SU1241985A3

SU1241985A3 - Способ получени производных @ -нафтоилглицина

Info

Publication number: SU1241985A3
Application number: SU823462357A
Authority: SU
Inventors: Сестан Казимир; Беллини Франческо; Джордж Хамбер Лесли; Абрахам Абрахам Недумпарамбил; Трежаривала Ади
Original assignee: Айерст,Маккенна Энд Хэррисон,Инк (Фирма)
Priority date: 1981-03-02
Filing date: 1982-03-02
Publication date: 1986-06-30
Also published as: GR76037B; DK160760B; IE52604B1; KE3737A; CY1385A; MY8700627A; DOP1987004565A; SG44687G; DK89182A; GEP19960617B; DK160760C; HK80987A; AU8034282A; IE820448L; PH17378A; ATE12932T1; ES510004A0; EP0059596A1; DE3263225D1; ES8307214A1

Description

Изобретение относитс к производным М-нафтоилглицина. обладающим ги- погликемическим действием, посколтлсу они вл ютс эффективньми ингибиторами альдрза - редуктазы. Соединени в соответствии с предлагаемым способом имеют следующую структурную формулу

BS C--N(Ri)CH2COO Vi Ъ (I)

где Н - водород5 низший ,, 2- -пропенил, фен1-шметш1; R, - водород, метил; RJ - водород, 4-бром. 4-ХЛОР5 6-метоксигруппа, З-галогеп, 5-три- фторметил, 5-цианогруппаJ 5-нитро группа, 5-алкил-С --С ,.. 5-метокси группа;

Rij и R5- - водород

или RJ, и Кг,, заместители нафталинного кольца, наход щиес в разных положени х и представл ющие собой 4,6-диметоксигрунпу, 5-бром-6-метил. 5-ИОД-6-НИЗШИЙ алкоксил, 5-бром-- 6-низший алкоксил, 557 дихлор5 5 трифторметил 6 метоксигруппа, 5(трифторметилтио)-6 метоксигруппа, З-бром-б-метоксигруппа, -. -метоксипропоксигруппа, 5-бром-6-- -(трифторметилфенилметокси)группа: RS- - водород; RJ А-метоксигруппа, Ri - 5 трифторметил; Rg- - 6-метоксигруппа. Цель изобретени - получение новых производных Н-нафтоилглидина. обладающих повышенной гипогликеми- ческой активностью.

Пример . 5-( 1-Метклэтенил) -1-нафталинкарбонова кислота.

Раствор -бром 5-( 1-метилэти.пеи) -нафталина (14,2 г) в 140 мл диэти- лового эфира прибавл ют по капл м в атмосфере азота к смеси этилмаг- нийбромида (приготовленного из 2,94 г магни и- 4,29 мл зт.шбромщда) в 30 dл диэтилового зфира при , Смесь перемешивают при 20 С в тече-- ние 8 ч, а затем кип т т с обратиь м холодильником в течение ч. Охлажденный раствор выпивают в избыток твердой двуокиси углерода. Смесь раствор ют в диэтиловом эфире. Полученный раствор промывают 2 н.водным раствором серной кислоты, рассолом и 10%-ным водным раствором бикарбоната натри (4х}. Основные проi4 98-52

MbiiJHhie воды объедин ют и подкисл ют (pil 3) 6 и, водным НС , Полученный .,ый npoziyKi объедин ют, промы- iiaioi водок и ::ушат,

Получают 9,7 г (80%) делевого ;:осдин , т , пл . 138-140 С .

TI р и м е р 1а. 5-( 1-Метршэтшт)- -1-пафт лиикарбокова кислота.

Гидрируют 4,36 г 5(I-метилэте- 11кл)-1 1- ас талк:нкарбоновой кислоть; по примеру 1, растворенной в 150 мл Э1 анола, использу в качестве катализатора 5%.-ный палладий на угле, при 2,0- С. Поглощение водорода закан- чиБае: тс ерез; 3 ч. Катализатор О гфил1-трово ва ) . Фильтрат выпариПс лучак:т ч.5 г (94%) делевого соа,пинепиЯ; т , пл . 148-150°С.

1) р н к с р .16, 5-Бром-6 меток- -1:адт :.ли51р;арбонова кислота.

FacTHOp ,,i-9 мл (45 моль) брома в )0 мл лед мой уксусной кислоты П1}ибг:.1;л ют по капл м к перемешивае- т-чому Р астн.ору 8,9 г (44 мчоль) 6- -метокси-1 -нафталинкарбоновой кислоты Б 300 мл лед ной уксусной кислоты на ,:::адкной бгне. Полученный осадок со- oHp iioTj промывают уксусной кислотой, ,;-. Ta j OM водой и перекристаллизовыва- 5-:|-- и;;, лед ной уксусной кислоты.

Получают 9., 7 г (79%) делевого соединени .

И р -1 м е р 1в. 5-Бром-б-метил-1- -шфгалинкарбонова кислота.

Продесс }зедут по примеру 16, одна- ;::,) 1-к:л1о: ьг1уют 10 г 6-мет1-ш-1-нафта- .гпп;карбоновой кислоты и 2,9 мл брома.

кристаллиза.дии из смеси этанол-метанол (З:1)получают 7,2 г ,50%) делевого соединени , т.пл. 233-255 :5 5IMP (,ЦМСО - d ) ; 2, 6 (S, ЗН); 8„О (ш, 5Н); 10,5( широ- к тй 1Н)о

П р л м е р 1г. З-Хлор-4-метокси- - 1-нафта-пинкарбонова кислота.

15,5 г (70,2 ммоль) 3 хлор-4-мет- Oi ccn-: ::1афта1п-1НкарбокСальдегида прибавл ют к суспензии окиси серебра н 10%-ной гидроокиси {атри (16,9 г гидроокиси натри в Г/О мл водьО и ИЗО мл диоксана. Смесь перемешивают и-пагревшот 7 ч при 80 С. Осадок уд.ал ют фильтрованием через диатоми- товую землю. Прозрачный фильтрат вы- пари)зают досуха. Остаток раствор ют в воде Раствор подкисл ют. Получен- нь;й осадок отфильтровывают и раствор гот в этьшацетате. Полученный раствор экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натри . Объединенны водные экстракты подкисл ют, Полу- ченньш осадок отфильтровьшают и пе- рекридталлизовывают из этанола - воды,

Получают 7,3 г (44%) целевого соединени , т.пл. 187-189 С.

П р и м е р 1д. 5,7-Дихлор- -наф талинкарбонова кислота.

36,8 г (278 ммоль) сульфурилхло- рида прибавл ют по капл м к перемешиваемой суспензии 20 г (119 ммоль) бенз (с,ё)-индол-2-(1Н)-она в 275мл лед ной уксусной кислоты при 20- . Смесь кип т т с обратным холодильником 1,5 ч, охлаждают и филь . труют. Собранный твердый продукт промывают лед ной уксусной кислотой и перекристаллизовывают из толуола.

