KR100505841B1 - 푸란-및티오펜카아보티오아미드유도체,그제조방법및hiv－１및hiv－１변이체복제의억제제로서의사용방법 - Google Patents

푸란-및티오펜카아보티오아미드유도체,그제조방법및hiv－１및hiv－１변이체복제의억제제로서의사용방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100505841B1
KR100505841B1 KR10-1998-0703958A KR19980703958A KR100505841B1 KR 100505841 B1 KR100505841 B1 KR 100505841B1 KR 19980703958 A KR19980703958 A KR 19980703958A KR 100505841 B1 KR100505841 B1 KR 100505841B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hiv
reaction mixture
compound
methyl
formula
Prior art date
Application number
KR10-1998-0703958A
Other languages
English (en)
Other versions
KR19990071682A (ko
Inventor
월터 절하드 브로우어
와 마리아 오시카
벤자민 제임스 피얼스
Original Assignee
유니로얄 캐미칼 캄파니, 인크.
유니로얄 케미칼 코/유니로얄 케미칼 시.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 유니로얄 캐미칼 캄파니, 인크., 유니로얄 케미칼 코/유니로얄 케미칼 시. filed Critical 유니로얄 캐미칼 캄파니, 인크.
Publication of KR19990071682A publication Critical patent/KR19990071682A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100505841B1 publication Critical patent/KR100505841B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

시험관 및 생체내에서, HIV-1 및 그 가역 전사효소 변이체의 복제를 억제하는데 유용한, 하기 구조식의 화합물.
[화학식 9]
여기서 X는 O 또는 S이다.

