TW448169B - Compounds useful for the inhibition of the replication of HIV-1 and HIV-1 mutants - Google Patents

Description

448169 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明領域 本發明關於一種用於抑制HIV-1及HIV-1突變株複製之化 合物。更特別的是，本發明關於甲基呋喃基及甲基塞吩基 -戊乙醚衍生物，此化合物可抑制HIV-1及其反轉錄酶突變 株的複製。本發明也關於一種在病人身上治療或預防HIV-1感染的方法。此方法包含對病人施用有效劑量的曱基吱 喃基-或甲基嘧吩基戊乙醚衍生物。 發明背景 已有許多不同的化合物被認爲可在體外抑制人體免疫缺 陷病毒第一型（HIV-1)，且及抑制目標爲病毒基因所合成的 反轉錄酶，如奈凡洛平（nevirapine)，p比略淀儂（pyridinone)， TIBO，BHAP，TSAO及喹咯噻啉（quinoxaline)、美國專利案 5,268,389號即敘述了某些可用於抑制HIV的複製的硫羧酸 酯化合物。這些化合物對HIV-1的選擇性是來自對HIV-1反 轉錄酶的極專一交互作用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由於在細胞培養時及在病人身上很快發現了可對抗HIV-1專一性反轉錄酶抑制物的病毒株，所以在臨床上進一步 地開發這些抑制也相形重要。例如，於反轉錄酶含有1〇〇 個亮氨酸4異亮氨酸突變的HIV-ι病毒株可對抗TIBO R82913及R82150。於反轉錄酶含有138個谷氨醯酸—賴氨酸 突變的HIV-1病毒株可對抗TSA0衍生物。於反轉錄酶含有 181個酪氨酸—半胱氨酸突變的HIV-1病毒株可對抗奈凡洛 平及吡咯啶儂。例如，參考巴爾札利尼等人於病毒學期刊 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 448163

,CH, (I ) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（ έ!(9) : 5353-5359 (1993)("巴爾札利尼I»)及巴爾札利尼等人 於病毒學122 : 246-253 (1993)("巴爾札利尼ΙΓ )中的論文。 已有人嘗試將不同的HIV-1反轉錄抑制物合併以消除病 毒的抗性。參考，如.巴爾札利尼I。 本發明的目的在於提供一種化合物，其本身可抑制或壓 制野生型HIV-1及HIV-1反轉錄酶突變株的產生。本發明也 可提供一種藉由施用本化合物可防止或治療Hivq感染的 方法。 本發明搞要 本發明關於一種分子式如下的化合物

OChUCH = C CH, 其中x爲氧或硫。 本發明的化合物是用於抑制人體免疫缺陷病毒q (HW4) 及其反轉錄酶突變株的複叙。本化合物用於治療或預防劑 治療由HIV-1或其反轉錄酶突變株所引起的病病，如後天 免疫缺乏症候群（愛滋病）。 本發明另外關於由治療上有效劑量的分子式〗化合物及 藥學上可接受的载體所組成的藥學組成。 本發明也關於一種在受感染發病的寄主身上治療犯乂一 本紙張尺度適用中國國家擦準（CNS )从祕（21〇χ29Ι?公釐 (請先閲讀背曲之注項再填寫本頁)

448 1 6 9 • A7 --------B7 五、發明説明（3 ---

〜木的方&此方法包含施用治療上有效劑量的分子式I 化合物給寄主。 本發明敍诚 較佳地，本發明關於一種化合物，其分子式： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂_ 9.

(IB) 經濟部中央標孪局員工消費合作社印製 本發明的化合物可藉由分子式Α-COOH (其中a爲 的酸與苯胺衍生物（分子式如下）反應後製備而得 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4現格（210X2耵公釐） 1 448 16 1 A7 ----- ---B7五、發明説明（4 )

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中的酸A-COOH，首先先轉變爲其氣酸化物，然後在 適當的溶劑中以苯胺衍生物及酸的清除物處理，形成醯 胺。酸清除物可爲有機鹼，如吡啶，或鹼金屬氳氧化物， 碳酸鹽或重碳酸鹽。如重碳酸鈉。此—步驟中適當的溶劑 爲氯化次甲基，二乙醚’醋酸乙酯，或及類似物。所產生 的酿胺產物再與硫化劑如盧威森試劑或五硫化磷反應，反 應時要在酸清除物如吡啶或重碳酸鈉的存在，及在適當溶 劑中進行。 硫化反應較適合的溶劑包括甲苯，二甲苯，DME (二甲 醚）及其類似物。

[s]=硫化劑 第二種製備本發明化合物的方法爲在-75°C至-80°C的溫 度下將分子式A-Br的溴化合物以正丁基鋰進行金屬化反 應。所生成的鋰複合物再與分子式如下的異硫酸氰酯反 應： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 五、發明説明（

SCN

OCH5CH=C〆 ‘ s CH, CHn 本發明的化合物（碳_化硫醯胺）於酸化後直接製成。 相對的化合物1-117可用以上所叙述的兩種方法以相似的 方式製備而成。一般而言，此相對化合物的製備包括酿胺 的形成及接下來的以盧威森試劑及五硫化鱗硫化的步驟。

