HU223660B1 - HIV-1 és HIV-1 mutánsok replikációjának gátlására használható furán- és tiofénszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
HIV-1 és HIV-1 mutánsok replikációjának gátlására használható furán- és tiofénszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU223660B1 HU223660B1 HU9901990A HUP9901990A HU223660B1 HU 223660 B1 HU223660 B1 HU 223660B1 HU 9901990 A HU9901990 A HU 9901990A HU P9901990 A HUP9901990 A HU P9901990A HU 223660 B1 HU223660 B1 HU 223660B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- hiv
- furyl
- compounds
- thienyl
- Prior art date
Links
- 230000010076 replication Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- WCZBUQIZTSIQFE-UHFFFAOYSA-N furan;thiophene Chemical class C=1C=COC=1.C=1C=CSC=1 WCZBUQIZTSIQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 claims abstract description 40
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 3
- 101900297506 Human immunodeficiency virus type 1 group M subtype B Reverse transcriptase/ribonuclease H Proteins 0.000 abstract description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 abstract description 2
- -1 methylfuryl Chemical group 0.000 description 90
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 19
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKJIPYRLVWBUDW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isothiocyanato-2-(3-methylbut-2-enoxy)benzene Chemical compound CC(C)=CCOC1=CC(N=C=S)=CC=C1Cl XKJIPYRLVWBUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUMGQSCPTLELLS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitrophenol Chemical compound OC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl BUMGQSCPTLELLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- AFFZVBHMMXZNKE-UHFFFAOYSA-N 2-methylfuran-3-carbonyl chloride Chemical compound CC=1OC=CC=1C(Cl)=O AFFZVBHMMXZNKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGAJGUIMFMRGRB-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-methylthiophene Chemical compound CC=1SC(Br)=CC=1Br OGAJGUIMFMRGRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORTIQSICVORWBJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-3-(3-methylbut-2-enoxy)phenyl]-2-methylthiophene-3-carbothioamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC=C(C)C)=CC(NC(=S)C2=C(SC=C2)C)=C1 ORTIQSICVORWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N r82150 Chemical compound C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=CC1=C32 WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDMHBHNRWDNNCD-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylsulfanyl)thymine Chemical compound OCCOCN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1SC1=CC=CC=C1 HDMHBHNRWDNNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRKIFFOJUGXVIP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(3-methylbut-2-enoxy)-4-nitrobenzene Chemical compound CC(C)=CCOC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl XRKIFFOJUGXVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZHIXLCGPOTQNB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-furan-3-carbothioic acid [4-chloro-3-(3-methyl-but-2-enyloxy)-phenyl]-amide Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC=C(C)C)=CC(NC(=S)C2=C(OC=C2)C)=C1 YZHIXLCGPOTQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFGQZVOVFIZRMN-UHFFFAOYSA-N 2-methylfuran-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1OC=CC=1C(O)=O CFGQZVOVFIZRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFTNCGRDYHINDS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylthiophene Chemical compound CC=1SC=CC=1Br DFTNCGRDYHINDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KEXOQPIZCSACLO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(3-methylbut-2-enoxy)aniline Chemical compound CC(C)=CCOC1=CC(N)=CC=C1Cl KEXOQPIZCSACLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCSLUNOLLUVOOG-NSHDSACASA-N 4-chloro-8-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2h-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulene-1-thione Chemical compound C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC(Cl)=CC1=C32 RCSLUNOLLUVOOG-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 235000008529 Ziziphus vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- 244000126002 Ziziphus vulgaris Species 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HIXVMPYLMCNUBM-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-3-(3-methylbut-2-enoxy)phenyl]-2-methylfuran-3-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC=C(C)C)=CC(NC(=O)C2=C(OC=C2)C)=C1 HIXVMPYLMCNUBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUFSBBLYIVBGDS-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-6-(3-methylbut-2-enoxy)cyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical compound CC(C)=CCOC1C=CC=CC1(N)Cl SUFSBBLYIVBGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-[3-(propan-2-ylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)CC1 ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOPJTDJKZNWLRB-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-nitrophenol Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1O DOPJTDJKZNWLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRZJPEIBPQWDGJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(CCl)OC CRZJPEIBPQWDGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XQQBUAPQHNYYRS-UHFFFAOYSA-N 2-methylthiophene Chemical compound CC1=CC=CS1 XQQBUAPQHNYYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UVRZFSXLZABFGH-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-3-methyl-2h-thiophene Chemical compound CC1(Br)CSC(Br)=C1 UVRZFSXLZABFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKMLNRYRRXBYQJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-pent-1-enoxythiophene Chemical class CCCC=COC=1SC=CC=1C QKMLNRYRRXBYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQXNCQIIKGZOMK-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[7-tert-butyl-5-(4-chloro-3-fluorophenyl)furo[3,2-b]pyridine-2-carbonyl]-3,3-dimethylpiperazin-1-yl]-2,4-dimethylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)C1=C2C(=NC(=C1)C1=CC(=C(C=C1)Cl)F)C=C(O2)C(=O)N1C(CN(CC1)C1=CC(=C(C(=N1)C)C(=O)O)C)(C)C YQXNCQIIKGZOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N Methylthiophene Natural products CC=1C=CSC=1 QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKJJGXZRHDNTN-UWVGGRQHSA-N Tyr-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 WJKJJGXZRHDNTN-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- NBURKUUZEXWXJR-UHFFFAOYSA-N [Mg].BrC1=C(SC=C1)C Chemical compound [Mg].BrC1=C(SC=C1)C NBURKUUZEXWXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 101150033696 cmcH gene Proteins 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007514 turning Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyképletben X jelentése oxigén- vagy kénatom. Ezek a vegyületek a vadtípusú HIV–1 és a HIV–1 reverz transzkriptáz mutánsai replikációjánakgátlására in vitro és in vivo egyaránt felhasználhatók. ŕ
Description
A találmány HIV-1 és HIV-1 mutáns törzsek replikációjának gátlására használható vegyületekre vonatkozik. Közelebbről, a jelen találmány tárgyát (metil-furil)- és (metil-tienil)-pentenil-éter-származékok képezik, melyek a vad típusú HIV-1 és a HIV-1 reverz transzkriptáz mutáns törzsek inhibitorai. A találmány továbbá a HIV-1-fertőzés megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményre is vonatkozik, és magában foglalja a (metil-furil)- vagy (metil-tienil)pentenil-éter-származékok hatékony mennyiségének alkalmazását a készítmény előállítására.
Különféle vegyületeket leírtak már az 1-es típusú humán immundeficiencia vírus (HIV-1) in vitro inhibitoraiként, és ilyen célú kutatások folytak a vírus által kódolt reverz transzkriptáznál (RT), például a nevirapin-, piridon-, TIBO-, BHAP-, TSAO- és quinoxalinvegyületekkel. Az 5,268,389 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban bizonyos tiokarboxilát-észter-vegyületeket ismertetnek, melyek felhasználhatók a HÍV replikációjának gátlására. Ezeknek a vegyületeknek a HIV-1-gyei szembeni szelektivitása a HIV-1 RT-vel történő igen specifikus kölcsönhatásának tulajdonítható.
A különféle HIV-1-specifikus RT inhibitorokra rezisztens HÍV-1 törzsek gyors felbukkanása a sejttenyészetben és az AIDS-es betegekben problémát jelent ezeknek a klinikumban használt inhibitoroknak a továbbfejlesztésében. így például azok a HÍV-1 törzsek, melyek a 100 Leu—>Ile mutációt tartalmazzák RTjükben, rezisztensek a TIBO R82913-ra és az R82150re. Azok a HIV-1 törzsek, melyek a 138 Glu—>Lys mutációt hordozzák az RT-jükben, rezisztensek a TSAOszármazékokra. A 181 Tyr—>Cys mutáció a HIV-1 törzsek RT-jében a mutáns vírustörzseket rezisztenssé teszi a nevirapinnal és piridonnal szemben. Lásd például Balzarini és munkatársai: J. Virology 67 (9), 5353-5359 (1993) („Balzarini I”) és Balzarini és munkatársai: Virology 192, 246-253 (1993) („Balzarini II”).
Kísérleteket végeztek abból a célból, hogy kombinálják a különféle HIV-1 RT inhibitorokat a vírusrezisztencia eliminálására. Lásd például Balzarini I.