Получают 24,2 г (85%) 6,8-дихлор -бенз (с,ё)-индол-2-(1н)-она, т.пл. 265 С;

14 г (58,8 ммоль) этого соединени кип т с обратным холодильником в течение 4 ч в 2%-ном водном растворе гидроокиси натри . Смесь охлаждают , смешивают с нитритом натри (3,8 г, 55 ммоль) и прибавл ют по капл м к охлажденному до 0-5 С раствору 45 мл концентрированной серной кислоты в 180 мл воды. Высаливают соль диазони добавлением бромистого натри , собирают фильтрова.нием и прибавл ют белый слегка влажный (сушка-опасна) продукт к раствору 39,2 г гипофосфата натри NaHgPO ) в 100 мл воды. Смесь перемешивают при 20-22 С в течение 48 ч. Собирают полученный твердый продукт фильтрованием и суспендируют его в 300 мл насьш(енного раствора бикарбоната натри . Отфильтровывают нерастворимый материал и повторно суспендируют его в 200 мл гор чего насыщенного раствора бикарбоната натри . Суспензию фильтруют и фильтрат охлаждают . Полученный осадок натриевой соли продукта собирают фильтрованием . Свободную кислоту полу- -чают суспендированием нат риевой соли в воде и подкислением суспензии . Продукт также получают при подкислении фильтрата натриевой соли . Объединенные экстракты перекристаллизовывают из этанола.

Получают 5,8 г (41% из расчета на 6,8-дихлор-бенз (с,с1)-индол

10

15

20

25

30

35

40

45

50

5

983 ,4

-2-(1Н)-он) пелевого соединени . т.пл. 253-254 С.

Пример 1е. 5-Иод-6-метокси- . -1-нафталинкарбонова кислота.

7,08 г иода и 2,78 г йодной кислоты прибавл ют к перемешиваемому раствору 15 г (69,4 ммоль.) метилового эфира 6-метокси-1-нафталинкарбо- новой кислоты Б по мл 80%-пой уксусной кислоты и 0,97 мл 98%-ной серной кислоть. Раствор нагревают при 50 С в течение 5 ч, охлаждают и вьигивают в 100 мл воды. После добавке 1и бисульфита натри дл разложени непрореагировавшего иода со- биратот осадок, промывают водой и пе- рскристаллизозьпзают из этанола.

Получают соотБетствуюш,ий мет11повый эфир целевого соединени в количестве 17,4 г (74%), т.пл. 98-99 0.

7,1 г (21 ммоль) этого эфира, 35 мл водного раствора гидроокиси натри и 19,5 мл метанола кип т т с обратным холодильником в течение I ч. Раствор охлаждают на лед ной бане и подкисл ют 1 н.водной сол ной кислотой. Полученный осадок собирают, промывают водой и сушат при пониженном давлении над п ти- окисью фосфора.

Получают 7 г (100%) целевого соединени , т.пл. 259-261 с.

П р и м е р ж. 5-Циано-метокси- -1-нафталилкарбонова кислота.

Раствор 26,6 г (0,167 моль) брома в 25 мл лед ной уксусной кислоты прибавл ют по капл м к охлажд,енной суспензии 30 г (0,139 моль) метилового эфира 6-метокси-1 -нафтал1и-1сульфокис- лоты в 2,75 мл лед ной уксусной кислоты . Осадок собирают, промывают водой и кристаллизуют из этанола.

Eony iaioT 33,3 г метилового эфира 5-бром-6-метокси-1-нафталинкарбоно- вой кислоты, т.пл. 119 С.

-10,1 г (34 ммоль) указанного эфира и 3,4 г (17 ммоль) Cu2 ( CN )г-ч И 2.0 в 75 мл перегнанного ди eтилфopмaми- да, содержащего 15 капель пирцдина, нагревают при 180 С в течение 5 ч. Гор чую смесь выливают в 50 г льда, смешанного с 50 мл концентрированной гидроокиси аммони . Полученный осадок собирают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из смеси хло- роформ-этилацетат.

Получают 5,6 г (75%) метилового эфира 5 циан-6 метокси-1-нафталин- карбоновой кислоты, т.пл. 210-211 С.

К перемешиваемому раствору 5,95 г (24,66 ммоль) этого эфира в 100 мл 2-метоксиэтанола прибавл ют при 20- 12,8 мл 4 н,водного раствора гидроокиси натрп Реакционную смесь перемешивают при 20-22 С в течение

i .4.н .водной сол ной кислотой

устанавливают рН смеси равным 7, отгон ют метанол из смеси и подкисл ют концентрированную смесь 1 н водной сол ной кислотой до рН 2, Полу {енный осадок собирают и сушат.

Получают 6 г (100%) целевого

о соединени , т.пл. 218-219 С,

Пример 1и. 5-Бррм-6-Гз-{ три- фторметил)-фенилметокси|-1-нафталин- карбонова кислота.

33,35 г (О 51 1 моль) 5 бром-6-мет окси-1-нафталинкарбоновой кислоты по примеру 16 кип т т с обратным холодильником в течение 9 ч в 460 мп лед ной уксусной кислоты и 417 мл 47%-ной водной бромистоводород- ной кислоты. Полученный осадок собирают , промывают водой и с-утиат над Р пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывают из смеси этанол-вода.

Получают 21,45 г (71.%) 5-6poi i 6 окси-1-нафталинкарбоиовой кислоты , т.пл. 225 С.

1,2 г (4,5 ммоль) указанной кис-лоты суспендируют в 25 мл сухого диметилформамида (ДМФ), К перемешиваемой суспензии малыми порци ми 0,43 г (9,0 ммоль) добавл ют суспензию в минеральном масле гидрида натри . Перемешивание продолжают до тех пор, пока не прекратитс выделение газа. Прибавл ют по капл м раствор 2,63 г (13,5 ммоль) 3-(трифторметил)-фенилметилхлорида в 5 мл сухого ДМФ и смесь нагревают до 50-60 С в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении досуха. Остаток тщательно раствор ют в воде. Твердое вещество отдел ют от воды ф шьтpoвaниeм, Собранное твердое веш,ество промывают гексаном дл удалени остаточного минерального масла.