A-CO-NH -<^-z ----------^ -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (i) 驗 (ii) 盧威森試劑或五硫化鱗及p比淀或重碳酸鋼。 A、Z、及B如表1中所定義。 本發明的化合物可經由口、非腸道地、舌下、吸入噴 霧、直腸施用、或局部地以含有傳統非毒性藥學上可接受 的載體’輔助劑，及媒介物在劑量單位配方下使用。用於 本發明組合物的藥學上可接受的载體，輔助劑及媒介物可 在標準的藥學參考書中找到，如雷明頓的藥聲嵙璺，第十 六版，麥克出版公司，伊斯頓，PA (1980)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 9. 鯉濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 4 816 9 A7 B7 五、發明説明（6 治療上有效的劑量的本發明化合物可和藥學上可接受的 載體結合後產生單一劑量形式。此劑量將依受治療寄主的 年齡=及施用的特定形式而H而言，本發明化合物 多半最好以能一般地提供抗病毒有效結果且不會導致任何 有害或破壞性的副作用的濃度來施用。 雖然本發明化合物可作爲主要單—活性藥劑，但本化合物 也可與一個或一個以上其他的不危害本發明化合物活性或 合併後不會對治療的寄主產生有害影響的藥劑合併使用。 以下提供幾個實例以具體説明本發明。 實例 材料及方法 測試化合物 (A)製備化合物IA如下： (方法I) 步驟1 2-氯-5-硝基苯酚的Μ備 經濟部十央標準局員工消費合作社印製 將65.6克的2-胺基-5-硝基苯酚加入36%，200毫升的鹽酸 令，在0到5 °C下攪拌。然後滴入溶於75毫升水的硝酸鈉 33,25克溶液，在大於1.5小時的時間内滴完。然後，將此 混合物在0到5 °C下放置1小時》過多的硝酸以1.5克的續酸 分次加入予以分解。此第一個混合物然後分次加入攪拌中 的氯化亞銅（8.5克）鹽酸（20%，50ml)懸浮液中。會發生相 當的氣泡。加進去以後，所形成的第二個反應混合物繼續 -9- 本紙琅尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 44B16 9 A7 -______B7 五、發明説明（7 ) 一 — —- 攪拌1小時。第二個反應混合物中的沈澱物接著被收集到 一個過濾膜，以水清洗，乾燥後，得到63 2克的褐色固 體。，此固體再與在500毫升甲醇的u克活性碳回流15分 鐘；經由寅式鹽（ceiite)過濾；蒸發；得到60.8克的棕色2_氯 -5-硝基苯紛。 步驟2 1- 氯-2-( 3-甲基-2-丁烯氧基）-4-稍某芙的盤備 2-氯-5-硝基苯酚（50.6克），無水碳酸鉀（44 5克），四丁基 溴化錄 (4.7克）及4-溴-2-甲基-2-丁烯（53.3克，90%)。在263 毫升的甲乙酮中的反應混合物在常溫下攪拌過夜。反應混 合物以薄層層析法分析後顯示殘留一些苯酚。然後加入一 毫升的prenyl bromide至反應混合物中攪拌2小時，然後移 去反應混合物中的溶劑，反應混合物中的殘留物然後以水 處理，並萃取到二乙醚中。抽取物以2N的氫氧化鈉及水 沖洗’乾燥（硫酸鎂）、過濾、蒸發之後留下棕色固體，此 固體再從乙酸乙酯/異丙醇中再結晶後得到卜氯_2( 3-甲基_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2- 丁稀氧基）-4-硝基苯，產量爲49.5克，椋灰色固體，在薄 層層析圖上爲單一的點（乙酸乙酯：己烷，20 : 80)。 步驟3 矢氯-3，（3-甲基_2_ 丁烯氧）苯醯胺的製備 將24克的1-氯-2-(3-曱基-2-丁烯氧基）-4-硝基苯分次加入 回流的、携拌均勻的鐵粉（19.6克，100篩眼）溶液（溶於60毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公董） 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 __— _Β7_五、發明説明（S ) 升乙醇’ 13,4毫升水，36%，1.4 ml的鹽酸中），於15至30分 鐘加完。3小時後薄層層析分析（乙酸乙酯：己醇，4〇 : 60)顯示已無反應物的存在。然後將反應混合物熱過濾並 以熱乙醇沖洗氧化鐵濾餅。合併的乙醇洗液經蒸發後產生 殘留物，此殘渣在二乙醚中抽取，以重碳酸鹽水溶液及水 沖洗，乾燥（硫酸鎂），過濾、蒸發、得到19.8克淡棕色油 狀物的4-氣-3-( 3-甲基-2-丁晞氧）苯醯胺。 步驟4 2-·甲基-3-p夫喃甲疏基氯化物的製備 氣代乙駿·，二曱醇縮乙越，（300克），水（400毫升）及36%， 40毫升鹽酸的第一反應混合物，攪拌、回流。當此第—反 應混合物均質化時，將其冷卻，加入攪拌中的丁酮酸乙 酯，（260克），吡啶（5〇〇毫升）溶液中，並在常溫下持續攪 拌72小時，以產生第二個反應混合物。有機層與第二反應 混合物分開，水溶液廣則以水稀釋，並以氯化次甲基萃 取。混合的有機物以2Ν的鹽酸沖洗。然後除去溶劑，殘餘 物再以80克氫氧化鈉的水（700毫升）及酒精（100毫升）溶液 處理、生成第三反應混合物。回流1小時後，將第三反應 混合物倒入冰/水及以鹽酸酸化。形成乳霜狀的彩色沈澱 物，將此沈澱物收集於滤膜上，以水沖洗，並乾燥後得到 2-甲基-3-呋喃羧酸（180克），將100克的2-甲基-3-呋喃羧酸 分次加入亞硫醯基氯化物（500毫升）並回流3個小時。將過 多的亞硫醯基氯化物蒸餾後產生殘留物，此殘留物以水| -11 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) X)- -ί ^. 訂 f 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（9 ) 浦蒸顧後得到2-甲基-3-甲醯基氣化物1〇〇克，沸點爲62〇c。 步骤5 正-丨4-氯-3-(3-甲基-2-丁烯氣基）笨基卜2_甲基畦咗淼醯 胺的製備 第一個2-甲基-3-呋喃甲醯基氣化物（13 57克）的氣化次甲 基溶液（94毫升）在冰/鹽浴中攪拌。第二個4_氣_3_(3•甲基_ 2-丁浠氧基）豕胺（19.8克），三乙胺（14毫升）的氯化次甲基 溶液（94耄升）在·5至0 °C下加入第一個溶液中，完全加入 後，所產生的反應混合液在常溫下攪拌，並持續15個小 時。加水至反應混合物中，分離有機層並以水、稀鹽酸、 水、重竣酸鈉水溶液，及水連續清洗。乾燥（硫酸鎂）後， 自沖洗的有機層移去溶劑’剩下的殘餘物自異丙醇中再結 晶後得到正-[4-氯-3-(3-子基-2-丁烯氧基）苯基]_2_甲基_3_呋 喃羧醯胺’爲白色固體，17克。也得到第二種棕灰色的結 晶，7.6克。 步驟6 正-[4-氯-3-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯基卜2_甲基_3_呋喃破硫醯 胺（化合物IA)的劁借 將4克正-[4-氯-3-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯基]-2-甲基-3-呋 喃竣酿胺，7.4克重碳酸鈉，及3.6克盧威森試劑在甲苯（168 鹭升）中的反應混合物逐漸加熱至超過—個半小時 後’再此溫度維持2個半小時。然後冷卻反應混合物，並 _ 12- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（2丨〇 χ 29?公釐 1.-.V — (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) - Α7 Β7 五、發明説明（10 ) 將其經由中性的氧化鋁塞過濾，並以乙酸：石油酸（J : 1)沖提，將溶劑蒸發後即得到2.6克的產物：正-[4-氯-3-( 3~ 甲基-2-丁稀氧基）表基]曱基-3-咬喃碳硫酿胺。 (B)化合物IB的製備方法如下： (方法II) 步驟1 3.5- 二溴-2-甲基魂吩的製傭 將98克2-甲基嘧吩的1，4-環氧己烷（500毫升） 溶液於攪拌 中滴入漠的（320克）1,4-環氧己烷（2升）溶液，滴入時間大 於7,5小時，然後在常溫下放置過夜，此反應混合液接著加 熱回流3小時，倒入4升的水，以乙醚萃取。乙醚抽取物 再以重碳酸鹽水溶液及水連續沖洗，乾燥（硫酸鎂）。蒸發 後留下一層油，其蒸餾後得到3,5-二溴-3-甲基嶁吩，沸點 98。(：，234.6克。 步驟2 3-溴-2-甲基π塞冷的製備 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將5克的鎂捲屑以四氫呋喃（THF)( 25毫升）覆蓋，攪拌， 並以3,5-二溴-2-曱基喹吩（5克）處理。產生放熱反應。以冷 卻使此反應混合物的溫度維持在35T ± 5 °C。另外滴入47克 3.5- 二溴-2-甲基嘧吩至反應混合物中，溫度仍維持在以上 所敘述的範圍内。加入之後，在加完前溫度可上升至4〇 °C。大部分的鎂皆已反應，當反應放熱停止時，反應混合 ___ -13- H氏張尺度適用中國國€標準（CNS ) A4規格（2I0X—297公釐）"' 4 4 8 1 6 λ、.、 ν: 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（11 ) 物的溫度經加熱從40°C上升至50°C，並維持在50°C下1小 時。然後將反應混合物緩慢地加入劇烈攪拌的冰/水/稀鹽 酸，以生成第二個混合物。此第二個混合物接著被萃取至 乙瞇，以水清洗，乾燥（硫酸鎂），及蒸發，得到的液體在 水幫浦蒸餾而得到3 —溴甲基噻吩，爲澄清的液體，沸點 62_65 C，32‘6克。 步驟3 1Α_-2-(3-甲基-2-丁烯氧基）-4-異硫氰笨的製備 將1-氯-2-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯胺（19.9克）（參考方法I， 第3步）溶於毫升的氯化次甲基中，生成第一個溶液。在 劇烈攪拌下，以冰/水（250毫升）覆蓋第1個溶液，第二個 疏代光生氣（7.3毫升）的氣化次甲基溶液（25毫升）滴入至第 一個;各液中’所生成的反應混合物以冰浴保持冰冷，反應 混合物中生成沈澱物固體，但一段時間過後，固體會進一 步反應。然後溶於氯化次甲基中，此反應混合物接著回復 到常溫’其間反應芫成。自反應混合物中分離出有機物， 以水清洗，乾燥並在減壓下蒸發（以苛性滌氣器吸收過多 的硫代光生氣），生成深灰色固體，此固體溶於已烷商品 中純化’將溶解的固體通過矽膠管柱（最小3 5公分直徑乂6 公分長），再以己烷沖提，蒸發掉己烷溶液後得到白色固 體，1-氣-2-( 3-甲基-2-丁烯氧基）·4·異硫氰苯，22克在薄層 層析分析圖上爲單一的點（己烷）。 ____ - 14- 本紙張尺度適用中國國家操率（CNS ) A4规格（21〇χ297公後） --- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 'i-. 订 4481 第8511:3662號專利申請案 中文説明書修正頁(87年6月）