A jelen találmány célja, hogy olyan vegyületeket nyújtson, amelyek - önmagukban - képesek gátolni vagy elnyomni a vad típusú HIV-1 és a HIV-1 RT mutáns törzsek megjelenését. A találmány célja továbbá a vegyületek alkalmazása a HÍV-1-fertőzések megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
A fentiek alapján a találmány az (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amely képletben X jelentése O vagy S.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a humán immundeficiencia vírus-1 (HIV-1) és reverz tranzkriptáz mutánsai replikációjának gátlására in vitro és in vivő egyaránt. A vegyületek alkalmazhatók a HIV-1 és RT mutánsai által okozott betegségek, mint például a szerzettimmundeficiencia-szindróma (AIDS) terápiás és profilaktikus kezelésében.
A találmány továbbá egy gyógyszerkészítményre is vonatkozik, amely egy (I) általános képletű vegyület terápiásán hatékony mennyiségét és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy (I) általános képletű vegyület terápiásán hatékony mennyiségének alkalmazása HÍV-1-fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
Közelebbről a találmány az (IA) vagy (IB) képletű vegyületekre vonatkozik, ahol a megfelelő (I) általános képletben X jelentése oxigén- (-O-), illetve kénatom (-S-).
Ezeket a vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy A-COOH általános képletű savat, ahol A jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben X jelentése 0 vagy S, egy (II) képletű anilinszármazékkal reagáltatunk. Először az A-COOH savat savkloriddá alakítjuk át, majd az anilinszármazékkal és egy savmegkötővel egy alkalmas oldószerben amiddá reagáltatjuk. A savmegkötő egy szerves bázis, mint például piridin, vagy egy alkálifém-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát, mint például nátrium-hidrogén-karbonát lehet. Ehhez a lépéshez alkalmas oldószerek közé tartozik a metilén-diklorid, dietil-éter, etil-acetát és hasonlók. A kapott amidot ezután egy tionilezőszerrel, mint például Lawesson-féle reagenssel vagy foszfor-pentaszulfiddal reagáltatjuk egy savmegkötő jelenlétében, például piridinben vagy nátrium-hidrogén-karbonátban, egy alkalmas oldószerben. Rendszerint melegítést alkalmazunk, hogy teljessé tegyük a tionilezési reakciót. Megfelelő oldószerek a tionilezési reakcióhoz a toluol, xilol, DME és hasonlók. A tionilezési reakciót az [A] reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol [S] jelentése tionilezőszer.
A találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló másik eljárás az A-Br általános képletű brómvegyület metallációja butil-lítiummal -75 °C és -80 °C közötti hőmérsékleten. Az így kapott lítiumkomplexet ezután a (III) képletű izotiocianáttal reagáltatjuk. A találmány szerinti vegyületeket (karbotioamidok) ezután közvetlenül a savas kezelés után nyerjük.
Az összehasonlító 1-117 vegyületet hasonló módon állíthatjuk elő felhasználva a két fent leírt módszert. Tipikusan az összehasonlító vegyületek előállítása magában foglalja az amid képzését és ezt követően a tionilezési Lawesson-féle reagenssel vagy foszforpentaszulfiddal. Lásd a [B] reakcióvázlatot, ahol (i) jelentése bázis, (ii) jelentése Lawesson-féle reagens vagy P2S5 piridinnel vagy nátrium-hidrogén-karbonáttal, és
A, Z és B jelentése az 1. táblázatban megadott.
A találmány szerinti vegyületeket orálisan, parenterálisan, szublinguálisan (nyelv alatt), inhalációs spray-ben, rektálisan vagy helyileg dózisegységkészítményekben adhatjuk be, melyek szokásos nem toxikus gyógyászatilag elfogadható hordozókat, adjuvánsokat és vivőanyagokat tartalmaznak. A találmány szerinti kompozíciókban felhasználható gyógyászatilag elfogadható hordozók, adjuvánsok és vivőanyagok megtalálhatók a standard gyógyszerészeti kézikönyvekben, így például Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16. kiadás, Mack Publishing Company, Easton, PA (1980).
HU 223 660 Bl
A találmány szerinti vegyületek terápiásán hatékony mennyisége, amely a gyógyászatilag elfogadható hordozóval kombinálható, hogy előállítsunk egy egyetlen dózisformát, a kezelt gazdaszervezet életkorától és kondíciójától, valamint a beadás előnyös módjától fog függeni. Általában, a találmány szerinti vegyületeket legelőnyösebben olyan koncentrációban adjuk be, amely általánosan antivirálisan hatékony eredményeket szolgáltat bármilyen káros vagy ártalmas mellékhatás nélkül.
Míg a találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk önmagukban aktív gyógyászati ágensekként, a vegyületeket felhasználhatjuk egy vagy több, más olyan gyógyászati ágenssel kombinálva is, amelyek nem károsítják a találmány szerinti vegyületek aktivitását, vagy azok kombinációja a vegyületekkel nem okoz káros mellékhatásokat a kezelt gazdában.
Az alábbi példák a találmány szemléltetésére szolgálnak.
Példák
Anyagok és módszerek
Tesztvegyületek (A) Az (IA) képletű vegyületet az alábbiak szerint állítottuk elő.
/. módszer
1. lépés
2-Klór-5-nitro-fenol előállítása
65.6 g 2-amino-5-nitro-fenolt adtunk 200 ml 36%os sósavhoz 0-5 °C-on keverés közben. 33,25 g nátrium-nitrit 75 ml vízben készült oldatát hozzácsepegtettük 1,5 óra alatt, majd ezt az első reakcióelegyet még egy órán át ezen a hőmérsékleten tartottuk. A salétromossavfelesleget 1,5 g szulfaminsavval elbontottuk, melyet részletekben adtunk hozzá. Az első reakcióelegyet ezután részletekben hozzáadtuk 8,5 g réz(I)-klorid 50 ml 20%-os sósavban készített kevertetett szuszpenziójához. Erős habzást figyeltünk meg. Az adagolás befejezése után az így kapott második reakcióelegyet még egy órán keresztül kevertettük. A második reakcióelegyből kivált csapadékot kiszűrtük, majd vízzel mostuk, és szárítás után 63,2 g barna szilárd terméket kaptunk. Ezt a szilárd anyagot ezután visszafolyató hűtő alatt 1,5 g aktivált szénnel 500 ml metanolban 15 percig forraltuk; celiten átszűrtük; a metanolt vákuumban eltávolítottuk, így 60,8 g barna színű 2-klór-5-nitro-fenolt nyertünk.
2. lépés l-K.lór-2-(3-metil-2-butenil-oxi)-4-nitro-benzol előállítása
50.6 g 2-klór-5-nitro-fenolból, 44,5 g vízmentes kálium-karbonátból, 4,7 g (tetrabutil-ammónium)-bromidból és 53,3 g 90%-os 4-bróm-2-metil-2-buténből 263 ml metil-etil-ketonban készített reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük egy éjszakán át. A reakcióelegy TLC-je csak nyomokban mutatott visszamaradó fenolt. Még 1 ml prenil-bromidot adtunk a reakcióelegyhez, és további 2 órán át kevertettük. Ezután az oldószert a reakcióelegyből eltávolítottuk. A maradékot vízzel elegyítettük, majd dietil-éterrel extraháltuk. Az extraktumot 2 M nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, és vákuumban bepároltuk. így egy barna szilárd anyagot kaptunk, melyet etil-acetát/izopropilalkoholból átkristályosítva 49,5 g piszkosfehér színű, kristályos 1 -klór-2-(3-metil-2-butenil-oxi)-4-nitro-benzolt nyertünk, amely TLC-n egyetlen foltot adott (etilacetát : hexán=20:80).
3. lépés
4-Klór-3-(3-metil-2-butenil-oxi)-anilin előállítása
19,6 g (100 mesh) vaspor 60 ml etanol, 13,4 ml víz és 1,4 ml 36%-os sósav elegyében készített, erőteljesen kevertetett, visszafolyató hűtő alatt forralt szuszpenziójához 24 g l-klór-2-(3-metil-2-butenil-oxi)-4-nitro-benzolt adtunk részletekben 15-30 perc alatt. Három óra múlva végzett vékonyréteg-kromatográfia (TLC) (etil-acetát:hexán, 40:60) nem mutatott szubsztrátot. A reakcióelegyet ezután melegen szűrtük, és a vas-oxid szűrőpogácsát meleg etanollal átmostuk. Az egyesített etanolos oldatokat vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékot dietil-éterben felvettük, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, majd vákuumban betöményítettük, és így 19,8 g 4-klór-3-(3metil-2-butenil-oxi)-anilint kaptunk átlátszó barna olaj formájában.