Получают 1,7 г (65%) 3-трифтор- метилового эфира 5 бром-6-|(3-три- фторметил -фенилметокси1-1-нафтйлин карбоновой кислоты, т.пл. 114-П5 с

Смесь 1,7 г (2,9 ммоль этого эфира , 20 мл метанола и 4 мл ) н.водно гидроокиси натри перемешивают 24 ч

при 20-22 с. Добавл ю дополнительное количество 1 н.водной гидроокиси натри и смесь перемешивают при в-течение 3 ч. Растворитель выпаривают, Остаток раствор ют в поде И полученный раствор подкисл ют . Полученный осадок собирают, промывают водой:,, сушат и перекристаллизовывают из этанола. Получают 1,0 г ( 81 % )целевого соедиг:ен1-1Я, т.пл. 229-230 С,

5-Бром 6-( 4 -хлорфенилметокси / - 1-наф1 алншкарбоновую кислоту с общим выходом 69% получают по при- меру 1и, однако вместо 3(трифтор- 1 1е гил)-фепилметилхлорида используют экли1галентное количество 4-хлорфе- пилме г - лхлоркда,

5-Бром-6-(3-метоксипропокси/- -S-нафталинкарбоноъую кислоту с общим выходом 39% получают по примеру It;, однако использу-от 3-метоксипро- при;хлорид.

Пример 1к. ч5- Трифторметил)- - 1--нафталинкарбонова кислота,

В автоклав из нержавеюп1ей стали загр окаю г смесь 8,8 г (28 моль) метилового эфирг1 5-ИОД-1-нафталинкар- боновсзй кислоты, 12 г (6i,2 ммоль) 1 риф горметилиодида, 5,7 г свежепри- го гоиленмого порошка меди и 45 мл ::1-гридипа. Сосуд встр хивают, нагревают при 130 С 3 течение 24 ч и ох- .г::аж1а от до комнатной температуры. Сме-съ срюьтруют дл уд;злени нерастворимых материс злоз. Фильтрат нромы- I н.водной сол ной кислотой, 15одой и рассолом, сушат над сульфа- 7 ом магни и выпаривают досуха. 0с- Tai OK перекристаллизовывают из ме- таьюла ,

Получают 4.3 г (59%) метилового 5-( тркфторметил)-1-кафталин- 1 ;арбоновой кислоты, ЯМР (СДСТ) У 4,0 (S, ЗН);8,0 (т, 6Н).

4j25 г (16,72 ммоль) эфира суспендируют в 100 мл метанола. К суспензии прибавл ют 16,72 м.п 2н. водного раствора гидроокиси натри . Смесь перемешивают при в течение 18 ч , рН полученного прозрачного раствора 1 наводной сол ной кислотой устанавливают равным 8. Раст- вор концвнтрир:7ют при пониженном давлении . рН концентрата с помощью н.водной сол ной кислоты устанавливают равньм 3„ Полученный оса,цок сои

7 бирают, промывают водой и сушат при

пониженном давлении.

Получают 4,0 г (100%) целевого соединени , т.пл. -206-208 С.

П р и м е р 2. Метиловый эфир N-( 5-бром-1 -насЬталенил)-карбонил и- метил глицина (R, и Р.ч и ) .

Методика А.

Каталитическое количество (5 капель ) сухого ДМФ прибавл ют к суспензии 10 г (39,8 ммоль) 5-бром-1- -нафталинкарбоновой кислоты в 100 м тионилхлорида. Суспензию осторожно нагревают до кипени с обратны 1 хо- лодштьником (может развитьс интенсивна реакци ). Смесь кип т т с обратным холодильником в течение 20 мин, затем выпаривают досуха. К твердому остатку прибавл ют толуол и смесь выпаривают досуха. Остаток раствор ют в 100 мл пиридина. Раствор охлаждают на лед ной бане. Прибавл ют порци ми 1 1 ,1 г (19,6 ммоль сухого хлоргидрата метилового эфира N-метилглицина к охлажденному раствору . Смесь 2 ч перемешивают при 20 С и затем кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч. Пиридин выпаривают. К масл нистому остатку прибавл ют воду. Смесь экстрагируют 3 раза по 150 мл этилацетата. Объединенные экстракты промывают 1 н.воным раствором сол ной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натри и рассолом. После сушки над сульфатом магни экстракт обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают . Остаток 12,1 г -(90%) пе- рекристаллизовывают из диэтилового эфира или этанола.

Получают 8,04 г (60%) целевого

I Or

соединени , т.пл. 91-92 С.

Вычислено, %: С 53,59; Н 4,20; N 4,17

Найдено, %: С 53,60; Н 4,27; N 4,21

Методика Б.

Готов т смесь из 12,8 г (52 fмoль 5-бром-I-нафталинкарбоновой кислоты и 7,0 г (52 ммоль) 1-оксибензотри- азола .(ОБТ) в 200 мл ДМФ. К смеси прибавл ют. 10,6 г (52 ммоль), N,N - дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) в 30 мл ДМФ. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при 20 С, затем охлаж,цают до ОС. К охлажденной смеси прибавл ют 7,25 г(52 ммоль хлоргидрата метилового эфира N-метил

9838

глицина, а затем 6,7 г-гл (52 ммоль) К-этилморфолина Смесь перемешг - вают 30 мин При О С. а зате 18 ч при 20 С, После чего смесь фильтруют и выпаривают досуха при пониженном,, давлении. Остаток хроматографируют на 325 г снликагел , использу в качестве элюента смесь этилацетата и гексана (1:1), Чистые фракции собирают . Получают 10,5 г (78%) продукта , который перекристаллизовыва- ют из этилацетата. Целевое соединение идент1гчно полученному по методике А.

JI р и м е р 3. Метиловый эфир N- (5-Gpoi-t-l -мафта:1ен1-гл -тиоксоме ,1

(R н

20

5

0

5

0

5

0

5

Пр1;бавл ют порци ми 44,5 г (200 ммоль) п тпсернистого фосфора к пере еш:-;ваег-5ому раствору 35,5 г (106 ммоль) метилового эфнра N-(5- -бром-1 -нафталенил -карбонил -л1- метилглицерина в 100 мл сухого пиридина. Смесь перемешивают и кип т т при 114-115°С с обратным холодильником в течение 1 ,5 1, а затем осторожно выливают в -1 л воды при 50-80 С (выдел етс большое количе- , с тво Нг.5). Смеси дают остыть до ZO- 22 С (комнатна температура) , фильтруют . Фильтрат экстрагируют этилаце- , промывают 1 н. водным раствором сол ной кислоты, рассолом, насыщенным растворо;- карбоната натри и ° рассолом, сушат над сульфатом агнн , ф --шьтруют н вы.пар вают досуха. Остаток (31,2 г, 84%/ перекристаллпзо- вывают из смеси этанол-вода 4:1.

Получают 25,3 г (68%) целевого соединени , 85-86 с.

