JPH11504657A - フラン―およびチオフェンカルボチオアミド誘導体，それらの製造，ならびにｈｉｖ―１およびｈｉｖ―１突然変異株の複製の阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＨＩＶ- １およびその逆転写酵素突然変異株のインビトロならびにインビボにおける複製の阻害に有用な，式：

Description

【発明の詳細な説明】 フラン- およびチオフェンカルボチオアミド誘導体，それらの製造， ならびにＨＩＶ- １およびＨＩＶ- １突然変異株の複製の阻害剤としての それらの使用 発明の分野 本発明は，ＨＩＶ- １およびＨＩＶ- １突然変異体の複製の阻害に有用な化合 物に関する。さらに詳しくは，本発明は，野生型ＨＩＶ- １およびＨＩＶ- １逆 転写酵素突然変異株の複製の阻害作用を有するメチルフラニル- およびメチルチ エニル- ペンテニルエーテル誘導体に関する。本発明はまたメチルフラニル- ま たはメチルチエニル- ペンテニルエーテル誘導体の有効量を患者に投与すること からなる患者のＨＩＶ- １感染の防止または処置方法に関する。 発明の背景 様々な化合物が，これまでに，インビトロにおいてヒト免疫不全ウイルス１型 （ＨＩＶ- １）の阻害剤として記載されていて，ウイルスによってコードされる 逆転写酵素（ＲＴ）がそれらの標的となっている。たとえば，ネビラピン，ピリ ジノン，ＴＩＢＯ，ＢＨＡＰ，ＴＳＡＯ，およびキノキサリンである。米国特許 第5,268,389 号には，ＨＩＶの複製を阻害するのに有用なある種のチオカルボキ シレートエステル化合物が記載されている。これらの化合物のＨＩＶ- １に対す る選択性はＨＩＶ- １ ＲＴとの高度に特異的な相互作用によるものである。 細胞培養液中およびＡＩＤＳ患者における数種のＨＩＶ- １- 特異的ＲＴ阻害 剤に対して抵抗性のＨＩＶ- １株の迅速な出現は，これらの阻害剤の更なる開発 の臨床における重要性の理由となっている。たとえば，ＲＴ中に 100Ｌeu→Ｉle の突然変異を含有するＨＩＶ- １株はＴＩＢＯＲ82913 およびＲ82150 に対して 抵抗性である。ＲＴに 138Ｇlu→Ｌys突然変異を含有するＨＩＶ- １株はＴＳＡ Ｏ誘導体に抵抗性を示す。ＨＩＶ- １株のＲＴにおける 181Ｔyr→Ｃys突然変異 は突然変異ウイルスをネビラピンおよびピリジノンに対して抵抗性にする。たと えば，Balzarini ら，J.Virology 67(9): 5353-5359（1993）（"BalzariniＩ"） および Balzariniら，Virology 192: 246-253（1993）（"BalzariniII"）参照。 ウイルスの抵抗性を消失させるため，様々なＨＩＶ- １ ＲＴ阻害剤を組み合 わせることが試みられてきた。たとえば BalzariniＩ参照。 本発明の目的は，それ自体，野生型ＨＩＶ- １およびＨＩＶ- １ ＲＴ突然変 異株の発生を阻害または抑制することができる化合物を提供することにある。本 発明の目的はまた，このような化合物を投与することによるＨＩＶ- １感染の防 止および処置方法を提供することである。 発明の概要 本発明は，式： （式中，ＸはＯまたはＳである）の化合物に関する。 本発明の化合物はヒト免疫不全ウイルス- １（ＨＩＶ- １）およびその逆転写 酵素（ＲＴ）突然変異株のインビトロおよびインビボにおける複製の阻害に有用 である。これらの化合物は，ＨＩＶ- １およびそのＲＴ突然変異株によって引き 起こされる疾患，たとえば後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療的および予 防的処置に有用である。 本発明はさらに，式Ｉの化合物の治療的有効量および医薬的に許容される担体 からなる医薬組成物に関する。 