4. lépés
2- Metil-3-furoil-klorid előállítása
A 300 g klór-acetaldehid-dimetil-acetálból, 400 ml vízből és 40 ml 36%-os sósavból készített első reakcióelegyet kevertettük, és visszafolyató hűtő alá helyeztük. Amikor ez a reakcióelegy homogénné vált, lehűtöttük, és hozzáadtuk a 260 g etil-aceto-acetát és 500 ml piridin kevert oldatához, és kevertettük környezeti hőmérsékleten 72 órán keresztül, így kaptuk a második reakcióelegyet. Ezután a szerves fázist a második reakcióelegyből elválasztottuk, és a vizes fázist vízzel meghígítottuk, majd metilén-dikloriddal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat 2 M sósavval mostuk, ezt követően az oldószert eltávolítottuk. A maradékot 80 g nátrium-hidroxid 700 ml etanolban és 100 ml vízben készült oldatával kezeltük, így kaptuk a harmadik reakcióelegyet. Egy órán át tartó forralás után a harmadik reakcióelegyet jeges vízbe öntöttük, és sósavval megsavanyítottuk. Krémszínű csapadék vált ki. Ezt a csapadékot szűrőn összegyűjtöttük, vízzel mostuk, és szárítás után 180 g 2-metil-3-furán-karbonsavat kaptunk. Ebből 100 g 2-metil-3-furán-karbonsavat adtunk részletekben 500 ml tionil-kloridhoz, és 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A tionil-klorid-felesleget kidesztilláltuk a reakcióelegyből. A desztillációs maradékot vízpumpa segítségével ledesztilláltuk, és így 100 g 2-metil-3-füroil-kloridot nyertünk, melynek forráspontja 62 °C.
5. lépés
N-[4-Klór-3-(3-metil-2-butenil-oxi)-fenil]-2-metil3- furánkarboxamid előállítása
13,57 g 2-metil-3-furoil-kloridot 94 ml metiléndikloridban oldottunk, és ezt az első oldatot sós jég fürdőben kevertettük. 19,8 g 4-klór-3-(3-metil-2-buteniloxi)-anilint és 14 ml trietil-amint 94 ml metilén-diklo3
HU 223 660 Β1 ridban oldottunk, és ezt a második oldatot hozzáadtuk az első oldathoz olyan ütemben, hogy a hőmérséklet -5 °C és 0 °C között maradjon. A hozzáadás befejezése után a kapott reakcióelegyet keverés közben szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és még 15 órán át kevertettük. Ezután vizet adtunk a reakcióelegyhez, és a szerves fázist elválasztottuk, majd alaposan vízzel, hígított sósavval, vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és végül vízzel kiráztuk. Magnézium-szulfáton történő szárítás után a mosott szerves fázisból az oldószert eltávolítottuk, és a maradékot izopropil-alkoholból átkristályosítottuk, így 17 g N-[4-klór-3-(3-metil-2-butenil-oxi)-fenil]-2-metil-3furánkarboxamidot kaptunk fehér kristályok formájában. A második generációként 7,6 g piszkosfehér színű kristályos anyagot nyertünk.
6. lépés
N-[4-Klór-3-(3-metil-2-butenil-oxi)-feml]-2-metil3-furánkarbotioamid előállítása [(IA) képletű vegyület] g N-[4-klór-3-(3-metil-2-butenil-oxi)-fenil]-2metil-3-furánkarboxamidot, 7,4 g nátrium-hidrogénkarbonátot és 3,6 g Lawesson-féle reagenst és 168 ml toluolt tartalmazó reakcióelegyet fokozatosan 85 °C-ra melegítettünk másfél órán keresztül, majd ezen a hőmérsékleten tartottuk még két és fél órán át. A reakcióelegyet ezután lehűtöttük, és átszűrtük egy semleges alumínium-oxid-rétegen, és 1:1 arányú dietil-éter/petroléter eleggyel eluáltuk. Az oldószert bepárolva 2,6 g N-[4-klór-3-(3-metil-2-butenil-oxi)-fenil]-2-metil-3furánkarbotioamid végterméket kaptunk.
(B) Az (IB) képletű vegyületet az alábbiak szerint állítottuk elő.
II. módszer
1. lépés
3,5-Dibróm-2-metil-tiofén előállítása g 2-metil-tiofént 500 ml dioxánban kevertettünk, mialatt 320 g brómot 2 1 dioxánban hozzácsepegtettünk 7,5 óra alatt, majd ezután állni hagytuk szobahőmérsékleten egy éjszakán át. A reakcióelegyet ezután forrásig melegítettük, 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd 4 1 vízbe öntöttük, és dietil-éterrel extraháltuk. Az éteres extraktumot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mostuk, és magnézium-szulfáton szárítottuk. Bepárlás után olajat kaptunk, amelyet ledesztillálva 234,6 g 3,5-dibróm-3-metil-tiofént nyertünk; forráspont: 98 °C.
2. lépés
3-Bróm-2-metil-tiofén előállítása g magnéziumforgácsot lefedtünk 25 ml tetrahidrofuránnal (THF), és keverés közben reagáltattuk 5 g
3,5-dibróm-2-metil-tiofénnel. Ez a reakció exoterm. A reakcióelegy hőmérsékletét hűtéssel 35 °C±5 °C-on tartottuk. További 47 g 3,5-dibróm-2-metil-tiofént adtunk cseppenként a reakcióelegyhez, miközben a hőmérsékletet a fent megadott tartományban tartottuk. Az adagolás vége felé a hőmérsékletet hagytuk 40 °C-ra emelkedni. A magnézium legnagyobb része elreagált. Amikor a reakció exoterm volta megszűnt, a reakcióelegy hőmérsékletét külső melegítéssel 40 °C-ról °C-ra emeltük, és 1 órán keresztül 50 °C-on tartottuk. Ezután a reakcióelegyet lassanként erőteljesen kevertetett jég/víz/hígított sósav elegybe öntöttük, és így jutottunk a második elegyhez. A második elegyet dietil-éterrel extraháltuk, vízzel mostuk, magnéziumszulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. Egy folyadékot kaptunk, melyet ledesztilláltunk vízpumpával, és így 32,6 g 3-bróm-2-metil-tiofént nyertünk átlátszó folyadék formájában; forráspontja 62-65 °C.
3. lépés l-Klór-2-(3-metil-2-butenil-oxi)-4-izotiocianáto-benzol előállítása
19,9 g l-klór-2-(3-metil-2-butenil-oxi)-anilint (lásd
I. módszer 3. lépés) feloldottunk 75 ml metilén-dikloridban, így kaptuk az első oldatot. Erőteljes keverés közben az első oldatot 250 ml jeges vízzel összekevertük. Ezután cseppenként egy második oldatot adtunk az elsőhöz, amely 25 ml metilén-dikloridban 7,3 ml tiofoszgént tartalmazott. Az így kapott reakcióelegyet ezután jégfurdőben hidegen tartottuk. A reakcióelegyből kicsapódott egy szilárd anyag, de idővel ez az anyag továbbreagált, és a metilén-dikloridban feloldódott. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten állni hagytuk, miközben a reakció teljessé vált. Ezután a szerves fázist a reakcióelegyből elválasztottuk, vízzel mostuk, szárítottuk, csökkentett nyomáson bepároltuk (egy lúgos gázmosó berendezést alkalmaztunk a tiofoszgénfelesleg abszorbeálására), és így egy sötétszürke szilárd anyaghoz jutottunk. Ezt az anyagot tisztítottuk oly módon, hogy feloldottuk kereskedelmi hexánban, átengedtük a feloldott anyagot egy szilikagél oszlopon (minimum 3,5 cm átmérőjű és 6 cm hosszú), majd hexánnal az oszlopot eluáltuk. A hexános oldatot bepároltuk, és így 22 g fehér kristályos l-klór-2-(3-metil-2-butenil-oxi)-4-izotiocianáto-benzolt nyertünk, amely TLC-n (hexán) egyetlen foltot adott.
4. lépés
N-[4-Klór-3-(3-metil-2-butenil-oxi)-feml]-2-metil3-tiofén-karbotioamid előállítása [(IB) képletű vegyület]
Nitrogénatmoszféra alatt 25 ml vízmentes dietil-éterben feloldottunk 5,5 g 3-bróm-2-metil-tiofént, és aceton/száraz jeges fürdőben lehűtöttük. 10 ml (2 M hexánban) butil-lítiumot adtunk az oldathoz cseppenként olyan ütemben, hogy az így kapott első reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen 2 °C fölé. Az adagolás befejeztével az első reakcióelegyet másfél órán át -75 °C-on kevertettük. Ezután feloldottunk 25 vízmentes dietil-éterben 6,2 g 1-klór-2-(3-metil-2butenil-oxi)-4-izotiocianáto-benzolt, és ezt az oldatot becsepegtettük olyan ütemben, hogy a kapott második reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen 2 °C fölé (1,25 óra). Az adagolás után hagytuk a második reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre felmelegedni 2 óra alatt. Ezután a második reakcióelegyet jég/víz/hígított sósav/dietil-éter elegy éhez adtuk. A szerves fázist elválasztottuk, majd vízzel mostuk, magnéziumszulfáton szárítottuk, és az oldószert eltávolítottuk. Egy viszkózus sárga olaj maradt vissza. Sárga kristályos anyagot kaptunk, amikor az olajat kereskedelmi hexán4
HU 223 660 Bl nal eldörzsöltük. A sárga szilárd anyagot kiszűrtük (6,2 g), és ciklohexán/dietil-éter elegyből átkristályosítottuk; így 4,7 g sárga kristályos N-[4-klór-3- (3-metil2-butenil-oxi)-fenil]-2-metil-3-tiofén-karbotioamidot nyertünk, olvadáspont: 118-120 °C (nem pontos). 5
Az (IA) és (IB) képletű vegyületek kielégítő I. R. és NMR-spektrumokat adtak.