Description

푸란- 및 티오펜카아보티오아미드 유도체, 그 제조방법 및 ＨＩＶ－１ 및 Ｈ ＩＶ－１ 변이체 복제의 억제제로서의 사용방법
발명의 분야
본 발명은 HIV-1 및 HIV-1 변이체 균주 복제의 억제에 유용한 화합물에 관한 것이다. 좀더 구체적으로, 본 발명은 야생형 HIV-1 및 HIV-1 가역 전사효소 변이체 균주 복제의 억제제인, 메틸푸라닐- 및 메틸티에닐-펜테닐에테르 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 환자의 HIV-1 감염을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 방법은 유효량의 메틸푸라닐- 또는 메틸티에닐-펜테닐에테르 유도체를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
발명의 배경
시험관내 인체 면역부전 바이러스 타입 1(HIV-1)의 억제제로서 다양한 화합물이 기재되어 있고, 이들은 바이러스-코드화 가역전사효소(RT), 예를 들면, 네비라핀, 피리디논, TIBO, BHAP, TSAO 및 퀴녹살린에서 표적이 된다. 미국특허 제5,268,389호는 HIV의 복제를 억제하는데 유용한 특정 티오카르복시레이트 에스테르 화합물을 기재하고 있다. HIV-1에 대하여 이들 화합물을 선택하는 이유는 HIV-1 RT와의 고도로 특이한 상호작용 때문이다.
세포배양 및 에이즈 환자에 있어서, 몇 개의 HIV-1-특이적 RT 억제제에 대해 내성인 HIV-1 균주의 신속한 변화는, 클리닉에 있어서 이들 억제제의 개발에 더욱 관심을 일으켰다. 예를 들면, 그들 RT에 100 Leu→ Ile 변이를 함유하는 HIV-1 균주는 TIBO R82913 및 R82150에 대하여 내성이 있다. 그들 RT에 138 Glu→ Lys 변이를 함유하는 HIV-1 균주는 TSAO 유도체에 대하여 내성이 있다. HIV-1 균주의 RT에서의 181 Tyr→ Cys 변이는 네비라핀 및 피리디논에 대하여 내성인 변이체 바이러스를 제공한다. 발자리니(Balzarini) 등, 바이러스학(J. Virology) 67(9): 5353-5359 (1993) ("발자리니 I") 및 발자리니 등, 바이러스학 192: 246-253 페이지 (1993) ("발자리니 II")를 참조할 것.
바이러스 내성을 제거하기 위하여, 다양한 HIV-1 RT 억제제를 결합하기 위한 시도가 있었다. 예를들면, 발자리니 I을 참조할 것.
본 발명의 목적은, 와일드형 HIV-1 및 HIV-1 RT 변이체 균주의 출현을 스스로 억제 또는 억압할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 목적은, 상기 화합물의 투여에 의하여 HIV-1 감염증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 구조식의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 1]
여기서 X는 O 또는 S이다.
본 발명의 화합물은, 시험관내 및 생체내에서 인체 면역부전 바이러스-1(HIV-1) 및 그의 가역 전사효소(RT) 변이체 복제의 억제에 유용하다. 본 화합물은 후천성 면역 결핍증(AIDS)과 같은, HIV-1 및 그의 RT 변이체에 의하여 발생된 질병의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명은 또한 치료적으로 유효량의 구조식(I)의 화합물 및 약리학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료적으로 유효량의 구조식(I)의 화합물을 숙주에게 투여하는 단계를 포함하는, 고통받는 숙주의 HIV-1 감염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
발명의 기재
바람직하게는, 본 발명은 하기 화합물 (1A) 또는 (1B)와 같은 화합물에 관한 것이다.
[화학식 2]
합성 방법
본 발명의 화합물은, A가 하기 화학식 3의 화합물인 화학식 A-COOH의 산과, 하기 화학식 4의 아닐린 유도체를 반응시켜서 제조될 수 있다.
[화학식 3]
[화학식 4]
산, A-COOH는 우선 그 산염화물로 전환된 후, 적절한 용매에서 아닐린 유도체 및 산 소거제로 처리되어 아미드를 형성한다. 산 소거제는 유기염기, 예를 들면 피리딘 또는 알카리 금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 예를 들면 중탄산나트륨일 수 있다. 이 단계를 위한 적절한 용매는 염화 메틸렌, 디에틸 에테르, 아세트산 에틸 등을 포함한다. 얻어진 아미드는 이어서 하기 반응식 1과 같이 적절한 용매내에서, 피리딘 또는 중탄산나트륨과 같은 산 소거제의 존재하에, 로우에손(Lowesson's) 시약 또는 오황화이인(phosphrous pentasulfide)과 같은 티오닐화제와 반응한다. 티오닐화 반응을 완결시키기 위하여 통상적으로 열이 가해진다. 티오닐화 반응에 적절한 용매에는 톨루엔, 크실렌, DME 등이 포함된다.
[반응식 1]
[S] = 티오닐화제
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 제 2 방법은, -75℃ ∼ -80℃에서, 화학식 A-Br의 브롬화 화합물을 n-부틸 리튬으로 금속화하는 것이다. 얻어진 리튬 착물은 다음에 하기 화학식 5의 이소티오시아네이트와 반응한다.
[화학식 5]
본 발명의 화합물(카보티오아미드)은 이어서 산성화 후에 직접 생성된다.
상술한 두가지 방법을 이용하여 유사한 방법으로 비교화합물 1-117이 제조될 수 있다. 통상적으로, 비교화합물의 제조에는 아미드의 형성 및 후속적으로 로우에손 시약 또는 오황화이인에 의한 티오닐화 반응을 포함한다.
[반응식 2]
(i) 염기
(ii) 피리딘 또는 중탄산나트륨과 함게 로우에손 시약 또는 P2S5 A, Z 및 B 는 표 1에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은, 종래 비독성의 약리학적으로 허용 가능한 담체, 보조제, 및 부형제를 함유하는 복용량 단위 제형물로, 경구적, 비경구적, 설하선 동맥으로, 흡입 분무에 의하여, 직장으로 또는 국부로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물에 유용한 약리학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 및 부형제는 레밍톤의 의약품 과학 (Remington's Pharmaceutical Science) 16판 맥 출판사, 이스톤, 피에이 (1990)와 같은 표준 의약품 교본에서 발견될 수 있다.
단일 복용량 형태를 이루기 위하여 약리학적으로 허용 가능한 담체와 결합될 수 있는 본 발명의 화합물의 치료적으로 유효한 양은 처리 대상 숙주의 연령 및 조건과 특정 투여형태에 따라 변하게 된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 어떤 해로운 즉 유독한 부작용을 일으킴이 없이 항-바이러스적 효과를 초래하는 농도로 투여된다.
본 발명의 화합물이 단독 활성 의약제로서 투여될 수 있는 반면에, 화합물은, 본 발명의 화합물의 활성에 유해하지 않은 또는 화합물과의 조합이 처리대상 숙주에 악영향을 미치지 않는 하나 이상의 기타 의약제와 함께 조합하여 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위하여 제공한다.
실시예
재료 및 방법
시험 화합물
(A) 화합물 IA가 다음과 같이 제조되었다:
(방법 I)
단계 1
2-클로로-5-니트로페놀의 제조
0∼5℃에서, 36%의 염산(200ml)에, 2-아미노-5-니트로페놀(65.6g)을 저으면서 첨가하였다. 물(75ml)에 용해된 아질산나트륨(33.25g) 용액이 1.5시간에 걸쳐 적가한 후, 이 제1 반응혼합물을 다시 1시간 동안 이 온도에서 고정하였다. 과잉 아질산은 나누어져 첨가된 술팜산(1.5g)으로 분해되었다. 다음에 제1 반응혼합물을 20% 염산(50ml)중의 염화구리(I)(8.5g)의 교반된 현탁액에 나누어서 첨가하었다. 상당한 거품이 발생하였다. 첨가 후, 얻어진 제2 반응혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서 제2 반응혼합물로부터의 침전물을 필터상에 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 63.2g의 갈색 고형분을 제공얻었다. 이어서, 고형분을 15분간 메탄올(500ml)중의 1.5g 활성탄과 함께 환류하고; 셀라이트를 통하여 여과하고; 증발시켜 60.8g의 갈색 2-클로로-5-니트로페놀을 얻었다.
단계 2
1-클로로-2-(3-메틸-2-부테닐옥시)-4-니트로벤젠의 제조
메틸에틸케톤(263ml)중의 2-클로로-5-니트로페놀(50.6g) 무수 탄산칼륨(44.5g), 브롬화 테트라부틸암모늄(4.7g) 및 4-브로모-2-메틸-2-부텐(53.3g, 90%)의 반응혼합물을 주위온도에서 철야로 교반하였다. 반응혼합물의 TLC는 잔류 페놀의 흔적을 보였다. 다음에, 반응혼합물에 별도의 브롬화 프레닐(1ml)을 첨가하고 2시간 교반하였다. 다음에, 반응혼합물로부터 용매를 제거하였다. 반응혼합물의 잔류물을 이어서 물로 처리하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출물을 2N 수산화나트륨 및 물로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켜 갈색 고형분을 얻고, 이것을 아세트산 에틸/이소프로필 알코올로부터 재결정화하여, 베이지색의 고형분이면서, TLC(아세트산 에틸: 헥산, 20: 80)상의 단일 스폿트인 1-클로로-2-(3-메틸-2-부테닐옥시)-4-니트로벤젠을 49.5g 얻었다.
단계 3
4-클로로-3-(3-메틸-2-부테닐옥시)벤젠아민의 제조
에탄올(60ml), 물(13.4ml) 및 36% 염산(1.4ml) 중의 철분말(19.6g, 100메쉬)의 환류하는 잘 교반된 현탁액에, 1-클로로-2(3-메틸-2-부테닐옥시)-4-니트로벤젠(24g)을 15∼30분간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 3시간 후, 박층 크로마토그라피(TLC)(아세트산 에틸: 핵산, 40: 60)는 아무런 기재도 보이지 않았다. 다음에 반응혼합물을 뜨겁게 여과하고 산화철 필터케익을 열 에탄올로 세척하였다. 결합된 에탄올 세척액은 증발되어 잔류물을 생성하였다. 잔류물을 디에틸에테르에 취해서 수성 중탄산염 및 물로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 증발하여 19.8g의 연갈색 오일인, 4-클로로-3-(3-메틸-2-부테닐옥시)벤젠아민을 제공하였다.
단계 4
2-메틸-3-염화프로일의 제조
클로로아세트알데히드 디메틸아세탈(300g), 물(400ml) 및 36% 염산(40ml)의 제1 반응 혼합물을 교반하여 환류하였다. 제1 반응혼합물이 균질하게 되었을 때, 이것을 냉각시키고 아세토아세트산 에틸(260g) 및 피리딘(500ml)의 교반 용액에 첨가하고, 주위온도에서 72시간 동안 교반하여 제2 반응혼합물을 생성하였다. 유기층을 다음에 제 2 반응혼합물로부터 분리하고 수성층은 물로 희석한 후 염화메틸렌으로 추출하였다. 결합된 유기물을 2N 염산으로 세척한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(700ml) 및 에탄올(100ml)에 용해된 수산화나트륨(80g) 용액으로 처리하여 제 3 반응혼합물을 생성하였다. 1시간 동안 환류 후, 제3 반응혼합물을 얼음/물에 붓고 염산으로 산성화하였다. 크림색 침전물이 형성되었다. 이 침전물을 필터상에 수집하여, 물로 세척하고 건조하여 180g의 2-메틸-3-푸란카르복실산을 얻었다. 100g의 2-메틸-3-푸란카르복실산을 나누어 염화티오닐(500ml)에 첨가하고 3시간 환류하였다. 다음에 과잉 염화티오닐을 증류하여 잔류물을 생성하였다. 물펌프를 이용하여 잔류물을 증류하여 100g의 2-메틸-3-염화프라닐카르복실산(bp. 62℃)이 제공되었다.
단계 5
N-[4-클로로-3-(3-메틸-2-부테닐옥시)페닐]-2-메틸-3-푸란카르복사미드의 제조
염화메틸렌(94ml)중의 2-메틸-3-염화푸란카르복실산의 제1 용액을 얼음/염 욕조에서 교반하였다. 염화메틸렌(94ml)중의 4-클로로-3-(3-메틸-2-부테닐옥시)벤젠아민(19.8g), 트리에틸아민(14ml)의 제2 용액을 온도가 -5℃ ∼ 0℃로 유지되는 속도로 제1 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 얻어진 반응 혼합물을 주위온도로 교반하고, 15시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 유기층을 분리하고, 물, 묽은 염산, 물, 수성 중탄산나트륨 및 물로 연속적으로 세척하였다. 건조(MgSO4) 후, 용매를 세척된 유기층으로부터 제거하고, 이소프로필 알코올로부터 잔류물을 재결정하여 17g의 백색 고형분으로서, N-[4-클로로-3-(3-메틸-2-부테닐옥시)페닐-2-메틸-3-푸란카르복사미드를 얻었다. 제 2 수확물인 7.6g의 베이지색 결정도 얻어졌다.
단계 6
N-[4-클로로-3-(3-메틸-2-부테닐옥시)-페닐]-2-메틸-3-푸란카르보티오아미드의 제조(화합물 IA)
톨루엔(168ml) 중의 N-[4-클로로-3-(3-메틸-2-부테닐옥시)페닐]-2-메틸-3-푸란카르복사미드(4g), 중탄산나트륨(7.4g) 및 로우에손 시약(3.6g)의 반응혼합물을 1.5시간에 걸쳐 85℃로 점차적으로 가열한 후, 이 온도에서 다시 2.5시간 고정시켰다. 이어서, 반응혼합물을 냉각하고 중성 산화알루미늄의 플러그를 통하여 여과하고, 에테르: 석유에테르(1: 1)로 용출하였다. 용매를 증발하여 2.6g의 생성물, N-[4-클로로-3-(3-메닐-2-부테닐옥시)페닐]-2-메틸-3-푸란카르보티오아미드를 얻었다.
(B) 화합물 IB를 다음과 같이 제조하였다:
(방법 II)
단계 1
3,5-디브로모-2-메틸티오펜의 제조
디옥산(2ℓ)에 용해된 브롬(320g)을 7.5시간에 걸쳐 적하하여 첨가하면서, 디옥산(500ml)중의 2-메틸티오펜(98g)을 교반한 후 주위온도에서 철야로 방치하였다. 반응혼합물을 다음에 3시간 동안 가열 환류하고, 물(4ℓ)에 붓고, 에테르로 추출되었다. 에테르 추출물을 수성 중탄산염으로, 다음에는 물로 세척하고 건조(MgSO4) 하였다. 증발을 통해 증류된 오일이 남아, bp.98℃인, 234.6g의 3.5-디브로모-3-메틸티오펜을 얻었다.
단계 2
3-브로모-2-메틸티오펜의 제조
마그네슘 터닝(5g)을 테트라히드로푸란(THF)(25ml)으로 덮고, 저으면서 3,5-디브로모-2-메틸티오펜(5g)으로 처리하였다. 발열현상이 나타났다. 반응 혼합물의 온도를 냉각을 통해 35℃±5℃로 유지하였다. 반응혼합물의 온도를 상술한 바와 같이 유지하면서, 반응혼합물에 다시 3,5-디브로모-2-메틸티오펜(47g)을 적가하였다. 첨가가 종료됨에 따라, 온도가 40℃로 상승되도록 하였다. 대부분의 마그네슘이 반응하였다. 반응발열 현상이 정지되었을 때, 외부 가열에 의하여 반응혼합물을 40℃에서 50℃로 상승시켜서 1시간 동안 50℃를 유지하였다. 이어서 반응혼합물을 격렬히 교반한 얼음/물/묽은 염산에 서서히 부어서 제2 혼합물을 생성하였다. 제2 혼합물을 에테르로 추출하고, 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켜 액체를 남겼다. 이 액체를 물 펌프에서 증류시켜 bp.62-65℃인 32.6g의 투명한 액체, 3-브로모-2-메틸티오펜을 얻었다.
단계 3
1-클로로-2-(3-메틸-2-부테닐옥시)-4-이소티오시아나토벤젠의 제조
1-클로로-2-(3-메틸-2-부테닐옥시)벤젠아민(19.9g)(비교, 방법 I, 단계 3)을 염화메틸렌(75ml)에 용해시켜서 제1 용액을 제조하였다. 격력히 저으면서, 제1 용액을 얼음/물(250ml)로 덮었다. 다음에는 제1 용액에, 염화 메틸렌(25ml)중의 티오포스겐(7.3ml)의 제2 용액을 적가하였다. 다음에는 얻어진 반응혼합물을 얼음욕조로 냉각을 유지하였다. 반응혼합물로부터 고형분이 침전되지만 시간이 지남에 따라, 고형분은 다시 반응하여 염화메틸렌에 용해되었다. 반응이 완결될 때까지, 반응혼합물은 주위온도가 되도록 하였다. 이어서, 유기물을 반응혼합물로부터 분리하고, 물로 세척하고, 건조 및 감압하에서 증발(임의의 과잉 티오포스겐을 흡수하기 위하여 가성 알카리 스크러버를 사용한다)하여, 어두운 회색의 고형분을 생성하였다. 고형분을 시판되는 헥산에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼(최소 직경 3.5cm x 길이 6cm)에 용해된 고형분을 관통시키고, 다음에는 칼럼을 헥산으로 용출시킴으로써 정제하였다. 헥산 용액을 증발시켜, TLC(헥산)상의 단일 스폿트인, 22g의 백색 고형분, 1-클로로-2-(3-메틸-2-부테닐옥시)-4-이소티오시아나토벤젠을 얻었다.
단계 4
N-[4-클로로-3-(3-메틸-2-부테닐옥시)-페닐]-2-메틸-3-티오펜카르보티오아미드의 제조(화합물 #IB)
질소 분위기하에서, 건조 에테르(25ml)중의 3-브로모-2-메틸티오펜(5.5g)의 용액을 아세톤/드라이 아이스 욕조에서 냉각하였다. 얻어지는 제1 반응혼합물의 온도가 2℃이상으로 상승하지 않도록, n-부틸리튬(10ml, 헥산 중 2M)을 용액에 적가하였다. 이와 같은 첨가 후, 제1 반응혼합물을 -75℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 얻어지는 제2 반응혼합물의 온도가 2℃이상 상승하지 않도록, 건조 에테르(25ml)중의 1-클로로-2-(3-메틸-2-부테닐옥시)-4-이소티오시아나토벤젠(6.2g)을 제1 반응혼합물에 적가하였다(1.25시간). 이와 같은 첨가 후, 제2 반응혼합물은 2시간에 걸쳐 서서히 주위온도가 되도록 하였다. 다음에 제2 반응혼합물을 얼음/물/묽은 염산/에테르로 처리하였다. 다음에 유기물을 제2 반응혼합물로부터 분리하였다. 이어서 유기물을 물로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 용매를 제거하였다. 점성의 황색 오일이 남았다. 이 오일을 시판되는 헥산과 함께 교반하였을 때, 황색 고형분이 얻어졌다. 필터상에 6.2g의 황색 고형분이 수집되고, 시클로헥산/에테르로부터 재결정화하여, mp 118-120℃ (미정정)인 4.7g의 N-[4-클로로-3-(3-메틸-2-부테닐옥시)페닐-2-메틸-3-티오펜카르보티오아미드를 황색 고형분으로 4.7g을 얻었다.
화합물 IA 및 IB는 만족할 만한 I, R 및 NMR 스텍트라를 제공하였다.
세포 및 바이러스
CEM 세포를 American Tissue Cell Culture Collection (록빌레, Md.)로부터 얻었다. HIV-1(IIIB)는 장기간 HIV-1 감염된 H9 세포의 배양 상청액으로부터 처음 얻었으며, 갈로(R. C. Gallo) 및 포포빅(M. Popovic)(National Cancer Institute, National Institues of Health, Bethesda, MD)에 의하여 제공되었다. HIV-1 RT 변이체 균주의 선택 및 특성화는 다음과 같이 수행되었다: 발자리니 등, Virology 192: 246-253 (1993)에 기재된 바와 같이 TIBO R82150에 대해 내성인 것으로 HIV-1/100-Ile ("100-Ile")가 선별되었다; 발자리니 등, Virology 192: 246-253 (1993)에 기재된 바와 같이 TIBO R82913에 대해 내성인 것으로 HIV-1/103-Asn ("103-Asn")이 선별되었다; 발자리니 등, J. Vitrol. 67: 5353-5359 (1993)에 기재된 바와 같이 네비라핀(nevirapine)에 대해 내성인 것으로 HIV-1/106-Ala ("106-Ala")가 선별되었다; 발자리니 등, Virology 192: 246-253 (1993) 및 발자리니 등, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 90: 6952∼6956 (1993)에 기재된 바와 같이 TSAO-m3T에 대해 내성인 것으로 HIV-1/Lys-138 ("Lys-138")이 선별되었다; 발자리니 등, Virology 192: 246-253 (1993)에 기재된 바와 같이 피리디논 L-697, 661에 대해 내성인 것으로 HIV-1/181-Cys ("181-Cys")가 선별되었다; 및 발자리니 등, Mol. Pharmocol. 44: 694-701 (1993)에 기재된 바와같이 HEPT에 대해 내성인 것으로 HIV-1/188-His ("188-His")가 선별되었다. 이어서 188-His는, HEPT 부재하에 세포 배양에서의 또 다른 경로에 의해 다시 HIV-1/188-Leu ("188-Leu")로 전환되었다.
세포 배양중 시험 화합물의 항 바이러스 활성
CEM 세포를 배지 ml 당 약 300,000 세포로 부유하고, HIV-1(IIIB) 또는 상술한 바와 같은 하나의 HIV-1 RT 변이체 균주의 약 100 CCID50 (CCID50은 50% 세포배양 감염 투여량이다)으로 감염시켰다. 다음에 100㎕의 감염된 세포 현탁액을, 100㎕의, 적절히 연속적으로 희석된 (5배) 시험화합물을 함유하는, 200㎕ 미량역가판 웰에 첨가하였다. CEM 세포중의 HIV-1 유도 신시티움(Syncytium) 형성에 대한 시험화합물의 억제효과를 감염 4일 후 현미경적으로 검사하였다. 50% 효과 농도(EC50)는 HIV-1 감염 세포 배양중 신시티움 형성을 50% 억제하는 시험화합물 농도로 규정한다.
결과
하기 표 2A 및 2B에 보이는 바와 같이, 화합물 IA 및 IB는 HIV-1 (IIIB) (표 2A 및 2B에서 "WT"로 표시) 및 HIV-1 RT 변이체에 대하여 극히 낮으며 사실상 유사한 EC50 값을 갖는다. HIV-1 RT 변이체 균주에 대한 이들 두 화합물의 EC50 값은 0.003∼0.011㎍/ml 정도로 낮다. HIV-1 RT 변이체 균주에 대한 이와같은 현저한 활성은, HIV-1 RT 변이체 균주에 대한 비교실시예 1∼117의 EC50 값과 비교할 때 놀랍고도 의외의 일이다. 본 발명의 화합물이 야생형 HIV-1 및 HIV-1 RT 변이체 바이러스 균주를 효율적으로 억압하기 때문에, 그들은 또한 하나 이상의 변이를 함유하는 HIV-1 RT 변이체 균주를 억제하는데도 유용하다.

Claims (9)

  1. 하기 구조식 I의 화합물.
    [화학식 6]
    여기서 X는 O 또는 S이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 구조식 IA을 갖는 화합물.
    [화학식 7]
  3. 제1항에 있어서, 하기 구조식 IB을 갖는 화합물.
    [화학식 8]
  4. 치료적으로 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 약리학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 HIV-1 및 HIV-1 변이체에 의한 감염증의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  5. 치료적으로 유효량의 제2항에 따른 화합물 및 약리학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 HIV-1 및 HIV-1 변이체에 의한 감염증의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  6. 치료적으로 유효량의 제3항에 따른 화합물 및 약리학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 HIV-1 및 HIV-1 변이체에 의한 감염증의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  7. 인간을 제외한 숙주에 치료적으로 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 고통받는 숙주의 HIV-1 감염증의 치료방법.
  8. 인간을 제외한 숙주에 치료적으로 유효량의 제2항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 고통받는 숙주의 HIV-1 감염증의 치료방법.
  9. 인간을 제외한 숙주에 치료적으로 유효량의 제3항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 고통받는 숙주의 HIV-1 감염증의 치료방법.
KR10-1998-0703958A 1995-11-30 1996-11-15 푸란-및티오펜카아보티오아미드유도체,그제조방법및hiv－１및hiv－１변이체복제의억제제로서의사용방법 KR100505841B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/565,493 US5696151A (en) 1995-11-30 1995-11-30 Compounds useful for the inhibition of the replication of HIV-1 and HIV-1 mutants
US08/565,493 1995-11-30
US8/565,493 1995-11-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990071682A KR19990071682A (ko) 1999-09-27
KR100505841B1 true KR100505841B1 (ko) 2005-12-14

Family

ID=24258853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-1998-0703958A KR100505841B1 (ko) 1995-11-30 1996-11-15 푸란-및티오펜카아보티오아미드유도체,그제조방법및hiv－１및hiv－１변이체복제의억제제로서의사용방법

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5696151A (ko)
EP (1) EP0874839B1 (ko)
JP (1) JP3027771B2 (ko)
KR (1) KR100505841B1 (ko)
CN (1) CN1098847C (ko)
AP (1) AP902A (ko)
AT (1) ATE224382T1 (ko)
AU (1) AU704086B2 (ko)
BR (1) BR9611838A (ko)
CA (1) CA2237194C (ko)
DE (1) DE69623819T2 (ko)
DK (1) DK0874839T3 (ko)
ES (1) ES2183986T3 (ko)
HK (1) HK1016601A1 (ko)
HU (1) HU223660B1 (ko)
NZ (1) NZ324118A (ko)
OA (1) OA10864A (ko)
PT (1) PT874839E (ko)
TW (1) TW448169B (ko)
WO (1) WO1997019940A1 (ko)
ZA (1) ZA969490B (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6017947A (en) * 1999-09-17 2000-01-25 Brouwer; Walter Gerhard Heterocyclic carbodithioperoxyimidic compounds useful for the inhibition of the replication of HIV
US6143780A (en) * 1999-09-17 2000-11-07 Uniroyal Chemical Company, Inc. N-arylmethylthioanilide compounds useful for the inhibition of the replication of HIV
US6498254B1 (en) * 2001-10-29 2002-12-24 Uniroyal Chemical Company, Inc. Antiretroviral compounds and compositions
US7064139B2 (en) * 2001-10-29 2006-06-20 Uniroyal Chemical Company, Inc. Method for treating retroviral infections
DE102008015032A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Pyrazolamide und ihre Verwendung
DE102008015033A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Pyrazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
DE102008062863A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Thiophenyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
DE102008062878A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Furancarboxamide und ihre Verwendung
CN101987842A (zh) * 2009-07-31 2011-03-23 上海开拓者医药发展有限公司 一种2-甲基噻吩衍生物的制备方法
WO2016012424A1 (en) * 2014-07-24 2016-01-28 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Fungicidal pyrazole derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5268389A (en) * 1989-10-16 1993-12-07 Uniroyal Chemical Company, Inc. Thiocarboxylate ester compounds compositions containing the same
US5968910A (en) * 1994-11-30 1999-10-19 Jan M. R. Balzarini Compositions containing two or three inhibitors of different HIV reverse transcriptases

Also Published As

Publication number Publication date
AU704086B2 (en) 1999-04-15
DE69623819T2 (de) 2003-05-28
DK0874839T3 (da) 2003-01-27
EP0874839A1 (en) 1998-11-04
US5696151A (en) 1997-12-09
KR19990071682A (ko) 1999-09-27
CN1203596A (zh) 1998-12-30
ATE224382T1 (de) 2002-10-15
CA2237194C (en) 2006-06-13
ES2183986T3 (es) 2003-04-01
HK1016601A1 (en) 1999-11-05
PT874839E (pt) 2003-02-28
TW448169B (en) 2001-08-01
ZA969490B (en) 1997-06-02
AU1119997A (en) 1997-06-19
EP0874839B1 (en) 2002-09-18
JP3027771B2 (ja) 2000-04-04
HUP9901990A3 (en) 2000-08-28
AP902A (en) 2000-11-23
CN1098847C (zh) 2003-01-15
BR9611838A (pt) 1999-03-09
HU223660B1 (hu) 2004-11-29
CA2237194A1 (en) 1997-06-05
NZ324118A (en) 1999-02-25
OA10864A (en) 2003-02-18
WO1997019940A1 (en) 1997-06-05
JPH11504657A (ja) 1999-04-27
AP9801245A0 (en) 1998-06-30
HUP9901990A2 (en) 2000-07-28
DE69623819D1 (de) 2002-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0148725B1 (en) Sulfonamido-benzamide derivatives
KR100505841B1 (ko) 푸란-및티오펜카아보티오아미드유도체,그제조방법및hiv－１및hiv－１변이체복제의억제제로서의사용방법
GB2196962A (en) Substituted 2-benzyl-mercapto-imidazoles and analogs useful as anti-inflammatory agents
CA1308110C (en) Cyclic anti-inflammatory derivatives of di-tert-butylphenolcompounds
DK160760B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-naphthoylglycinderivater
EP0591046B1 (fr) Dérivés chromeniques à chaíne triénique, utilisables dans le traitement de l'ostéoporose et des affections inflammatoires
JPS609716B2 (ja) １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用
FR2493702A1 (fr) Compositions antivirales contenant des derives d'acide aminosulfonylhalogenobenzoique
WO1996023786A1 (en) 5-methanesulfonamido-3h-isobenzofuran-1-ones as inhibitors of cyclooxygenase-2
DE60006706T2 (de) N-arylmethylthioanilid-derivate für die hemmung der hiv-replikation
US4558067A (en) Phenylthiomethyl-6-hydroxy-2,3-dihydrobenzo-pyran and analogs thereof useful as anti-inflammatory agents
EP0236929B1 (en) 1,2-dithiol-3-thione derivatives, a process for preparing them and a pharmaceutical composition containing them
DK155933B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser
US5196567A (en) Biphenylylpropionic acid derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
DD283817A5 (de) Verfahren zur herstellung heterocyclischer nitromethanderivate
US4521538A (en) Ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4126625A (en) Certain 5-substituted-3-methyl-2-benzofuran acetic acids
CA1198735A (en) Esters of 2-thenoylmercaptopropionylglycine with substituted hydroxybenzenes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
CA1240333A (en) Biphenylylpropionic acid derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
US4172145A (en) Benzo(b)furylacetic acid derivatives to reduce inflammation
KR820002296B1 (ko) 모라노린의 n-치환 유도체의 제조방법
JPS6033113B2 (ja) ５−置換−２，４−ペンタジエン酸誘導体
EP0159565A1 (en) Substituted 2,3,3alpha,6-tetrahydro-6-oxabenzofuran derivatives useful as paf antagonists
BE863758A (fr) Nouveaux imidazoles et leurs derives sulfoxydes et sulfones correspondants, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0132540A1 (en) Antiviral compositions

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130628

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140627

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150708

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160713

Year of fee payment: 12