Аналогично примерам 2 и 3 получают другие соединени формулы (I), которые приведены в табл. 1 н 2 (R и R2 - метил) ,

П р и i е р 3 К Аналогично прпме- ра) 2 и 3; ггспользу соответствующие исходные продукты и соответствующий сложный эс рир аминокислоты, получают другме соединени (1). причем R вл етс низшп : , Ниири- мер, использу 7,0 г 3--х.пор-4 -:-;ст- оксн-1 -н афт;; л ник ар б он ОБ у ю кислоту но примеру 1г и 5,54 г хлоргп::рата этилового Э(1 ;;ра глнц1 На- получают 5,1 г (51%) этилового эфирл Х-(3- -хлор- -; 1етолС: 1 -нафтллени.-: -тиоксо- метк/Г -гли и;;а (ИК СПСи), с;3420; 3340; 1740; 166:.) через эти-- ловый эфир N- { 3-хлор-А-метокси--1- -нафталеЕ1ил)-карбонил -глицина, т.пл. 40-141°С.

П р и м е р 32 о N КЗ-Бром-1-маф таленил)тиоксометил --1 1-метил глицин (I, R СН ; R, R, и и R. 5-Br) 25 мл 1 н.водного раствора гидроокиси натри прибавл ют к суспензии 7,3 г (20,7 мoль) метшювого эфира N-Е(5-бром-1-нафталенил)-тиоксоме- тил -N-метилглицина по примеру 3 Е 75 мл метанола Смесь перемешивают при 20-22°С в течение 2,5 ч, нейтрализуют до рН 7 водной сол ной кислотой и концентрируют при пониженном давлении дл удалени метанола. Остаточный раствор подкисл ют до рН 2,. добавл водную сол ную киспоту,, и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом магни и вЕзшари- вают досуха. Остаток кристаллизуют из этилацетата - гексана,.

Получают 5,3 г (85%) целевого соединени , т.пл. 181°С.

Аналогично, использу вместо метилового эфира N- {5 бром- -нафтале- нил)-тиоксометилJ-N-метилглицина (5,1 г) этиловый эфир К-(3-хлор- -4-метокеи-1-нафталенил)-ткоксоме тил -глицина по npi-iMepy 31, получают N-( 3-хлор 4-метокси-1 -нафталенил) -тиоксометилj-глицин. Выход 0,8 г (17%), т.пл, 217 с.

Вычислено, %: С 54,28; Н 3,91; К 4,52

Найдено, %: С 54,26; Н 06; N 4,62

Аналогично примеру 32 получагот соответствующие соединени формулы (l)a представленные в табл. 3 (RJ - низший алкил).

П р и м е р 60. N- (5-Бром-1-наф таленил) -N-метилглицин ( R, 04,, , и Rtj и ) .

В 50 мл метанола суспендирз/ют 3 , 7 г ( П ,0 ммоль) метилового N- ( 5-бром-1 -нафталенил )-кар6онил|- - -N-метилглицина по примеру 2. К это суспензии прибавл ют 13,2 м.п 1 н. ратвора в воде гидроокиси натри . Смо перемешивают при 20-22 С в 1,5 ч. Смесь нейтрализуют водной сол ной кислотой и концентрируют при пониженном давлении дл удалени метанола. Остаточный раствор подкисл ют водной сол ной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт

cyiuaT над сульфатом магни , фильтруют и выпаривают досуха. Остаток кристгигитизуют из этанола - воды. Получают 3,25 г (92%) целевого сое- диненик, т . нл, 205 С.

Ав; и;о1 ИчнОэ глснользу метиловый эфир ( трифторметил )6-метокси 1 г.1тале: ;:ил1 -карбонил ( -Н-метилглигг по пр:и. 2, получают N- (.ри оометил ) -6-метокси-1 -нафтале- HKJ --карбонил -ГТ-метилглицин .

Вы7а5д 77% (440 мг), т.пл. 174- 75°С.

П i:) и м.е р 61. 4,6-Диметокси-1 : афт ал ин к ар б о н ов а к и ел о т а (R 4-СН,0 1,-6-СИзО и ).

Пот Ок г.о/ Юобразного хлора пропус- о:;:1:: .а ЕСденный раствор Г ,;28 г (0,432 моль) гидроокиси

нагрик в 2А мл воды,, содержащей 100 г льда, до тех нор, пока раст- liop ns поглотит 12,7 г (0,18 моль) хлора, К раствору хлора прибавл ют 9,, 2 ; ( моль) твердого 45б-диме гокс;н-1-нафталенил -зтанола при 20-22 С, Смесь перемепш.вают при ;; течение 1 ч, охлаждают на лед ной бане ч обрабатывают 5 г би- 1:гульфита натри в 20 мл воды. Смесь

нейтрализуют добавлением разбавлен- 110Й сол ной кислоты Полученный оса- ;:,с1К собирают, промывают водой, су- . г над РгОк- и перекрнсталлизовыва- ю г из метаи-ола.

Получают 7,0 г (76%) 2,6 диметок- Л/-1 -- нафталинкарбоновой кислоты, :-,иЛ, 227-229 С.

Вычислено, %: С 67,23; Н 5,21;

Найдено, %: С 67,15; Н 5,23

П у. и м е р 62, 4,6-Диметокси- -5-(трифторметил)-1-нафталинкарбоно- за кислота (К:5 4-СНзО; Ri,CFj, R

9-8,5 г (05-425 моль) 4,6-д.иметок- си- -1г :адтахшн; :арбоновой кислоты по примеру 61 пр г бавл ют к охлажденному льдом раствору 59,5 г (0,5 моль) SOClj в 225 м.г безводного метанола. Смесь кип т т с обратным холодильником в течение 18 ч Прибавл ют другую 1-:ордию (35,5 мл) SOC1, и продолжают КЯПЯТИТ1Э с обратным холодильником еце 7 ч. Смесь экстрагируют диэтило- оьпч гнриром. Эфирньш экстракт промы- ):;ают водой, затем водным раствором бикapбoliaтa натри сушат над сульфатом натри и выпаривают досуха.

Твердый остаток кристаллизуют из 720 мл метанола.

Получают 64,5 г (61%) метилового эфира 4,6-диметокси- -нафталинкарбо новой кислоты, т.пл. 102-104 с.

4,93 г (0,02 моль) этого соединени суспендируют в 20%-ной (объем объем) водной уксусной кислоте и 0,279 мл концентрированной серной кислоты. Смесъ перемешивают и нагре вают при 60 С; К смеси прибавл ют 2 г (0,008 моль) иода и 2,76 г (0,012 моль) периодной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при этой же температуре, охлаждают, вы- ливают в воду и экстрагируют хлоро- форм ом. Хлороформный экстракт промывают водным раствором бисульфита .натри промывают водой и сушат над сульфатом натри . Хлороформный экст- ракт вьшивают в колонку с 250 г сили кагел (приготовленного с 10% (объем объем) этилацетата с гексаном), Колонку элюируют 1,5 л той же системы растворителей, а затем 20% (объем/ объем) этилацетата в гексане. Объедин ют соответствующие фракции и получают 1,4 г 80% чистого метилового эфира 5-иод-4,6-диметокси-1-наф- талинкарбоновой кислоты. Чистое сое- динение (1,04 г, 14%, т.пл. 120- 122°С) получают при перекристаллизации из этилацетата - гексана.

