (2d, J = 16,5 Hz, 2H), 7,5 (m, 6H); N-[[4,6-dimethoxy-5-(trifluormethyl)-1-naphthalenyl]-thiosomethyl]-N-methylglycin; NMR (CDCl^) 3,05 (s, 3H) , 3,9 20 (s, 3H) , 4,5 & 5,11 (2, J = 17 Hz, 2H) , 6,75 (s, IH), 7,2 (m, 4H); IR (CHC13) 3000, 1720, 1270, 1130 cm-1;

Analyse: Beregnet: C 52,70, H 4,16, N 3,61,

Pundet: C 52,83, H 4,46, N 3,57, og

N- [ [5- (trifluormethylthio)-6-methoxy-l-naphthalenyl]-25 thioxomethyl]-N-methylglycin, smeltepunkt 168-169°C; NMR

(DMSO-dg) £ 3,0 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,6 & 5,2 (d, J = 16,5 Hz, 2H), 7,7 (m, 5H); IR (paraffinolie) 2900, 1720, 1465 cm-1; UV)\>maks. (MeOH) 342 nm (£. 4.970), 334 (4.800), 230 (46.800).

30 35

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-naph-thoylglycinderivater med formlen

5 S=C-N(R1)-CH2C00R2 R4 R* 10 hvor R1 er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl eller phenylmethyl, R2 er hydrogen eller lavere alkyl, R3 er hydrogen, lavere alkoxy i naphthalenringens 6-15 stilling eller en substituent i 4-, 5- eller 8-stil- 1ingen på naphthalenringen, idet substituenten er valgt blandt lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, cyano, nitro, trihalogenmethyl og trifluormethylthio, R4 og R5 hver er hydrogen, 20 eller R3 og R4 hver er en substituent i forskellige stillinger valgt blandt stillingerne 3-7 på naphthalenringen, idet sub-stituenterne er valgt blandt lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, trihalogenmethyl, trihalogenmethylthio, (lavere)alkoxy (lavere) alkoxy, phenylmethoxy og phenylmethoxy substitueret 25 på phenyldelen med lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller trihalogenmethyl, og R5 er hydrogen, eller R3, R4 og R5 hver er en substituent i forskellige stillinger valgt blandt 4-, 5- og 6-stillingen på naphthalenringen, idet substituenten er valgt blandt lavere alkoxy, halogen og trihalogenmethyl, eller 30 et terapeutisk acceptabelt salt med en organisk eller uorganisk base af en forbindelse med formlen I, hvor R2 er hydrogen, kendetegnet ved, at 35 DK 160760 B (a) en amidoester med formlen 0=C-N (R1) -CH2COOR

5 R -l· 11 J 13 4 5 hvor R , R , R og R har den ovenfor anførte betydning, og 10. er lavere alkyl, omsættes med phosphorpentasulfid til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor R^, R^, R^ og R~* har den ovenfor anførte betydning, og R2 er lavere alkyl, eller (b) en forbindelse med formlen 15 s=c-n(rVch2coor’ R4 V 20 13 4 5 hvor R , R , R og R har den ovenfor anførte betydning, og R1 er lavere alkyl eller ar(lavere)alkyl, hydrolyseres til opnåelse af en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor R^, 3 4^ 2 R , R oc R" har den ovenfor anførte betydning, og R er hy- 25 drogen, eller 13 4 (c) en amidoester med formlen II, hvor R , R , R og R5 har den ovenfor anførte betydning, og R betyder R’, hvor R' er lavere alkyl eller ar(lavere)alkyl, hydrolyseres til opnåelse af den tilsvarende amidosyre, hvorefter sidstnævn- 30 te forbindelse omsættes med phosphorpentasulfid til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor R1, R3, R4 og R5 har den ovenfor anførte betydning, og R2 er hydrogen, hvorefter (d) om ønsket, en forbindelse med formlen I, hvor

35 R2 er hydrogen omdannes til et tilsvarende terapeutisk acceptabelt salt med en organisk eller uorganisk base. DK 160760 B

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, (a) eller (b), kendetegnet ved, at R1 er hydrogen, lavere alkyl, 2-propenyl eller phenylmethyl, R3 er hydrogen, lavere alkoxy i 6-stillingen på naphthalenringen eller en substituent i 4-, 5 5- eller 8-stillingen på naphthalenringen, idet substituenten er valgt blandt lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, cyano, nitro og trifluormethyl, og R4 og R5 hver er hydrogen, eller R3 og R4 er et substituentpar på naphthalenringen, idet sub-stituentparret er valgt blandt 3-halogen-4-lavere alkoxy, 10 4,6-di(lavere alkoxy), 5-halogen-6-lavere alkyl, 5-halogen-6- lavere alkoxy, 5,7-dihalogen, 5-(trifluormethyl)-6-lavere alkoxy, 5-(trifluormethylthio)-6-lavere alkoxy, 5-halogen-6-(lavere)alkoxy(lavere) alkoxy, 5-halogen-6-[3-(trifluormethyl)-phenylmethoxy] og 5-halogen-6-(4-chlorphenylmethoxy), og R5 15 er hydrogen, eller R3, R4 og R5 hver er en substituent på naphthalenringen, idet hver af de tre substituenter er valgt blandt 4- lavere alkoxy-5-halogen-6-lavere alkoxy og 4,6-di(lavere alkoxy)-5-(trifluormethyl).

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 (a) eller (b), k e n -20 detegnet ved, at R3· er hydrogen, lavere alkyl eller phenylmethyl, R3 er 4-halogen eller 5-halogen, og R4 og R5 hver er hydrogen, eller R3 og R4 udgør et substituentpar på naphthalenringen valgt blandt 3-halogen-4-lavere alkoxy, 4,6-di(lavere alkoxy), 5-halogen-6-lavere alkyl, 5-halogen-6-lavere 25 alkoxy, 5,7-dihalogen, 5-(trifluormethyl)-6-lavere alkoxy og 5- (trifluormethylthio)-6-lavere alkoxy, og R5 er hydrogen, eller R3 er 4-lavere alkoxy, R4 er 5-(trifluormethyl) og R5 er 6-lavere alkoxy.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 (b), kendeteg-30 net ved, at R1 er lavere alkyl, R2 er hydrogen, R3 er 5- halogen, og R4 og R5 hver er hydrogen, eller R3 og R4 udgør et substituentpar på naphthalenringen valgt blandt 3-halogen- 4-lavere alkoxy, 5-halogen-6-lavere alkoxy, 5-(trifluormethyl)- 6- lavere alkoxy og 5-(trifluormethylthio)-6-lavere alkoxy, og 35 R5 er hydrogen, eller R3 er 4-lavere alkoxy, R4 er 5-(trifluormethyl) , og R5 er 6-lavere alkoxy. DK 160760 B O

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse med formlen I er N-[(5-brom-l-naphthalenyl)thioxomethyl]-N-methylglycin, N-[[5-(trifluormethyl)-6-methoxy-1-naphthaleny1]thioxome-5 thyl]-N-methylglycin eller N-[ [5-(trifluormethylthio)-6-meth-oxy-l-naphthalenyl]thioxomethyl]-N-methylglycin eller den tilsvarende methylester deraf. 10 15 20 25 30 35