本発明はまたその疾患に冒された宿主のＨＩＶ- １感染の処置方法において， 宿主に式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することからなる方法に関する。 発明の説明 好ましくは，本発明は式： または の化合物に関する。 合成方法 本発明の化合物は，式Ａ- ＣＯＯＨ（式中，Ａは である）の酸を式： のアニリン誘導体と反応させることにより調製できる。酸，Ａ- ＣＯＯＨ，をま ずその酸クロリドに変換し，ついで適当な溶媒中でアニリン誘導体および酸スカ ベンジャーにより処理してアミドを形成させる。酸スカベンジャーは有機塩基た とえばピリジンまたはアルカリ金属水酸化物，炭酸塩もしくは重炭酸塩たとえば 重炭酸ナトリウムとすることができる。この工程に適当な溶媒には，メチレンク ロリド，ジエチルエーテル，酢酸エチル等が包含される。得られたアミドをつい でチオニル化剤たとえばロウエソン（Lawesson）試薬または五硫化リンと，酸ス カベンジャーたとえばピリジンまたは重炭酸ナトリウムの存在下に，適当な溶媒 中で反応させる。通常チオニル化反応を完結させるためには加熱が行われる。チ オニル化反応に適当な溶媒はトルエン，キシレン，ＤＭＥ等である。 ［Ｓ］＝チオニル化剤 本発明の化合物を作成するための第二の方法では，式：Ａ- Ｂr のブロモ化合 物を−75℃〜−80℃の温度においてｎ- ブチルリチウムで金属化する。得られた リチウム錯化合物をついで，式： のイソチオシアナートと反応させる。ついで酸性にすると本発明の化合物（カル ボチオアミド）が直接生成する。 比較化合物１〜117 は上述の２つの方法を用い同様に調製することができる。 通常，比較化合物の調製にはアミドの形成，ついでロウエソン試薬または五硫化 リンによるチオニル化が包含される。 （ｉ）塩基 （ii）ロウエソン試薬またはＰ₂Ｓ₅とピリジンまたは重炭酸ナトリウム Ａ，ＺおよびＢは表１に定義する。 本発明の化合物は，経口的に，非経口的に，舌下に，吸入スプレーにより，経 直腸的に，または局所的に，慣用の非毒性の医薬的に許容される担体，補助剤， およびビヒクルを含有する投与量単位製剤として投与することができる。本発明 の組成物に有用な医薬的に許容される担体，補助剤およびビヒクルは標準的な製 剤学のテキスト，たとえば Remington's Pharmaceutical Sciences，16版，Mack Publishing Company，Easton，PA（1980）に見出すことができる。 医薬的に許容される担体と配合して単一剤形を調製できる本発明の化合物の治 療的有効量は，処置される宿主の年齢および状態ならびに特定の投与様式に依存 して変動する。一般に，本発明の化合物は処置される宿主に有害もしくは有毒な 副作用を生じることなく一般的に抗ウイルス的に有効な結果を与える濃度レベル で投与されるのがとくに望ましい。 本発明の化合物は単独の活性医薬物質として投与することができるが，また本 発明の化合物の活性に有害ではなく，その配合が処置宿主に有害な作用を示さな い１種または２種以上の他の医薬物質と配合して使用することもできる。 以下の実施例は本発明を例示するために提供する。 実施例 材料および方法 試験化合物 （Ａ）化合物ＩＡは以下のようにして調製された。 （方法Ｉ） 工程１ 2- クロロ-5- ニトロフェノールの調製 2-アミノ-5- ニトロフェノール（65.6 g）を36％塩酸（200 mL）に０〜５℃で 攪拌しながら添加した。亜硝酸ナトリウム（33.25 g）の水（75 mL）溶液を 1.5 時間を要して滴下して加えたのち，この第一の反応混合物をこの温度にさらに １時間保持した。過剰の亜硝酸を，スルファミン酸（1.5 g）を少量ずつ添加し て分解した。第一の反応混合物を，ついで少量ずつ，20％塩酸（50 mL）中塩化 銅（Ｉ）（8.5 g）の攪拌した懸濁液に加えた。かなりの発泡が生じた。添加後 ，得られた第二の反応混合物を１時間撹拌した。第二の反応混合物からの沈殿を ついでフィルター上に収集し，水で洗浄し乾燥すると，褐色の固体 63.2 g が得 られた。この固体をついでメタノール（500 mL）中 1.5 gの活性炭とともに15分 間還流し，セライトを通してろ過し，蒸発させると，60.8 gの褐色の 2- クロロ -5- ニトロフェノールが得られた。 工程２ 1- クロロ-2-(3-メチル-2- ブテニルオキシ)-4-ニトロベンゼンの調製 2-クロロ-5- ニトロフェノール（50.6 g），無水炭酸カリウム（44.5 g），テ トラブチルアンモニウムブロミド（4.7 g）および 4- ブロモ-2- メチル-2- ブ テン（53.3 g，90％）のメチルエチルケトン（263 mL）中反応混合物を室温で一 夜攪拌した。反応混合物のＴＬＣは，痕跡のフェノールの残存を示した。さらに ，プレニルブロミド（1 mL）を添加して，反応混合物を２時間攪拌した。ついで 溶媒を反応混合物から除去した。反応混合物の残留物をついで水で処理し，ジエ チルエーテルに抽出した。抽出液を２Ｎ水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し，乾 燥し（ＭｇＳＯ₄），ろ過し，蒸発させると褐色の固体が残り，これを酢酸エチ ル／イソプロピルアルコールから再結晶すると 1- クロロ-2-(3-メチル-2- ブテ ニルオキシ)-4-ニトロベンゼン 49.5 g が得られた。ベージュ色の固体で，ＴＬ Ｃ（酢酸エチル：ヘキサン，20:80）で単一のスポットを示した。 工程３ 4- クロロ-3-(3-メチル-2- ブテニルオキシ)ベンゼンアミドの調製 エタノール（60 mL），水（13.4 mL）および36％塩酸（1.4 mL）中鉄粉（19.6 g，100 メッシュ）の懸濁液を十分に攪拌し還流しながら，これに 1- クロロ-2- (3-メチル-2- ブテニルオキシ)-4-ニトロベンゼン（24 g）を少量ずつ 15 〜30 分を要して添加した。３時間後，薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（酢酸エチ ル：ヘキサン 40:60）は基質の消失を示した。反応混合物をついで熱時ろ過し， 酸化鉄のろ塊を熱エタノールで洗浄した。エタノール洗液を合わせて蒸発させる と残留物が得られた。この残留物をジエチルエーテルに取り，重炭酸塩溶液およ び水で洗浄し，乾燥し（ＭｇＳＯ₄），ろ過し蒸発させると，4-クロロ-3-(3-メ チル-2- ブテニルオキシ)ベンゼンアミド 19.8 g が淡褐色の油状物として得ら れた。 工程４ 2- メチル-3- フロイルクロリドの調製 クロロアセトアルデヒドジメチルアセタール（300 g），水（400 mL）ならび に36％塩酸（40 mL）の第一の反応混合物を攪拌し，還流させた。第一の反応混 合物が均一になったならば冷却し，酢酸エチル（260 g）とピリジン（500 mL） の攪拌溶液中に添加し，室温で72時間攪拌を続けて，第二の反応混合物を生成さ せた。ついで第二の反応混合物から有機層を分離し，水層は水で希釈し，ついで メチレンクロリドで抽出した。有機層を合わせて２Ｎ塩酸で洗浄し，ついで溶媒 を除去した。残留物を水（700 mL）およびエタノール（100 mL）中水酸化ナトリ ウム（80 g）の溶液で処理し，第三の反応混合物を生成させた。１時間還流した のち，第三の反応混合物を氷／水中に注ぎ塩酸で酸性にした。クリーム色の沈殿 が形成した。この沈殿をフィルター上に集め，水で洗浄し乾燥すると，2-メチル -3- フランカルボン酸 180 gが得られた。100 g の 2- メチル-3- フランカルボ ン酸を少量ずつチオニルクロリド（500 mL）に加え，３時間還流した。過剰のチ オニルクロリドをついで留去して残留物を生成させた。残留物を水流ポンプを用 いて蒸留すると 2- メチル-3- フランカルボン酸クロリド，沸点 62 ℃，100 g が得られた。 工程５ Ｎ-[4-クロロ-3-(3-メチル-2- ブテニルオキシ)フェニル]-2-メチル-3- フラ ンカルボキシアミドの調製 メチレンクロリド（94 mL）中 2- メチル-3- フランカルボン酸クロリド（13. 57g）の第一の溶液を氷／食塩浴中で攪拌した。メチレンクロリド（94 mL）中 4 - クロロ-3-(3-メチル-2- ブテニルオキシ)ベンゼンアミド（19.8 g），トリエ チルアミン（14 mL）の第二の溶液を第一の溶液に，温度が−５℃〜０℃に維持 されるような速度で添加した。添加完了後。得られた反応混合物を室温で攪拌し ，攪拌を15時間続けた。反応混合物に水を加え，有機層を分離し，水，希塩酸， 水，重炭酸ナトリウム水溶液，および水で順次洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）後 ， 洗浄した有機層から溶媒を除去し，残留物をイソプロピルアルコールから再結晶 すると，Ｎ-[4-クロロ-3-(3-メチル-2- ブテニルオキシ)フェニル]-2-メチル-3- フランカルボキシアミド 17 g が白色固体として得られた。ベージュ色の第二 の結晶 7.6 gも得られた。 工程６ Ｎ-[4-クロロ-3-(3-メチル-2- ブテニルオキシ)フェニル]-2-メチル-3- フラ ンカルボチオアミドの調製（化合物IA） Ｎ-[4-クロロ-3-(3-メチル-2- ブテニルオキシ)フェニル]-2-メチル-3- フラ ンカルボキシアミド（4 g），重炭酸ナトリウム（7.4 g），およびローエソン試 薬（3.6 g）のトルエン（168 mL）中反応混合物を 1.5時間を要して徐々に85℃ に加熱し，ついでこの温度にさらに 2.5時間保持した。反応混合物をついで冷却 し，充填した中性酸化アルミニウムを通してろ過し，エーテル／石油エーテル（ 1:1）で溶出した。溶媒を蒸発させると，生成物Ｎ-[4-クロロ-3-(3-メチル-2- ブテニルオキシ)フェニル]-2-メチル-3- フランカルボチオアミド 2.6 gが得ら れた。 （Ｂ）化合物ＩＢは以下のようにして調製された。 （方法II） 工程１ 3,5- ジブロモ-2- メチルチオフェンの調製 ジオキサン（500 mL）中 2- メチルチオフェン（98 g）を攪拌し，この間ジオ キサン（2 L）中臭素（320 g）を 7.5時間を要して滴下して加え，ついで室温に 一夜放置した。反応混合物を，ついで３時間還流加熱し，水（4 L）中に注ぎ， エーテルで抽出した。エーテル抽出液を重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄 し，乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。蒸発させると油状物が残り，蒸留すると 3,5- ジ ブロモ-2- メチルチオフェン，沸点98℃，234.6 gが得られた。 工程２ 3- ブロモ-2- メチルチオフェンの調製 マグネシウム屑（5 g）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（25 mL）で覆い，攪 拌しながら 3,5- ジブロモ-2- メチルチオフェン（5 g）で処理した。発熱が 認められた。冷却して反応混合物の温度を35±5 ℃に維持した。さらに 3,5- ジ ブロモ-2- メチルチオフェン（47 g）を反応混合物に滴下して加え，この間，反 応混合物の温度は上述の範囲に保持した。添加の終了時近くには温度を40℃まで 上昇させた。大部分のマグネシウムが反応した。反応による発熱が停止したのち に，外部から加熱して反応混合物の温度を40℃から50℃に上昇させ，50℃に１時 間維持した。反応混合物をついで，激しく攪拌した氷／水／希塩酸上に徐々に注 ぎ，第二の混合物を生成させた。第二の混合物をエーテルで抽出し，水で洗浄し ，乾燥（ＭｇＳＯ₄）し，蒸発させると液体が残り，これを水流ポンプで蒸留す ると 3- ブロモ-2- メチルチオフェン，沸点62〜65℃，32.6 gが澄明な液体とし て得られた。 工程３ 1- クロロ-2-(3-メチル-2- ブテニルオキシ)-4-イソチオシアナートベンゼンの 調製 1-クロロ-2-(3-メチル-2- ブテニルオキシ)ベンゼンアミド（19.9 g）（方法 Ｉ工程３参照）をメチレンクロリド（75 mL）に溶解して，第一の溶液を生成さ せた。激しく攪拌しながら，ついで第一の溶液を氷／水（250 mL）で覆った。メ チレンクロリド（25 mL）中チオフェン（7.3 mL）の第二の溶液をついで第一の 溶液に滴下して加えた。得られた反応混合物をついで氷浴で冷却した。固体が反 応混合物から沈殿したが，時間とともに固体はさらに反応してメチレンクロリド 中に溶解した。反応混合物をついで室温になるまで放置すると，これまでに反応 は完結した。反応混合物から有機層を分離し，水で洗浄し，乾燥し，減圧下に蒸 発させると（過剰のチオホスゲンを吸収させるためにアルカリ性洗浄装置を使用 した）暗灰色の固体が生成した。固体を市販のヘキサンに溶解し，溶解した固体 をシリカゲルのカラム（最低 3.5 cm 径×6 cm長）に通し，ついでカラムをヘキ サンで溶出した。ヘキサン溶液を蒸発させると白色の固体，1-クロロ-2-(3-メチ ル-2- ブテニルオキシ)-4-イソチオシアナートベンゼン 22 g が得られ，ＴＬＣ （ヘキサン）上単一のスポットを示した。 工程４ Ｎ-[4-クロロ-3-(3-メチル-2- ブテニルオキシ)フェニル]-2-メチル-3- チオ フェンカルボチオアミド（化合物ＩＢ）の調製 窒素雰囲気下に 3- ブロモ-2- メチルチオフェン（5.5 g）の乾燥エーテル（2 5 mL）中溶液をアセトン／ドライアイス浴中で冷却した。この溶液にｎ- ブチル リチウム（10 mL，ヘキサン中 2Ｍ）を得られた第一の反応混合物の温度が２℃ を越えないように滴下して加えた。この添加後，第一の反応混合物を−75℃で 1 .5時間攪拌した。1-クロロ-2-(3-メチル-2- ブテニルオキシ)-4-イソチオシアナ ートベンゼン（6.2 g）の乾燥エーテル（25 mL）中溶液を，第一の反応混合物に ，得られる第二の反応混合物の温度が２℃を越えないように（1.25時間を要す） 滴下して加えた。この添加後，第二の反応混合物を放置し２時間を要して徐々に 室温に戻した。第二の反応混合物をついで氷／水／希塩酸／エーテルで処理した 。第二の反応混合物から，ついで有機層を分離した。有機層を水によって洗浄し ，乾燥（ＭｇＳＯ₄）し，溶媒を除去した。粘稠な黄色の油状物が残留した。こ の油状物を市販のヘキサン中で攪拌すると黄色の固体が得られた。黄色の固体を フィルター上に集め（6.2 g），シクロヘキサン／エーテルから再結晶すると， Ｎ-[4-クロロ-3-(3-メチル-2- ブテニルオキシ)フェニル]-2-メチル-3- チオフ ェンカルボチオアミド 4.7 gが黄色の固体として得られた。融点：118 〜120℃ （未補正）。 化合物ＩＡおよびＩＢは適切なＩＲおよびＮＭＲスペクトルを与えた。 細胞およびウイルス ＣＥＭ細胞は American Tissue Cell Culture Collection（Rockville，Md.） から入手した。ＨＩＶ- １（III_B）は持続ＨＩＶ- １感染Ｈ９細胞の培養上清か ら最初に得られ，R.C.Gallo & M.Popovic（National Cancer Institute，Nation al Institutes of Health，Bethesda，MD）によって提供された。ＨＩＶ- １ ＲＴ突然変異株の選択および特徴づけは以下のように実施した。すなわち，ＨＩ Ｖ- １/100- Ｉle（"100- Ｉle"）は Balzariniら，Virology 192: 246-253(199 3)に記載のようにＴＩＢＯ Ｒ82150 に対する抵抗性について選択し；ＨＩＶ- １/103- Ａsn（"103- Ａsn"）は Balzariniら，Virology 192: 246-253(1993)に 記載のようにＴＩＢＯ Ｒ82913 に対する抵抗性について選択し；ＨＩＶ- １/1 06- Ａla（"106- Ａla"）は Balzariniら，J.Virol．67：5353-5359(1993)に記 載のようにネビラピンに対する抵抗性に対し選択し；ＨＩＶ- １/Ｌys-138（” Ｌys-138”）は Balzariniら，Virology 192: 246-253(1993)ならびに Balzarin iら，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 90: 6952-6956(1993)に記載のようにＴＳＡＯ- ｍ³ Ｔに対する抵抗性について選択し；ＨＩＶ- １/181- Ｃys（"1 81- Ｃys"）は Balzariniら，Virology 192: 246-253(1993)に記載のようにピリ ジノンＬ-697,661に対する抵抗性に対し選択し；ＨＩＶ- １/188- Ｈis（"188- Ｈis"）は Balzariniら，Mol.Pharmacol．44：694-701(1993)に記載のようにＨ ＥＰＴに対する抵抗性について選択した。188-Ｈisはついでさらに，ＨＥＰＴの 不存在下に細胞培養液中でさらに継代するとＨＩＶ- １/188- Ｌeu（"188- Ｌeu "）に変換した。 細胞培養液中試験化合物の抗ウイルス活性 ＣＥＭ細胞は，培養メジウム１ mL あたり約 300,000細胞に懸濁し，上述のＨ ＩＶ- １（III_B）もしくはＨＩＶ- １ ＲＴ突然変異株の１種，約 100ＣＣＩＤ₅₀ （ＣＣＩＤ₅₀は50％培養細胞感染用量である）で感染させた。ついで感染細胞 懸濁液 100μl を試験化合物の適当な系列（５倍）希釈液 100μl を含む 200μ l のマイクロタイタープレートのウエルに加えた。ＣＥＭ細胞中におけるＨＩＶ - １誘導シンシチウム形成に対する試験化合物の阻害作用を感染後４日に顕微鏡 で検査した。50％有効濃度（ＥＤ₅₀）はＨＩＶ- １感染培養細胞におけるシンシ チウム形成を50％阻害する試験化合物濃度と定義した。 結果 以下の表２Ａおよび２Ｂに示すように，試験化合物ＩＡおよびＩＢはＨＩＶ- １（III_B）に対して極めて低い，実質的にほぼ等しいＥＤ₅₀値を示した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年１０月２日 【補正内容】 たとえば，Balzarini ら，J.Virology 67(9): 5353-5359（1993）（"Balzarini Ｉ"）および Balzariniら，Virology 192: 246-253（1993）（"BalzariniII"） 参照。 ウイルスの抵抗性を消失させるため，様々なＨＩＶ- １ ＲＴ阻害剤を組み合 わせることが試みられてきた。たとえば BalzariniＩ参照。 De Clercq，E.，Int.J.Immunotherapy X(4): 145-158（1994）には，ある種の ＨＩＶ- １特異的ＲＴ阻害剤に抵抗性を付与するＨＩＶ- １ ＲＴにおける突然 変異が記載されている。 ＷＯ96/16675にはＨＩＶ- １感染の防止および処置のための組成物において， ＨＩＶ- １ ＲＴ阻害性の異項環カルボ（オキシ／チオ）アニリド化合物，ＨＩ Ｖ- １ ＲＴ阻害性の異項環カルボ（オキシ／チオ）アニリド化合物として同一 のＨＩＶ- １ ＲＴ変異株に対して選択されていない第二のＨＩＶ- １ ＲＴ阻 害性化合物，および所望により第三のＨＩＶ- １ ＲＴ阻害化合物からなる組成 物が記載されている。 本発明の目的は，それ自体，野生型ＨＩＶ- １およびＨＩＶ- １ ＲＴ突然変 異株の発生を阻害または抑制することができる化合物を提供することにある。本 発明の目的はまた，このような化合物を投与することによるＨＩＶ- １感染の防 止および処置方法を提供することにある。 発明の概要 本発明は，式： （式中，ＸはＯまたはＳである）の化合物に関する。 本発明の化合物はヒト免疫不全ウイルス- １（ＨＩＶ- １）およびその逆転写 酵素（ＲＴ）突然変異株のインビトロおよびインビボにおける複製の阻害に有用 である。これらの化合物は，ＨＩＶ- １およびそのＲＴ突然変異株によって引き 起こされる疾患，たとえば後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療的および予 防的処置に有用である。 本発明はさらに，式Ｉの化合物の治療的有効量および医薬的に許容される担体 からなる医薬組成物に関する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＨＵ，ＪＰ，Ｋ Ｒ，ＭＸ，ＮＺ (72)発明者 ブラウアー，ウォルター，ガーハード カナダ国 エヌ１ジー ２エックス２ オ ンタリオ，ゲルフ，ヒッコリイ ストリー ト 15 (72)発明者 オシカ，エワ，マリア カナダ国 エヌ２ピー １ビー９ オンタ リオ，キッチナー，アロウヘッド クレセ ント 188 (72)発明者 ピアース，ベンジャミン，ジェームズ アメリカ合衆国06488 コネチカット州サ ウスベリー，オーク ヒル ドライブ 68

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： （式中，ＸはＯまたはＳである）の化合物。 ２．式： を有する請求項１記載の化合物。 ３．式： を有する請求項１記載の化合物。 ４．請求項１記載の化合物の治療的有効量および医薬的に許容される担体から なる医薬組成物。 ５．請求項２記載の化合物の治療的有効量および医薬的に許容される担体から なる医薬組成物。 ６．請求項３記載の化合物の治療的有効量および医薬的に許容される担体から なる医薬組成物。 ７．ＨＩＶ- １感染に冒された宿主の処置方法において，請求項１記載の化合 物の治療的有効量を宿主に投与することからなる方法。 ８．ＨＩＶ- １感染に冒された宿主の処置方法において，請求項２記載の化合 物の治療的有効量を宿主に投与することからなる方法。 ９．ＨＩＶ- １感染に冒された宿主の処置方法において，請求項３記載の化合 物の治療的有効量を宿主に投与することからなる方法。 10．ＨＩＶ- １の複製を阻害する方法において，請求項１記載の化合物の治療 的有効量にＨＩＶ- １を接触させることからなる方法。 11．ＨＩＶ- １の複製を阻害する方法において，請求項２記載の化合物の治療 的有効量にＨＩＶ- １を接触させることからなる方法。 12．ＨＩＶ- １の複製を阻害する方法において，請求項３記載の化合物の治療 的有効量にＨＩＶ- １を接触させることからなる方法。