Смесь 7,1 г (0,019 моль этого соединени , 4,5 г свежепри готовлен- ного порошка меди, 8,5 г трифторме- тилиодида 0,43 моль и 35 мл сухого пиридина нагревают в течение 20 ч при в автоклаве. После охлаждени до 22-24 С смесь обрабатьшают толуолом. Толуольную суспензию фильтруют . Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток раствор ют в. хлороформе. Отфильтровывают из хлороформного раствора нерастворимый материал. Фильтрат пропускают через колонку с 75 г силикагел , колонку элюируют хлороформом. Чистые фракции объедин ют и кристаллизуют из смеси этилацетата и гексана.

Получают 2,83 г (47%) метилового эфира 4,6-диметокси-5- (трифтор- метил)- -нафталинкарбоновой кислоты , т.пл. 120-123 С.

Суспензию 2,83 г (0,009 моль) этого соединени в 16,2 мл метанола и 5,4 мл 4 н.водного раствора роокиси натри кип т т с обратным холодильником в азоте в течение

JQ 5 20 25 зо

35

40

5

0

5

10 мин. Полученный прозрачны; раствор охлаждают на лед ной бане и подкисл ют 2 н, водной сол ной кислотой до рН 3. Осадок собирают, промывают водой и сушат над ,

Получают 2,7 г (100%) целевого соединени , м.е. 300 (М) .

Прим е р 63. 5-(Трифторметил- тио)-6-метокси -нафталинкарбонова кислота (R,-5--CF S; R и R.- Ы) .

Нагревают гомогенную смесь 1,84 г (29 ммоль) медного порошка и 3,27 г- (8 ммоль) Н (Fj,), при 80- 100°С в течение 2,5 ч. После этого повьплают температуру до 150 С в течение 30 iин. Смесь, содержащую CuSCFj , охлал-сдают до комнатной температуры примерно 22-24 с . К смеси прибавл ют раствор 1,87 г (5,4 ммоль) метилового эфира 5-иод- 6-метокси-1-нафталинкарбоновой кислоты по примеру 1е в 10 мл перегнанного ДМФ. Полученную смесь пеfремешивают при 110-120 С в течение 3 ч, затем 18 ч при комнатной температуре . Смесь вьшивают в воду. Разбавленн по смесь экстрагируют 3 раза диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магни и выпаривают досуха.

Получают 1,7 г (99%) соответствующего метилового эфира целевого соединени в виде твердого остатка, т,пл. 93-94 0.

Смешивают 2,45 г (7,7 ммоль) этого сложного эфира, растворенного в 60 мл 2-метоксиэтанола, с 15,5 мл 1 н.водного раствора гидроокиси натри , Поль 1енный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, охлаждают на лед ной бане, подкисл ют до рН 3 добавл 1 н. сол ную кислоту, и разбавл ют водой. Собирают полученный твердый продукт, промывают водой и кристаллизуют из этанола.

Получают 1,7 г (74%) целгвого соединени , т,пл, 204-205 С.

При м е р 64. Аналогично рам 2 и 3, использу 8,6 г -1, метокси-1-нафтал1П1карбоновой кислоты по примеру 61, получают метиловьпЧ эфир N- (4 , 6-дт :етокси- 1 нафт;1,че-- нил) -т иок с е т пл J -N-ме тил г л 11 ци н а (R,, и R,4 CHjO; R.6-CUjO и т.пл. 105-107 С, выход 6,9 г (56% дл двух стадг.й) , через Ь етш1овь й эфир N- 1(4 , 6-диметоксиt , и R,-

13

1 -нафталенил) -карбонил j-N--Me i i-ijii /iH- иин,

Использу 5,4 г 6-метокси- -Нсгф-- талинкарбоновой кислоты, получают метиловый эфир N-(6-метокси-1-иаф- талеиил) -тиоксометил - -метилгл1. (R. и ,; Ру.,.6 -метокси Н), Ж1Р (СДС,,) t 3,02 (8„ ЗЫ) , 3,86 (S, ЗН), 3,89 (S, ЗН), 4,53 и 4,35 (d, Hz, 2Н), 6,90-8,10 (,m, 6Н) 5 вькод 6,2 г (76% дл двух стадий)5 через метиловый эфир N (6-метокси-1-нафталенил)-карбонил -N-метилглицина.

При использовании 2,7 г ,б-ди- метокси 5-(трифторметил)1-нафталин- карбоновой кислоты по примеру 62 получают метиловый эфир N- (456- -диметок си-5-трифторметил) -1 -пафта- пенил -тиоксометил1 -М--метилглиинка (R;, и К;,СНзО; R.A-CHjO; R S-CFj , К5- 6-СНз), ЯМР (СДС15):ЗД) (S, ЗН) 3,7 (S, ЗН), 3,85 (S, ЗН), 3,95 (S. ЗН), 4,35 и 5,45 (2d, Hz, 2Н), 6,8-8,2 (м, 4Н, выход 1,4 г (51% дл двух стадий)5 через метиловый эфир N- 4,6-диметокси-5-(трифторметил)- -2 н афталенил J-N-ме тилглицина.

Использу 1,7 г 5-(трие1)торме7ил

тио)-6-метокси-1-нафталинкарбоиовую кислоту по примеру 63, получают ) .6 г (76%) метилового эфира (три-- фторметилтио)6-метокси-1-нафталенил j-тиоксометил 1-Ы-1четилглнцина (R и : R, 5-CP,,S5 R 0; R 11), т.пло 121 123 °С, через метиловый эфир (трифторметилтио) -6-метокси--1 нафтапенил J-карбонил il- -N-метилглицина,

П р и м е р 65, Аналогично примеру 32, использу одно из сл:ожноэфир- ных соединений (R - низш1-::й алкил) по примеру 64, получают соответствующие соединени R водородом)j например й- (45б-диметокси-1-нафта-- ленил)-тиоксометил 1- Ы--метилглицип,

Вычислено , %: С бО,17; Н 5,36; N 4,38

Найдено, %: С 58,38; Н N 4,80„

Из 6,4 г метилового эфира К-(4,,6 -ди 5етокси-1 -нафталенш1)тиоксоме--- тил -N-метилглицина получают 3,3 г (56%) К-Г(6-метокси 1 -нафт;1ле1 :ил) - -тиoкcoмeтилJ-N-мeти;i глицинa,, т „ пл, ,.

Из 6,2 г метилового эфира N-(6- -метокси-1-нафталенил)-тиоксометил -N-метилглицина получают N-(456-

98514

- ДИметскси--5-- (трифторметил) -1 -нафта- „lenKJU -тиоксометилу-К-метилгли-цин.

1:1Ч -1слено э % : С 52 ,, 70 ; Н 4,16; N3,61

11ай4;|,ено, %: G 52,83; Н 4,46; i i 3 5 57 .

Из ,55 метилового эфира N- ( - , 6--днметскси-5-трифторметил-1 -паЬ галенмл ) -тиоксометил-К-метил- глитд-лга получают 0,6 г (51%) Ы

- --иаеЬталгнил ---тиоксометил I -К-ме- т s-fл - ли:анн,, м „. пл , 1 6 8 -1 6 9 ° С .

Эксперименть по вы влению способности соецинений формуль: ЦЗ ингиби- ijonaTb альдоза--реду7 ;тазу и исполь- их ;;л предотвращени , сни- л енну и облогчени диабети- еских ос- ;и) проводили с использогганием 1 а:1актоземнческих крыс

Использовал:: четыре группы из шес- TI-; самдов крыс весом 50-70 г вида Сп-аге-Даулей, Крыс первой группы, к;:):: Л рольной, кормили смесью лабора- тс:.:иого кор:ма (лабораторный корм л.м грызунот Пурина) и глюкозы при :,м1центрадии 20% (объем/об7зем) . ТСрь:с п необработанной, галактоземи- Гаской -i pynne кормили аналогичной с:.. Но с применением :гала стозы : ;:чгсто глюкозы. Крыс третьей i- рунпы орми::;и с;оставом полученныь при сме- :-i:Hi:aH:i v: задан но-г о количества испы- г-:-;::м-о : 0 соедин :}н С галактозосодер- хепек смесью. Концентратда :галакто:::гпо крыс вл етс такой же, как и дл н г С;:забо , Ге1лактозимических крыс

Через четьфе дн животных обез- гм;;э.вили5 Бынул11 глазные блоки и г:ро::;езлоли их б зитвенным лезвием. Высвобожденные хрусталики осторожно гкгоека-ти.пи на фильтровальную бума- ly Н :взвес1-ти. Седалищные нервы бы- л:л по,г1ност:ью иссечены и взвешены. Об. -г:канр1 были заморожень (их можно :сраиц-г:5 до дву:к: недель дл проведени анализа на дулцитол),

Полиол -э:аред,ел ли модификацией о: ы-гов M,K-:t:aml и L, CosynSj заменив :)еагентыгв :качестве гфог-1ывающей сме с::- иснользовалк (объем/вес) ;:зодный раствор трк:хлоруксусной кис- :;о ты; ссхран е зый раствор готовили растворением 25 мг дулцитола в 100 м : 3одного раствора три:5ШсФуксусной :гсислоть:„ Дл калздого эксперимента ::-1ай:дена средн вехшчина в ткани ,, пр тавшихс глюкоз.ной днетой.

15

которую вычли из индивидуальных величин, найденных в соответствующих ткан х крыс, дл получени количества аккумулированного полиола.

4-Вг (12,0)

8-Вг (5,0)

5-СН50

(7,0)

Н

5-Me .(0,75)

5-Бг ,(СНг)/,0)1 (12,9)

5-CN (10,8)

Н

9а4-CNН

(5,65)

5-WOi (11,3)

5-С (6,79)

5-Нитро

5-Вг (10, 2)

5-Вг (7,10)

6-CH,j О

6-СН

1241985

16

Результаты по оценке соединений формулы (1) и известного соединени в тесте in vitro приведены в табл.

Таблица 1

4-Бром; ЯМР () 2,85, 3,25 (2S, ЗН), 3,6, 3,84 (2S, ЗН), 4,35 (га, 2Н), 7,7 (т, 6Н); ПК (СНСЬ ) , см 1730, 1620; выход 7,26 г, 43%

8-Бром; ИК (CHCli), см : 1730, 1480, 1380, 1080; ЯМР (СДС1з) 3,0 (3,ЗН), 3,8 (S, ЗН), 3,65 (in,2H), 7,5 (m, 6Н); выход 2,24 г, 35%

5-Метокси; ЯМР (CRCl ) : 2,81, 3,21 (2S, ЗН), 3,53 3,80 (2S, ЗН), 3,97 (S, ЗН), 4,37 (широкий, 2Н), 6,80 (d, 1Н), 7,40 (га, 4Н), 8,27 (т, 1Н); ИК (CHCIe, У, , 1740, 1630, 1578; выход 4,4 т, 42%

5-Метил; ЯМР (СДС1): 2,68 (S, ЗН)

3.05(ЗН), 3,85 (ЗН), 3,75 4,9 (т,2Н),

7.6(S, 6Н); выход 0,30 г, 29%

5-Бром-6-пентилокси; т.пл. 80-83 С; выход 8,25 г, 42%

5-Циано; ЯМР (СДС1) 3.00 (S, ЗН), 3,85 (S, ЗН), 4,45, 5,45 (d, 2Н), 7,18 (т, 6Н); выход 20,6, 82%

4-Циано; ЯМР (СДС1)(-: 3,1 (S, ЗН) , 3,85 (о, ЗН); 4,55, 5,25 (2d, 1-17 Hz, 2Н), 7,0-8,4 (m, 6Н); выход 5,5, 64%

5-Нитро; т.пл. 1Г6-1 выход 6,65 г 40%

5-Хлор; масс-спектр, м.е.: 307/309 (М 274/276 (, S), 243/246 (М -СООМе); вьпсод 3,35 г, 35%

5-Бром-6-метокси; т.пл. 115-117 С

5-Бром-6-метил; ЯМР ( СДС): 2,6 (S, ЗН), 3,0 (S, ЗН), 3,85 (S, ЗН), 4,5 5,35 (d, -1-16,5 Hz, 2Н), 7,7 (m, 5Н); выход 7,9 г, 79%

14 НН

(7,00)

X; Ил (СНСЦ): 1735 см ; выход 9,S г, 95%

15

17

(5,3)

3-С1 8,0

5-С1 (6,5)

п|0

4--СН,0

5,7-Дихлор:, м.е,: 323/327/329 (М) , 266/268-270 (M - -COOCH/J , 223/225/227 (f -CH,;-N-CH2 - C.OOCH-:j ; выход 3,8 г, 4 1 %

5-1 (6,9)

5-CN (5,6)

б-СН О

20

5-Вг (4,3)

6- СНдО5-i -.iO ;i-6-4 З-метоксипропокси ; ЯМР

(CH,)Oj(СД--,): 2,1 (т, 4Н) , 3,35 (S, бН) ,

3,55 HIU 4Н) , 4,25 (t, l-6Ez, 2Н) , 4:45 (t 5-6Hz, 2Н), 7,4 (m, 2Н), 8,0 (d,, I-SHz, IH), 8,4 (d, :I-8Hz,, IH), 8;,85 (d, tl -SHz,. IH); ИК (пленка):

:зд 2 Л г, 88%)

215-(СНг-С/СН,,) Н (4,36)

225-(сНз)., СН Н

(4,15)

23

24

5-CFj (45,7)

5-Вг (10,0)

e-fO-cFj 5 (Тр1-1:фторметил) -8--метокси ; т . пл , 109-110 С; выход 37 г, 75%

5-Б-ром

-6- |3-(трифторметил) --фенил1 I 1 / J 1. . J.J fJ 4J1 J. j Jt J.I.JJ i / „ri-j.- i rii. i / tjj i i:; С io j.

) CH.O метокси ; ЯМР(CflClOS : 3,00 (S, 3H) ,

3,85 (S, ЗН),4,.4, 5,4 (2d, ,5 Hz,

2H) ,, 5,25 (S,2H) , 7,6 (m, 9H) ; выход 2,8 г.. 26%

п|0

выхс:

:зд 2 Л г, 88%)

5-(1 Метилэтенап) ; т.пл, 93-95°С: выход 2,06,, 42%

5-(1--Метилэтил) ; ЯМР (СДС1з):1,35 (м.. 5Н) , 3,0, 3,55 (23, ЗН) , 3,65, (2S, ЗН), 4,95 (2Н), 7,5 (т, 6Н); выхс;д 2,43 г, 37%

5(Тр1-1:фторметил) -8--метокси ; т . пл , 109-110 С; выход 37 г, 75%

-6- |3-(трифторметил) --фенил 4J1 J. j Jt J.I.JJ i / „ri-j.- i rii. i / tjj i i:; С io j.

ЯМР(CflClOS : 3,00 (S,

24а

246

5-Вг (9,0)

5-CF (4,0)

6-(4-01- 3-Бром-6-Г4-хлорфенилметокси) ; ЯМР -СбН)СКг.О (СДСЦ): 3,00 (S, ЗН) , 3,85 (S, ЗН) , .4,40, 5,40 (d, 2Н), 5,2 (S, 2Н), 7,5 (т, 98); выход 8,4 г, 74%

Н 5-(Трифторметил); ЯМР (CflClj.) 3,00

(S, ЗН), 3,85 (S, ЗН),4,5, 5,4 (d, 2Н), 7,2, 8,3 (m, 6Н); выход 5,5 г, 96%

Примечание: Х- Нет префикса, так как соединение вл етс

метиловым эфиром N-Г(l-нaфтaлeнид)-тиoкcoмe- тилJ -N-метилглицина I Iи1 а б л и Ц а 2

Продукт: N - (5-бpoм-l-нaфтaлeнилJ- -тиoкcoмeтилJ-(зaмecтитeль)

Пример , №

Исходный продукт (количество, г)

Н (20,55)

п-СзНг (10,6)

сн.

с,н

27

СНг СН-СНз СНз (12,0)

28

СгНь- (14,08)

СН

29

n-CJiHg (10,0)

СгНь30

(10)

Сг%

Метиловый эфир глицина; т.пл. 126- 130°С; выход 3,7 г

Этиловый эфир N-пропилглицина;

ЯМР (СДС1з)Л : 0,65 (t, , ЗН) ,

1,4 (t, ЗН), 1,45 (m, 2Н), 3,2

(t, , 2Н), 4,3 (t, , 2Н),

4,35 (d, Hz, Ш), 5,3 (d, Hz

IH), 7,7 (m, 6H); ИК (CHCl): 1740- CM

выход 10,2 г, 60%

Метиловьш эфир К-(2-пропенил -глицина; т.пл. 72 - выход 5,5 г, 32%

Метиловый эфир N-этилглицина; ЯМР (СДС,,): 1,10 (t, ЗН), 3,35 (d, 2Н) , .3,85 (S, ЗН), 4,40, 5,25 (d, 2Н), 7,6 (т, 6Н); выход 6,7, 70%

Этиловый эфир N-бутилглицина; ЯМР (СДСЦ) : 0,65 (t,- ,5 Hz, ЗН), 1,0 (m, 2Н), 1,38 (t, ЗН), 1,40 (m, 2Н), 3,25 (m, 2Н), 4,25, 5,-30 (d, Hz, 2Н), 7,7 (m, 6Н); выход 11,5 г, 70%

Этиловый эфир N-(фенилметил -глицина; т.пл., 141-142 С; ЯМР (СДС15): l ,35 (t, , ЗН), 4,50 (m, 6Н), 7,50 (m, 2Н) ; ИК (нуйол) : 1743 см ; выход 6,8 г, 39%

Пример , №

21

Пример, № в котором получен исходный продукт (его количество , г)

22

. JLJLJ L2LJi- „ Продукт: М- (префикс-1-нафталенил)-тиокСОМеТИЛ ;-М-М€:ТИЛ1 ГИЦИН

2

33 4(7,2)

4 Бром; т.пл. 16В-169 С

Вычислено, %: С 49,71;; Н 3,58; N 4,1-4

Найдено, %: С 49,56; Н 3,42; N 4,22

34

35

36

37 38

5 (3,4)

6 (4,3)

7(2,93)

8(8 J О)

9(5,3)

В-Бром; т опл, 63-68 С Вычислено, %; С 49,72;, Н 3,58; N 4,14 Найдено, %: С 53,54, Н 4,05%, N 4,40 Вь1ход 0,75 г-., 20%

5-Me ток си; т.пл,, 1204; Вычислено, %; С 62,27; Н 5,23; N 4.,84 Найдено, %: С 6:,62; Н 5,95; N 4,22 Выход 3,6 г 5 88%

5 Метил; т, пл , :90-19l c - Вычислено, %: С 65,90; Н 5,53; N 5,12 Найдено, %; С 65,79; Н 5,,57; N 5,08

5--Бром-6-пентш1окси; т.пл, 2 1 1-2 1 7 °С

5-Ниано; т ,ли::, 1 90-200 °С Вычисленг:.. %: С 63,36; Н 4s34| N 9,85 Найденс,; % : С 62 ,01 ; F 4 ,34; N 9,36 Выход К 45 г, 29%

38а 39

40

41

42

9а (5,5) 10 (6,65

И (3,35)

12 (5,6)

i3 .(7,8)

N 9,10

5-Хлор: Т.ПЛ. 153-134 С Вычислено,, %: С 57,23; Н 4,12; К 4,77 Найдено, %; С 58,02; Н 4,28; N 4,94 Вькод 2,3 г, 71%

5-Бром 5--метокси; т.пл. 166-168 6 Вычислено, %: С 48,92; Н 3,83; N 3,80 Найдено, %: С 49,П ; Н 3 , 90; N3,91 Выход 3,8 г, 70%

5-Бром-5-ке тил ; т „ нл, 190-1924: Вьп.ислено, %: С 51 ,, 14; Н 4,01; К 3,98 Найдено, 7-,: С 51,21; Н 4,03; N 4,00

N 9,10

43

14 (9,8)

X; т.пл, 146-:i47 C

Вычислено, %: С 64,87; Н 5,05; Н 5,40 Найдено, %;: С 64,89; Н 5,14; N 5,51 Выход 6,4 г, 77%

23 1241985. 24

Продолжение табл. 3

4415 (4,2)4-Хлор; т.пл.

Вычислено, %: С 57,24; Н 4,12; N 4,77 Найдено, %: С 57,56; Н 4,28; N 4,84 Выход 2,7 г, 63%

4516 (7,5)З-Хлор-5-метокси; т.пл. 138-139°С;

Вычислено, %: С 55,64; Н 4,36; N 4,33 Найдено, %: С 55,63; Н 4,28; N 4,40 Выход 4,8 г, 67%

4617 (3,5) , 5,7-Дихлор; т.пл. 174-175 с

Вычислено, %: С 51,23; Н 3,38;Ы 4,27 Найдено, %: С 51,44; Н 3,52; N 4,40 Выход 2,1 г, 62%

4718 (5,14)5-Иод-6-метокси; т.пл. 161-163 С

Вычислено, %: С 43,39; Н 3,40; N 3,37

-Найдено, %: С 42,75; Н 3,35; N-3,37Выход 4,44 г, 96%

4819 -(3,3.) 5-Циано-6-метокси; т.пл. 155-157 С

4920 (2,0 5-Бром-6-(3-метоксипропокси)

Вычислено, %: С 50,69; Н 4,73; N 3,29 Найдено, %: С 50,29; Н 4,89; N 3,23 Выход 1,64 г, 81%.

5021 (2,06)5-( 1-Метилэтенил ; т.пл. 146-148 С

Вычислено, %: С 68,20; Н 5,72; N 4,68 Найдено, %: С 69,06; Н 6,03; N 4,39 Выход 1,53 г, 78%

51, 22 (2,43)5-(I-Метилэтил); т.пл. 136-138 °С

Вычислено, %: С 67,74; Н 6,35; N 4,65 Найдено, %: С 66,44; Н 6,56; N 4,16 Выход 2,56 г, 68% .

5223 (12,6)5-{Трифтор1 етил)-6-метокси; т.пл. 164165 С ,.

Вычислено, %: С 53,78; Н 3,95; N 3,92 Найдено, %: С 53,56; Н 3,95; N 3,87 Выход 8,7 г, 72%

5324 (2,7)5-Бром-6-(3-трифторметш1)-фенилметокси;

т.пл. 125 С

Вычислено, %: С 51,57; Н 3,35; N 2,73 Найдено, %: С 52,11; Н 3,22; N 2,94 Выход 1,1 Г-, 42%

53а 24 (8,4)5-Бром-6-(4-хлорфенилметокси); т.пл. 8890 С (разл.)

53в 24 (5,5)(5-Трифторметил); т.пл. 156-158 0

Вычислено, %: С 55,03; Н 3,70; N 4,27 Найдено, С 54,69; Н 3,70; N 4,27 Выход 1,81 г, 34%

26(10,1)

27(359)г

28(556)

29(П ,4)

30(б„8)

Н3 2

4-СН,,032

Н33

Н34

Н35

Н36 (СНг).0 37

Вычислено, %: С 48,15; Н 3JO и 4,30 Найдено, : С 48,6.5; Н 3,18; N 4,37

Выход 2,58 г, 66%

N-Пропилглицин..

Вычислено, %: С 52,44; Н 4,41;N 3,83

Найдено, %: С 52.53; Н 4,44; N3,73 Выход 6,7 г 5 7 1 %

г1- (2-1Тропклеи)глицЕН

Вьнислено, %: С 32 ,,76; Н 3,87;, М3,,84 1-1айде о, %: С 52 .,93 5 Н 4,28; и 3,64 Выход 3,0 г, 79%

N-Этилглиции; т,шь 182-184 С Вычислено, С 5 ,14; Н 4 ,,00; N 3,,97 НайдЕнс, л,: С 51s33; Н 4,08; N 4,05 Выход 3,5 г, 60%

Г г- Б у т ил г л р; т . пл . 65-68 С ( р а з л )

11-((;; еп:клметил) глицин; т.пл, 98°С

(ра;(Л,, /

Вычислено, %; С 58,01; Н N 3,35

Найдено, % С 58,29; И 4,27; N 3,24

Вы-ищ г,, 84%

Т а б л

и ц а 4

27

СН.

)

1241985

28

Продолжение табл.- 4

Известное соединение 1 уЗ-диоксо-Ш-бенз (de)H30XHHonHH-2(3H) уксусна кислота

Л 2

Claims

(5‘4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

N-НАФТОИЛГЛИЦИНА общей формулы ц₅ ^С-Ъ1(ВфСН_гС001Ь где R_Zj - водород, низший алкил, 2-пропенил, фенилметип;

R_t - водород, метил;

R₃ - водород, 4-бром, 4-хлор,

6-метоксигруппа,' 5-галогей, 5-трифторметил, 5-цианогруппа, 5-C_d-Cjалкил, 5-метоксигруппа;

R^hRj - водород или R.J и R/j - заместители, нафталинного кольца, находящиеся “в разных положениях и представляющие собой 4,6диметоксигруппу , ,5-бром-б-метил,

5-иод-б-низший алкоксил, 5-бром-6

-низший алкоксил,. 5,7-дихлор, 5-трифторметип-6-метоксигруппа, 5-(трифторметилтио)-6-метоксигруппа, 5-бром-6-метоксигруппа, 5-брОм-6-метоксипропоксигруппа, 5-бром-6-(трифторметилфенилметокси)группа;

Кц - водород;

R₃ - 4-метоксигруппа',

R/ι - 5-трифторметил;

R£ - 6-метоксигруппа, отличающийся тем, что амидоэфир общей формулы

0=C-^(R₁)-CH₂C00R₂ «3 <о

R-5 имеют указанные где R,, , значения;

R₂ - метил, _ подвергают взаимодействию с 2-5 мо лярными эквивалентами пентасульфида фосфора в среде безводного инертного растворителя при 80-150 С и полученный при этом продукт выделяют или подвергают щелочному гидролизу при

20-1 00 °C.

Приоритет по признакам:

02.03.81 при всех, значениях радикалов, оговоренных в формуле изобретения, кроме случая, когда R3 и Rt, 5-(трифторметилтио)-6-метоксигруппа.

15.10.81 при R, и R^ - 5-(трифторметилтио) -6-метоксигруппа.