Az 1. táblázatban megadott (IV) általános képletű összehasonlító vegyületeket (1-117.) a fenti példák alapján, a megfelelő kiindulási anyagokból állítottuk elő.
7. táblázat (IV) általános képletű vegyületek
| Vegyület | Y | z | A | B |
| 1. | S | Cl | 2-metil-3-tienil- | -OCH2CH=CHCH3 |
| 2. | s | Cl | 2-metil-3-furil- | och2ch=chch3 |
| 3. | s | Cl | 2-metil-3-furil- | -CH=N-O-C(CH3)3 |
| 4. | s | -OCH3 | 2-metil-3-furil- | -ch=n-o-ch3 |
| 5. | s | Cl | 6-metil-4,5-dihidro-2H-piran-5-il- | -CH-N-O-C(CH3)3 |
| 6. | s | Cl | 2-metil-3-furil- | -s-ch2ch=chch3 |
| 7. | s | Cl | 2-metil-4,5-dihidro-3-furil- | -CH=N-O-C(CH3)3 |
| 8. | s | Cl | 2-metil-3-tienil- | s ch2ch=chch3 |
| 9. | s | Cl | 2-metil-3-tienil- | c o -C-0 |
| 10. | s | Cl | 1,2-dimetil-3-pirrolil | -CH=N-O-C(CH3)3 |
| 11. | s | Cl | 1 -metil-3-pirrolil- | -CH=N-O-C(CH3)3 |
| 12. | s | Cl | 2-metil-3-tienil- | -O-CH2CH2CH(CH3)2 |
| 13. | 0 | Cl | 5,6-dihidro-2-etil-l,4-oxatiin-3-il- | 0 __ -C-O—(_} |
| 14. | s | Cl | 2-metil-3-tienil- | -O-CH2-C(O)-O C(CH3)3 |
| 15. | 0 | Cl | 5,6-dihi dro-2-etil-1,4-oxatiin-3-il- | -CH=N-O-C(CH3)3 |
| 16. | s | Cl | 2-metil-3-tienil- | -C(O)-O-CH(CH3)2 |
| 17. | s | Cl | 2-metil-3-furil- | -S-CH2-C(O)-O-C(CH3)3 |
| 18. | 0 | Cl | 5,6-dihidro-2-metil-1,4-oxatiin-3-il- | -CH=N-O-C(CH3)3 |
| 19. | s | Cl | 1,2-dimetil-3-pirrolil- | -o-ch2ch=chch3 |
| 20. | s | Cl | 2-metil-3-tienil- | -S-CHz-C(O)-O-C(CH3)3 |
| 21. | s | Cl | 2-metil-3-tienil- | η CHtCH,), -C-O-CH CH(CH,JJ |
| 22. | 0 | Cl | 5,6-dihidro-2-metil-1,4-oxatiin-3-il- | π CH(CH3)j -C-O-CH CH(CHj)j |
| 23. | 0 | Cl | 2-metil-3-tienil- | ·?·°Ό |
| 24. | 0 | Cl | 6-metil-4,5-dihidro-2H-piran-5-il- | -CH=N-O-C(CH3)3 |
| 25. | s | CN | 2-metil-3-tienil- | -O-CH2-C(C1)=CH2 |
| 26. | s | Cl | 2-metil-3-furil- | 1 o ó |
| 27. | 0 | Cl | 2-metil-3-tienil- | -O-CH2CH=C(CH3)2 |
| 28. | s | Cl | 2-metil-3-tienil- | -o-ch2^/^ |
HU 223 660 Bl
1. táblázat (folytatás)
| Vegyület | Y | z | A | B |
| 29. | S | Cl | 2-metil-3-tienil- | -OCH2C(CH3)3 |
| 30. | O | Cl | 2-metil-3-furil- | -OCH2CH=C(CH3)2 |
| 31. | 0 | Cl | 2-metil-3-tienil- | -C(O)-O-CH(CH3)2 |
| 32. | 0 | Cl | 2-metil-3-tienil- | π CH(CH3), -C-O-CH CH(CHj), |
| 33. | O | Cl | 2-metil-3-tienil- | -O-CH2CH2CH(CH3)2 |
| 34. | 0 | Cl | 2-metil-3-tienil- | -s-ch2ch=chch3 |
| 35. | 0 | Cl | 2-metil-3-furil- | s-ch2ch=chch3 |
| 36. | 0 | Cl | 2-(metil-tio)-3-tienil- | -CH=N-O-C(CH3)3 |
| 37. | 0 | Cl | 2-metil-3-furil- | -O-CH2CH2CH(CH3)2 |
| 38. | O | Cl | 1,2-dimetil-3-pirrolil- | -CH=N-O-C(CH3)3 |
| 39. | s | Cl | 2-metil-3-furil- | -O-CH2C(CH3)3 |
| 40. | 0 | Cl | 2-metil-3-furil- | och,ch=chch3 |
| 41. | 0 | Cl | 5,6-dihidro-2-metil-1,4-oxatiin-3-il- | -O-CH2CHjCH(CH3)2 |
| 42. | 0 | Cl | 2-metil-3-tienil- | -O-CHj-^2^ |
| 43. | 0 | Cl | 5,6-dihidro-2-etil-1,4-oxatiin-3-il- | -O-CH2CH=CHCH3 |
| 44. | s | Cl | 2-metil-3-furil- | -O-CH2CH2CH(CH3)2 |
| 45. | 0 | Cl | 2-metil-3-tienil- | o-ch2ch=chch3 |
| 46. | s | Cl | 2-metil-3-fiiril- | -O-C(O)-O-CH(CH3)j |
| 47. | o | och3 | 2-metil-3-fiiril- | -ch=n-o-ch3 |
| 48. | o | Cl | 2-metil-3-furil- | -C(O)-O-CH(CH3)2 |
| 49. | s | Cl | 2-metil-3-furil- | -C(O)-O-CH(CH3)2 |
| 50. | 0 | Cl | 2-metil-3-furil- | -C(O)-O-CH2C(CH3)=CH2 |
| 51. | s | Cl | 2-metil-3-furil- | -C(O) O-CH2C(CH3)=CH2 |
| 52. | 0 | Cl | 2-metil-3-furil- | -CH2-O-C(CH3)3 |
| 53. | s | Cl | 2-metil-3-furil- | -CH2-O-C(CH3)3 |
| 54. | 0 | Cl | 2-metil-3-furil- | -C(O)-O-CH(CH3)-ciklo-C3H5 |
| 55. | s | Cl | 2-metil-3-furil- | -C(O)-O-CH(CH3)-ciklo-C3H5 |
| 56. | 0 | och3 | 2-metil-3-furil- | - CH2 - C(O) - O - CH(CH3)2 |
| 57. | s | -och3 | 2-metil-3-furil- | -CH2-C(O)-O-CH(CH3)2 |
| 58. | 0 | Cl | 2-metil-3-tienil- | |
| 59. | s | Cl | 2-metil-3-tieníl- | .?.oO |
| 60. | 0 | Cl | 2-metil-3-tienil- | -CH=N-O-C(CH3)3 |
| 61. | s | Cl | 2-metil-3-tienil- | -CH=N-O-C(CH3)j |
| 62. | 0 | Cl | fenil- | -C(O)-O-CH(CH3)2 |
| 63. | s | Cl | fenil- | -C(O)-O- CH(CH3)2 |
| 64. | 0 | Cl | 2-fluor-fenil- | 0 -C.O-/J |
| 65. | s | Cl | 2-fluor-fenil- | o -e-o-Q |
HU 223 660 Β1
1. táblázat (folytatás)
| Vegyület | Y | z | A | B |
| 66. | 0 | Cl | 2-amino-fenil- | -C(O)-O-CH(C2H5)2 |
| 67. | S | Cl | 2-amino-fenil- | -C(O)-O-CH(C2Hj)2 |
| 68. | o | Cl | 2-metoxi-fenil- | |
| 69. | s | Cl | 2-metoxi-fenil- | |
| 70. | 0 | Cl | 2-metil-fenil- | .ho |
| 71. | s | Cl | 2-metil-fenil- | |
| 72. | s | Cl | 2-metil-3-furil- | -CH=N-O-CH3 |
| 73. | s | -och3 | 2-metil-3-furil- | -o-ch2-ch=ch2 |
| 74. | s | -CN | 2-metil-3-furil- | o ch2-ch=ch2 |
| 75. | s | -CHj | 2-metil-3-furil- | -C(O)-O-CH2CH3 |
| 76. | s | Cl | 3-metil-2-tienil- | -o-ch2-ch=ch2 |
| 77. | s | -CN | 3-metil-2-tienil- | o ch2 ch=ch2 |
| 78. | s | -och3 | 3-metil-2-tienil- | o ch2-ch=ch2 |
| 79. | s | Cl | 3-tienil- | •c'.o-Q |
| 80. | s | Cl | 2-klór-fenil- | • C.O-tQ |
| 81. | s | Cl | 2-metoxi-fenil- | •c-o-Q |
| 82. | s | Cl | fenil- | |
| 83. | s | Cl | 2-metil-3-furil- | -C.o-Q |
| 84. | s | Cl | 2-metil-fenil- | -C-0-θ |
| 85. | s | Cl | 2-amino-fenil- | -C(O)-O-CH(CH3)3 |
| 86. | s | Cl | 2-furil- | -C(O)-O-CH(CH3)3 |
| 87. | s | Cl | 3-metil-2-furil- | -C(O)-O-CH(CH3)3 |
| 88. | s | Cl | 3-metil-2-tienil- | -C(O)-O-CH(CH3)3 |
| 89. | s | Cl | 2-tienil- | C(O)-O-CH(CH3)3 |
| 90. | s | Cl | 2-metoxi-fenil- | -C(O)-O-CH(CH3)3 |
| 91. | s | Cl | 2-metil-fenil- | C(O)-O-CH(CH3)3 |
| 92. | s | Cl | 3-tienil- | -C(O)-O-CH(CH3)3 |
| 93. | s | Cl | fenil | -CH=N-O-C(CH3)3 |
| 94. | s | Cl | 3-metil-2-ftiril- | -CH=NOCH(CH3)2 |
| 95. | s | Cl | 3-metil-2-tienil- | CH=NOCH(CH3)2 |
| 96. | s | Cl | fenil- | -CH=NOCH(CH3)2 |
HU 223 660 Bl
1. táblázat (folytatás)
| Vegyüld | Y | z | A | B |
| 97. | S | Cl | 2-metil-3-furil- | -CH=NOCH(CH3)2 |
| 98. | S | Cl | 2-fluor-fenil- | fi CHfCH,), -C-O-CH CH(CHj)j |
| 99. | S | Cl | 2-pirrolil- | fi CHCCHjJj -C-O-CH CH(CHj)2 |
| 100. | s | Cl | l-metil-2-pirrolil- | fi CHfCHj), -C-O-CH CH(CHj)j |
| 101. | s | Cl | 3-metil-2-tienil- | fi cmcH.,), -C-O-CH CH(CHj)j |
| 102. | s | Cl | 2-metil-3-furil- | fi CH(CHj)j -C-O-CH CH(CHj)j |
| 103. | s | Cl | 2-metil-3-furil- | -C(O)-O-CH2CH(CH3)3 |
| 104. | s | Cl | 2-metil-3-furil- | -C(O)-O-CH2CH=CH2 |
| 105. | s | Cl | 2-metil-3-furil- | -C(O)-O-CH2-ciklo-C3H5 |
| 106. | s | Cl | 2-metil-3-furil- | -C(O) O-CH2-CF3 |
| 107. | s | Cl | 2-metil-3-furil- | -C(O)-O-CH(CH2CH3)2 |
| 108. | s | Cl | 2-metil-3-furil- | - C(O) - O - CH2CH(CH2CH3)2 |
| 109. | s | Cl | 2-metil-3-furil- | |
| 110. | s | Cl | 2-metil-3-furil- | o CH, II i 3 -C-O-C-CH-CHZ 1 CH, |
| 111. | s | Cl | 2-metil-3-furil- | -CH=N-O-CH2CH=CH2 |
| 112. | s | Cl | 2-metil-3-furil- | -CH=N O-CH2C=CH |
| 113. | s | Cl | 2-metil-3-furil- | -CH»N-0-/3^ |
| 114. | s | Cl | 2-metil-3-faril- | -CH=N-O-C(CH3)3 |
| 115. | s | Cl | 2-metil-3-furil- | -O-CH2-C(O)-O-C(CH3)3 |
| 116. | s | Cl | 2-metil-3-furil- | -S-CH2-C(O)-O-CH2CH3 |
| 117. | s | Cl | 2-metil-3-furil- | -o-ch2-c-ch |
Sejtek és vírusok
A CEM sejteket az American Tissue Cell Culture Collectiontól (Rockville, Md.) szereztük be. A HIV-1 (IIIB)-t eredetileg a folyamatosan fenntartott HIV-1gyel fertőzött H9 sejttenyészet felülúszójából nyertük, melyet P. C. Gallo és M. Popovic (National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD) bocsátott rendelkezésünkre. A HÍV-1 RT mutáns törzsek szelekcióját és jellemzését az alábbiak szerint végeztük: a HÍV-1/100-Ile („100-Ile”) törzset TIBO R82150-nel szembeni rezisztencia alapján szelektáltuk Balzarini és munkatársai által leírtak szerint [Virology
192, 246-253 (1993)]; a HIV-l/103-Asn („103-Asn”) törzset a TIBO R82913-mal szembeni rezisztencia alapján szelektáltuk Balzarini és munkatársai leírása szerint [Virology 192, 246-253 (1993)]; a HÍV-1/106-Alá („106-Ala”) törzset a nevirapinnal szembeni rezisztencia alapján Balzarini és munkatársai
HU 223 660 Β1 cikkében leírtak szerint szelektáltuk [J. Virol. 67, 5353-5359 (1993)]; a HIV-l/Lys-138 („Lys-138”) törzset a TSAO-m3T-vel szembeni rezisztencia alapján Balzarini és munkatársai cikkeiben leírtak szerint szelektáltuk [Virology 192, 246-253 (1993)] és Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 6952-6956 (1993)]; a HÍV-1/181-Cys („181-Cys”) törzset a piridon L-697,661-gyel szembeni rezisztencia alapján Balzarini és munkatársai szerint szelektáltuk [Virology 192, 246-253 (1993)]; és a HIV-l/188-His („188- 10 His”) törzset a HEPT-tel szembeni rezisztencia alapján, mint azt Balzarini és munkatársai leírták [Mól. Pharmacol. 44, 694-701 (1993)]. A 188-His törzset ezután tovább konvertáltuk HÍV-1/188-Leu („188-Leu”) törzzsé további passzálással a sejttenyészetben HEPT távollétében.
A tesztvegyületek antivirális aktivitása a sejttenyészetekben
A CEM sejteket kb. 300 000 sejt/ml tápközeg töménységben szuszpendáltuk, és megközelítőleg 100 CCID5o (CCIDjq a sejttenyészetet 50%-ban fertőző dózis) HÍV-l(IIIB)-vel vagy a fentiek közül egy HÍV-1 RT mutáns törzzsel megfertőztük. Ezután a fertőzött sejtszuszpenzió 100 μΐ-ét hozzáadtuk egy mikrotiterlemez 200 μΐ-es mélyedéseihez, amelyek a tesztvegyületek alkalmas széria- (5-szeres) hígításainak 100 μΐ-ét tartalmazták. A tesztvegyületek inhibitor hatása a HÍV- 1-en szincíciumképződést indukált a CEM sejtekben, melyet mikroszkóposán vizsgáltunk 4 nap5 pal a fertőzés után. Az 50%-os hatékony koncentrációt (EC5o) úgy definiáltuk, hogy a tesztvegyület azon koncentrációja, amely 50%-ban gátolja a HIV-1-gyei fertőzött sejtekben a szincíciumképződést.
Eredmények
Amint az alábbi 2A. és 2B. táblázatból látható, az (IA) és (IB) képletű vegyületek rendkívül alacsony és gyakorlatilag azonos EC50-értékekkel rendelkeznek a HÍV— 1(IIIB) (a 2A. és 2B. táblázatban „WT”-vei jelöltük) és a HÍV-1 RT mutánsokkal szemben. Ennek a két 15 vegyületnek a HÍV -1 RT mutáns törzsekkel szembeni értékei olyan alacsonyak mint 0,003-0,011 pg/ml. Ez a kiváló aktivitás a HIV-1 RT mutáns törzsekkel szemben meglepő, és előre nem volt várható, különösen, ha összehasonlítjuk ezeket az összehasonlító 1-117 ve20 gyület HIV-1 RT mutáns törzsekkel szemben kapott EC50-értékeivel. Mivel a találmány szerinti vegyületek hatékonyan szuppresszálják mind a vad típusú, mind a HÍV-1 RT mutáns vírus törzseket, felhasználhatók lehetnek olyan HIV-1 RT mutáns törzsek gátlására, me25 lyek egynél több mutációt hordoznak.
2A. táblázat Antivirális hatásc
| Vegyület | EC50(pgZml)a | cc50 (pg/ml)b | ||||||
| WT | 100-Ilc | 103-Asn | 106-Ala | 138-Lys | 181-Cys | 188-Lcu | ||
| 1A | 0,003 | 0,003 | 0,006 | 0,005 | 0,005 | 0,011 | 0,50 | >100 |
| IB | 0,003 | 0,004 | 0,004 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,60 | 5,8 |
a 50%-os hatékony koncentráció (azaz, a vegyület azon koncentrációja, amely szükséges a virusindukált citopatogenitás 50%-os gátlásához) b 50%-os citosztatikus koncentráció (azaz, a vegyület azon koncentrációja, amely szükséges a CEM sejtek prolifcrációjának 50%-os gátlásához) c az adatok 2-3 független kísérlet átlagai
2B. táblázat
Az összehasonlító vegyületek antivirális hatásac
| Vegyület | EC50 (pg/ml)a | cc50 (pg/ml)b | ||||||
| WT | 100-Ile | 103-Asn | 106-Ala | 138-Lys | 181-Cys | 188-Lcu | ||
| 1. | 0,0055 | 0,048 | 0,048 | 0,023 | 0,018 | 0,03 | 0,65 | 5,9 |
| 2. | 0,006 | 0,048 | 0,023 | 0,04 | 0,018 | 0,075 | 0,65 | 9,0 |
| 3. | 0,0065 | 0,057 | 0,23 | 0,03 | 0,045 | 0,08 | 0,91 | 5,8 |
| 4. | 0,007 | 0,22 | 0,4 | 0,22 | 0,039 | 0,59 | 0,93 | >100 |
| 5. | 0,013 | 0,055 | 0,08 | 0,025 | 0,04 | 0,025 | >2 | 10 |
| 6. | 0,0041 | 0,037 | 0,03 | 0,018 | 0,03 | 0,045 | 1,0 | 4,7 |
| 7. | 0,0065 | 0,065 | 0,058 | 0,03 | 0,04 | 0,045 | 1,2 | 11 |
| 8. | 0,0055 | 0,032 | 0,023 | 0,023 | 0,025 | 0,025 | >2,0 | 5,1 |
| 9. | 0,0032 | 0,057 | 0,13 | 0,03 | 0,02 | 0,032 | >2 | 6,0 |
| 10. | 0,02 | 0,65 | 1,27 | 0,23 | 0,09 | 0,033 | >2 | 6,5 |
| 11. | 0,029 | 0,13 | 0,17 | 0,1 | 0,13 | 0,045 | >2 | 13 |
HU 223 660 Bl
2B. táblázat (folytatás)
| Vegyület | EC50 (Mg/ml)a | CC5O (gg/ml)b | ||||||
| WT | 100-Ile | 103-Asn | 106-Alá | 138-Lys | 181-Cys | 188-Lcu | ||
| 12. | 0,007 | 0,035 | 0,035 | 0,08 | 0,035 | 0,07 | >2,0 | >100 |
| 13. | 0,08 | 0,26 | 0,38 | 0,17 | 0,25 | 0,07 | >2 | 11,4 |
| 14. | 0,067 | 0,16 | 0,12 | 0,1 | 0,24 | 0,087 | >2 | 2,1 |
| 15. | 0,03 | 0,06 | 0,065 | 0,06 | 0,07 | 0,09 | >2 | 11,4 |
| 16. | 0,0041 | 0,15 | 0,33 | 0,077 | 0,03 | 0,1 | >2,0 | 5,9 |
| 17. | 0,22 | 0,49 | 0,73 | 0,3 | 0,18 | 0,45 | >2 | 7,0 |
| 18. | 0,014 | 0,33 | 0,33 | 0,15 | 0,22 | 0,13 | >2 | 8,5 |
| 19. | 0,17 | 0,85 | >2,0 | 0,4 | 0,6 | 0,13 | >2 | 5,2 |
| 20. | 0,13 | 0,34 | 0,44 | 0,15 | 0,43 | 0,14 | >2 | 5,4 |
| 21. | 0,008 | 0,3 | 0,61 | 0,23 | 0,11 | 0,17 | >2 | 6,0 |
| 22. | 0,08 | 0,48 | 0,65 | 0,26 | 0,55 | 0,18 | >2 | 5,8 |
| 23. | 0,03 | 0,7 | >2,0 | 0,22 | 0,73 | 0,27 | >2 | 5,8 |
| 24. | 0,13 | 0,48 | 0,6 | 0,5 | 0,5 | 0,33 | >2 | 9,7 |
| 25. | 0,03 | 0,2 | 0,4 | 0,2 | 0,13 | 0,44 | >2 | 3,3 |
| 26. | 0,033 | 0,33 | 0,33 | 0,09 | 0,50 | >2,0 | >2 | 5,3 |
| 27. | 0,01 | 0,36 | 0,5 | 0,11 | 0,15 | 0,46 | >2 | 6,0 |
| 28. | 0,029 | 0,22 | 0,33 | 0,23 | 0,11 | 0,5 | >2 | 4,3 |
| 29. | 0,14 | 0,5 | 0,43 | 0,5 | 0,05 | 0,55 | >2 | 6,2 |
| 30. | 0,015 | 1,27 | 1,67 | 0,34 | 0,23 | 0,65 | >2 | >100 |
| 31. | 0,09 | >2,0 | >2,0 | 0,6 | 0,93 | 0,73 | >2 | 5,5 |
| 32. | 0,16 | >2,0 | >2,0 | >2,0 | >2,0 | 0,95 | >2 | 4,1 |
| 33. | 0,063 | 0,95 | 1,0 | 0,65 | 0,62 | 1,07 | >2 | 7,0 |
| 34. | 0,08 | 0,65 | 0,8 | 0,28 | 0,5 | 1,2 | >2 | 4,8 |
| 35. | 0,16 | 1,5 | 0,55 | 0,8 | 0,7 | 1,6 | >2 | 5,9 |
| 36. | 0,18 | 1,23 | 1,2 | 0,85 | 0,85 | 1,6 | >2 | 7,8 |
| 37. | 0,16 | >2,0 | >2,0 | 1,3 | 1,25 | 1,73 | >2 | 5,0 |
| 38. | 0,08 | >2,0 | >2,0 | 0,7 | >2,0 | >2 | >2 | 5,5 |
| 39. | 0,15 | 1,4 | 0,7 | >2 | 0,5 | >2,0 | >2 | 4,1 |
| 40. | 0,24 | 1,4 | >2,0 | >2 | 1,2 | >2 | >2 | 5,8 |
| 41. | 0,28 | >2,0 | >2,0 | >2,0 | >2,0 | >2,0 | >2 | >100 |
| 42. | 0,36 | >2,0 | >2,0 | >2,0 | >2,0 | >2,0 | >2 | 5,0 |
| 43. | 0,65 | 1,2 | 1,3 | 4,5 | 1,3 | >2 | >2 | 11 |
| 44. | 0,0073 | 0,035 | 0,08 | 0,06 | 0,03 | 0,08 | >10 | >100 |
| 45. | 0,15 | 0,6 | 0,95 | 0,85 | 0,65 | 0,5 | >10,0 | 87 |
| 46. | 0,37 | 4,5 | 4,0 | 3,0 | 0,6 | 5,5 | >2 | 25 |
| 47. | 0,23 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >10 | >100 |
| 48. | 0,45 | 6,5 | - | 6,5 | 3,5 | 6,0 | - | 3,8 |
| 49. | 0,007 | 0,6 | - | 0,6 | 0,6 | 0,2 | - | 5,2 |
| 50. | 0,15 | 5,0 | - | 1,0 | 1,0 | 1,9 | - | 3,7 |
| 51. | 0,006 | 0,8 | - | 0,03 | 0,03 | 0,10 | - | 6,7 |
| 52. | 0,70 | 8,5 | - | 5,5 | 4,0 | >10 | - | 6,2 |
| 53. | 0,03 | 0,85 | - | 0,29 | 0,08 | 0,55 | - | 18 |
HU 223 660 Bl
2B. táblázat (folytatás)
| Vegyület | ECS0 (pg/ml)a | CC50 (pg/ml)b | ||||||
| WT | 100-Ile | 103-Asn | 106-Ala | 138-Lys | 181-Cys | 188-Leu | ||
| 54. | 0,6 | >10 | - | 5,0 | >10 | 1,0 | - | 44 |
| 55. | 0,009 | 0,65 | - | 0,08 | 0,18 | 0,11 | - | 17 |
| 56. | 0,7 | >10 | - | 6,5 | >10 | >10 | - | 52 |
| 57. | 0,009 | 1,3 | - | 0,2 | 0,08 | 0,50 | - | >100 |
| 58. | 0,19 | 5,5 | - | 7,0 | 6,0 | 5,0 | - | 6,5 |
| 59. | 0,09 | 0,65 | - | 0,60 | 0,40 | 0,35 | - | 15 |
| 60. | 0,23 | 4,5 | - | 1,6 | 1,57 | 3,0 | - | 14 |
| 61. | 0,01 | 0,2 | - | 0,2 | 0,05 | 0,2 | - | 12 |
| 62. | 0,4 | 3,5 | - | 5,0 | 5,0 | 5,5 | - | 6,2 |
| 63. | 0,05 | 4,5 | - | 5,0 | 2,2 | 5,0 | - | 4,3 |
| 64. | 0,6 | >10 | - | 2,0 | 4,0 | 5,0 | - | 33 |
| 65. | 0,04 | 0,3 | - | 0,26 | 0,09 | 0,25 | - | 19 |
| 66. | 0,6 | >10 | - | 9,0 | >10 | >10 | - | 25 |
| 67. | 0,75 | >10 | >1 | >10 | 5,5 | >10 | - | 29 |
| 68. | 0,45 | 5,0 | - | 8,5 | 5,5 | 8,5 | - | >100 |
| 69. | 0,04 | 0,65 | - | 0,65 | 0,55 | 3,5 | - | 10 |
| 70. | 0,19 | 2,5 | - | 6,5 | 5,5 | 2,5 | - | 5,2 |
| 71. | 0,049 | 0,6 | - | 3,0 | 3,0 | 1,6 | - | 4,0 |
| 72. | 0,03 | 2,3 | - | 0,5 | 0,085 | 1,6 | - | 24 |
| 73. | 0,017 | 2,9 | - | 0,80 | 0,09 | 0,85 | - | >100 |
| 74. | 0,015 | 6,0 | - | 0,45 | 0,09 | 3,0 | - | >100 |
| 75. | 0,009 | 0,9 | - | 0,7 | 0,35 | 0,6 | - | 16 |
| 76. | 0,035 | 2,7 | - | >1 | 0,73 | >1 | - | 5,3 |
| 77. | 0,045 | >1 | - | >1 | 0,55 | >1 | - | 3,6 |
| 78. | 0,045 | 5,0 | - | 2,0 | 1,13 | 3,3 | - | 7,1 |
| 79. | 0,03 | 0,85 | - | 0,07 | 0,07 | 0,08 | - | 4,1 |
| 80. | 0,50 | 4,0 | - | 5,0 | 4,0 | 3,0 | - | 8,3 |
| 81. | 0,04 | 0,7 | - | 0,65 | 0,6 | 4,5 | - | 12 |
| 82. | 0,03 | 2,0 | - | 1,0 | 0,55 | 0,8 | - | 5,2 |
| 83. | 0,004 | 0,17 | - | 0,057 | 0,035 | 0,07 | - | 9,7 |
| 84. | 0,049 | 0,6 | - | 3,0 | 3,0 | 1,6 | - | 4,0 |
| 85. | 0,5 | 6,0 | - | 7,5 | 5,5 | 5,3 | - | 6,7 |
| 86. | 0,1 | 5,0 | - | 5,0 | 4,0 | 5,0 | - | 7,4 |
| 87. | 0,02 | 3,0 | - | 1,0 | 0,55 | 0,53 | - | 15 |
| 88. | 0,01 | 0,7 | - | 0,6 | 0,3 | 0,27 | - | 5,2 |
| 89. | 0,09 | 3,0 | - | 4,0 | 1,9 | 4,0 | - | 4,9 |
| 90. | 0,19 | 3,5 | - | 6,0 | 0,7 | 5,5 | - | 27 |
| 91. | 0,45 | 4,5 | - | 8,5 | 5,0 | 7,5 | - | 5,8 |
| 92. | 0,02 | 0,4 | - | 0,75 | 0,50 | 0,37 | - | 4,3 |
| 93. | 0,03 | 2,0 | - | 0,10 | 0,08 | 0,7 | - | 9,7 |
| 94. | 0,01 | 0,75 | - | 0,50 | 0,15 | 0,6 | - | 3,1 |
| 95. | 0,008 | 0,65 | - | 0,08 | 0,16 | 0,5 | 13 |
HU 223 660 Bl
2B. táblázat (folytatás)
| Vegyület | EC50 (pg/ml)a | CC50 (pg/ml)b | ||||||
| WT | 100-Ile | 103-Asn | 106-Ala | 138-Lys | 181-Cys | 188-Leu | ||
| 96. | 0,05 | >1 | - | 0,75 | 0,17 | >1 | - | 9,0 |
| 97. | 0,009 | 3,5 | - | >4 | 2,0 | 3,3 | - | 3,3 |
| 98. | 0,06 | >1 | - | 0,85 | 0,7 | >1 | - | 7,5 |
| 99. | 0,10 | >1 | - | >10 | >10 | >10 | - | >100 |
| 100. | 0,03 | 4,0 | - | 0,8 | 0,4 | 0,65 | - | >100 |
| 101. | 0,045 | 3,0 | - | 0,2 | 0,33 | 0,55 | - | >100 |
| 102. | 0,03 | 0,85 | - | 0,85 | 0,08 | 0,65 | - | 3,7 |
| 103. | 0,01 | 0,19 | - | 0,075 | 0,06 | 0,07 | - | 8,5 |
| 104. | 0,01 | 0,65 | - | 0,4 | 0,2 | 0,37 | - | 11 |
| 105. | 0,015 | 0,4 | - | 0,2 | 0,085 | 0,07 | - | 6,7 |
| 106. | 0,007 | 0,5 | - | 0,08 | 0,065 | 0,085 | - | >100 |
| 107. | 0,04 | 0,6 | - | 0,3 | 0,15 | 0,3 | - | 16 |
| 108. | 0,007 | 0,27 | - | 0,08 | 0,07 | 0,08 | - | 7,0 |
| 109. | 0,005 | 0,17 | - | 0,04 | 0,035 | 0,045 | - | 4,3 |
| 110. | 0,04 | 4,0 | - | 0,2 | 0,1 | 0,5 | - | 25 |
| 111. | 0,007 | 0,5 | - | 0,085 | 0,077 | 0,3 | - | 12 |
| 112. | 0,025 | 0,75 | - | 0,35 | 0,5 | 0,8 | - | 10 |
| 113. | 0,023 | 0,27 | - | 0,085 | 0,15 | 0,13 | - | 5,4 |
| 114. | 0,05 | 0,085 | - | 0,13 | 0,075 | 0,075 | - | 5,8 |
| 115. | 0,29 | 0,65 | - | 0,2 | 0,77 | 0,5 | - | 4,3 |
| 116. | 0,085 | 1,8 | - | 5,5 | 0,6 | 2,0 | - | >100 |
| 117. | 0,06 | 5,0 | - | 0,75 | 0,35 | 4,0 | - | 18 |
a 50%-os hatékony koncentráció (azaz, a vegyület azon koncentrációja, amely szükséges a vírusindukált citopatogenitás 50%-os gátlásához) b 50%-os citosztatikus koncentráció (azaz, a vegyület azon koncentrációja, amely szükséges a CEM sejtek prolifcrációjának 50%-os gátlásához) c az adatok 2-3 független kísérlet átlagai
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése O vagy S.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (IA) képletű vegyület.
- 3. Az 1. igénypont szerinti (IB) képletű vegyület.
- 4. Gyógyszerkészítmény, amely egy, 1. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatékony mennyiségét és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
- 5. Gyógyszerkészítmény, amely egy, 2. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatékony mennyiségét és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
- 6. Gyógyszerkészítmény, amely egy, 3. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatékony mennyiségét és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
- 7. Gyógyszerkészítmény HÍV -1 -fertőzés kezelésére, amely az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti ve45 gyületet tartalmaz.
- 8. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása HIV-1-fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
- 9. Gyógyszerkészítmény HIV-l-replikáció gátlá50 sára, amely az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
- 10. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása HIV-l-replikáció gátlására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/565,493 US5696151A (en) | 1995-11-30 | 1995-11-30 | Compounds useful for the inhibition of the replication of HIV-1 and HIV-1 mutants |
| PCT/US1996/018394 WO1997019940A1 (en) | 1995-11-30 | 1996-11-15 | Furan- and thiophenecarbothioamide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of the replication of hiv-1 and hiv-1 mutants |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9901990A2 HUP9901990A2 (en) | 2000-07-28 |
| HUP9901990A3 HUP9901990A3 (en) | 2000-08-28 |
| HU223660B1 true HU223660B1 (hu) | 2004-11-29 |
Family
ID=24258853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9901990A HU223660B1 (hu) | 1995-11-30 | 1996-11-15 | HIV-1 és HIV-1 mutánsok replikációjának gátlására használható furán- és tiofénszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5696151A (hu) |
| EP (1) | EP0874839B1 (hu) |
| JP (1) | JP3027771B2 (hu) |
| KR (1) | KR100505841B1 (hu) |
| CN (1) | CN1098847C (hu) |
| AP (1) | AP902A (hu) |
| AT (1) | ATE224382T1 (hu) |
| AU (1) | AU704086B2 (hu) |
| BR (1) | BR9611838A (hu) |
| CA (1) | CA2237194C (hu) |
| DE (1) | DE69623819T2 (hu) |
| DK (1) | DK0874839T3 (hu) |
| ES (1) | ES2183986T3 (hu) |
| HK (1) | HK1016601A1 (hu) |
| HU (1) | HU223660B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ324118A (hu) |
| OA (1) | OA10864A (hu) |
| PT (1) | PT874839E (hu) |
| TW (1) | TW448169B (hu) |
| WO (1) | WO1997019940A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA969490B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6143780A (en) * | 1999-09-17 | 2000-11-07 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | N-arylmethylthioanilide compounds useful for the inhibition of the replication of HIV |
| US6017947A (en) * | 1999-09-17 | 2000-01-25 | Brouwer; Walter Gerhard | Heterocyclic carbodithioperoxyimidic compounds useful for the inhibition of the replication of HIV |
| US7064139B2 (en) * | 2001-10-29 | 2006-06-20 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Method for treating retroviral infections |
| US6498254B1 (en) * | 2001-10-29 | 2002-12-24 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Antiretroviral compounds and compositions |
| DE102008015033A1 (de) | 2008-03-17 | 2009-09-24 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Substituierte (Pyrazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung |
| DE102008015032A1 (de) | 2008-03-17 | 2009-09-24 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Substituierte Pyrazolamide und ihre Verwendung |
| DE102008062878A1 (de) | 2008-12-17 | 2010-06-24 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Substituierte Furancarboxamide und ihre Verwendung |
| DE102008062863A1 (de) | 2008-12-17 | 2010-06-24 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Substituierte (Thiophenyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung |
| CN101987842A (zh) * | 2009-07-31 | 2011-03-23 | 上海开拓者医药发展有限公司 | 一种2-甲基噻吩衍生物的制备方法 |
| JP2017522334A (ja) * | 2014-07-24 | 2017-08-10 | バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト | 殺真菌性ピラゾール誘導体 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5268389A (en) * | 1989-10-16 | 1993-12-07 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Thiocarboxylate ester compounds compositions containing the same |
| US5968910A (en) * | 1994-11-30 | 1999-10-19 | Jan M. R. Balzarini | Compositions containing two or three inhibitors of different HIV reverse transcriptases |
-
1995
- 1995-11-30 US US08/565,493 patent/US5696151A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-11-08 TW TW085113662A patent/TW448169B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-12 ZA ZA969490A patent/ZA969490B/xx unknown
- 1996-11-15 PT PT96942010T patent/PT874839E/pt unknown
- 1996-11-15 DE DE69623819T patent/DE69623819T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-15 WO PCT/US1996/018394 patent/WO1997019940A1/en active IP Right Grant
- 1996-11-15 KR KR10-1998-0703958A patent/KR100505841B1/ko active IP Right Grant
- 1996-11-15 CA CA002237194A patent/CA2237194C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-15 AT AT96942010T patent/ATE224382T1/de active
- 1996-11-15 HU HU9901990A patent/HU223660B1/hu active IP Right Grant
- 1996-11-15 AP APAP/P/1998/001245A patent/AP902A/en active
- 1996-11-15 DK DK96942010T patent/DK0874839T3/da active
- 1996-11-15 EP EP96942010A patent/EP0874839B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-15 BR BR9611838A patent/BR9611838A/pt active Search and Examination
- 1996-11-15 ES ES96942010T patent/ES2183986T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-15 AU AU11199/97A patent/AU704086B2/en not_active Expired
- 1996-11-15 JP JP9520533A patent/JP3027771B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-15 CN CN96198705A patent/CN1098847C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-15 NZ NZ324118A patent/NZ324118A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-29 OA OA9800070A patent/OA10864A/en unknown
-
1999
- 1999-04-21 HK HK99101720A patent/HK1016601A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2183986T3 (es) | 2003-04-01 |
| AU1119997A (en) | 1997-06-19 |
| HK1016601A1 (en) | 1999-11-05 |
| DE69623819D1 (de) | 2002-10-24 |
| PT874839E (pt) | 2003-02-28 |
| HUP9901990A3 (en) | 2000-08-28 |
| EP0874839A1 (en) | 1998-11-04 |
| AU704086B2 (en) | 1999-04-15 |
| AP902A (en) | 2000-11-23 |
| NZ324118A (en) | 1999-02-25 |
| EP0874839B1 (en) | 2002-09-18 |
| DK0874839T3 (da) | 2003-01-27 |
| KR19990071682A (ko) | 1999-09-27 |
| KR100505841B1 (ko) | 2005-12-14 |
| JPH11504657A (ja) | 1999-04-27 |
| US5696151A (en) | 1997-12-09 |
| CN1098847C (zh) | 2003-01-15 |
| HUP9901990A2 (en) | 2000-07-28 |
| CA2237194C (en) | 2006-06-13 |
| AP9801245A0 (en) | 1998-06-30 |
| OA10864A (en) | 2003-02-18 |
| JP3027771B2 (ja) | 2000-04-04 |
| WO1997019940A1 (en) | 1997-06-05 |
| CA2237194A1 (en) | 1997-06-05 |
| BR9611838A (pt) | 1999-03-09 |
| TW448169B (en) | 2001-08-01 |
| CN1203596A (zh) | 1998-12-30 |
| ZA969490B (en) | 1997-06-02 |
| DE69623819T2 (de) | 2003-05-28 |
| ATE224382T1 (de) | 2002-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1339609C (en) | 2-substituted-4-substituted-1, 3-dioxolanes, synthesis and use thereof | |
| CA1339313C (en) | Pyrimidine derivatives | |
| EP1470113B1 (en) | Pyrimidinone viral polymerase inhibitors | |
| AU2013265119B2 (en) | Catechol O-methyltransferase activity inhibiting compounds | |
| JPH09512526A (ja) | 抗ウイルス性を有する置換１，３−オキサチオラン | |
| CA3071015C (en) | 1,3-di-substituted propenone compound and application thereof | |
| CN101478962A (zh) | 新的cxcr2抑制剂 | |
| HU223660B1 (hu) | HIV-1 és HIV-1 mutánsok replikációjának gátlására használható furán- és tiofénszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| EP0183191A1 (en) | Thienylthiazole compounds | |
| CZ13393A3 (en) | Oxime derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical composition in which said derivatives are comprised | |
| CA1301177C (en) | Process of producing novel 1,2-dithiol-3-thione derivative | |
| US6143780A (en) | N-arylmethylthioanilide compounds useful for the inhibition of the replication of HIV | |
| US6753432B2 (en) | Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives | |
| CA1209576A (en) | Derivatives of thiophene-2-carboxylic acid and pharmaceutically acceptable acid or base addition salts thereof and a process for the preparation thereof | |
| CN115515603A (zh) | 用于治疗戊型肝炎的双环和单环核苷类似物 | |
| WO2008131635A1 (fr) | Dérivés phosphonates de nucléosides acycliques et leurs utilisation médicale | |
| IE45905B1 (en) | Substituted furan and thiophen alkyl ketones | |
| JPH01308276A (ja) | ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体 | |
| WO2021209425A9 (en) | Alkynyl nucleoside analogs for treatment of hepatitis e | |
| WO2012169863A2 (en) | 5-carbamoyl-adamantan-2-yl amide derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof and preparation process thereof | |
| US5914351A (en) | Anti-viral aromatic hydrazones | |
| JPH01156974A (ja) | ベンゾジオキソール誘導体 | |
| CA2113913A1 (en) | Acetanilide derivatives | |
| JPS591710B2 (ja) | １，２−ジチオ−ル化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20041005 |