五、發明説明（I2 經 部 t 矣 橾 準 局 員 工 消 費 合 作 杜 .印 製 步驟4 !二[4-氧-3-(3-甲蓋二2-丁烯氧基）_笨基1—2_甲基^^^^ 醯胺（化合物的_備 在氮氣的氣壓下，將3_|臭_2_甲基嘧吩（5.5克）的乾乙醚（25 Φ升）溶液在丙酮/乾冰浴中冷卻，正-丁基輕（丨〇亳升，在 己烷中爲2M)滴入溶液中使所生成的第一反應混合物的溫 度不會尚於2 C ’加入後，此第—_反應混合物在下檀 拌1.5小時。將1_氯_2_(3_甲基_2_丁烯氧基）_冬異硫氰苯（6 2 克）的乾醚（25毫升）溶液滴入第—反應混合物中，使此第二 反應混合物的溫度不會高過2 125小時），加入以後，使 第一反應混合物在2小時以上慢慢回復至常溫，然後以冰/ 水/稀鹽酸/醚處理第二反應混合物，然後自第二反應混合 物中分離出有機物，此有機物以水清洗，乾燥（硫酸鎂）， 並私去溶劑。殘留.黏稠的黃色油狀物。當此油狀物以己坡 商品揽拌後可得到黃色固體，將此黃色固體收集在遽膜 上’ 6.2克’從環己烷/乙醚中再結晶後得到正_[‘氣_3_(3_ f基-2- 丁烯氧基）苯基]_2-甲基_3-P墓吩碳硫醯胺，黃色固 體’熔點118-Ι2〇Ό(未校正），4_7克。 化合物ΙΑ及ΙΒ有下列令人滿意的遠紅外線及/或核磁共 振光譜圖。 .. 本紙張尺度“中國㊆標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------广裝------訂------^ (請先閱绩背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社邱裝 4

1 6 f 85113662號專利申請案 中文説明書修正頁(87年6月） 五、發明説明（lb)

化合物I A N M R : p p m ’ s : 1 · 7 ( 2 X C Η 3，π ) ; 2.6 ( C Η 3，s ); 4.5(CH2 » a ) ； 5.45(CH ^ t)； 6.5(_H ， s) ； 6.9(H ， a); 7.3(2xH ，m) ; 7·65(Η ，s); 8.6(H ， s) , MS ： mw 3 3 5 IR : NH(3 . 1 a m)

化合物I B NMR ： ppm's ； 1.8(2xCH3 > a ) ； 2.65(CH3 » s)； 4.6(CH2 ，s) ； 5.5(CH ， s)； 7.0(2xH，m) ； 73(2xH ， m)； 7.95(H，s) ; 8.65(H，s) MS ： m w 3 5 1 I R :沒有光譜資料 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X2?7公釐） L --衣 訂^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（13 A7 B7 表 1

A

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Cmpd. Υ Z A B 1 S Cl 2-甲基-3-*塞吩基 -OCH2CH=CHCH3 2 II 11 2-甲基-3-17夫喃基 ir 3 " II ΤΙ -CH=N-0-C(CH3)3 4 π -OCK3 π -ch=n«o-ch3 5 1( Cl 6-甲基-4,5-二氫-2Η-吡喃基-5-基 -ch=n-o-c{ch3)3 β II η 2-甲基-3-11夫喃基 -s-ch2ch=chch3 7 η 11 2-甲基-4,5-二氫-3-呋喃基 -CH^N-O-CtCH^^ β " π 2-甲基-3塞喻基 -S-CHsCH=CHCH3 9 Μ τι ^°~o 10 11 " 1,2-二甲基-3-吡咯基 -CH=N-0-C(CH3}3 11 II Η 1-甲基-3-吡咯基 7 12 π Π 2-甲基-3-»塞吩基 - 13 ο 11 5,6-二氮-2-乙基-1,4* 鳴塞基-3-基 H 」~\ *C-0—) 14 S " 2-甲基-3-嘍吩基 -〇- ch2-c{〇) -o-c(ch3}3 15 ο U 3,6-二氫-2-乙基-1,4· 噁喳基-3-基 -CH=N-0-C{CH3) 3 16 S π 2-甲基-3-"1塞吩基 ~ C (O) -0-CH(CH3) 3 17 tl !Τ 2-甲基-3-呋喃基 CH2-C(0) -0-C(CH3) 3 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) -16- 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 448169

8 9 o s o 2 C1 5,6·二氫-2-甲基-1，冬 嚼ρ塞基-3-基 -CH=N-0-C (CH3)3 It 1,2-二甲基-3-吡咯基 -o-ch2ch~chch2 " 2-甲基-3-塞吩基 -S-CH2-C{〇) -0-C{CH3)., CH(CH3)2

O-CH CH(CH3)2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 2 o 5,6-二氫-2-甲基-1，‘ 喝、p塞基-3_基

one I PH( OH3)2 O-CH CH(CH3)2 3 2 2-甲基-3-p塞吩基 -Ο 4 2

Cl 6-甲基-4,5-二氫-2H-吡喃基-5-基-CH=N-0-C(CH3): 5 2 ^ 基-3-塞吩基 6 2 C1 2-甲基-3-呋喃基 經濟部中央標準局員工消費合作社 2 Θ 2 9 2 o s 2-甲基-3-噻吩基 -0-CH2-C(Cl) =ch2 · OCH2CH=CH(CH3)2 •OCH2C(CH3)3

-O-CH -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 448169 Α7 Β7 五、發明説明（l5 )

B

Cmpd. Y_Ζ _ A β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 0 0 C1 2-甲基-3-呋喃基 -OCH2CH=C (CH3) j 31 Μ Μ 2-甲基-3-噻吩基 -C(O) -0-CH(CH3)2 32 tl If Π PH(CH3)2 -C-O-CH CH(CH3)2 33 Π Η t{ -0-pi2CH2CH(CH3)2 34 If Μ η -S-CHaCH=CHCH3 35 ” ir 2-甲基-3-呋喃基 -S-CH2CH=CHCH3 36 1 τι 2-(甲疏基)·3·ρ塞吩基 -CH=N-0-C (CHI 37 Η II 2-甲基-3-峡喃基 h -0-CH2CH2CH{CH3)2 38 ir π 1,2-二甲基比洛基 '-CH=N-0-C{CH3)3 39 s ir 2-甲基-3-呋喃基 -o-ch2c (ch3)3 40 0 -och2ch:chch3 41 rt Μ 二風-2τ 曱基-1，4_ 嗤ρ塞基-3-基 -o-ch2ch2ch{ch3)2 42 ττ · Μ 2-甲基-3-噻吩基 -o-ch2^x； 43 η II 5,6**—氮-2·乙基^1，4· 塞基-3-基 -o-ch2ch=chch3 44 Ξ 2-甲基-3-呋喃基 -0-CH2CHjCH(CH3) 2 45 Ο 2-甲基-3-喳吩基 -<D-CR2CE=CKCKi -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -----------L1-------1Τ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 4 4 B 1 6 9 經濟 央 隼局員 工 合作社，印製 A7 B7 五、發明説明（16 ) 表 1 (接前)

Cnrod. Y Z A Β 46 S Cl 2-甲基-3-1^夫响基 -O-C(O) -o-cb(ch2) 2 47 〇 -00¾ η -ch=n-o-ch3 48 0 Cl η -c(〇)-o-ck(ch3)2 49 S " π " 50 0 Μ Μ -C(O) -0-CH2C(CH3) =CH 51 S It Μ (1 52 0 π Μ -ch:-o-c(ch3)3 53 S η ” 11 54 〇 π Μ -C(0) -0-CH(CH3)-cyclo-C3E5 55 S Μ η μ 56 0 -〇ch3 " -CH.2-C (0) -O-CH (CH3) 5 57 S Η Ρ1 II 58 〇 C1 2-甲基-3-p塞嗯基 B9 Ξ tt II 60 0 " II 61 S *1 11 62 0 11 苯基 63 S II U 64 〇 11 -2-氧笨基 65 S ” η 66 0 1» 2-胺苯基 67 Ξ K It 6B 0 W \_2-甲氧苯基 69 S ” Π

-ck=n-o-c(ch3) 3rt -c(o) -o-ch(ch3)2

-C(0) -0™CH(C3H5) 2

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -19- 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS )'八4*格（210X：297公釐) 8 4 4 1 6 3 A7 B7 五、發明説明（l7 ) 表 1 (接前)

B 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

Cmpd. Υ 2 A Β 70 0 Cl 2-甲苯基 -C-O 乂~、 71 s II w 72 s Cl 2-甲基-3-呋喃基 -ch=n-o-ch3 73 ” "OCH3 H -o-ch2-ch=ch2 74 rt -CN II II 75 it ch3 If -C (0) -o-ch2ch3 76 II Cl 3-甲基-2-噻嗯基 . -o-ch3-ch=ch2 77 ri -CN η 11 76 it -och3 κ \\ 0 79 It Cl 3-P塞嗯基 80 " M 2-氣苯基 It ει ” M .2-甲氧苯基 If 82 II Π 苯基 ii 83 n It 2-甲基-3-p夫喊基 M 84 π tl .2-甲基苯基 II 85 ” tl 2-胺苯基 -C(0)-0-CH(CH3)3 86 n tl 2-呋喃基 87 π N 3-甲基-2-味喃基 Π 68 " ” 3-甲基-2β塞嗯基 n 89 π it 2-1=塞嗯基 " 90 Π Tl 2-甲氧苯基 n 91 n tl 1甲苯基 M 92 II n 3-塞嗯基 n 93 tt II 苯基 -CH=N"0-C{CH3) 3 -20- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（IS ) 表 1 (接前）^

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Cmpd. y z A B 94 s Cl 3-甲基-2-呋喃基 -CH=NOCH(CH3) 2 95 tl II 3-甲基-2-0塞嗯基 M 9β π " 苯基 II 91 It ir 2-甲基-3-呋喃基 n 98 n π 2-氟苯基 M PH(CH 山 -C-O-CH CH(CH3)2 99 u u 2-竹t哈基 υ 100 II M 1-甲基-2-吡咯基 tl 101 IE ir 3-甲基-2-1*塞嗯基 ir 102 II II 2-甲基-3^*夫喃基 II 103 Tl n Μ -C{0) -0-C32CH(CH3), 104 11 II ir -c(〇) -ο-οη2οη=οη2 105 It ir ir -C(O) -0-CH2-cyc；Lo-C3Hs 106 It tl 11 -c(〇）-o-ch2-cf3 107 II PI 11 -C(O) -0-CH(CHjCH3)5 108 " Tt 11 -C(0) -o-ch2ch(ch2ch3)2 109 " II tl -C-0-O 110 It ir π π •C*0-C-CH=CH, | z ch3 -21- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐} 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製

Cl 111 112 113 114 115 lie 117 2-甲基-3-呋喃基

-CH^N-O- CH2CH^CE2 -CH=N-0-CH2CsCH

-CH^N

-ch=n-o-c(ch3)3 --o-ch2-c {0) -0-C (CH3) 3 -s-ch2-c(〇) -o-ch2ch3 -O-CH.-CsCH (請先鬩讀背面之泣意事項再填寫本頁) I 2 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 細胞與病毒 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) CEM細胞得自美國组織細胞培養庫（洛克維爾，Md.)。 HIV-1(IIIB)則來自持續受HIV-1感染的H9細胞的上清液，由 R.C.蓋洛及M.波波維克等人提供（囤家癌症研究中心，國 家健康中心，貝士達，MD)。HIV-1反轉錄酶突變株的篩 選及定性方法如下：HIV-1/100-異亮氨酸（” 100-異亮氨酸”） 以對TIBO R82150的抗性來做篩選，其方法敘述於巴爾札里 尼等人所著，病毒學: 246-253 (1993) ; HIV-1/103-天冬 醯氨酸（"103-天冬醯氨酸"）則以對ΉΒΟ R82913的抗性來做 篩選，其方法敘述於巴爾札里尼等人所著的病毒學， 192 : 246-253 (1993) ; HIV-1/106-丙氨酸（，，106-丙氨酸"），以 對奈凡洛平的抗性來做篩選，其方法敘述於巴爾札里尼等 人所著的病毒學期刊位：5353-5359 (1993) ; HIV-1/賴氨酸（，， 賴氨酸-138”）以對TSAO-m3T的抗性來做篩選，其方法敘述 於巴爾札里尼等人所著的病毒學122 : 246-253 (1993)及巴爾 札里尼等人所著的美國家學院科學期刊迎_ : 6952-6956 (I"3) ; HIV-1/181-半胱氨酸（” 181-半胱氨酸"）以對吡咯啶 儂L_697，661的抗性來做篩選，其方法敘述於巴爾札里尼 等人所著的病毒學黑：246-253 (1993) ; HIV-1/188-組氨酸 ("188-组氨酸"）以對HEPT的抗性來做篩選，其方法敘述於 巴爾札里尼等人所著的分子藥理學姓：694-701 (1993)。 188-組氨酸在沒有HEPT的存在下，會在細胞繼代後轉變爲 HIV-1/188-亮氨酸（"188-亮氨酸"）。 _ -23- 本紙浪尺度適用中國國家榇率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 448163 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21 ) 細胞培養中測試化合物的抗病毒活性 將CEM細胞懸浮於每毫升培養基約300,000個細胞的濃 度，以將近100 CCID50的HIV-1 (ΙΙΙΒ)或其中一個以上敘k的 HIV-1反轉錄酶突變株感染（CCID5〇爲50%的細胞培養感染劑 量）。然後將100微升的感染細胞懸浮液加入200微升的微 償盤的孔中，這些孔中含有100微升的待測化合物的適當 連續稀釋樣品（5倍）。感染後4天以顯微鏡檢視測試化合 物是否能抑制HIV-1在CEM細胞所引起的融合細胞的形 成。以測試化合物抑制50% HIV-1感染的細胞形成融合細 胞的濃度定義爲其有效濃度50% (EC50)。 結果 如以下表2A及2B所示，化合物IA及IB都具有相當低，且 相似的抗HIV-1 (IIIB)及HIV-1反轉錄酶突變株的EC5〇値。（表 示爲"WT"於表2A及2B)。這兩個化合物抗HIV-1反轉錄酶突 變株的EC5Q値爲0.003至0.011微克/毫升。如此特出的抗 HIV-1反轉錄酶突變株活性很令人驚訝，與比較實例1-117 抗HIV-1反轉錄酶突變株的EC5〇相比更是不可預期的，因爲 本發明的化合物有效地抑制了野生型HIV-1及HIV-1反轉錄 酶突變株，所以他們也可用於抑制含有一個以上突變的 HIV-1反轉綠酶突變株。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先，聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 22 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ 表 2A 抗病毒活性

Cmpd. 有效濃度50(微克/毫升） cc扣 m 100-lle 103-Asn 106Άί3 ' 138-Lys iSVCys 188-Leu ΙΑ 0,003 0.D03 0.006 D.005 0.D05 0.011 0.50 >100 IB 0.003 0,004 0.004 0·005 0.005 0.005 0,60 5.8 8 50%有效濃度（即，需抑制50%病毒引起細胞病變的 化合物濃度） b 50%細胞靜止濃度（即需抑制50% CEM細胞複製的化 合物濃度） c 數據爲2到3組獨方實驗的平均 本紙張尺度適用中國國家祿準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

44816 S A7 B7 五、發明説明（23 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社：Sr製

表 2B 相對化合物的抗病毒活性

Cmpd. EC5D li/g/m!)1 ccH U/g/ml)b m ιαο-ιΐΒ 103-Asn 105-Ala 138-Lys 181-Cys 188-Leu 1 0.0055 0.048' 0.048 0,023 0.018 D.03 0.Β5 5.S 2 0.咖 0.04Β 0,023 0.04 0.018 0.075 0.65 9.D 3 ELD0B5 0.057 0.23 0,03 D.045 0.08 0,91 5.8 4 0.007 0.22 0·4 0.22 0.D39 0.59 0.93 >100 5 0.D13 0.055 D.D8 0.025 0.04 0,025 >2 10 6 0.0041 0,037 0.D3 0.018 0.03 0,045 L0 4.7 7 0.0065 0.DB5 0.058 0.03 0.04 0.045 L2 11 8 0.0055 0.032 0.023 D.023 0.025 0,025 ^2.0 5·1 9 0.0032 0.057 D.13 D.03 0,02 0,032 >2 B.O 10 0.02 0,65 1.27 0,23 0.09 0.Q33 >2 B.5 11 E3.029 0.13 0.17 0.1 M3 0.045 >2 13 12 1007 0.D35 0,035 0.0Β 0.035 D.D7 >100 13 Ο,ΟΒ 0,25 0.38 0.17 G.25 0.07 >2 11.4 14 0.067 0.16 0.12 0,1 0.24 D.DS7 >2 2Λ 15 D.D3 0.D6 0.D65 0.D6 0.07 0.09 >2 11.4 16 D.0041 0J5 0.33 0,077 0.03 0,1 ^2.0 5,9 17 0.22 0.49 0,73 0.3 D.18 0,45 >2 7.0 18 D.D14 0.33 G.33 0,15 0.22 0.13 >2 B‘5 19 0.17 0.85 0,4 0.6 0.13 >2 5.2 20 0.13 0.34 0.44 0.15 卩.43 D.14 >2 5.4 21 0.008 0.3 0.61 0J23 0·11 0Ί7 >2 6.0 22 Ο.ΟΒ D.4B 0.65 0^Β 0.55 0·1β >2 5.8 23 0.03 07 0.22 073 0J27 >2 5.8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -26- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 44B1 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24 ) 表(績） 相對1f匕合物的抗病毒活i生

Gmpd4 EC50 U/gfmf” CC,0 (^g/ml)b m 100¾ 103-Asn 106-Ala 13B-Lys 181-Cys 188-Leu 24 0.13 0.48 0.6 CL5 D.5 0.33 >2 9J 25 0.D3 D.2 0Λ 0.2 0.13 D,44 >2 3.3 26 0.033 0,33 0.33 0.09 050 之10 >2 5.3 27 am 0.36 0.5 0,11 0.15 CUB >2 6.0 28 0,029 D.22 0.33 D’23 0.11 0,5 >2 4,3 29 0.14 0.5 D.43 0.5 0.05 Q.55 >2 6.2 30 0.D15 1.27 1.67 D.34 0.23 0,65 >2 >100 31 0.09 之2.0 0,6 0.93 0.73 >2 5.5 32 0.16 乏zo 乏2,0 ^10 乏2.0 Q.95 >2 4,1 33 0.063 0.95 1.0 0.65 0.62 1.07 >2 7.0 34 0.08 0.65 as 02B 0,5 1.2 >2 48 35 0J6 1.5 0.55 Q.8 Q.7 LB >2 5.9 36 CUB 123 Ϊ.2 0.85 0.B5 1.6 >2 7.B 37 0.16 乏2.0 >2.0 1.3 1.25 L73 >2 5.0 38 0.08 >2.0 0,7 klD >2 >2 5.5 39 0.15 Ί·4 0.7 >2 0*5 ^2.0 >2 4.1 40 D.24 1.4 >2 U >2 >2 5.8 41 0.28 ^2.0 3:2.0 ^2.0 ^2.0 ^2.D >2 >100 42 D.36 ^2.0 ^10 >2.0 >2 5.0 43 0.65 1.2 1.3 4.5 1.3 >2 >2 -n 44 0.0073 0.035 D.08 D.06 0.03 0.D8 >10 >100 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -27- 本紙張尺度適用中國國家摇準（CNS ) Α·4規格（·2丨0X297公釐） 經洗部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25 ) . 表2B (續）. 相對4匕-合物的抗病毒活十生

Cmpd. ECH(^9/m!)· CC50 m 10Q-!Ee 103-Asn 10心 Ala 133-Lys IflUys 18B*Leu .45 0,15 0.6 D,95 0.85 0.65 0.5 >10.0 B7 46 0.37 4.5 4.0 3.0 0.6 5.5 之2 25 47 0.23 之10 >10 5:10 ^10 乏10 5r10 >100 48 0.45 6,5 — 6.5 3.5 6.0 一 3.8 49 0.007 0.6 — 0.6 0.6 0.2 — 5.2 50 0.15 5.0 — 1.0 1.0 L9 — 3.7 51 QMS Ο,Β 一 0.D3 D.D3 0.10 — 6J 52 0.70 8.5 ~ 5.5 4,0 ^:10 一 6.2 53 0,03 0.85 0.29 0,08 0.55 — 18 54 0.6 >10 一 5.0 >10- 1*0 一 44 55 0.009 0.昍 一 0.08 0.18 0,11 — 17 56 07 >10 一 B上 >10 之ID 一 52 57 0.009 Ί.3 - 0.2 ο.οβ 0.5D 一 >100 58 0.19 5,5 一 7·ΰ s.o 5.0 — 6.5 59 0,09 D.B5 — 0,60 0.4D 0.35 一 15 60 0.23 4.5 一 1.6 1.57 3.0 — Η 61 0,01 0.2 — 0之 0.05 0.2 — 12 62 0.4 3.5 一 5.D 5.0 5.5 一 63 α〇5 4.5 - 5_0 22 5.0 一 4.3 64 0.6 klO — 2.0 4.0 5.0 — 33 65 0.D4 0.3 一 0.26 D.09 0,25 一 19 66 0.6 >10 — 9.D >10 ^10 一 25 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. 、τ -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 9 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（26 ) 表2B (續） 相對4匕合物的抗病毒活1生

Cmpd. ECiD(^|ml)· CC5n WT 100-lle 103-Asn 106-Ala 13B-Lys 1B[Cys 188-Leu t£/g/ml)b 67 0.75 210 一 乏10 5.5 >10 — 2g 68 0.45 5.0 一 8,5 5.5 a.5 — >100 69 0.04 0.65 0.65 0.55 3.5 10 70 □J9 15 一 6.5 5.5 2.5 一 5.2 71 0.049 0.6 — 3.0 3.0 1.6 — 4,0 72 0.03 2-3 一 0,5 0.085 1.6 一 24 73 0.017 2.9 — 0.80 0·09 0·85 — >100 74 G.015 6.0 — 0.45 0.09 3.0 — >100 75 0.D09 0.9 一 0J 0·35 D.6 — 16 76 0.D35 2.7 — 0.73 >1 一 13 ΤΙ 0.045 — 0.55 >1 一 3.6 78 0,045 5.0 一 2.0 U3 3.3 — ΊΛ 79 0.03 0.A5 DX7 0.07 0,08 一 4.1 80 0.5D 4.0 — 5.0 4.0 3.0 一 8·3 SI 0.04 0.7 一 0·65 0.6 4.5 — 12 82 0.03 2·。 — 1.D D.55 0.8 — 5·2 83 0,004 0.17 — 0.057 0.035 0.07 — 9.7 84 0.D49 D.6 — 3‘D 3,0 1.6 一 4,0 85 0.5 6.0 一 7.5 5.5 5.3 — Β.7 86 0.1 5.0 — 5.D 4.0 5‘D — ΊΑ B7 0*02 3.0 — l.D 0.55 0.53 一 15 δδ 0,01 D.7 — 0.6 0.3 0.27 — 5.2 89 0.09 ^ 3.0 - 4.0 1.9 4.0 一 4.9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2! Ο X 297公釐） H· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Cmpd. EC50N_· CCre WT 100-lle 1D3-Asn ID^AIa 13S-Lys 181-Cys 18a-Leu 90 M9 3.5 - 6.0 0.7 5.5 一 27 91 0.45 4.5 8,5 5.0 7.5 - 5.8 92 D.02 0.4 一 0.75 0.50 D.37 — 4,3 93 0.03 2.D * 0.1D 0.08 0.7 — 9.7 94 0.01 0.75 — 0.50 0.15 0.6 一 3·1 95 D.0Q8 0.65 - 0.08 0.16 0.5 — 13 96 0.05 >1 一 0J5 G.17 >1 — 9,0 97 0細 3.5 — 之4 2.0 3·3 3.3 98 0.06 >1 一 0.B5 0.7 >1 — 7,5 99 0.10 >1 — >10 >10 >10 一 >100 100 0.03 4.0 一 0.8 0.4 0*65 — >100 101 0.045 3.0 一 0.2 0.33 0.55 一 ^100 1D2 0.03 0,85 一 0.85 0.08 0.65 — 3.7 1G3 0-01 0.19 一 D.075 D,oe 0,07 — 8,5 104 0.01 0.65 0.4 ϋ2 0.37 — Π 105 0.015 0.4 一 0*2 0.0S5 0.07 - e,7 106 0,007 D-5 — 0.08 0.065 0.085 — >100 107 0.04 D.6 一. 0.3 0.15 0.3 — IB 108 0.007 0,27 - 0.08 0.07 0,08 — 7,0 109 0.005 0.17 一 0.04 D.D35 0.045 - 4.3 no 0.04 4.0 - 0.2 0.1 0,5 一 25 T11 0,007 0.5 一 0.085 0.077 0.3 — 12 112 0.D25 0.75 一 0.35 0.5 0.8 一 10 A7 B7 五、發明説明（27 ) 表2B (續）、 相#化合物的抗病毒活性 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背¢7之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 五、發明説明（) 表 2B (續） 相對化合物的抗病毒活性

Cmpd. ECS0U^/ml]- CC50 (pg/m!)b WT lOG-lJe 1D3-Asn 106*Ata 138-Lys 181-Cys 1B8-Leu 113 0.D23 0.27 — 0.D85 CU5 0.13 一 5‘4 114 0.D5 0.D85 — 0.13 0.075 0,075 - 5‘a 115 129 0.55 — 0·2 D.77 0·5 — 4.3 m D.D85 1.8 一 5.5 0.6 2,0 一 ^:100 117 0.06 5,0 一 0J5 0.35 4,0 — 18 50%有效濃度（即，需抑制50%病毒引起細胞病變的 化合物濃度） 50%細胞靜止濃度（即需抑制50% CEM細胞複製的化 合物濃度） 數據爲2到3组獨方實驗的平均 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 __ - 31 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 8 8 88 ABCD

   a. G 苐85113662號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(87年6月) 六 申請專利範圍 本J 3 U: C

   一種如Τ'式化合

   其中X爲氧或硫。 2 .根據申請專利範圍第1項的化合物，其如卞式 I - _ ί— - - - -i l· - -1 —— ^ ,ίi^

   if - -I »·-1 3 .根據申請專利範圍第1項的化合物，其如下式：

   (is) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裂 4 . 一種治療HI V-1感染的醫_.藥组合物，其包今醫療有 之根據申請專利範圍第1項的化合物。 5 . 種治療HIV-1感染的醫藥组合物，其包本醫療有 之根據申請專利範圍第2項的化合物。 量效 量效 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 4 A 8 飞 6 9 as B8 C8 D8 六、申請專利範園 6 , —種治療HIV-l感染的醫藥组合物，其包含醫療有效量 之根據申請專利範圍第3項的化合物。 7. —種抑制HIV-1複製的醫藥組合物，其包含有效量的根 據申請專利範圍第Γ項的化合物，該化合物與HIV-1接 觸0 8. —種抑制HIV-1複製的醫藥組合物，其包含有效量的根 據申請專利範圍第2項的化合物，該化合物與HIV-1接 觸。 9. 一種抑制HIV-1複製的醫藥组合物，其包含有效量的根 據申請專利範圍第3項的化合物，該化合物與HIV-1接 觸。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X2?7公釐） iL c? 申請日期 85.11.08 案 號 85113662 類 别 (以上各棚由本局填柱） Ή斗 中文説明書#正頁(87年6月） A4 C4 448169 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 霧|專利説明書. 發明 一、Λ 名稱 中 文 用於抑制HIV-1及HIV-1突變株複製之化合物 新型 英 文 "COMPOUNDS USEFUL FOR THE INHIBITION OF THE REPLICATION OF HIV-1 AND HIV-1 MUTANTS" , 發明人 一、創作Α 姓 名 國 籍 住、居所 1. 瓦特傑哈德布洛威爾 2. 艾瓦瑪莉歐斯卡 3. 班傑明詹姆士皮爾斯 均加拿大 1-加拿大奥特倫省奎夫市西克羅街15號 2_力u拿大奥特倫省奇契納市艾洛西德街188號 _3‘美國康乃狄格州南伯瑞市歐克西爾街68號 姓 名 (名稱） 1.美商有利來路化學公司 2·加拿大商有利來路化學公司/有利來路化學公司 國 籍 1. 美國 2. 加拿大 三、申請人 住 '居所 (事務所） L美國康乃狄格州梅得伯利市世界總部 2·加拿大安大略省艾米拉市第25街 代表人 姓 名 1. 貝里.傑塞曼 2. 丹尼爾·羅坦貝克 - 裝 訂 線 本紙張技逋财_家縣（⑽）从祕（2似挪公董 4481 第8511:3662號專利申請案 中文説明書修正頁(87年6月）

   五、發明説明（I2 經 部 t 矣 橾 準 局 員 工 消 費 合 作 杜 .印 製 步驟4 !二[4-氧-3-(3-甲蓋二2-丁烯氧基）_笨基1—2_甲基^^^^ 醯胺（化合物的_備 在氮氣的氣壓下，將3_|臭_2_甲基嘧吩（5.5克）的乾乙醚（25 Φ升）溶液在丙酮/乾冰浴中冷卻，正-丁基輕（丨〇亳升，在 己烷中爲2M)滴入溶液中使所生成的第一反應混合物的溫 度不會尚於2 C ’加入後，此第—_反應混合物在下檀 拌1.5小時。將1_氯_2_(3_甲基_2_丁烯氧基）_冬異硫氰苯（6 2 克）的乾醚（25毫升）溶液滴入第—反應混合物中，使此第二 反應混合物的溫度不會高過2 125小時），加入以後，使 第一反應混合物在2小時以上慢慢回復至常溫，然後以冰/ 水/稀鹽酸/醚處理第二反應混合物，然後自第二反應混合 物中分離出有機物，此有機物以水清洗，乾燥（硫酸鎂）， 並私去溶劑。殘留.黏稠的黃色油狀物。當此油狀物以己坡 商品揽拌後可得到黃色固體，將此黃色固體收集在遽膜 上’ 6.2克’從環己烷/乙醚中再結晶後得到正_[‘氣_3_(3_ f基-2- 丁烯氧基）苯基]_2-甲基_3-P墓吩碳硫醯胺，黃色固 體’熔點118-Ι2〇Ό(未校正），4_7克。 化合物ΙΑ及ΙΒ有下列令人滿意的遠紅外線及/或核磁共 振光譜圖。 .. 本紙張尺度“中國㊆標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------广裝------訂------^ (請先閱绩背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社邱裝 4

   1 6 f 85113662號專利申請案 中文説明書修正頁(87年6月） 五、發明説明（lb) 化合物I A N M R : p p m ’ s : 1 · 7 ( 2 X C Η 3，π ) ; 2.6 ( C Η 3，s ); 4.5(CH2 » a ) ； 5.45(CH ^ t)； 6.5(_H ， s) ； 6.9(H ， a); 7.3(2xH ，m) ; 7·65(Η ，s); 8.6(H ， s) , MS ： mw 3 3 5 IR : NH(3 . 1 a m) 化合物I B NMR ： ppm's ； 1.8(2xCH3 > a ) ； 2.65(CH3 » s)； 4.6(CH2 ，s) ； 5.5(CH ， s)； 7.0(2xH，m) ； 73(2xH ， m)； 7.95(H，s) ; 8.65(H，s) MS ： m w 3 5 1 I R :沒有光譜資料 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X2?7公釐） L --衣 訂^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 8 88 ABCD

   a. G 苐85113662號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(87年6月) 六 申請專利範圍 本J 3 U: C

   一種如Τ'式化合

   其中X爲氧或硫。 2 .根據申請專利範圍第1項的化合物，其如卞式 I - _ ί— - - - -i l· - -1 —— ^ ,ίi^

   if - -I »·-1 3 .根據申請專利範圍第1項的化合物，其如下式：

   (is) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裂 4 . 一種治療HI V-1感染的醫_.藥组合物，其包今醫療有 之根據申請專利範圍第1項的化合物。 5 . 種治療HIV-1感染的醫藥组合物，其包本醫療有 之根據申請專利範圍第2項的化合物。 量效 量效 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐）