HU188778B - Process for preparing n-naphthoyl-glycine derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás N-naftoil-glicinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint az ilyeneket hatóanyagként tartalmazó, elsősorban a diabetes mellitus és az ahhoz társuló kóros állapotok kezelésére használható gyógyszerkészítmények előállítására.

A diabetes mellitus-t éveken keresztül két bevált gyógyszerfajtával, nevezetesen inzulinnal és orális hipoglikémiás szerekkel kezelték. Ezek a szerek betegek százezreinek közérzetét javították és meghosszabbították élettartamukat. Az így tovább élő diabetes-es betegeknél azonban számos szövődmény, így neuropathia, nephropathia, retinopathia, katarakták és atherosclerosis lépett fel. Ezek a szövődmények a szorbitnak a diabetes-es szövetben való nemkívánatos felhalmozódásával voltak kapcsolatosak, amely a diabetes-es beteget jellemző magas glükóz-szint következménye.

Az emlősállatokban és az emberekben a kulcsenzim, amely a hexózok poliolokká alakításában (szorbit ciklus) részt vesz, az aldóz-reduktáz. Kinoshita és munkatársai kimutatták [Kinoshita, J. H. és munkatársai: Biochem. Biophys. Acta, 158, 472, (1968)), hogy az aldózreduktáz központi szerepet játszik a galaktózos katarakták etiológiájában a galaktóz dulcittá (galaktittá) alakításának szabályozása révén; egy aldóz-reduktáz-inhibitor meg tudja gátolni a dulcit káros felhalmozódását a szemlencsékben. Kapcsolatot mutattak ki továbbá a megnövekedett glükózszint és a nemkívánatos szorbitfelhalmozódás között, a szemlencsében, a perifériális ideg és a vesében diabetes-es állatoknál (Pirié, A. és van Heyningen, R.: Exp. Eye Rés., 3, 124 (1964); Chylack, L. T. és Kinoshita, J. H.: Invest. Ophthal., 8, 401 (1969), Ward, J. D., Baker, R. W. R._: Diabetol., 6, 531 (1970)).

Az l,3-dioxo-lH-benz[de)izokinolin-2(3H)ecetsavat az aldóz-reduktáz hatásos inhibitoraként írták le (Dvornik, D. és munkatársai: Science, 182. 1146 (1973)); az ismertetés szerint ez a vegyület alkalmas a diabetes szövődményeinek, így a diabetes-es kataractáknak, neuropathiának, nephropathiának és retinopathiának a kezelésére (3 821 383. számú USA szabadalmi leírás). Hasonló hatásúak a 4 254 108. számú USA szabadalmi leírásban ismertetett tioxo-lHbenz (de) -izokinolin-2 (3H) -ecetsav-származék és a 4 254 109. számú USA szabadalmi leírásban ismertetett 1 H-benz (de) izokinolin-2- (3H) -ecetsav-származékok is. Az (S)-6-fluor-2,3-dihidrospiro(4H-l-benzopirán-4,4'-imidazolidin)-2',5'dion (szorbinil) is aldóz-reduktáz inhibitorként vonta magára a figyelmet (Peterson, M. J. és munkatársai: Metabolism, 28 (Suppl I.) 456, (1979)). Ezek a vegyületek tehát értékes új le2 hetőséget nyújtanak a diabetes mellitus kezelésére.

A találmány tárgya új N-naftoil-glicin-származékok, amelyek az (I) általános képlettel jel5 lemezhetők és amelyek hatásos aldóz-reduktáz inhibitorok. Ezek az új vegyületek szerkezetüket tekintve gyökeresen különböznek a fent ismertetett aldóz-reduktáz inhibitoroktól. Szerkezeti szempontból közel eső vegyületek a tioacil10 aminosavak, például az N-fenil-tioxometil-Nmetil-glicin, amelyet Lawson és Searle állítottak elő (J. Chem, Soc., 1556, (1957)) ennek a vegyületcsoportnak a kémiai tulajdonságait vizsgálva. A tioacil-aminosavakat különböző aminosavak, tiobenzoiltio-ecetsavakkal végzett tiobenzoilezésével állították elő. Ezek között az anyagok és a találmány szerinti vegyületek között lényeges szerkezeti különbség az, hogy a tioamid tion részén levő aromás csoport más jellegű. Tioacil20 amidokat ismertetnek a következő irodalmi helyeken is: Chem. Abstr., 86, 189582f (1977), Cohen V. I. és munkatársai: Eur. J. Med. Chem., 5, 480 (1986); Chem. Abstr., 70, 11306a (1969), von Voss, J., Walter, W.: Justus Leibigs Ann.

Chem., 716, 209 (1968). A Cohen és Voss és munkatársai által leírt tioacil-amidok szerkezete abban különbözik a találmányunk szerinti vegyületektől, hogy legalább az N-atomon levő szubsztituens eltérő.

Szerkezeti szempontból hasonló ismert vegyület az N-[(l-naftil)-karbonil]-glicin [Chem. Abstr., 61, 4333f (1964); Cioranescu E. és munkatársai: Rév. Chim. Acad. Rep. Populaire Roumaine, 7 (2), 755 (1962)). Az íntermedier35 ként használt vegyület abban tér el a találmányunk szerintiektől, hogy amid és nem tioamid.

A találmány szerinti N-naftoil-glicin-származékok az (I) általános képlettel jellemezhetők. A képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkil-, 2-5 szénatomszámú alkenilcsoport vagy fenil-metil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkil-csoport,

R³ jelentése hidrogénatom, a naftalingyűrű 6helyzetéhez kapcsolódó 1-6 szénatomszámú alkoxiesoport, vagy a naftalingyűrű 4-, 5vagy 8-helyzetéhez kapcsolódó 1-4 szénatomszámú alkil- vagy 1-6 szénatomszámú alkoxiesoport, halogénatom, ciano-, nitro-, trihalogén-metil- vagy trihalogén-metil-tiocsoport, 2-5 szénatomos alkenil-csoport,

R⁴ és R⁵ jelentése egyaránt hidrogénatom, vagy

R³ és R⁴ jelentése külön-külön a naftalingyűrű

3-7-es helyzetének bármelyikéhez kapcsolódó rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicso-23

188 778 port, halogénatom, trihalogén-metil vagy trihalogén-metil-tio-csoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport, vagy a fenilgyűrűben halogénatommal vagy trihalogén-metil csoporttal helyettesített fenil-metoxi-csoport, és

R⁵ jelentése hidrogénatom, vagy

R³, R⁴, és R⁵ jelentése külön-külön 4-, 5- vagy

6-helyzetű 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport, halogénatom vagy trihalogén-metil-csoport a naftalingyűrűn.

Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R¹ jelentése hidrogénatom- rövidszénláncú alkilcsoport, 2propenil-csoport vagy fenil-metil-csoport; R² jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; R³ jelentése hidrogénatom, 6-os helyzetű rövidszénláncú alkoxicsoport, 5-, 4- vagy

8-helyzetű rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoport, halogénatom, ciano-, nitro- vagy trifluormetil-csoport és R⁴ és R⁵ jelentése egyaránt hidrogénatom; vagy R³ és R⁴ jelentése külön-külön 3-helyzetű halogénatom és 4-helyzetű rövidszénláncú alkoxi-csoport, 4- és 6-helyzetű rövidszénláncú alkoxi-csoport, 5-helyzetű halogénatom és 6-helyzetű rövidszénláncú alkil-csoport, 5- és 7-helyzetű halogénatom, 5helyzetű trifluormetil- és 6-helyzetű rövidszénláncú alkoxi-csoport, 5-helyzetű (trifluormetil) tio- és 6-helyzetű rövidszénláncú alkoxi-csoport,

5-helyzetű halogénatom és 6-helyzetű (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport, 5-helyzetű halogénatom és 6-helyzetű [3(trifluor-metil)-fenil-metoxi] -csoport, valamint

5-helyzetű halogénatom és 6-helyzetű (4-klórfenil-metoxi)-csoport és R⁵ jelentése hidrogénatom ; vagy R³, R⁴ és R⁵ mindegyike a naftalingyűrű egy-egy szubsztituense, mindegyik a naftalingyűrű más-más helyzetében, és mindegyik jelenthet 4-helyzetű rövidszénláncú alkil-csoportot és 5-helyzetű halogénatomot és 6-helyzetű rövidszénláncú alkoxí-csoportot vagy 4- és 6helyzetű di (rövidszénláncú alkoxi) és 5-helyzetű trifluor-metil-csoportot.

Az (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös csoportja az, ahol a képletben R¹ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenil-metil-csoport; R² jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; R³ jelentése 4- vagy 5-helyzetű halogénatom, és R⁴ és R⁵ egyaránt hidrogénatomok; vagy R³ és R⁴ a naftalingyűrűn elhelyezkedő két szubsztituens, amelyek a következők lehetnek: 3-helyzetű halogén- és 4-helyzetű rövidszénláncú alkil-csoport, 4- és 6-helyzetben rövidszénláncú alkoxicsoport, 5-helyzetű halogénatom és 6-helyzetű rövidszénláncú alkil-csoport, 5-helyzetű halogénatom és 6-helyzetű rövidszénláncú alkoxicsoport, 5- és 7-helyzetű halogénatom, 5-helyzetű (trifluor-metil)- és 6-helyzetű rövidszénláncú alkoxi-csoport, vagy 5-helyzetű trifluor-metiltio- és 6-helyzetű rövidszénláncú alkoxi-csoport, és R⁵ jelentése hidrogénatom; vagy R³ jelentése

4-helyzetű rövidszénláncú alkoxi-csoport, R⁴ jelentése 5-trifluor-metil-csoport és R⁵ jelentése 6helyzetű rövidszénláncú alkil-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek közül a legelőnyösebbek azok, amelyek képletében R¹ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport; R² jelentése hidrogénatom; R³ jelentése 5-helyzetű halogénatom és R⁴ és R⁵ egyaránt hidrogénatom, vagy R³ és R⁴ naftalingyűrűn elhelyezkedő szubsztituensek, amelyek jelenthetnek 3-helyzetű halogénatomot és 4-helyzetű rövidszénláncú alkoxi-csoportot, 5-helyzetű halogénatomot és

6-helyzetű rövidszénláncú alkoxi-csoportot, 5helyzetű trifluor-metil- és 6-helyzetű rövidszénláncú alkoxi-csoportot vagy 5-helyzetű (trifluormetil-tio)- és 6-helyzetű rövidszénláncú alkoxicsoportot és R⁵ jelentése hidrogénatom; vagy R³ jelentése 4-helyzetű rövidszénláncú alkoxi-csoport, R⁴ jelentése 5-helyzetű trifluor-metil-csoport és R⁵ jelentése 6-helyzetű rövidszénláncú alkoxi-csoport.

A találmány szerinti vegyületek rotamer formákban létezhetnek; közelebbről a mezoméria részleges kettős kötés jelleget kölcsönöz a tioamidcsoport szén-nitrogén kötésének. Ez a részleges kettős kötés jelleg korlátozza a rotációt a szén-nitrogén kötés körül, így cisz és transz rotamerek lépnek fel; a rotációt a szomszédos csoportok terjedelmes volta még inkább gátolhatja. A rotamerek interkonverziója lehetséges és a környezet függvénye. Mint azt a fizikai tulajdonságok bizonyítják, kizárólag a termodinamikailag stabilabb rotamer van jelen a vegyület kristályos állapotában, és az egyensúlyban levő oldatokban is ez a predomináns izomer. Emellett a stabilabb rotamer farmakológiailag is hatásosabb. A kevésbé stabil izomert el lehet különíteni a stabilabb izomertől nagynyomású folyadékkromatográfiával vagy vékonyrétegkromatográfiával. A rotamer alakok a találmány oltalmi körébe tartoznak. Az egyszerűség kedvéért az (I) általános képletű vegyületek kifejezésbe beleértjük a rotamer formákat is.

A „rövidszénláncú alkilcsoport kifejezést leírásunkban az 1-4 szénatomos egyenes szénláncú vagy a 3 vagy 4 szénatomos elágazó szénláncú alkilcsoportokra értjük; ilyenek például a a metil-, etil-, propil-, 1-metil-etil, butil-, 2-metil-propil- és 1,1-dimetil-etil-csoportok. Az előnyös rövidszénláncú alkilcsoportok 1-3 szénatomosak.

A „rövidszénláncú alkenilcsoport kifejezést leírásunkban az egyenes szénláncú 2-5 szénatomos vagy az elágazó szénláncú 4-5 szénatomos alkenilcsoportokra értjük; ilyenek például az etenil-, 2-propenil-, 2-metil-2-propenil-csoportok. Az előnyös rövidszénláncú alkenilcsoportok 2 vagy 3 szénatomosak.

A „rövidszénláncú alkoxicsoport kifejezést leírásunkban az 1-6 szénatomos — előnyösen

1-3 szénatomos - egyenes szénláncú vagy a 3 vagy 4 szénatomos elágazó alkoxicsoportokra értjük; ilyenek például a metoxi-, etoxi-, 1-metil-etoxi-, butoxi- és hexil-oxi-csoportok.

188 778

A „halogénatom megjelölés leírásunkban fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.

A találmány szerinti vegyületek beadhatók embereknek és emlős állatoknak, például marháknak vagy nyulaknak, tiszta formában vagy 5 gyógyszerkészítmény, például kapszula vagy tabletta alakjában, gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal összekeverve. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen orálisan adagoljuk; alkalmazhatjuk azonban helyileg is közvet- 10 lenül a szembe bevive steril, pufferolt - előnyösen 7,2-7,6 pH-jú - szemcseppek formájában.

Áz orális adagolás történhet szilárd készítményként, amely keményítőt, tejcukrot, bizonyos típusú agyagokat és más hasonló adalékokat tar- 15 talmazhat. Az orális adagolás megoldható oldatok alakjában is, A parenterális beadás is lehetséges steril, előnyösen 7,2-7,6 pH-jú, gyógyászatilag elfogadható puffért tartalmazó oldatokként kiszerelve. 20

A dozirozás az alkalmazás módjától a konkrét vegyület milyenségétől függ, emellett a kezelés során is változik. A kezelést általában kis, az optimálisnál lényegesen alacsonyabb dózisokkal kezdjük, majd kis lépésekben növeljük 25 az adagot, amíg elérjük a hatásos szintet. Helyi alkalmazás céljára 0,05-0,2%-os oldat használható szemcseppként. A beadás gyakorisága a kezelendő személyeknél változó, 2-3 naponkénti egy csepptől napi egyszeri adagig. Parenterá- 30 lis vagy orális alkalmazásra előnyösen 0,1-200 mg/kg/nap mennyiség használható, de ez is változhat a kezelendő személyeknél. Általában azonban legmegfelelőbb a napi 0,5-30 mg/testsúlykilogramm dózis. 35

Az egységadagok, például a kapszulák, tabletták, pirulák és hasonlók 0,5-250 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, előnyösen megfelelő mennyiségű gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt. így például az orális alkalmazás- 40 ra szánt kapszulák körülbelül 5,0-250 mg hatóanyagot tartalmazhatnak gyógyászatilag elfogadható hígítóanyaggal vagy anélkül. A tabletták, akár pezsgőtabletták, akár nem, 5,0-250 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmazhatnak szokásos hordozóanyagokkal. A tablettákat be is vonhatjuk. Az inért hígítószerek, például a magnézium-karbonát és a laktóz, alkalmazhatók a szokásos szétesést segítő szerekkel, például a magnézium-sztearáttal együtt.

Az orálisan adagolható szirupok vagy elixírek vizoldható sókból készíthetők, például N[(5-/trifluor-metil/-6-metoxi-l-naftalenil)-tioxometil] -N-metil-glicin nátriumsóból, és előnyösen glicerin és etil-alkoholt is tartalmaznak mint oldószereket vagy konzerválószereket.

Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók inzulinnal vagy orális hípoglikémíás szerekkel kombinálva is a diabetes mellitus kezelésére. Ebben az esetben kereskedelemben kapható inzulinkészítmények, vagy orális hipoglikémiás szerek, úgy mint acetohexamid, klórpropamid, tolazamin, tolbutamid vagy fenformin, használhatók. Az új vegyületek alkalmazhatók az inzulinnal vagy az orális hipoglikémiás szerrel egyidejűleg vagy azt követően. Az inzulinkészítmények és az orális hipoglikémiás szerek beadását, összetételét és dózisát orvosi szakkönyvek ismertetik, így például a „Physicians' Desk Reference, 34. kiadás, Medical Economics Co., Oradell, N. J. USA, 1980. Kombinációs felhasználás esetén az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat a leírt módon alkalmazzuk. Az új vegyületeket az orális hipoglikémiás szerrel együtt gyógyszerkészítmény alakjában is kiszerelhetjük, amely készítmény mindkét hatóanyagból a hatásos mennyiséget tartalmazza,

Az új vegyületek aldóz-reduktáz inhibitáló hatása in vitro vizsgálati módszerrel mutatható ki a Hayman, S. és Kinoshita, J. H. által leírthoz hasonló módon [J. Bioi. Chem., 240, 877, (1965)]. Hayman és Kinoshita módszerét annyiban módosítottuk, hogy a borjúszemlencséből való enzimelőállítás során a végső kromatográfiás lépést kihagytuk. Az in vitro vizsgálattal az alábbi táblázatban feltüntetett eredményeket kaptuk.

Szubsztituensek jelentése az (I) általános képletben Előálli- Százalékos inhibició kü(R⁵ = hidrogénatom) tási pél- lönböző moláris koncent-

R1	R2	R3	R4	da sorszáma	rációknál in vitro
10-5	10-6	10-7
ch3	ch3	5-Br	H	3.	8
ch3	ch3	5-CF3	6-CH3O	23.	9
ch3	H	5-Br	H	32.	93	87	47
H	H	3-C1	4-CH3O	32.	61	16
ch3	H	4-Br	H	33.	91	77	32
CHj	H	8-Br	H	34.	88	75	24
ch3	H	5-CH3O	H	35.	83	64	17
ch3	H	5-CH3	H	36.	89	74	26
CH,	H	5-Br	6-CH3(CH2)4O	37.	93	91	55
ch3	H	5-CN	H	38.	89	79	32
ch3	H	5-NO2	H	39.	91	83	43
ch3	H	5-Cl	H	40.	91	83	40
ch3	H	5-Br	6-CH3O	41.	99	91	72
ch3	H	5-Br	6-CH3	42.	92	88	55
ch3	H	H	H	43.	85	51	13
ch3	H	4-C1	H	44.	88	73	25
ch3	H	3-C1	4-CH3O	45.	85	78	33
ch3	H	5-C1	7-CI	46.	88	75	29
ch3	H	5-1	6-CH3O	47.	98	95	72

188 778

Szubsztituensek jelentése az (I) általános képletben (R⁵ = hidrogénatom)

Elöállí- Százalékos inhibició kütási pél- lönbözö moláris koncentda sor- rációknál in vitro száma

ch3	H	5-CN	6-CH3O	48.	98	93	74
ch3	H	5-Br	6-CH3O(CH2)3O	49.	92	87	38
ch3	H	5-CH,=(CH3)	H	50.	92	74	19
ch3	H	5-CH2=C(CH3)	H	51.	91	72	21
ch3	H	3-CF,	6-CH3O	52.	98	94	65
ch3	H	5-Br	ö-Ka-CFa-CeHdCHjO]	53.	86	37	11
ch3	H	5-Br	6-[(4-Cl-CeH4)CH2O]	53a.	88	44	4
ch3	H	5-CF3	H	53b.	93	84	33
H	H	5-Br	H	54.	54	14
n-C3H7	H	5-Br	H	55.	91	70	19
ch2=ch-ch2	H	5-Br	H	56.	92	77	27
c2h5	H	5-Br	H	57.	85	72	24
n-C^Hg	H	5-Br	H	58.	86	65	19
CH2C«H5	H	5-Br	H	59.	86	69	20
ch3	H	5-CF3S	6-CH3O	65.	96	94	73

Az új vegyületek aldóz-reduktáz inhibitáló hatását, és alkalmazhatóságukat a diabetes-es szövődmények megelőzésére, enyhítésére és megszüntetésére galaktózemiás patkányokon végzett vizsgálattal határoztuk meg Dvornik és 5 munkatársai korábban már hivatkozott módszerével. A kísérletek során következő módon jártunk el:

a) Négy vagy több, egyenként 6-6 hím, 5070 g-os, Sprague-Dawley törzsbe tartozó pat- 10 kányból álló csoportot használtunk. Az első csoport - a kontroll - laboratóriumi tápos etetést kapott (laboratóriumi rágcsálótáp, Purina), és 20 súly% koncentrációban glükózt. A kezeletlen galaktózemiás csoport ugyanezt a tápot 15 kapta, de glükóz helyett galaktózzal. A harmadik csoport a galaktóztartalmú táplálékot kapta a vizsgálandó vegyülettel összekeverve. A galaktózkoncentráció a táplálékban azonos volt a kezelt csoportban és a kezeletlen galaktózemiás 20 csoportban.

b) Négy nap múlva az állatokat megöltük, a szemgolyót eltávolitottuk és borotvapengével felmetszettük. A kiszabadított szemlencséket finoman leitattuk szűrőpapírral és megmértük. 25

Az állatok ülőidegét kipreparáltuk és megmértük. Mindkét szövetet megfagyasztottuk és a dulcitmeghatározás előtt két hétig állni hagytuk.

c) A poliolmeghatározást Kraml, M. és Cosyns, L. módszerének módosított változatával hajtottuk végre [Clin. Biochem., 2, 373, (1969)]. Csak a reagenseknél hajtottunk végre két kisebb változtatást; öblítőelegyként 5 vegyes%-os vizes triklór-ecetsav oldatot alkalmaztunk, és az alapoldatot 25 mg dulcit 100 ml vizes triklórecetsav oldatban való feloldásával készítettük el (minden egyes kísérletnél a glükózzal etetett patkányok szöveteiben talált átlagértéket kivontuk a megfelelő patkányszövet egyedi értékeiből, hogy megkapjuk az akkumulálódott poliol mennyiségét).

A következő táblázatban feltüntetett eredmények azt mutatják, hogy az új vegyületek mérsékelik a dulcit felhalmozódását a galaktózzal táplált patkányok szemlencséjében és ülőidegében. Az L-lel és N-nel jelölt értékek a dulcit felhalmozódás százalékos csökkenését a szemlencsében (L) és az ülőidegben (N) összehasonlítva a kezeletlen és a kezelt patkányokat.

Szubsztituensek jelentése az (I) általános Dózis képletben mg/kg/nap

R*	R2	R3	R4	R5	L	N
ch3	Η	5-Br	H	H	189	24	79
					121	20	70
					62	14	53
ch3	H	5-C1	H	H	156	34	70
ch3	H	5-Br	6-CH3O	H	162	34	—
					58	—	78
					29		58
					15	—	32
ch3	H	3-Cl	4-CH3O	H	163	15	—
					25	—.	27
CH,	H	5-C1	7-C1	H	52	29	45
CH,	H	5-CF,	6-CH3O	H	26	15	94
ch3	ch3	5-CF,	6-CH3O	H	11	10	44
CH,	H	5-CF3	H	H	11	2	36
ch3	H	6-CH,O	H	H	162	—	32
ch3	H	4-CH3O	5-CF3	6-CH3O	144	33	85
					25		48
ch3	H	5-CF3S	6-CH3O	H	20,5	20	96
					9,1	—	55
					4,4	—	29

188 778

A találmány szerinti vegyületek előállítását az A reakció vázlaton szemléltetjük, ahol R¹, R³,

R⁴ és R⁵ jelentése a megadott, COOR jelentése észtercsoport.

Közelebbről az (I) általános képleteket a következőképpen állíthatjuk elő:

a) egy (II) általános képletű amidoésztert ahol R¹, R³, R⁴ és R⁵ jelentése a megadott, R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, foszfor-pentaszulfiddal reagáltatunk, így a (III) általános képletű tioxoésztert kapjuk, és

b) a kapott (III) általános képletű tioxoésztert hidrolizáljuk, így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R¹, R³, R⁴ és R⁵ jelentése a megadott, R² jelentése hidrogénatom, vagy

c) a (II) általános képletű amidoésztert - ahol R¹, R³, R⁴, R⁵ és R jelentése az a) lépésnél megadott - hidrolizáljuk, így a (IV) általános képletű amidosavat kapjuk; ezt a vegyületet továbbreagáltatva foszfor-pentaszulfiddal olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R¹, R³, R⁴ és R⁵ jelentése a megadott, R² jelentése hidrogénatom.

Az a) lépésnél említett (III) általános képletű tioxoészterek magukban foglalják azokat az (I) általános képletű vegyületeket is, amelyekben R² jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, ha R jelentése a (III) általános képletben rövidszénláncú alkilcsoport. A továbbiakban ezeket a vegyületeket a (III) általános képletű vegyületek említésekor a (III) általános képletbe beleértjük.

Még közelebbről a (II) általános képletű kiindulási anyag előállítható úgy, hogy egy (V) általános képletű naftalin-karbonsavat - ahol R³, R⁴ és R⁵ jelentése a megadott - egy (VI) általános képletű aminosavészterrel - ahol R¹ és R jelentése a megadott - kapcsolunk össze. A reakciót a B reakcióvázlat szemlélteti.

Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek jól ismertek például a következő irodalmi helyen: Elsevier's Encyclopaedia of Organic Chemistry, F. Radt kiadás, III. sorozat, 12B kötet, Elsevier Publishing Co., Amsterdam, 39654473, (1953). A naftalin-karbonsavak egy részének előállítását la.-lk. és a 61-63. példáink szemléltetik. Az (V) és (VI) képletű vegyület kapcsolását előnyösen a „karboxilaktivációs kapcsolási eljárással hajtjuk végre. A karboxilaktiváló csoportok ismertetése peptidkémiai szakkönyvekben (például Kopple, K. D„ Peptides and Amino Acids, W. A. Benjámin, Inc., New York, 45-51, (1966) és Schröder, E., Lübke, K.: The Peptides, 1. kötet, Academic Press, New York, 77-128 (1965) megtalálható, A terminális karboxilcsoport aktivált formái például a savklorid, savbromid, anhidrid, azid, aktivált észter vagy O-acil-karbamid származékok - az utóbbiakat dialkil-karbodiimidből kaphatjuk. Előnyösen alkalmazható aktivált karboxilcsoportok a savklorid-, a benz-triazol-l-il-, a 2,4,5triklór-fenil- vagy a szukcinimidcsoporttal aktivált észtercsoport.

A (II) általános képletű amidoésztert viz6 mentes körülmények között reagáltatjuk 2-5 mólekvivalensnyi foszfor-pentaszulfiddal valamilyen inért oldószerben, például xilolban vagy toluolbán, így a (III) általános képletű tioxoésztert kapjuk. A reakciót előnyösen 80-150 ^CC hőmérsékleten, 20 perctől 4 óráig terjedő j-eakcióidővel hajtjuk végre, előnyösen egy szerves bázis, például N-etil-morfolin, trietil-amin vagy piridin jelenlétében.

Ezután a (III) általános képletű tioxoésztert hidrolizálószerrel hidrolizáljuk, így a megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben R³ jelentése hidrogénatom. Ezt az átalakítást általában legelőnyösebben úgy hajtjuk végre, hogy hidrolizálószerként valamilyen bázist alkalmazunk. A hidrolízist megfelelő mennyiségű víz jelenlétében folytatjuk le, majd a reakcióelegyet megsavanyítjuk, így a kívánt savat kapjuk. A hidrolízis azonban nem korlátozódik a bázisos hidrolízisre, mivel a savas, vagy más körülmények között, például lítiumjodiddal kollidinben végrehajtott hidrolízis (Fieser, L. F., Fieser, M.: Reagents fór Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, 615-617 (1969)) is alkalmazható. A savas hidrolízis akkor előnyös, ha az észter t-butil-észter.

A bázisos hidrolízis előnyös kiviteli alakja szerint az észtert erős bázissal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal kezeljük, annyi víz jelenlétében, amennyi elegendő az észter hidrolíziséhez. A hidrolízist megfelelő oldószer, például metanol, etanol vagy 2-metoxi-etanol alkalmazásával hajtjuk végre. A reakcióelegyet 25-100 ’C hőmérsékleten tartjuk, vagy az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletén, amíg a hidrolízis lejátszódik; ez általában 10 perctől 6 óráig terjedő idő. A reakcióelegyet ezután megsavanyítjuk valamilyen savval, például ecetsavval, sósavval vagy kénsavval, hogy felszabadítsuk a savat.

Egy másik módszer szerint a (II) általános képletű amidoésztert a leírt körülmények között hidrolizálhatjuk a (IV) általános képletű vegyületté, amelyet foszfor-pentaszulfiddal kezelünk a leírt módon, így a megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben R¹, R³, R⁴ és R⁵ jelentése a megadott és R² jelentése hidrogénatom. Megjegyezzük, hogy a pentaszulfidos reakcióelegy feldolgozása során az első lépés az elegy vizes elbontása kell legyen; ezáltal a reakcióelegyben esetleg jelenlevő tiosav amely karboxilcsoport és a foszfor-pentaszulfid reakciója révén képződött - a megfelelő karbonsavvá alakul.

A (IV) általános képletű amidosavat a leírt módszerrel, a megfelelő naftalin-karbonsavklorid és a megfelelő aminosav - a (VI) képletű aminsavészternek megfelelő aminosav - reagáltatásával bázis (protonakceptor) jelenlétében is előállíthatjuk. Ezt a módszert N-[(l-naftil)-karbonil)-glicin előállítására használták. (Chem. Abstr., 61, 4333 f, (1964), megfelelője a következő cikk: Cioranescu, E. és munkatársai: Rév. Chim., Acad. Rep. Populaire Roumaine, 7, (2),

-611

188 778

755, (1962)]. Ez az ismert eljárás azonban rosszabb, mint a találmány szerinti, mert a kitermelések alacsonyabbak.

A találmány szerinti (II) általános képletű amido-észterek közül és a (IV) általános képletű aminosavak közül egyeseknek szintén aldózreduktáz-inhibitor hatásuk van. A (IV) általános képletben

R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport vagy fenil-metilcsoport;

R^{2 3} a naftalingyűrű 4-, 5- vagy 8 helyzetében elhelyezkedő szubsztituens, amely lehet 1-4 szénatomos alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport vagy trihalogén-metil-csoport;

R⁴ és R⁵ jelentése egyaránt hidrogénatom; vagy R³ és R⁴ a naftalingyűrű 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7helyzete közül két különböző helyzetben elhelyezkedő szubsztituens, melyek lehetnek 1-4 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, trihalogén-metil-csoport, trihalogén-metil-tio-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos) alkoxicsoport, fenil-metoxi-csoport, amely szubsztituálatlan vagy fenilgyűrűjén trihalogén-metil-csoporttal van helyettesítve és R⁵ jelentése hidrogénatom; vagy R³, R⁴ és R⁵ mindegyike a naftalingyűrű különböző helyzetében, amely lehet 4-, 5- vagy 6-helyzet, elhelyezkedő szubsztituens, és mindegyik lehet

1-6 szénatomos alkoxi-csoport, halogénatom vagy trihalogén-metil-csoport; R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Így például a korábban említett in vitro tesztben a következő eredményeket kaptuk a 60. példában leírt aminosavakra: N-[(5-bróm-l-naftil)karbonil] -N-metil-glicin (10% 64%; 10% 21%) ésN-[(5-trifluor-metil-6-metoxi-l-naftil)-karbonil] -N-metil-glicin (10% 94%; 10% 93%, 10% 60%).

A találmány szerinti megoldást a következő, nem korlátozó példákkal szemléltetjük.

2. példa

5-(l-Metil-etenil)-l-naltalin-karbonsav [(V) általános képletű vegyület R³ jelentése 5-CH.2 ⁼ C(CH₃), R⁴ és R³ jelentése hidrogénatom]

14,21 g l-bróm-5-(l-metil-eteníl)-naftalín (Short, W. F., Wang, H.: J. Chem. Soc., 991, (1950)) 140 ml dietil-éterrel készített oldatát nitrogénatmoszférában 0 ^cC-on cseppenként hozzáadjuk egy dietil-éteres etil-magnéziumbromid elegyhez (2,94 g magnézium és 4,29 ml etil-bromid 30 ml dietil-éterben). Az elegyet 20 ^,cC-on keverjük 18 óra hosszat, majd visszafolyatás közben forraljuk egy órán át, A lehűtött oldatot feleslegben levő szárazjégre öntjük, majd az elegyet dietil-éterben oldjuk. A kapott oldatot 2 n vizes kénsavoldattal, konyhasóoldattal és 10%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk (négyszer). A lúgos mosóleveket egyesítjük és pH 3-ig megsavanyítjuk 6 n vizes sósavval. A kivált szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk; 9,7 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 138-140 °C.

NMR spektrum (CDC1₃) <5 = 2,15 (s, 3H), 5,0 és 5,38 (2s, 2H), 8,0 (m, 6H), 10,75 (s, IH).

la. példa

5-(l-Metil-etil)-l-naitalin-karbonsav [(V) általános képletű vegyület, R³ jelentése 5-(CH₃)2CH, R^ és R³ jelentése hidrogénatom]

4,36 g 5-(l-metil-etenil)-l-naftalin-karbonsavat (1. példa szerinti termék) feloldunk 150 ml etanolban, és 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátorral hidrogénezzük 20 'C-on. A hidrogénfelvétel 3 óra elmúltával fejeződik be. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk, így a cím szerinti terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 148-150 ’~C.

NMR spektrum (CDCI3) ő = 1,4 (d, J=7Hz, 6H), 3,75 (szeptuplett, J=7Hz, IH), 8,0 (m, 6H), 10,1 (s, IH).

lb. példa

5-Bróm-6-metoxi-l-naftalin-karbonsav [(V) általános képletű vegyület, R³ jelentése 5-Br, Rⁱ jelentése 6-CH3 és R³ jelentése hidrogénatom]

2,49 ml (45 mmól) bróm 50 ml jégecettel készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 8,9 g (44 mmól) 6-metoxi-l-naftalin-karbonsav [Price, C. C. és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 69, 2261 (1947)] 300 ml jégecettel készített, kevert oldatához jeges fürdőn való hűtés közben. A kivált csapadékot összegyűjtjük, ecetsavval majd vízzel mossuk és jégecetből kristályosítjuk; a cím szerinti terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 262-264 ^CC.

NMR spektrum (DMSO-d^) δ — 3,96 (s, 3H),

7,5-7,8 (m, 3H), 7,95 (d, IH), 8,25 (d, IH),

8,82 (2d, IH). le. példa

5-Bróm-6-metil-l-naftalin-karbonsav [(V) általános képletű vegyület. R³ jelentése 5-Br, R^ jelentése 6-CH₃ és R³ jelentése hidrogénatom]

Az lb. példában leírt módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy 6-metoxi-l-naftalin-karbonsav helyett ekvivalens mennyiségű 6-metil-lnaftalin-karbonsavat [Price, C. C„ és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 63, 1857 (1941)] használunk. A cím szerinti termék olvadáspontja etanol :metanol — 3:1 arányú elegyéből kristályosítva 253-255 °C.

NMR spektrum (DMSO-dg) <5 = 2,6 (s, 3H),

8,0 (m, 5H), 10,5 (széles, IH). ld. példa

3-Klór-4-metoxi-l-naitalin-karbonsav [(V) általános képletű vegyület, R³ jelentése 3-Cl, R'¹ jelentése 4-CH₃O és R³ jelentése hidrogénatom]

15,5 g (70,2 mmól) 3-klór-4-metoxi-l-naftalin-karboxaldehidet [Ablewhite, A. J., Woolridge, K. R. H.: J. Chem. Soc. (C), 2488, (1967)] hozzáadunk ezüst-oxid 10%-os nátrium-hidroxiddal (16,9 g nátrium-hidroxid oldva 170 ml vízben) és 100 ml dioxánnal készített szuszpenziójához. Az elegyet keverés közben 80 °C-on 7

-713

188 778 tartjuk 7 óra hosszat. A csapadékot diatomaföldön (kereskedelmi neve Celite) kiszűrjük, majd a tiszta szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot vízben oldjuk, az oldatot megsavanyítjuk, a kiváló csapadékot kiszűrjük, és feloldjuk etil-acetátban. Az oldatot telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal extraháljuk, és az egyesített vizes extraktumokat megsavanyítjuk. A csapadékot szűréssel elválasztjuk és etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk; a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 187-189 °C. NMR spektrum (DMSO-d₆)<5= 4,0 (s, 3H), 8,15 (m, 5H), 13,3 (széles, IH). IR spektrum (Nujol) :2900, 1700, 1260, 1160 cm'¹. UV spektrum (EtOH) :4_ω =303 (ε7400), 231 (56 300)·

Elemanalízis eredmények:

Számított:	C 60,90(%)	H	3,83(%)
Talált:	C 60,71(%)	H	3,87(%)
le. példa
5,7-Diklór-l-naítalin-karbonsav	KV)	általános

képletű vegyület, R³ jelentése 5-Cl, R'‘ jelentése 7-Cl és RA jelentése hidrogénatom) g (119 mmól) benz[c, d)indol-2(lH)-on 275 ml jégecettel készített szuszpenziójához keverés közben 20-22 'C-on cseppenként hozzáadunk 36,8 g (273 mmól) szulfuríl-kloridot. Az elegyet visszafolyatás közben forraljuk másfél óra hosszat, lehűtjük és szűrjük, a szilárd anyagot jégecettel mossuk és toluolból átkristályosítjuk; 6,8-diklór-benz(c, d]indol-2(lH)-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 265 ^CC (Rozhinskij, Y. T.: Zhur. Org. Khim., 8, 2388 (1972)). A vegyület 14 g-ját (58,8 mmól) öszszekeverjük 2%-os vizes nátrium-hidroxiddal és visszafolyatás közben forraljuk 4 óra hoszszat, majd lehűtjük, hozzákeverünk 3,8 g (55 mmól) nátrium-nitritet, cseppenként hozzáadjuk 45 ml koncentrált kénsav 180 ml vízzel készített oldatához, amelyet 0-5 °C hőmérsékleten tartunk. A diazóniumsót nátrium-bromid hozzáadásával kisózzuk, kiszűrjük, és nedvesen (szárítása veszélyes) hozzáadjuk 39,2 g nátrium-hipofoszfát (NaH₂PO₂XH₂O) 100 ml vízzel készített oldatához. Az elegyet 20-22 ^rC-on keverjük 48 óra hosszat, a szilárd részt kiszűrjük és szuszpendáljuk 300 ml telített nátriumhidrogén-karbonát oldatban. Az oldhatatlan részt kiszűrjük és újra szuszpendáljuk 200 ml forró, telített nátríum-hídrogén-karbonátban. A szuszpenziót szűrjük, a szűrletet lehűtjük, a kapott csapadékot - amely a cím szerinti termék nátríumsója - kiszűrjük. A szabad savat a só vízben való szuszpendálásával és a szuszpenzió megsavanyításával állítjuk elő. További terméket kapunk a nátriumsó szűrletének megsavanyításával. Az egyesített kristályokat etanolból átkristályosítva 5,8 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 253254 °C.

NMR spektrum (DMSO-d₆):<5 = 8,3 (m, 5H),

10,6 (széles, IH),

UV spektrum (EtOH) = 333 nm (ε 2350), 298 (7000), 230 (53 300).

li. példa

5-Jód-6-metoxi-l-naítalin-karbonsav ((V) általános képletű vegyület, R³ jelentése 5-1, Rⁱ jelentése 6-CH3O és R⁵ jelentése hidrogénatom) g (69,4 mmól) 6-metoxi-l-naftalin-karbonsav-metilészter (Price, C. C. et al: J. Am. Chem. Soc., 69 2261 (1947)) 110 ml 80%-os ecetsavval és 0,97 ml 98%-os kénsawal készített oldatához keverés közben 7,08 g jódot és 2,78 g jódsavat adunk. Az oldatot 50 C-on tartjuk 5 óra hosszat, majd lehűtjük és 100 ml vízbe öntjük. A reagálatlan jód elbontására nátriumhidrogén-szulfitot adagolunk, majd a csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyület metilészterét kapjuk, amelynek olvadáspontja 9g_gg °c.

NMR spektrum (CDC1₃) :<5 = 3,95 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 8,00 (m, 5H)

Az észter 7,1 g-ját (21 mmól) összekeverjük 35 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal és 19,5 ml metanollal, és visszafolyatás közben forraljuk 1 óra hosszat. Az oldatot ezután a jégfürdő hőmérsékletére hűtjük és megsavanyítjuk 1 n sósavval. A csapadékot Összegyűjtjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson, foszfor-pentoxid felett szárítjuk. 7 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 259-261 ^CC.

NMR spektrum (DMSO-dg) :á = 4,0 (s, 3H),

8,15 (m, 5H), 10,56 (széles, IH).

lg. példa

5-Ciano-6-metoxi-l-naftalin-karbonsav [(V) általános képletű vegyület, R³ jelentése 5-CN, R'* jelentése 6-CH3O, és R⁵ jelentése hidrogénatom)

26,6 g (0,167 mól) bróm 25 ml jégecettel készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 30 g (0,139 mól) 6-metoxi-l-naftalin-karbonsav-metílészter 2,75 ml jégecettel készített oldatához. A csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és etanolból kristályosítjuk; 33,3 g 5-bróm-6-metoxi-l-naftalin-karbonsav-metil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 119 C.

NMR spektrum (CDCls):^ = 3,97 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,35 (d, J = 9,25 Hz, IH), 7,4 (m, IH), 8,05 (d, J = 6,75 Hz, IH), 8,45 (d, J = 8,25 Hz, IH), 8,9 (d, J = 9,25 Hz, IH).

Az észter 10,1 g-ját (34 mmól) 3,4 g (17 mmól) Cu₂(CN)₂XH₂O-dal együtt desztillált dimetil-formamidban hevítjük 180 °C-on 5 óra hosszat, 15 csepp piridin jelenlétében. A forró elegyet 50 g jég és 50 ml tömény ammóniumhidroxid elegyébe öntjük, a csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és kloroform és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk, így 5,6 g 5ciano-6-metoxi-l-naftalin-karbonsav-metilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 210211 °C.

NMR spektrum (CDC1₃) :<5 = 3,95 (s, 3H), 4,15 (s, 3H).

A kapott észter 5,95 g-jának (24,66 mól) 100 ml 2-metoxi-etanollal készített oldatához keverés közben 20-22 ’C-on hozzáadunk 12,3 ml

-815 n vizes nátrium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 20-22 °C-on keverjük 60 óra hosszat, majd vízzel hígítjuk, 0 °C-ra hűtjük és megsavanyítjuk 1 n vizes sósavval. A csapadékot oszszegyűjtjük és szárítjuk; 5,6 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvasdáspontja 290 °C fölött van.

NMR spektrum (DMSO-d₆)ő = 4,1 (s, 3H),

8,1 (m, 5H).

lh. példa

5-(Trifluor-metil)-6-metoxi-l-naitalin-karbortsav [(V) általános képletű vegyület, R³ jelentése 5-triíluor-metil-csoport, Rf jelentése 6metoxi-csoport és R^:' jelentése hidrogénatom) összekeverünk 10,26 g (30 mmól) lf. példa szerint előállított 5-jód-6-metoxi-l-naftalin-karbonsav-metilésztert, 12 g (61,2 mmól) trifluormetil-jodidot, 5,7 g frissen készített rézport (előállítása a következő irodalmi hely szerint·. Brewster, R. Q., Groening, R.: Organic Syntheses. Coll. Vol. II„ John Wiley and Sons kiadó, New York, 1948, 445. oldal) és 45 ml piridint és a keveréket rozsdamentes acél autoklávba töltjük, majd keverés közben 120 °C-on tartjuk 20 óra hosszat és lehűtjük szobahőmérsékletre. Az elegyet ezután dietil-éter és etil-acetát 1:1 arányú elegyével hígítjuk, az oldhatatlan részt kiszűrjük, a szűrletet 1 n vizes sósavval mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot etanolból kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyület metilészterét kapjuk 6,4 g mennyiségben; olvadáspont 79-80 °C, NMR spektrum (CDCl₃)-ő = 3,95 (s, 6H), 8,00 (m, 5H). A kapott észter 6,3 g-ját (27 mmól) elegyítjük 34,12 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal és 100 ml metanollal, és az elegyet 2022 °C-on keverjük 4 óra hosszat. Az elegy pHját 7-re állítjuk be 1 n vizes sósavval, a metanolt kidesztilláljuk és a besűrített elegyet 2-es pH-ra megsavanyitjuk 1 n vizes sósavoldattal. A kapott csapadékot összegyűjtjük, szárítjuk, így 6 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 218-219 'C; NMR spektrum (d6-dimetil-szulfoxidban) · ő = 4,0 (s, 3H), 8,3 (m, 5H), 10,6 (széles, IH), li. példa

5-Bróm-6-{ 3-( tritluor-metilj-lenil-metoxi)-1 naítalin-karbonsav ((V) általános képletű vegyület, R³ jelentése 5-brómalom, R⁴ jelentése 6f(3-CF₃-C₆H₄)-CH₂OJ képletű csoport, R⁵ jelentése hidrogénatom.

33,35 g (0,11 mól) 5-bróm-6-metoxi-l-naftalin-karbonsavat, amelyet az lb. példában leírt módon állítottunk elő, elegyítünk 460 ml jégecettel és 417 ml 47%-os vizes hidrogén-bromiddal, és az elegyet visszafolyatás közben forraljuk 9 óra hosszat. A kapott csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson, foszfor-pentoxid felett szárítjuk. A csapadékot átkristályosítjuk etanol és víz elegyéből, így 21,45 g 5-bróm-6-hidroxi-l-naftalinkarbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja J225 ^CC felett van; NMR spektrum (d₆-dimetil16 szulfoxidban)<5: = 8,0 (m, 5H), 11,0 (széles, IH), 12,6 (széles, IH),

A kapott sav 1,2 g-ját (4,5 mttlól) szuszpéftdáljuk 25 ml száraz dimetil-formamidban, és a szuszpenzióhoz keverés közben, kis részletekben nátrium-hidridet (0,43 g, 9,0 mmól, 50%-os ásványolajos szuszpenzió) adagolunk. A keverést folytatjuk, amíg a hidrogénfejlődés meg nem szűnik, majd az elegyhez hozzáadjuk 2,63 g (13,5 mmól) 3-(trifluor-metil)-fenil-metilklorid 5 ml száraz dimetil-formamiddal készített oldatát cseppenként, és az elegyet 50-60 °C-on tartjuk 1 óra hosszat. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson teljesen lepároljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük, és a szilárd részt szűréssel elválasztjuk a víztől. A szilárd anyagot hexánnal mossuk a maradék ásványolaj eltávolítására, majd átkristályosítjuk etanol és víz elegyéből. 1,7 g 5-bróm-6-[(3-trifluormetil) -f enil-metoxi) -1 -naf talin-karbonsav-3trifluor-metil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 114-115 ^CC, IR spektrum (CHC1₃): 1715 cm-¹.

A kapott észter 1,7 g-ját (2,9 mmól) elegyítjük 20 ml metanollal és 4 ml 1 n vizes nátriumhidroxiddal, majd az elegyet 24 óra hosszat keverjük 20-22 °C-on. További 1 n vizes nátrium-hidroxid adagolása után 40 °C-on keverjük 4 órán át, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot feloldjuk vízben és az oldatot megeavanyítjuk, a kiváló csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etanolból átkristályositjuk; 1,0 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 229-230 °C; NMR spektrum (d₆-dímetil-szulfoxidban) -.0 = 5,5 (s, 2H), 8,1 (m, 9H), 10,5 (széles, IH).

Az li. példában leírt eljárást követve, de 3(trifluor-metil)-feníl-metil-klorid helyett ekvivalens mennyiségű 4-klór-fenil-metil-kloridot alkalmazva 5-bróm-6-(4-klór-f enil-metoxi) -1 naftalin-karbonsavat kapunk, amelynek NMR spektruma (d6-dímetil-szulfoxidban):(5 = 5,4 (s, 2H), 7,7 (m, 9H), 11,0 (széles, IH).

Ij. példa

5-(Triíluor-metil)-l-naítalin-karbonsav j(V) általános képletű vegyület, R³ jelentése 5-triíluor-metil-csoport és R'¹ és R⁵ jelentése hidrogénatom).

8,8 g (28 mmól) 5-jód-l-naftalin-karbonsavmetilésztert [Seer, C., és Schoo], R._: Justus leabigs Ann. Chem., 398, 82, (1913)) elegyítünk 12 g (61,2 mmól) trifluor-metil-jodiddal, 5,7 g frissen készített rézporral [Brewster, R. Q. és Groening, T.: Organic Syntheses, Coll, Vol. II, John Wiley and Sons, New York, 445, (1948)], továbbá 45 ml piridinnel. Az elegyet rozsdamentes acél autoklávba töltjük, és rázás közben 130 °C-on tartjuk 24 óra hosszat, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyet a? oldhatetlan rész eltávolítására szűrjük, a szürletet 1 n vizes sósavoldattal, vízzel és konyhasóolcdattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk, így 4,3 g 5-(trifluor-me’ 9

-917

188 778 til)T-naftalin-karbonsav-metilésztert kapunk, amelynek NMR spektruma (CDCl3-ban) :<5 = 4,0 (s, 3H), 8,0 (m, 6H).

4,25 g (16,72 mmól) fenti észtert szuszpendálunk 100 ml metanolban, és a szuszpenzióhoz 2 n vizes nátrium-hidroxid oldatot (16,72 ml, mólekvivalens) adunk. Az elegyet 20-22 ’Con keverjük 18 óra hosszat, majd a kapott tiszta oldat pH-ját 8-ra állítjuk be In vizes sósavval és az elegyet csökkentett nyomáson besűrítjük. A besűrített maradék pH-ját 1 n vizes sósavval 3-ra állítjuk, a csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. A cím szerinti terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 206-208 ’C.

2. példa

N-[(5-Bróm-l-naítil)-karboníl}-N-metil-glicin-metilészter [(ll) általános képletű vegyület, R¹ és R jelentése metilcsoport, R³ jelentése 5brómatom és R) és R⁵ jelentése hidrogénatom) előállítása.

A) e 1 j á r á s g (39,8 mmól) 5-bróm-l-naftalin-karbonsav ((V) általános képletű vegyület, előállítása: Short, W. F., Wang, H.: J. Chem, Soc., 990, 1950) 100 ml tionil-kloriddal készített szuszpenziójához 5 csepp dimetil-formamidot adunk. A szuszpenziót óvatosan forráspontig hevítjük (vigyázni kell, mert igen élénk reakció indulhat be), és 20 percig forraljuk vísszafolyatás közben. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, a szilárd maradékhoz toluolt adunk és ismét szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml piridinben, az oldatot jeges fürdőn lehűtjük és részletekben hozzáadunk 11,1 g (79,6 mmól) száraz N-metil-glicin-metilészter-hidrokloridot ((VI) általános képletű kiindulási anyag). Az elegyet 20 ’C-on keverjük 2 óra hosszat, majd vísszafolyatás közben forraljuk 1 órán át. A piridint lepároljuk, az olajos maradékhoz vizet adunk, és az elegyet háromszor 150 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 1 n vizes sósavoldattal, telített nátríum-hidrogén-karbonát oldattal és konyhasóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, faszénnel kezeljük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éterből vagy etanolból kristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 91-92 ’C. NMR spektrum (CDClg-ban) :ó = 2,8 és 3,25 (2s, 3H),

3,6 és 3,85 (2s, 3H), 4,35 (széles, 2H), 7,75 (m, 6H). UV spektrum: λ _max (EtOH) = 321 nm (« = 775), 316 (1100), 299 (6600), 289 (9250), 279 (7400) és 225 (66 600). Analíziseredmények:

Számított: C=53,59%; H=4,20%; N=4,17% Talált: C=53,60%; H=4,27%; N=4,21%

B) eljárás

12,8 g (52 mmól) 5-bróm-l-naftalin-karbonsavat [(V) általános képletű vegyület) elegyítünk 7,0 g (52 mmól) 1-hidroxi-benzotriazollal és 200 ml dimetil-formamiddal. Az elegyhez

10,6 g Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimidet adunk 30 ml dimetil-formamidban oldva, majd 20 ’Con keverjük 1 óra hosszat és 0 °C-ra hűtjük. A lehűtött elegyhez 7,25 g (52 mmól) N-metil-glicin-metilészter-hidrokloridot, majd 6,7 ml (52 mmól) N-etil-morfolint adunk. Az elegyet 30 percig keverjük 0 °C-on, majd 18 óra hosszat 20 °C-on, ezután szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kromatografáljuk 325 g szilikagélen és etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluáljuk. A tiszta frakciókat állni hagyjuk; 10,5 g terméket kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk, így a cím szerinti terméket kapjuk, amely azonos az A) eljárással kapott termékkel.

3. példa

N-((5-Bróm-l-naltil)-tioxo-metil)-N-metilglicin-metilészter [(I) általános képletű vegyület, R¹ és R² jelentése metilcsoport, R³ jelentése 5-brómatom és R'* és R⁵ jelentése hidrogénatom).

35,5 g (106 mmól) 2. példa szerinti N-[(5bróm-1 -naf til) -karbonil) -N-metil-glicin-metilészter 100 ml száraz piridinnel készített oldatához 44,5 g (200 mmól) foszfor-pentaszulfidot adunk keverés közben, részletekben. Az elegyet keverjük és vísszafolyatás közben forraljuk másfél órán át, majd 1 liter 50-80 °C-os vízbe öntjük (vigyázni kell, mert jelentős mennyiségű kén-hidrogén fejlődik), és hagyjuk 20-22 °C-ra hűlni szobahőmérsékletre, ezután szűrjük és a szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 1 n vizes sósavval, konyhasóoldattal, telített nátrium-karbonát oldattal majd ismét konyhasóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot átkristályosítjuk etanol és víz 4:1 arányú elegyéből, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 8586 ’C; NMR spektrum (CDCVban) :ő = 3,0 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,58 és 5,37 (2d, J = 17, 2H), 7,1-8,3 (m, 6H).

UV spektrum (EtOH) =281 nm (e = 14 480), 218 (14 480).

A 2., majd a 3. példa szerinti eljárást követve és a megfelelő (V) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazva az 5-bróm-l-naftalinkarbonsav helyett, előállíthatok a többi (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben R¹ és R² jelentése egyaránt metilcsoport. Ilyen vegyületeket sorolunk fel a 2. és 3. táblázatban a megfelelő kiindulási anyagot is megjelölve.

-1019

188 778

1. táblázat

1. táblázat (folytatás) (V) képletű kite indulási anyag 2 (R⁵ = H)

R⁴

R³

Termék: N-[(y-l-naftil)-tioxometil]-N-metil-glicin-metilészter

4.	4-Br	H
5.	8-Br	H
6.	5-CH3O	H
7.	5-Me	H
8.	5-Br	6-(CH3 (CH2),O]
9.	5-CN	H
9a.	4-CN	H
10.	5-NO2	H
11.	5-C1	H
12.	5-Br	6-CH3O
13.	5-Br	6-CH3
14.	H	H
15.	4-CI	H

nj

Pd

R³ (V) képletű kiindulási anyag (R⁵ = H)

R⁴

Termék: N-((y-l-naftil)-tioxometil] -N-metil-glicin-metilészter y = 4-brómatom; NMR (CDC1₃) δ = 2,85 és 3,25 (2s, 3H), 3,6 és 3,85 (2s, 3H), 4,35 (m, 2H), 7,7 (m, 6H); IR (CHC1₃) = 1730, 1620 cm-‘. Kitermelés·. 80% y = 8-brómatom; IR (CHC1₃) = 1730, 1480, 1380, 1080 cm-¹; NMR (CDC1₃) ö = 3,0 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 7,5 (m, 6H). Kitermelés: 26% y = 5-metoxi-csoport; NMR (CDClg) δ = 2,81 és 3,21 (2s, 3H), 3,58 és 3,80 (2s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,37 (széles, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,40 (m, 4H), 8,27 (m, 1H); IR (CHC1₃) = 1740, 1630, 1578 cm-¹. Kitermelés: 72% y = 5-metil-csoport; NMR (CDC1₃) δ = 2,68 (s, 3H), 3,05 (3H), 3,85 (3H), 3,75 és 4,9 (m, 2H), 7,6 (s, 6H). Kitermelés: 40% y = 5-bróm- és 6-pentil-oxicsoport; olvadáspont 8083 °C; NMR (CDC1₃) δ = 0-9 (t, 7 = 7Hz, 3H), 1,1-2,0 (széles, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 7,1-8,5 (széles, 5H). Kitermelés: 66% y = 5-ciano-csoport; NMR (CDC1₃) δ = 3,00 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,45 és 5,45 (d, 2H), 7,18 (m, 6H). Kitermelés:

81% y = 4-ciano-csoport, NMR (CDClg) δ = 3,1 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,55 és 5.25 (2d, J = 17Hz, 2H), 7,0-8,4 (m, 6H). y — 5-nitro-csoport; olvadáspont 116-117 °C. Kitermelés: 40% y = 5-klóratom; tömegspektrum m/e = 307/309 (M*), 274/276 (M*-H, S), 248/246 (M*-COOMe). Kitermelés: 35% y — 5-bróm- 6-metoxi-csoport; olvadáspont 115-117 °C; NMR (CDClg) δ = 3,00 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,98 (s, 3H). Kitermelés: 42%. y = 5-bróm-, 6-metil-csoport; NMR (CDC1₃) δ = 2,6 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,5 és 5,35 (d, J = 16,5Hz, 2H), 7,7 (m, 5H). Kitermelés: 79% * IR (CHC1₃) = 1735 cm-¹. Kitermelés: 73% y = 4-klóratom; olvadáspont 100-101 °C; NMR (CDC1₃) δ = 3,10 és 3,62 (2s, 3H), 3,90 és 3,70 (2s, 3H), 4,04, 4,55 és 5,37 (s, 2d, J = 16Hz, 2H), 7,2-8,4 (m, 6H); IR (CHC1₃) = 1740 cm-¹,· UVl max (EtOH) = 283 nm (ε * y nincs értelmezve, mivel a vegyület N-((l-naftil)tioxo-metil]-N-metil-glicin-metilészter. 65

16. 3-C1

17. 5-C1

18. 5-1

19.

5-CN

7,100), 219 (52,000); Elemanalízis: számított C 58,54%, H 4,58%, N 4,55%; talált: C 58,58%, H 4,76%, N 4,58%. Kitermelés: 55%

4-CH₃O y = 3-klór- és 4-metoxi-csoport; olvadáspont 85-86 °C; NMR (CDC1₃) δ = 3,05 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,58 és 5,3 (2d, J = 17Hz, 2H), 7,6 (m, 5H). Kitermelés: 66%

7-C1 y = 5- és 7-klór-atom; tömegspektrum m/e = 325/ 327/329 (M‘), 266, 268, 270 (M* - COOCH3), 223/225/227 (M‘ - CH₃-N-CH₂COOH₃). Kitermelés: 58%

6-CH3O y = 5-jód- és 6-metoxi-csoport; olvadáspont 149-150 °C; NMR (CDCI3) δ = 3,00 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,4 és 5,45 (d, 2H), 7,6 (m, 5H). Kitermelés: 70%

6-CH3O y = 5-ciano- és 6-metoxi-csoport; olvadáspont 164-165 °C; NMR (CDCI3) δ = 3,05 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 4,35 és 5,55 (d, J = 16,8Hz, 2H), 7,80 (m, 5H). Kitermelés: 53% i\z 1. táblázatban szereplő (V) általános képletű kiindulási anyagokat a következő irodalmi helyeken ismertetik: 4. példa: Jacobs T. L. és munkatársai: J. Org. Chem. 11, 27 (1946); 5. példa: Rule H. G. és munkatársai: J. Chem. Soc., 168 (1934); 6. példa: Girardet, A., Lorusso N.: Helv. Chim. Acta., 49, 471 (1966); 7. példa: Dewar, M. J. S. és Grisdale P. J.: J. Am. Chem. Soc., 84, 3541 (1962); A 8. példa kiindulási anyagát leírásunk le. példája, a 9., 9a., 10. és 11. példákét Dewar M. J. S., Grisdale P. J.: J. 7.m. Chem. Soc., 84, 3541 (1962); a 12. példa kiirdulási anyagát leírásunk lb. példája mutatja ae, a 13. példáét az le., és 14. példáét Gilman H. és munkatársai „Organic Syntheses 2. iötet, John Wiley and Sons, New York, N. Y., JSA, 1948. 425. oldal; a 15. példáét Jacobs T. ],. és munkatársai: J. Org. Chem., 11 27 (19<6); a 16. példa kiindulási anyagét ld. példán c; a 17. példáét le. példánk, a 18. példát lf. pélcánk, végül a 19. példáét lg. példánk szemlélteti.

	2. táblázat
j Példa	induS^yag = N-((y-l-naftil)-tioxo- /«5_„f 3 metilJ-N-metil-ghcin-metil- R3 ' R4 észter
2C.	5-Br 6-[CH3O (CH2)3O] y = 5-bróm- és 6-(3-metoxipropoxi)-csoport; NMR (CDClg) δ = 2,1 (m, 4H), 3,35 (s, 6H), 3,55 (m, 4H), 4,25 (t, J = 6Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6Hz, 2H), 7,4 (m, 2H), 8,0 (d, 11

-1121

188 778

2. táblázat (folytatás)

3. táblázat

R’

(V) képletű kiindulási anyag (R5 = H) R4	Termék: N-[(y-l-naftil)-tioxometil)-N-metil-glicin-metil- észter 5	í0 2 53
	J = 8Hz, 1H), 8,4 (d, J =	25.
	8Hz, 1H), 8,85 (d, J = 8Hz,
	1H). Kitermelés: 88%

5-fCH₂= H

C(CH₃))

26.

(VI) képletű kiindulási anyag

R¹ R cd •xs

21.

22.

5-((CH₃)₂CH] H

23.

5-CF₃ 6-CH3O

24.

y = 5-(l-metil-etenil)-csoport; olvadáspont: 93-95 “C; NMR (CDCI3) «5 = 2,15 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 385 (s, 3H), 4,55 és 5,3 (2s, 2H), 5,0 és 5,35 (2s, 2H), 7,6 (m, 6H). Kitermelés: 55% y = 5-(l-metil-etil)-csoport; NMR (CDClj) § = 1,35 (m, 5H), 3,0 és 3,55 (2s, 3H), 3,65 és 3,85 (2s, 3H), 495 (2H), 7,5 (m, 6H). Kitermelés: 70% y = 5-(trifluor-metil)- és 6metoxi-csoport; olvadáspont: 109-110 °C; NMR (CDClj) & = 3,00 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,35 és 5,45 (d, 2H), 7,7 (m, 5H). Kitermelés: 56%

5-Br 6-K3-CF3- λ, 29.

C₆H₄)CH₂O] y = 5-bróm- és 6-[3-trifluormetil)-fenil-metoxi]-csoport;

NMR (CDClj) «3 = 3,00 (s,

3H), 3,85 (s, 3H), 4,4 és 5,4 (2d, J = 16,5 Hz, 2H), 525 (s, 2H), 7,6 (m, 9H). Kitér- 30 30.

melés: 26%

24a. 5-Br 6-[(4-ClCeHJCH₂OJ y = 5-bróm- és 6-(4-klór-fenil-metoxi)-csoport; NMR (CDClj) 0=3,00 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,40 és 5,40 (d, 2H),

5,2 (s, 2H), 7,5 (m, 9H). Kitermelés: 74%

24b. 5-CF₃ H y = 5-(trifluor-metil)-csoport; NMR (CDClj) δ = 3,00 (s, 3H), 3,85 (s. 3H), 4,5 és 5,4 (d, 2H), 7,2-8,3 (m, 6H). Kitermelés: 56%

A 2. táblázatban említett (V) általános képletű kiindulási anyagok közül a 20. példában alkalmazott vegyületet az lb. példában, a 21. példában használt kiindulási anyagot az 1. példában, a 22. példa kiindulási anyagát az la. példában, a 23. példa kiindulási anyagát az lb. példában, a 24. és 24a. példában alkalmazott kiindulási anyagot az li. példában, és a 24b. példában alkalmazott kiindulási anyagot az lj. példában leírt módon állíthatjuk elő.

A 2., illetve a 3. példában leírt eljárást követve, de N-metil-glicin helyett a megfelelő (VI) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazva, olyan (I) általános képletű végtermékeket állítha'unk elő, amelyek képletében R² jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R³ jelentése brómatom, R⁴ jelentése hidrogénatom. Ezeket a vegyületeket a 3. táblázatban soroljuk fel az előállításukhoz használt megfelelő (VI) általános képletű vegyületek megjelölésével.

Termék.· N-[(5-bróm-l-naftíl)tioxo-metilj-X

27.

28.

H CH₃ n-C₃H₇ C₂H₅ ch₂= ch₃ ch-ch₂

QHs CH₃ n-C/Hg C2H5

CeH₃CH₂ C₂H_s x = glicin-metilészter; olvadáspont 126-130 °C; NMR (CDCI3) δ = 3.8 (s, 3H), 4,6 (d, J = 7Hz, 2H), 7,15-8,15 (m, 6H). Kitermelés: 66% x = N-propil-glicin-etilészter; NMR (CDC1₃) δ = 0,65 (t, J = 7Hz, 3H), 1,4 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 3,2 (t, J = 7Hz, 2H), 4,3 (q, J = 7Hz, 2H), 4,35 (d, J = 17Hz, 1H), 5,3 (d, J = 17Hz, 1H), 7,7 (m, 6H); IR (CHCI3) = 1740 cm.^-1. Kitermelés: 68% x = N-(2-propenil)-glicin-metilészter; olvadáspont 72-74 ’C. Kitermelés: 86% x = N-etil-glicin-metilészter; NMR (CDCl₃) Ó = 1,10 (t, 3H), 3,35 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,40 és 5,25 (d, 2H), 7,6 (m, 6H). Kitermelés: 70%

X = N-butil-glicin-etilészter; NMR (CDClg) «5 = 0,65 (t, J =5,5Hz, 3H), 1,0 (m, 2H), 1,38 (t, 3H), 1,40 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 4,25 és 5,30 (d, J = 16Hz, 2H), 7,7 (m, 6H). Kitermelés: 70% x — N-(fenil-metil)-glicinetílészter; olvadáspont 141142 ’C, NMR (CDCI3) δ =

1,35 (t, J = 7Hz, 3H), 4,50 (m, 6H), 7,50 (m, 11H); IR (Nujolban) = 1743 cm^-1. Kitermelés: 39%

31. példa

N-[(3-klór-4-metoxi-l-naftil)-tioxo-metil]glicin-etilészter

A 2. majd a 3. példa szerinti eljárást követve, de a megfelelő (V) általános képletű vegyületet és (VI) általános képletű aminosavésztert alkalmazva kiindulási anyagként, további (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő, amelyek képletében R² jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. így például az ld. példában ismertetett 3-klór-4-metoxi-l-naftalin-karbonsavat alkalmazva (V) általános képletű kiindulási anyagként és glicin-etilészter-hidrokloridot használva (VI) általános képletű vegyületként, az N-[(3-klór-4-metoxi-l-naftil)-tioxo-metil]-glicin-etilészter végterméket kapjuk, amelynek azonosítási adatai a következők:

IR (CHC1₃) : 3420, 3340, 1740, 1665 mr¹; olvadáspont: 217 ^CC (bomlik);

NMR (DMSO-dc).- «5 = 3,96 (9, 3H), 4,42 (d,

J = 6Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,65 (m, 2H),

8,18 (m, 2H);

IR (Nujol-ban) = 3150, 2900, 1720, 1140 cm¹; UV7._max (EtOH) 277 nm (e = 11,400), 224 (51,300);

Elemanalízis:

Számított:

C = 54,28%; H = 3,91%; N = 4,52%;

Talált:

-1223

188 778

4. táblázat

C = 54,26%; Η = 4,06%; Ν = 4,62%;

Ν- [(3-klór-4-metoxi4-naftil)-karbonil] -glicinetilészteren keresztül: olvadáspont: 140^_141 ^CC, NMR (CDC1₃) <5 = 1,3 (t, J = 7Hz, 3H), 4,2 (m, 4H), 6,55 (széles, IH), 7,55 (m, 3H), 8,2 (m, 2H).

32. példa

N-((5-bróm-l-naftil)-tioxo-melil]-N-metilglicin [(I) általános képletű vegyület, R¹ jelentése metilcsoport, R², R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom és R³ jelentése 5-brómatom)

7,3 g (20,7 mmól) 3. példa szerint előállított N- [(5-bróm-l -naftil-tioxo-metil] -N-metil-glicinmetilészter 75 ml metanollal készített szuszpenziójához 25 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. Az elegyet 20^-22 ^,cC-on keverjük két és fél óra hosszat, pH-ját vizes sósavval 7-re állítjuk be és csökkentett nyomáson bepároljuk a metanol eltávolítására. A visszamaradt oldatot megsavanyítjuk pH = 2-re vizes sósavoldattal, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva 5,3 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 181 ^CC;

NMR (DMSO-dc) ö = 2,95 (s, 3H), 4,65 és 5,2 (2d, J= 16,8, 2H), 7,85 (m, 6H)_;

UV2_ro« (EtOH) = 285 nm (e = 12,300), 280 (12,400), 221 (42,600);

IR (Nujol-ban) = 2900, 1720 cm^-1; Elemanalízis:

Számított:

C = 49,72%; H = 3,58%; N = 4,14%;

Talált:

C = 49,63%; H = 3,63%; N = 4,18%.

Hasonlóképpen, kiindulási anyagként a 31. példában leírt N-[(3-klór-4-metoxi-l-naftil)tioxo—metil] -glicin-etilészter ekvivalens mennyiségét alkalmazva, termékként N-[(3-klór-4metoxi-l-naftil)-tioxo-metil] -glicint kapunk, amelynek olvadáspontja 217 °C (bomlik);

NMR (DMSO-d₆) δ = 3,96 (s·, 3H), 4,42 (d,

J = 6Hz, 2H), 7,40 (s, IH), 7,65 (m, 2H),

8,18 (m, 2H);

IR (Nujol-ban): 3150, 2900, 1720, 1140 cm-'; UV2 (EtOH) = 277 nm (e 11,400), 224 (51,300);

Elemanalízis ·.

Számított:

C = 54,28%; H = 3,91%; N = 4,52%;

Talált:

C = 54,26%·, H = 4,06%; N = 4,62%.

A 32. példa szerinti eljárást alkalmazva, de N- [(5-bróm-l -naftil)-tioxo-metil] -N-metil-glicin-metilészter helyett ekvivalens mennyiségben egy másik (I) általános képletű észtert alkalmazva, amelyben R² jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben R² jelentése hidrogénatom. Ezeket a vegyületeket a 4., 5. és 6. táblázatban soroljuk fel az R² helyén rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó kiindulási anyagok megjelölésével; ezekre a kiindulási anyagokra az előállításukat ismertető példák megjelölésével hivatkozunk.

Pél 5 da	A kiindulási anyag előállítását ismertető példa száma	Termék: N-f(y-l-naftil)-tioxometil]-N-metil-glicin.
33.	4.	y = 4-brómatom; olvadáspont:

168-169 °C; NMR (DMSO-de) ő = 3,0 (s, 3H), 4,65 és 5,15 (d, J = 16,5Hz, 2H), 7,7 (m, 6H); Elemanalízis: számított: C = 49,71%, H = 3,58%; N = 4,14%; talált: C = 49,56%; H = 3,42%; N = 4,22%· Kitermelés: 44% y — 8-brómatom; olvadáspont: 65-85 °C; Elemanalízis: számí15

34.

35.

6.

36. 7.

37. 8.

38.

9.

⁶⁰ 38a. 9a.

tott: C = 49,72%; H = 3,58%; N = 4,14%; talált: C = 53,54%; H = 4,05%; N = 4,40%. Kitermelés: 80% y = 5-metoxi-csoport; olvadáspont 120 °C; NMR (DMSO-d_e) δ = 2,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,65 és 5,16 (2d, J = 17Hz, 2H), 6,95 (2d, J_t = 7Hz, J₂ = 3Hz, IH), 7,35 (m, 4H), 8,11 (2d, J; = 8Hz, J₂ = 2Hz, IH); IR (Nujol-ban) 2900, 1734, 1715 cm-¹; UV/ max (EtOH) = 281 nm (ε 11,600), 233 (30,600); Elemanalízis: számított: C == 62,27%; H =5,23%; N = 4,84%; talált: C = 61,62%; H = 5,95%; N = 4,22%. Kitermelés: 88% y = 5-metil-csoport; olvadáspont: 190-191 °C; NMR (CDC13) δ = 2,66 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,85 és 5,0 (m, 2H), 7,5 (m, 6H), 8,75 (széles, IH), IR(CHC13) = 3000, 1755, 1720 cm-¹; UV/ max (EtOH) = 282 nm (£ = 15,280), 226 (39,690), 218 (41,385); Elemanalízis : számított: C = 65,90% ; 5,53%; N = 5,12%; talált: C = 65,79%; H = 5,57%; N = 5,08%; kitermelés: 68% y = 5-bromo és 6-pentil-oxi-csoport; olvadáspont: 211-217 °C; NMR(DMSO-de) δ = 0.9 (t J = 6Hz, 3H), 1,6 (m, 2H), 2,9 (s. 3H), 4,2 (t, J = 6Hz, 2H), 3,95 és 5,15 (d, J = 15Hz, 2H), 7,18,55 (m, 5H); IR (Nujol-ban) 3000, 1650 cm-¹. Kitermelés: 78%.

y = 5-ciano-csoport; olvadáspont 190-200 °C; NMR (DMSOde) δ = 3.00 (^s- 3H), 4,65 és 5,15 (d, J = 17Hz, 2H), 7,95 (m, 6H); IR (Nujol-ban) = 3000, 2230, 1730 cm-¹; UV/max (EtOH) = 313 nm (_ε 5,600), 271 (13,850), 249 (14,620), 222 (48,340); Elemanalízis, számított: C = 63,36%; H = 4,34%; N = 9,85%; talált: C = 62,01%; H = 4,34%; N = 9,36%. Kitermelés: 29%.

y = 4-ciano-csoport; olvadáspont: 192-193 °C; NMR(DMS0d_e) δ = 3,0 (s, 3H), 4,7 és 5,2 (d, J = 17Hz, 2H), 7,8 (m, 6H), 10,05 (széles, IH); IR (Nujolban) = 3180, 2230, 1745 (1755nél inflexió) cm-¹.

-1325

188 778

4. táblázat (folytatás)

4. táblázat (folytatás)

	A kiindulási
Pél-	anyag előállítását ismertető példa száma	Termék; N-f(y-l-naftil)-tioxo-
da	metil] -N-metil-glicin

39.

41.

42.

43.

44.

10. y = 5-nitro-csoport; olvadáspont

142-143 °C; NMR (CDC1₃) δ = 3,05(s, 3H), 4,65 és 5,4 (d, 2H),

7,9 (m, 6H), 9,4 (széles, IH); IR (Nujol-ban) = 2900, 1715, 1530, 1345 cm-¹; UV/ max (EtOH) = 332 nm (_£ = 4,110), 269 (17,010) Elemanalízis, számított: C = 55,26%; H = 3,96%; N = 9,20%; talált; C = 55,17%; H = 3,86%; N = 9,10%. Kitermelés: 16%.

11· y = 5-klóratom; olvadáspont:

153-154 °C; NMR(CDC1₃) δ = 3,03 (s, 3H), 4,67 és 5,33 (d, J = 17Hz, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,90 (d, J = 8Hz, IH), 8,25 (d, J = 8,00 IH); IR(CHC1₃) = 3000, 1720 cm-¹; UV/max (EtOH) = 280 nm (¢=16,780), 212(52,290); Elemanalizis számított; C = 57,23%; H = 4,12%; N = 4,77%; talált: C = 58,02%; H = 4,28%; N = 4,94%; Kitermelés: 71%.

12· y = 5-bróm és 6-metoxi-csoport;

olvadáspont: 166-168 °C; NMR (CDC1₃) δ = 3,02 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,61 és 5,39 (d, J = 17Hz), 2H); IR(CHC1₃) = 3000, 1718 cm-¹; UV/ max (EtOH) = 341 nm (4,350), 329 (3,015), 273 (13,150), 237 (51,260); Elemanalízis, számított: C = 48,92%; H = 3,83%; N = 3,80%; talált: C = 49,11%; H = 3,90%; N = 3,91%. Kitermelés: 70%.

13. y = 5-bróm- és 6-metil-csoport, olvadáspont: 190-192 °C; NMR (CDC1₃) <5 = 2,6 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 4,56 és 5,3 (d, 2H), 7,6 (m, 5H); IR(CHC1₃) = 3000, 1720 cm-¹; UV/ max (EtOH) = 280 nm (_ε = 14,055), 223 (43,400); Elemanalízis, számított: C = 51,14%; H = 4,01%; N = 3,98%; talált: C = 51,21%; H = 4-03%; N = 4,00%. Kitermelés: 45%.

14. * olvadáspont: 146-147 °C; NMR(CDC1₃) δ = 3.05 és 3,70 (2s, 3H), 4,07, 4,75 és 5,30 (s, 2d, J = 17Hz, (2H), 6,8-8,0 (m, 7H), 9,20 (széles, IH); IR (CHCl₃) = 3000, 1720 (1755-nél inflexió) cm-¹, UV/max (EtOH) = 280 nm (_ε = 14,415), 215 (53,450) ,· Elemanalízis, számított: C = 64,87%; H = 5,05%; N = 5,40%; talált: C = 64,89%; H = 5,14%; N = 5,51%. Kitermelés.· 73%.

15. y = 4-klóratom; olvadáspont: 165-166 °C; NMR(CDCl₃)á = 3,05 és 3,70 (2s, 3H), 4,10 4,70 és

5.3 (s, 2d, J = 17Hz, 2H), 7,2-8,4 (m, 6H), 10,5 (s, IH), IR(CHCl₃) = 3000, 1725 (1765-nél inflexió) cm-¹; UV/ max (EtOH) = 283 nm (_£ 13,500), 220 (49,600); Elem50

Pél- da	A kiindulási anyag előállítását ismertető példa száma	Termék: N- ((y-l-naftil)-tioxometil] -N-metil-glicin
45.	16.	analízis, számított: C = 57,24%; H = 4,12%; N = 4,77%; talált: C = 57,56%; H = 4,28%; N = 4,84%. Kitermelés: 63%. y = 3-klór- és 4-metoxi-csoport,
46.	17.	olvadáspont 138-139 °C; NMR (CDSO-dg) δ = 3,0 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 4,6 és 5,15 (2d, J = 16,8Hz, 2H), 7,3 (s, IH), 7,8 (m, 4H); TR (Nujol-ban) = 2900, 1723 cm-1,· UV/max (EtOH) = 329 nm (g = 2,200), 282 (13,210), 224 (53,980); Elemanalízis, számított: C = 55,64%; H = 4,36%; N = 4,33%; talált: C = 55,63%; H = 4,48%; N = 4,40%. Kitermelés: 67%. y = 5 és 7-klór-atomok; olvadás-
47.	18.	pont: 174-175 °C; NMR(DMSOdo) δ = 2,97 (3H), 4,57 és 5,27 (2d, J = 17Hz, 2H), 7,3-8,3 (m, 5Hj, IR (Nujol-ban) = 3000, 1708 cm-1; UV/max (EtOH) = 334 nm (£ = 3,050), 273 (15,810). 226 (63,800); Elemanalízis, számított: C = 51,23%; H = 3,38%; N = 4,27%; talált: C = 51,44%; H = 3,52%; N = 4,40%. Kitermelés . 62%. y = 5-jód- és 6-metoxi-csoport;
48.	19.	olvadáspont: 161-163 °C; NMR (DMSO-de) δ = 2,95 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,6 és 5,2 (d, J = 17Hz, 2H), 7,5 (m, 5H); IR (Nujol-ban) = 2900, 1720 cm-1; UV/ max (EtOH) = 343 nm (g = 7,900), 333 (7,250), 308 (12,400), 273 (20,500), 240 (74,200); Elemanalízis, számított: C = 43,39%; H = 3,40%; N = 3,37%; talált: C = 42,75%; H = 3,35%; N = 3,37%. Kitermelés: 90%. y — 5-ciano- és 6-metoxi-cso-
		port; olvadáspont 155-157 °C; NMR (CDC13) δ = 3,05 (s, 3H). 4,05 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,55 és 5,45 (d, J = 17Hz, 2 H), 7,7 (m, 5H); IR (CHC13) = 2900, 2220, 1725 cm-1; UV/max EtOH) = 346 nm (ε = 5,600), 339 (5,500); 232 (46,500). Kitermelés: 76%. 5. táblázat
Pél-	A kiindulási anyag elő-	Termék: N-f(y-l-naftil)-tioxo-
da	mertető pél-	metil]-N-metil-glicin
	da száma

49. 20. y = 5-bróm- és 6-(3-metoxi-propoxi)-csoport; NMR (CDC1₃) ó = 2,1 (<J, J == 6Hz, 2H), 3,0 (s, 3H),

3,35 (s, 3H), 3,65 (t, J = 6Hz), 2H), 4,25 (t, J = 6Hz, 2H), 4,55 (d, J = 16Hz, IH), 5,4 (d, J = * y nincs értelmezve, mivel a vegyület N-((l-naftil)tioxo-metilJ-N-metil-glicin

-14η

188 778

5. táblázat (folytatás) 5. táblázat (folytatás)

	A kiindulási			A kiindulási
Pél-	anyag előállítását ismertető példa száma	Termék: N-f(y-l-naftil)-tioxo-	Pél-	anyag előállítását ismertető példa száma	Termék: N-((y-l-naftil)-toro-
da	metíl]-N-metil-glicin	5 da	metil] -N -metil-glicin

50. 21.

51. 22.

52. 23.

53. 24.

53a. 24a.

16Hz, IH), 7,4 (m, 3H), 7,95 (d,

J = 8Hz, IH), 8,2 (d, J = 8Hz,

IH); IR (CHCl;i) = 2900, 1720 cm-¹; UV/max (EtOH) = 341 nm (g = 3,920), 330 (3,730),

238 (49,400); Elemanalízis, számított: C = 50,69%; H = 4,73%; N = 3,29%; talált: C = 50,29%; H = 4,89%; N = <,

3,23%. Kitermelés: 81%. y = 5-(l-metil-etenil)-csoport; olvadáspont: 146-148 ’C; NMR (CDC1₃) δ = 2,2 (s, 3H), 3,1 (s,

3H), 4,75 és 5,35 (d, 2H), 5,05 és 5,4 (d, 2H), 7,6 (m, 6H), 8,5 (széles, IH), IR (CHC1₃) = 2900,

1760, 1720 cm-¹; UV/max (EtOH) = 282 nm (ε = 14,00), 216 (38,900); Elemanalízis, számított: C = 68,20%; H = 5,72%;

N = 4,68%; talált: C = 69,06%;

H = 6,03%; N = 4,39%. Kitér- 25 melés: 75%.

y = 5-(l-metil-etil)-csoport; olvadáspont 136 °C; NMR (CDC1₃) § = 1,40 (m, 6H), 3,05 és 3,65 (d, 3H), 3,65 (m, IH), 5,05 (m,

2H), 7,5 (m, 6H), 9,60 (széles, 30 IH). IR. (CHC1_Q) = 2900, 1755,

1720 cm-¹; Elemanalízis, számított: C = 67,74% H= 6,35%; N = 4,65; talált: C = 66,44%; H = 6,56%; N = 4,16%; Kitermelés: 68%. 35 y = 5-(trifluor-metil)- és 6-metoxi-csoport; olvadáspont 164165 °C; NMR (CDC1₃) δ = 3,05 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,55 és 5,4 (d, J = 17Hz, 2H), 7,6 (m, 5H),

9,8 (széles, IH); IR CHCl·,) = 40

2900, 1720 cm-¹; UV/max (EtOH) = 337 nm (_e = 3,895), 268 (13,260), 226 (49,315); Elemanalízis, számított: C = 53,78%;

H = 3,95%; N = 3,92%, talált:

C = 53,56%; H = 3,95%; N = 45

3,87%. Kitermelés.· 72%. y = 5-bróm-6-(3-trifluor-metil)fenil-metoxi-csoport; olvadáspont 125 °C; NMR (DMSO-d₆) δ = 3,0 (s, 3H), 4,65 és 5,25 (2d.

J = 17Hz, 2H), 5,5 (s, 2H), 7,8 (m, 9H), IR (Nujol-ban) = 2900,

1720 cm-¹; UV/max (EtOH) =

340 nm (_c = 3,950), 270 (13,900),

263 (14,200), 238 (54,200), Elemanalízis, számított: C = 51,57°lo;

H = 3,35%; N = 2,73%; talált:

C = 52,11%; H = 3,22%; N = 2,94%. Kitermelés: 42%. y = 5-bróm-6-(4-klór-fenil-metoxi)-csoport; olvadáspont 8890 °C: (bomlik); NMR (DMSOde) δ = 2,95 (s, 3H), 4,63 és 5,20 (d, J = 17,25 Hz, 2H), 5,4 (s, 60

2H), 7,6 (m, 9H); IR (CHCI₃) =

3000, 1720 cm-¹; UV/max (EtOH) = 340 nm (_£ = 3,495), 326 (3,450), 238 (53,480). Kitermelés: 34%.

53b. 24b. y = 5-trifluor-metil-csoport; olvadáspont 156-158 °C; NMR (CDC1₃) δ = 3,05 (s, 3H), 4,65 és 5,4 (d, J = 17Hz, 2H), 7,85 (m, 6H), 10,4 (b, IH); IR (CHCI3) = 2900, 1720 (1755-nél inflexió), 1305 cm-¹; uv;.max (EtOH) = 278 nm (_ε = 12,900), 216 (68,800); Elemanalízis, számított: C = 55,03%; H = 3,70 %; N = 4,27%; talált: C 54,69% H = 3,70%; N = 4,27%_; Kitermelés: 34%.

6. táblázat

Példa

A kiindulási anyag előállítását ismertető példa száma

54. 25.

55. 26.

56. 27.

57. 28,

Termék: N-[(5-bróm-l-naftil)tioxo-metil]-y y = glicin; olvadáspont 232237 °C; NMR (DMSO-d₆) Ö = 4,5 (d, J = 5,5, 2H), 7,8 (m, 6H), 10,8 (széles, IH); IR (Nujol-ban) = 3200, 1720 cm-¹; UV/ max (EtOH) = 275 nm (ε = 11,700), 217 (44,800); Elemanalízis, számított: C = 48,15%; H = 3,10%, N = 4,30%; talált: C = 48,65%; H = 3,18%; N = 4,37%. Kitermelés: 85%. y = N-propil-glicin; NMR (CDCl3) δ = 0,65 (t, J = 8Hz, 3H), 1,55 (Szextett, J = 8Hz, 2H), 3,25 (t, J = 8Hz, 3H), 4,55 (d, J = 17Hz, IH), 5,3 (d, J = 17 Hz, IH), 7,7 (m, 6H); IR (CHCl3) = 2900, 1723 cm-¹; UV/ max (EtOH) = 277 nm (_ε = 14,800), 216 (61,200); Elemanalízis, számított: C = 52,44%; H = 4,41%; N = 3,83%; talált: C = 52,53% H = 4,44%; N = 3,73%; Kitermelés: 71%. y = N-(2-propenil)-glicin; NMR (CDCI3) δ = 3-5 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 5,4 (m, 3H), 6,95 (m, IH), 7,2-8,4 (m, 6H); IR (CDC1₃) =2900, 1720 (1760-nál inflexió) cm-¹,· υνλ max (EtOH) = 277 nm (_£ = 14,400), 219 (39,700); Elemanalízis, számított: C = 52,76%; H = 3,87%; N = 3,84%; talált: C = 52,93%; H = 4,28%; N = 3,68%. Kitermelés: 20%.

y = N-etil-glícin-csoport; olvadáspont 182-184 °C; NMR (DMSO-de) δ = 0,95 (t, J = 7Hz, 3H) 3,25 (q, J = 7Hz, 2H), 4,58 és 5,05 (d, J = 17,5Hz, 2H), 7,7 (m, 6H); IR (Nujolban) = 2900, 1720 cm-¹; UV/ max (EtOH = 276 nm (_ε = 14,795), 219 (42,305); Elemanalízis, számított: C = 51,14%; H = 4,00%; N = 3,97%; talált: C = 51,33%; H = 4,08%; N = 4,05%. Kitermelés: 60%.

-1529

188 778

6. táblázat (folytatás)

Pél- da	A kiindulási anyag előállítását is- mertető példa száma	Termék: N-[(5-bróm-l-naftil)tioxo-metil)-y
58,	29.	y = N-butil-glicin-csoport; olvadáspont 65-68 °C; (bomlik); NMR (CDC13) δ = 0,63 (t, J = 5,5Hz, 3H), 1,2 (m, 4H), 3,25 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,5 és 5,3 (d, J = 16,8Hz, 2H), 6,9 (széles, IH), 7,7 (m, 6H); IR (CHCI3) = 2900 1720 cm-1; UV/max (EtOH) = 378 nm (ε = 13,900), 219 (42,000). Kitermelés: 10%.
59.	30.	y = N- (fenil-metil) -glidn-cso-

port; olvadáspont 98 °C; NMR (CDC1₃) § = 4,5 és 5,35 (d, 2H), 4,45 (ra, 2H), 7,6 (m, 11H); IR (Nujol-ban) = 2900, 1710 cm-¹; UV/ max (EtOH) = 278 nm (15,620), 219 (43,465); Elemanalízis, számított: C = 58,01%; H = 3,94%; N = 3,35%; talált: C = 58,29%; H = 4,27%; N = 3,24%. Kitermelés: 84%.

60. példa

N-[5-Bróm-l-naítil)-karbonil]-N-metil-glicin ((IV) általános képletű vegyület, R^l jelentése metilcsoport, R³ jelentése 5-brómatom és R³ jelentése hidrogénatom] előállítása

3,7 g (11,0 mmól) 2. példa szerinti N-[(5bróm-1 -naftil) -karbonil] -N-metil-glicin-metilésztert [(II) általános képletű vegyület] szuszpendálunk 50 ml metanolban és a szuszpenzióhoz 13,2 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidot adunk. Az elegyet 20-22 °C-on keverjük másfél óra hosszat, majd az elegyet vizes sósavval semlegesítjük és csökkentett nyomáson bepárolva eltávolítjuk belőle a metanolt. A visszamaradt oldatot vizes sósavval megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot etanol és víz elegyéből kristályosítjuk, így 3,25 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 205 °C; NMR spektrum (dg-dimetil-szulfoxid-ban): <5 = 2,75 és 3,10 (2s, 3H), 3,75 és 4,25 (2s, 2H), 7,3-8,3 (m, 6H); IR spektrum (Nujol-ban): 1745 (inflexió 1720-nál) és 1580 cm¹. UV spektrum (EtOH): λ = 322 nm (ε = 680), 316 (1000), 299 (6510), 289 (9055), 279 (7150), 226 (63080). Elemanalízis:

Számított:

C = 52,10%; H = 3,76%; N = 4,35%;

Talált:

C = 52,09%; H = 3,84%; N = 4,48%.

A 60. példában leírt módon eljárva, de N-[(5bróm-l-naftil) -karbonil] -N-metil-glicin-metilészter helyett valamilyen más (II) általános képletű észter ekvivalens mennyiségét alkalmazva, amelynek képletében R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, más (IV) általános képletű vegyületek is előállíthatok. így például N-[(5-/trifluor-metil/-6-metoxi-l-naftil)-karbonil] -N-me16 til-glicin-metilésztert használva [NMR spektruma (CDC1₃): = 2,85 (s, 3H), 3,5-4,5 (m, 2H),

3,4 és 3,75 (2s, 6H), 7,0-8,4 (m, 5H), előállítása a 2. példa szerint] N-[(5-/trifluor-metil/-6metoxi-l-naftil)-karbonil-N-metil-glicint kapunk, amelynek olvadáspontja 174-175 °C; NMR spektruma (dö-dimetil-szulfoxidban): 8=

2,75 és 3,1 (2s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,30 (d, 2H),

7,8 (m, 5H), IR spektrum (Nujol-ban): 2500, 1720 (inflexió 1745-nél), 1580 cm^-1; UV spektrum (EtOH): z_max = 335 nm (ε = 3050), 322 (2700), 295 (5100), 283 (5750), 275 (4450), 220 (57100). Elemanalízis:

Számított:

C = 56,30%; H = 4,13%; N = 4,10%;

Talált:

C = 55,29%; H = 4,02%; N = 3,99%.

61. példa

4.6- Dimetoxi-l-naítalin-karbonsav [(V) általános képletű vegyület, R³ jelentése 4-metoxi-csoport, R'¹ jelentése 6-metoxi-csoport és R⁵ jelentése hidrogénatom] előállítása

17,28 g (0,432 mól) nátrium-hidroxid 24 ml vízzel készített, 100 g jég hozzáadásával hűtött oldalán klórgázt áramoltatunk keresztül addig, amíg az oldat 12,7 g (0,18 mól) klór abszorbeál. A klórozott oldathoz ezután 9,2 g (0,04 mól) szilárd (4,6-dimetoxi-l-naftil)-etanont [Buu-Hoi, N. P.: J. Org. Chem., 21, 1257 (1956)] adunk 20-22 °C hőmérsékleten, majd az elegyet 65 ^cC-on keverjük 1 óra hosszat, jégfürdőn lehűtjük és 5 g nátrium-hidrogén-szulfit 20 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet ezután semlegesítjük híg sósavval, a kivált csapadékot összegyűjtjük, vízzel jól kimossuk, foszfor-pentoxid felett szárítjuk és metanolból átkristályosítjuk, így 7,0 g 4,6-dimetoxi-l-naftalin-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 227-229 °C; NMR spektrum (de-dimetil-szulfoxidban): 8 — 3,85 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,7 (m, 5H); IR spektrum (fehér ásványolajban): 2900, 1670 cm'¹; UV spektrum (MeOH): z ,nax = 339 nm (ε = 4910), 328 (4500), 304 (8180), 240 (40100). Elemanalízis:

Számított:

C = 67,23%; H = 5,21%;

Talált:

C = 67,15%; H = 5,23%.

62. példa

4.6- Dimetoxi-5-( triíluor-metil)-l -naltalin-karbonsav [(V) általános képletű vegyület, R³ jelentése 4-metoxi-csoport, R⁴ jelentése 5-triíluormetil-csoport, R⁵ jelentése 6-metoxi-csoport] előállítása

98,5 g (0,425 mól) 61. példa szerinti 4,6-dimetoxi-l-naftalin-karbonsavat hozzáadunk 59,5 g (0,5 mól) tionil-klorid 225 ml vízmentes metanollal készített, jéggel hűtött oldatához, és az elegyet visszafolyatás közben forraljuk 18 óra hosszat, majd további 35,5 ml tionil-kloridot adunk hozzá és újabb 7 órát forraljuk visszafolyatás közben. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot vízzel, majd vizes

-1631

188 778 nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 720 ml metanolból kristályosítjuk, így 64,5 g 4,6-dimetoxi-l-nafta lin-karbonsav-metilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 102-104 °C; NMR spektrum (CDCl₃):<5 = 3,9 (s, 6H), 4,0 (s, 3H), 7,7 (m, 5H).

A kapott vegyület 4,93 g-ját (0,0 mól) szuszpendáljuk 20 térfogat%-os vizes ecetsav és 0,279 ml tömény kénsav elegyében. Az elegyet keverés közben 60 °C-ra hevítjük, hozzáadunk 2 g (0,008 mól) jódot és 2,76 g (0,012 mól) perjódsavat, majd egy órát keverjük ugyanezen a hőmérséKleten, lehűtjük, vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vizes nátrium-hidrogénszulfittal, majd vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kloroformos extraktumot 250 g szilikagélt tartalmazó oszlopra visszük (10 térfogat% etil-acetáttal hexánban). Az eluálást 1,5 1 mennyiségű azonos oldószerrendszerrel, majd 20 térfogat%-os hexános etilacetáttal végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük; 1,4 g 80%-os tisztaságú 5-jód-4,6-dimetoxi-l-naftalin-karbonsav-metilésztert kapunk, amelyet etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva tisztítunk; a tiszta anyag olvadáspontja 120-122 °C.

A kapott vegyület 7,1 g-ját (0,019 mól) elegyítjük 4,5 g frissen készített rézporral [Brewster, R. Q. és Groening, T.: Organic Synthesis, Coll. Vol. II, John Wiley and Sons, New York, 445. oldal (1948)], 8,5 g (0,43 mól) trifluor-metil-jodiddal és 35 ml száraz piridinnel. Az elegyet 20 óra hosszat 120 °C-on tartjuk autoklávban, majd 22-24 ^rC-ra hűtjük, toluolban felvesszük és a toluolos szuszpenziót szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, és a kloroformban oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet 75 g szilikagélt tartalmazó oszlopon engedjük keresztül, és az oszlopot kloroformmal eluáljuk. A tiszta frakciókat egyesítjük és etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk;

2,83 g 4,6-dimetoxi-5-(trifluor-metil)-1-naftalinkarbonsav-metilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 120-123 C, NMR spektrum (CDCI3)·. δ = 3,95 (m, 9H), 6,8 és 8,05 (2d, J = 10 Hz, 2H), 7,21 és 9,1 (2d, J = 10Hz, 2H).

A kapott vegyület 2,83 g-ját (0,009 mól) szuszpendáljuk 16,2 ml metanolban és 5,4 ml 4 n vizes nátrium-hidroxid oldatban, és az elegyet nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk 10 percig. A kapott tiszta oldatot jeges fürdőn lehűtjük, pH-ját 2 n vizes sósavval 3-ra állítjuk be. A csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és foszfor-pentoxid felett szárítjuk, így 2,7 g cím szerinti terméket kapunk; m/e = 300 (M*).

63. példa

5-(Trilluor-metil-tio-)-6-metoxi-l-lnaÍtalink&rbonsav [(V) általános képletű vegyület, R³ jelentése 5-tritluor-metil-tio-csoport, Rⁱ jelentése 6-metoxi-csoport és R⁵ jelentése hidrogénatom] előállítása

1,84 g (29 mmól) rézpor és 3,27 g (8 mmól) Hg(SF₃)₂ [előállítása Mán, Ε. H. és munkatársai módszere szerint: J. Amer. Chem. Soc., 81, 3575 (1959)] alaposan összekevert elegyét 80 és 100 '°C közötti hőmérsékleten tartjuk 2 és fél óra hosszat, majd a hőmérsékletet 30 percre 150 °C-ra emeljük. A CuSCF3-at tartalmazó elegyet szobahőmérsékletre (körülbelül 22-24 ^CCra) hütjük és hozzáadjuk 1,87 g (5,4 mmól) If. példában leírt 5-jód-6-metoxi-l-naftalin-karbonsav-metilészter 10 ml desztillált dimetil-formamiddal készített oldatát. A kapott elegyet 110120 °C-on keverjük 3 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 18 órát, ezután vízbe öntjük. A hígított elegyet háromszor extraháljuk dietiléterrel, az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, a cím szerinti termék metilészterét kapjuk

1,7 g mennyiségben mint szilárd maradékot; olvadáspont 93-94 '’C, NMR spektrum (CDC1₃): δ = 3,90 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,00-9,20 (m, 5H).

A kapott észter 2,45 g-ját (7,7 mmól) feloldjuk 60 ml 2-metoxi-etanolban és összekeverjük

15,5 ml 1 n vizes nátrium-hidroxiddal. Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük 24 órát, jeges fürdőn lehűtjük, 1 n vizes sósavval 3-as pH-ra megsavanyitjuk és vízzel hígítjuk. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk, így 1,7 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 204-205 °C; NMR spektrum (dg-dimetil-szulfoxidban); <5 = 4,00 (s, 3H), 8,20 (m, 5H), 10,30 (széles, IH).

64. példa

Egymás után végrehajtva a 2. és 3. példákban leírt eljárást és 5-bróm-l-naftalin-karbonsav helyett ekvivalens mennyiségű 4,6-dimetoxi-l-naftalin-karbonsavat (61. példa szerint) alkalmazva, N- [(4,6-dimetoxi-1 -naftil) -tioxo-metil]-N-metil-glicin-metilésztert [(I) általános képletű vegyület, R^l és R² jelentése metilcsoport, R³ jelentése 4-metoxi-csoport, R⁴ jelentése 6-metoxi-csoport és R⁵ jelentése hidrogénatom) kapunk, amelynek olvadáspontja 105107 ^ICC, NMR spektrum (CDC1₃): δ =3,05 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,8 (2d, J= 20 Hz, 2H), 7,3 (m, 5H).

A vegyületet [N-(4,6-dimetoxi-1-naftil-karbonil]-N-metil-glicin-metilészteren keresztül kapjuk, amelynek NMR spektruma (CDCI3: <5 =

2,75 (s, IH), 3,7 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (s, 3H),

4,35 (s, 2H), 7,4 (m, 5H).

Hasonlóképpen, ekvivalens mennyiségű 6metoxi-l-naftalín-karbonsavat [Price, C. C. és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 69, 2261 (1947)] alkalmazva N-[(6-metoxi-l-naftil)-tioxometil]-N-metil-glicin-metilésztert ((I) általános képletű vegyület, R¹ és R² jelentése metilcsoport, R³ jelentése 6-metoxi-csoport, R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom] kapunk, amelynek NMR spektruma (CDC1₃): 5 = 3,02 (s, 3H), 3,86 (s, 17

-1733

188 778

3Η), 3,89 (s, 3H), 4,53 és 4,35 (d, J = 17 Hz, 2H), 6,90-8,10 (m, 6H), N-[ (6-metoxi-l-naftil) karbonil] -N-metil-glicin-metilészteren keresztül.

Hasonlóképpen, ekvivalens mennyiségű 4,6dimetoxi-5- (trifluor-metil) -1 -naf talin-karbonsav (62. példa) alkalmazása esetén N-[(4,6-dim etoxi-5-/trif 1 uor-metil/-1 -naf til) -tioxo-metil] N-metil-glicin-metilésztert [(I) általános képletű vegyület, R¹ és R² jelentése metilcsoport, R³ jelentése'4-metoxi-csoport, R⁴ jelentése 5-trifluor-metíl-csoport és R⁵ jelentése 6-metoxí-csoport] kapunk, amelynek NMR spektruma (CDC1₃): <5 = 3,0 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,35 és 5,45 (2d, J = 17Hz, 2H), 6,8-8,2 (m, 4H), N-[(4,6-dimetoxi-5-/trifluor-metil/-l-naftil)-karbonil]-N-metil-glicinmetilészteren keresztül, amelynek NMR spektruma (CDC1₃): Ó = 2,78 (s, 3H), 3,6 (s, 3H),

3,85 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,7- 8,3 (m, 4H).

Hasonlóképpen, ekvivalens mennyiségű 5(trifIuor-metil-tio)-6-metoxi-l-naftalin-karbonsavat (63. példa) alkalmazva N-[(5-/trifluormetiltio/-6-metoxi-l -naf til) -tioxo-metil] -N-metil-glicin-metilésztert ((I) általános képletű vegyület, R¹ és R² jelentése metilcsoport, R³ jelentése 5-CF3S csoport, R⁴ jelentése 6-metoxicsoport és R⁵ jelentése hidrogénatom] kapunk, amelynek olvadáspontja 121-123 °C, NMR spektrum (CDCI3): <5 — 3,00 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,35 és 4,5 (d, 2H), 7,0-8,5 (m, 5H). A vegyületet N-(5-/trifluor-metil-tio/

-6-metoxi-l -naftil) -karbonil] -N-metil-glicinmetilészteren keresztül állítjuk elő, amelynek NMR spektruma (CDCI3): <5 = 3,00 (s, 3H),

3,75 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,35 és 4,50 (d, 2H), 7,0-8,5 (m, 5H).

65. példa

A 32. példa szerint eljárva, de ekvivalens mennyiségű, egy vagy több olyan (I) általános képletű észtert alkalmazva, amelynek képletében R² jelentése rövidszénláncú alkilcsoport (64. példa), az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó megfelelő (I) általános képletű vegyületet állíthatunk elő, nevezetesen

N- [(4,6-dimetoxi-l-naftil)-tioxo-metil] -N-metilglicin; NMR spektrum (d^-dimetil-szulfoxid) .· d = 3,05 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,27 és 4,67 (2d, J = 17 Hz, 2H), 6,50-8,00 (m, 5H), 9,12 (széles, IH); IR spektrum (CHC1₃): 2900, 1720 cm^-1; UV spektrum 2_max fMeOH): 337 nm (e = 10,280), 322 (9,675), 278 (35,385) törés 242-nél (66,830), 224 (114,600);

Elemanalízis:

Számított:

C = 60,17%; H = 5,36%; N = 4,38%;

Talált:

C = 58,38%; H = 5,20%; N = 4,80%;

N-[ (6-metoxi-1-naftil)-ti oxo-metil]-N-metil-glicin; o. p.; 153-154 'C; NMR spektrum (dg-dimetil-szulfoxid): δ = 2,95 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,65 és 5,2 (2d, J = 16,5, 2H), 7,5 (m, 6H); N[(4,6-dimetoxi-57trifluor-metil/-l-naftil)-tioxo18 metil)-N-metil-glicin; NMR spektrum (CDCI3): <5 = 3,05 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,5 és 5,11 (2d, J = 17Hz, 2H), 6,75 (s, IH),

7,2 (m, 4H); IR spektrum (CHC1₃): 3000, 1720, 1270, 1130 cm ^_1; Elemanalízis :

Számított;

C = 52,70%; H = 4,16%; N = 3,61%; Talált:

C = 52,83%; H = 4,46%; N = 3,57%; és

N- [(5-/trif luor-metil-tio/-6-metoxi-l -naftil) -tioxo-metil]-N-metil-glicin; 0. p.; 168-169 ^eC; NMR spektrum (de-dimetil-szulfoxid): δ = 3,0 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,6 és 5,2 (d, J = 16,5 Hz, 2H), 7,7 (m, 5H); IR spektrum (fehér ásványolaj): 2900, 1720, 1465 cm^-1; UV spektrum %_ax (MeOH) 342 nm (e = 4970), 334 (4800), 230 (46,800).

Claims (6)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az (I) általános képletű N-naftoilglicin-származékok előállítására - a képletben R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil-, 2-5 szénatomszámú alkenilcsoport vagy fenil-metil-csoport,

   R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,

   R³ jelentése hidrogénatom, a naftalingyűrű 6-helyzetéhez kapcsolódó 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport, vagy a naftalingyűrű 4-, 5- vagy 8-helyzetéhez kapcsolódó 1-4 szénatomszámú alkil- vagy 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport, halogénatom, ciano-, nitro-, trihalogén-metil- vagy trihalogénmetil-tio-csoport, 2-5 szénatomos alkenil-csoport

   R⁴ és R⁵ jelentése egyaránt hidrogénatom, vagy

   R³ és R⁴ jelentése külön-külön a naftalingyűrű

   3-7-es helyzetének bármelyikéhez kapcsolódó 1-4 szénatomos alkilvagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, trihalogén-metil- vagy trihalogén-metil-tio-csoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport, a fenil-gyűrűben halogénatommal vagy trihalogén-metil-csoporttal helyettesített fenil-metoxi-csoport, és

   R⁵ jelentése hidrogénatom, vagy

   R³, R⁴ és R⁵ jelentése külön-külön 4-, 5- vagy 6helyzetű 1-6 szénatomos alkoxicsocsoport, halogénatom vagy trihalogénmetil-csoport a naftalingyűrűn, azzal jellemezve, hogy

   a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R¹, R³, R⁴ és R⁵ jelentése a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képletű amidoésztert - a képletben R¹, R³, R⁴ és R⁵ jelentése a tárgyi körben megadott, R jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport foszfor-pentaszulfiddal kezelünk.

   -1835

   188 778 vagy

   b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹, R³, R⁴ és R⁵ jelentése a tárgyi körben megadott, R² jelentése hidrogénatom, egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R³, R⁴ és R⁵ jelentése a tárgyi körben megadott, R jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, hidrolizálunk, vagy

   c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R² jelentése hidrogénatom, R¹, R³, R⁴ és R⁵ jelentése a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képletű amidoésztert, a képletben R¹, R³, R⁴ és R⁵ jelentése a tárgyi körben megadott, R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, a megfelelő amincsavvá hidrolizálunk és a kapott aminosavat foszfor-pentaszulfiddal kezeljük.

   (Elsőbbsége·. 1981. 10. 15.)
2. 2. Eljárás az (I) általános képletű N-naftoilglicin-származékok, mely képletben R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-metil-csoport,

   R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   R⁵ jelentése hidrogénatom,

   R⁴ jelentése hidrogénatom,

   R³ jelentése a naftilgyűrű 4, 5- vagy 8helyzetéhez kapcsolódó 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, halogénatom, ciano-, nitro- vagy trihalogén-metil-csoport, vagy

   R³ és R⁴ jelentése külön-külön a naftalingyűrü
3. 3-7 helyzetének bármelyikéhez kapcsolódó 1-4 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxiesoport, halogénatom, trihalogén-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxiesoport, halogénatommal vagy trihalogén-metil-csoporttal helyettesített fenil-metoxi-csoport, azzal jellemezve, hogy

   a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R¹, R³, R⁴ és R⁵ jelentése a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képletű amidoésztert - a képletben R¹, R³, R⁴ és R⁵ jelentése a tárgyi körben megadott, R jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport foszfor-pentaszulfiddal kezelünk, vagy

   b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹, R³, R⁴ és R⁵ jelentése a tárgyi körben megadott, R² jelentése hidrogénatom, egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R³, R⁴ és R⁵ jelentése a tárgyi körben megadott, R jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, hidrolizálunk, vagy

   c) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R² jelentése hidrogénatom, R¹, R³, R⁴ és R⁵ jelentése a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képletű amidoésztert, a képletben R¹, R³, R⁴ és R⁵ jelentése a tárgyi körben megadott, R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, a megfelelő aminosavvá hidrolizálunk és a kapott aminosavat foszfor-pentaszulfiddal kezeljük.

   (Elsőbbsége: 1981. 03. 02.)

   3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

   R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 2- propenilcsoport vagy fenil-metil-csoport,

   R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,

   R³ jelentése hidrogénatom, a naftalingyűrű 6-helyzetéhez kapcsolódó 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, vagy a naftalingyűrü 4,- 5- vagy 8- helyzetéhez kapcsolódó 1-4 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxiesoport, halogénatom, ciano-, nitro- vagy trifluor-metil-csoport,

   R⁴ és R⁵ jelentése egyaránt hidrogénatom, vagy

   R³ és R⁴ jelentése a naftalingyűrü különböző helyzetében lévő szubsztituenspár, amely mindkettő külön-külön lehet 3helyzetű halogénatom és 4-helyzetű

   1-6 szénatomos alkoxi-csoport, 4- és

   6-helyzetú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 5-helyzetű halogénatom és 6helyzetű 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 5-helyzetű halogénatom és 6helyzetű 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport, 5- és 7-helyzetű halogénatom, 5-helyzetű trifluor-metil és 6helyzetű 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport, 5 helyzetű (trifluor-metil)-tioés 6-helyzetű 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, 5-helyzetű halogénatom és 6-helyzetü 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport, 5-helyzetű halogénatom és 6helyzetű [3-(trifluor-metil)-fenil-metoxi]-csoport és 5-helyzetű halogénatom és 6-helyzetü 4-klór-fenil-metoxi-csoport és

   R⁵ jelentése hidrogénatom; vagy

   R³, R⁴ és R⁵ mindegyike a naftalingyűrü egyegy szubsztituense, mindegyik a naftalingyűrü más-más helyzetében, és mindegyik jelenthet 4-helyzetű 1-4 szénatomszámú alkil- és 5-helyzetű halogénatomot és 6-helyzetű 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoportot, vagy 4és 6-helyzetű 1-6 szénatomszámú alkoxi és 5-trifluor-metil-csoportot, azízal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

   (Elsőbbsége: 1981. 10. 15.)
4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

   R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szén19

   -1937

   188 778 atomszámú alkilcsoport vagy fenilmetil-csoport;

   R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;

   R³ jelentése naftalingyűrű 4- vagy 5helyzethez kapcsolódó halogénatom, és R⁴ és R⁵ egyaránt hidrogénatomok; vagy

   R³ és R⁴ a naftalingyűrün elhelyezkedő két szubsztituens, amelyek a következők lehetnek: 3-helyzetű halogénatom és

   4-helyzetű 1-4 szénatomos alkil-csoport, 4- és 6-helyzetű 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, 5-helyzetű halogénatom és 6-helyzetű 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, 5-helyzetű halogénatomot és 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, 5- és 7-helyzetű halogénatom, 5-helyzetű trifluor-metil- és 6-helyzetű 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport vagy 5-helyzetű trifluor-metiltio- és 6-helyzetű 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, és

   R⁵ jelentése hidrogénatom vagy

   R³ jelentése 4-helyzetű 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport,

   R⁴ jelentése 5-helyzetű trifluor-metil-csoport és

   R⁵ jelentése 6-helyzetű 1-4 szénatomszámú alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1981. 10. 15.)
5. 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

   R¹ jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport;

   R² jelentése hidrogénatom; R³ jelentése 5-helyzetű halogénatom és R⁴ és vagy R⁵ egyaránt hidrogénatom. 5 R³ésR⁴ naftalingyűrün elhelyezkedő szubsztituensek, amelyek jelenthetnek 3-helyzetű halogénatomot és 4-helyzetű 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoportot, 5helyzetű halogénatomot és 6-helyzetű IC 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoportot, 5-helyzetű trifluor-metil és 6-helyzetű 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoportot, vagy 5-helyzetű trifluor-metil-tio és 6helyzetű 1-6 szénatomszámú alkoxi- 15 R⁵ csoportot és jelentése hidrogénatom; vagy R³ jelentése 4-helyzetű 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport. 20 R⁴ jelentése 5-helyzetű trifluor-metil-csoport és jelentése 6-helyzetű 1-6 szénatomszá-

   mú alkoxi-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően 25 helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

   (Elsőbbsége: 1981. 10. 15.)
6. 6. Az 1. igénypont szerinti a)-c) eljárások bármelyike N-[(bróm-l-naftil)-tioxo-metil]-N30 metil-glicin, N-[(5-/trifluor-metil/-6-metoxi-lnaftil)-tioxi-metil]-N-metil-glicin vagy N-[(5/trifluor-metil-tio/-6-metoxi-l-naftil)-tioxo-metil]-N-metil-glicin vagy metilésztereik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfe35 lelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatjuk.