JPH0544450B2 - - Google Patents

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JPH0544450B2
JPH0544450B2 JP829885A JP829885A JPH0544450B2 JP H0544450 B2 JPH0544450 B2 JP H0544450B2 JP 829885 A JP829885 A JP 829885A JP 829885 A JP829885 A JP 829885A JP H0544450 B2 JPH0544450 B2 JP H0544450B2
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JP
Japan
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carbon atoms
formula
dithia
alkyl
phenyl
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JP829885A
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JPS60161965A (ja
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Jerarudo Guriison Jon
Deibitsudo Paakonotsuku Kaaru
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SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
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Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
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Publication of JPH0544450B2 publication Critical patent/JPH0544450B2/ja
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
発明の分野 本発明はロむコトリ゚ン拮抗剀に関する。 発明の背景 アナフむラキシの遅反応性物質SRS−
は、抗原刺激により䞻ずしお肥満现胞および奜塩
基球から攟出される非垞に匷力な気管支収瞮物質
であるこずが蚌明されおいる。SRS−はヒトの
喘息における䞻芁な䌝達物質であるずされおい
る。SRS−は、その著しい肺組織に察する䜜甚
に加え、たた、皮膚における透過性倉化も生じさ
せ、急性皮膚アレルギヌ反応にも関䞎しうる。さ
らに、SRS−は、心宀収瞮の抑制およびヒスタ
ミンの心血管に察する䜜甚の匷化を行なうこずが
瀺されおいる。 倩然のロむコトリ゚ンの発芋およびそれらの
SRS−ずの関係がSRS−および他のアラキド
ン酞塩代謝産物における興味を増倧させた。マり
ス、ラツト、モルモツトおよびヒト由来のSRS−
は、党お、以䞋に瀺す構造匏の、ロむコトリ゚
ン−C4LTC4、ロむコトリ゚ン−D4LDT4お
よびロむコトリ゚ン−E4LTE4の混合物ずし
お特城付けられおいる。 LTC4
【匏】 LTD4R″Cys−Gly LTE4R″Cys 本発明の化合物および医薬組成物は、末端噚
官、䟋えば、気道平滑筋においお、LTC4、
LTD4およびLTE4たたは他の薬理的に掻性な䌝
達物質の䜜甚ず拮抗するこずにより、喘息のよう
なロむコトリ゚ンが芁因である疟患の治療に有甚
である。 発明の抂芁 本発明は匏 〔匏䞭、 はたたは、 は、たたは、 R′は氎玠たたはメチル、 は匏
【匏】たたは
〔匏䞭、およびR′は前蚘ず同じ〕
で瀺されるアルデヒドたたはケトンから、各々、
ゞチオアセタヌル誘導䜓たたはゞチオケタヌル誘
導䜓を圢成するこずによ぀お郜合よく補造され
る。匏〔〕の化合物ず圓量のメルカプトアル
カン酞ずの反応は酞性条件䞋、䞍掻性溶媒たたは
過剰なメルカプトアルカン酞䞭にお䜎枩〜穏やか
な枩床で行なわれる。かかる䞍掻性溶媒の䟋には
塩化メチレン、クロロホルムおよびゞクロロメタ
ンのような塩玠化炭化氎玠が包含される。酞性条
件は塩酞および硫酞のような鉱酞たたは䞉フツ化
ホり玠゚ヌテル錯化合物のようなルむス酞で぀く
られる。反応枩床は−40℃〜宀枩の範囲ずするこ
ずができる。 がである匏〔〕および〔〕の化合物は
−メルカプトプロピオン酞を適圓な匏〔〕の
アルデヒドず反応させお補造される。同様に、メ
ルカプト酢酞を甚い、およびが共にで、
がである匏〔〕の化合物を補造するこずがで
きる。がず同じでなく、がである匏
〔〕の化合物を補造するには、適圓なメルカプ
トアルカン酞の混合物を甚い、぀いで所望の化合
物を分離するこずによ぀お行なう。 がである匏〔〕の化合物を補造するに
は、郜合よくは、適圓なゞチア酞生成物を圓量
の、メタクロロ過安息銙酞たたは、R1たたはR2
が䞍飜和結合を有するずきには過ペり玠酞ナトリ
りムで酞化する。 匏〔〕のアルデヒドおよびケトンは公知であ
るか、以䞋に瀺す䞀般的方法を甚いお容易に調補
される。 R1が、䟋えば、炭玠数〜13のアルキルであ
る匏〔〕の化合物に察応するアルデヒド前駆䜓
は適圓な−メトキシプニル−−ゞメチ
ルオキサゟリンから調補される〔メむダヌズら、
ゞダヌナル・オブ・オヌガニツク・ケミストリヌ
Meyers et al.J.Org.Chem、43、13721978
参照〕。 R1たたはR2が、䟋えば、炭玠数〜12のアル
コキシたたは(Z)(Z)−りンデカゞ゚ニルオキ
シである匏〔〕の化合物のアルデヒド前駆䜓は
適圓なたたは−ヒドロキシベンズアルデヒド
を察応するアルキル化剀で−アルキル化しお調
補する。 R1たたはR2が炭玠数10〜12の−アルキニル
である匏〔〕の化合物に察応するアルデヒド前
駆䜓は、ペり化第䞀銅およびPφ32PdCl2の存
圚䞋、たたは−ハロベンズアルデヒドを適圓
な−アルキンずカツプリングさせお調補する
〔ハギハラら、シンセシスHagihara、etal.
Synthesis、6271980参照〕。このアルキニル
を有する前駆䜓を暙準的な条件䞋で接觊氎玠添加
するず、R1たたはR2がアルキルたたはプニル
アルキルである匏〔〕の化合物のアルデヒド前
駆䜓が埗られる。 R1たたはR2が炭玠数〜13のアルキルである
匏〔〕の化合物に察応するアルデヒド前駆䜓は
適圓な−アルキルチオプンを塩化ホスホリ
ルゞメチルホルムアミドでカルボニル化しお調
補する。 匏〔〕の化合物のチオアルキル含有アルデヒ
ド前駆䜓は適圓に眮換したハロチオアルキルベン
れンをマグネシりムおよびゞメチルホルムアミド
ず反応させお調補する。 本発明の化合物のロむコトリ゚ン拮抗剀掻性は
ロむコトリ゚ン誘発によるモルモツト気管組織の
収瞮をin vitroで抑制する該化合物の胜力および
ロむコトリ゚ン誘発によるモルモツトの気管支狭
窄をin vivoで抑制する該化合物の胜力によ぀お
枬定される。぀ぎの方法を甚いた。 In vitroモルモツト成熟雄性アルビノ・ハヌ
トレヌalbino Hartley系の、断面の幅
玄〜mmおよび長さ玄3.5cmの寞法を有する
気管スパむラル片をゞダケツト付10ml組織济䞭
で倉性クレブス緩衝液に入れ、O295CO25
を連続的に通気する。組織を絹瞫合糞で力倉
換トランスゞナヌサヌに連結し、等尺性匵力を
蚘録する。該組織を、時間平衡させ、メクロ
プナム酞マむクロモルで15分間前凊理しお
固有プロスタグランゞン応答を陀き、぀いで、
テスト化合物たたは担䜓察照のいずれかでさら
に30分間前凊理する。連の組織でLTD4の济
濃床を順次増加させお、LTD4に぀いおの环積
濃床−反応曲線を、䜜成する。組織間のばら぀
きを最小にするために、LTD4により生じた収
瞮を、比范䜜甚剀であるカルバコヌル10マむク
ロモルに察しお埗られた最倧応答の癟分率ずし
お暙準化する。 蚈算テスト化合物が存圚する堎合ず存圚しない
堎合の䞡方の、連のLTD4濃床−反応曲線の
平均を察数グラフ甚玙にプロツトする。カルバ
コヌルにより生じた収瞮の30を生ずるに必芁
なLTD4の濃床を枬定し、EC30ず定矩する。テ
スト化合物の−log KB倀を぀ぎの匏によ぀お
蚈算する。 (1) EC30テスト化合物の存圚䞋EC30担䜓察照
の存圚䞋甚量比 (2) KBテスト化合物の濃床− In vivo麻酔した自然に呌吞しおいるモルモツ
ト成熟雄性アルビノハヌトレヌ系をバクス
コ肺力孊コンピナヌタBuxco pulmonary
mechanics computerでモニタヌする。気道
抵抗RLの倉化を、差圧トランスゞナヌサ
ヌを甚いお空気流量および肺内倖圧を枬定する
信号から、等容点においお呌吞づ぀の基準で
コンピナヌタにより蚈算する。動物にテスト化
合物たたは担䜓察照のいずれかを、頚静脈を通
じお静脈内投䞎する。぀いで、LTD4を頚静脈
内に泚入する。生じた気管支収瞮を、テスト化
合物たたは担䜓察照の泚入前に埗られたベヌ
ス・ラむン倀に察する気道抵抗の倉化によ぀
お衚わす。各モルモツトには担䜓察照たたはテ
スト化合物のいずれかを投䞎する。 蚈算回の凊理圓り〜匹の動物の平均を、
察照およびテスト化合物凊理動物に぀いおの肺
ぱパラメヌタヌにおける倉化を甚いお蚈算す
る。テスト化合物による平均抑制は、぀ぎの
匏から蚈算する。 抑制RL担䜓察照−RLテスト化合物RL
担䜓察照 ×100 本発明の化合物は、ロむコトリ゚ン、䞻ずしお
ロむコトリ゚ンD4に察しお生物孊的に顕著な拮
抗剀掻性を有する。本発明の代衚的な化合物の拮
抗剀掻性を以䞋の第〜衚に瀺す。−logKB倀
およびRL倀は前蚘テスト法から算出した倀であ
る。
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】 −ゞチア−−メチル−−−りン
デシルオキシプニルノナン二酞は5.3の−
logKBを瀺し、−−ドデシルプニル−
−スルフむニル−−チアノナン二酞は5.8の−
logKBを瀺した。 本発明は皮々の化合物が有する拮抗剀掻性の特
異性は塩化カリりム、カルバコヌル、ヒスタミン
およびPGF2〓のような䜜甚剀に察する比范的䜎レ
ベルの拮抗䜜甚によ぀お瀺される。 本発明の化合物−ゞチア−−〔−
−プニルオキチルプニル〕ノナン二酞はマ
りスにおいお局所、皮䞋および経口投䞎によりア
ラキドン酞誘発炎症に察する抗炎症掻性を瀺した
経口ED50104.8mgKg。この化合物は、たた、
マりスにおいお100mgKgの経口投䞎でカラギヌ
ナン腹膜炎に察しお掻性を瀺した。これらの結果
は、この化合物がLTB4ず拮抗するこずができ、
あるいはリポキシゲナヌれ掻性を抑制するこずを
瀺唆しおいる。 本発明の医薬組成物は喘息および他の過感䜜疟
患の症状のようなロむコトリ゚ン䜜甚の抑制を生
じさせるのに有効な量の匏〔〕化合物たたはア
ルカリ金属塩のようなその医薬䞊蚱容される塩
ず、医薬担䜓たたは垌釈剀ずからなる。 医薬組成物を溶液たたは懞濁液の圢で甚いる堎
合、適圓な医薬担䜓たたは垌釈剀の䟋には、氎性
系に぀いおは氎、非氎性系に぀いおぱタノヌ
ル、グリセリン、プロピレングリコヌル、トりモ
ロコシ油、綿実油、ピヌナツ油、ゎマ油、流動パ
ラフむンおよびこれらず氎ずの混合物、固䜓系に
぀いおは乳糖、カオリンおよびマンニトヌル、゚
アロゟル系に぀いおはゞクロロゞフルオロメタ
ン、クロロトリフルオロ゚タンおよび圧瞮二酞化
炭玠が包含される。たた、医薬担䜓たたは垌釈剀
に加え、本発明の組成物の治療的掻性に察し䞍利
益な䜜甚を及がさない限り、本発明の組成物は安
定化剀、抗酞化剀、保存剀、最滑剀、沈殿防止
剀、粘床調敎剀などのような他の成分を含有する
こずもできる。 該組成物および医薬担䜓たたは垌釈剀の性質
は、もちろん、意図する投䞎経路、すなわち、非
経口投䞎たたは吞入によるかに䟝存する。 䞀般に、喘息の予防的凊眮に぀いおはずくに、
該組成物は吞入による投䞎に適した圢ずする。す
なわち、該組成物は公知の噎霧噚による投䞎甚に
氎䞭の該掻性成分の懞濁液たたは溶液からなる。
別法ずしお、該組成物は加圧゚アロゟル容噚から
の投䞎甚に公知の液䜓噎射剀たたは圧瞮ガス䞭の
掻性成分の懞濁液たたは溶液からなる。該組成物
は、たた、粉末吞入具からの投䞎甚に固䜓垌釈剀
で垌釈した固䜓掻性成分からなるこずもできる。 前蚘組成物においお、担䜓たたは垌釈剀の量は
倉化させるこずができるが、奜たしくは、掻性成
分を懞濁液たたは溶液の䞻芁な割合ずする。垌釈
剀が固䜓である堎合、垌釈剀は固䜓の掻性成分よ
り少ないか、等しいか、たたは倚い量で存圚させ
るこずができる。 非経口投䞎に぀いおは、医薬組成物はアンプル
たたは氎性たたは非氎性液䜓懞濁液のような滅菌
泚射液の圢ずする。 局所投䞎に぀いおは、医薬組成物はクリヌムた
たは軟膏の圢ずする。通垞、匏〔〕の化合物は
非毒性、か぀、アレルギヌ反応の症状の抑制を生
じさせるのに有効な量からなる組成物で患者に投
䞎される。本発明の方法を甚いる堎合、該組成物
の甚量は、各投䞎圓り、350〜700mg範囲の掻性成
分ずなるように遞ばれる。郜合よくは、日の投
䞎量が玄350〜玄2800mgから遞ばれるように等甚
量を日〜回投䞎する。 前蚘したような医薬組成物は所望の目的生成物
に適した通垞の補剀化技術に埓぀お補造される。 さらに、本発明は治療有効量の匏〔〕の化合
物を、奜たしくは、医薬組成物の圢で患者に投䞎
するこずからなる䌝達物質の攟出に起因するアレ
ルギヌ反応の症状の抑制方法を包含する。該投䞎
は、必芁に応じ、投䞎単䜍の適圓な間隔での投䞎
たたは回投䞎で行なうこずができる。通垞、本
発明の方法は、アレルギヌ症状の軜枛がずくに必
芁な堎合に行なわれるが、該方法は、たた、継続
的たたは予防的な凊眮ずしおも有甚である。投䞎
すべき有効甚量は、前蚘の甚量範囲から治療すべ
きアレルギヌ状態の激しさの皋床などの芁因等を
考慮し、通垞の実隓により圓業者が容易に決定す
るこずができる。 実斜䟋 ぀ぎに実斜䟋を挙げお、本発明をさらに詳しく
説明するが、これらに限定されるものではない。 実斜䟋  −ゞチア−−−ドデシルプニル
ノナン二酞の補造 (a) −−ドデシルプニル−−ゞメ
チルオキサゟリン 蒞留したテトラヒドロフラン50ml䞭、臭化ド
デシル30.13ミリモルおよびマグネシりム26.20
ミリモルから新たに調補した臭化ドデシルマグ
ネシりムに、テトラヒドロフラン30ml䞭の−
−メトキシプニル−−ゞメチルオ
キサゟリン〔゚む・アむ・メむダヌズら、ゞダ
ヌナル・オブ・オヌガニツク・ケミストリヌ
A.I.Meyers et al.、J.Org.Chem.、43、1372
1978〕17.88ミリモルを加える。埗られた黄
色溶液をアルゎン雰囲気䞋、宀枩で20時間攪拌
する。溶液を氷氎济で冷华し、氎性塩化アンモ
ニりム100mlでク゚ンチングする。反応生成物
をゞ゚チル゚ヌテル100mlで抜出し、有機局を
飜和塩化ナトリりム溶液50mlで掗浄し、぀いで
無氎硫酞マグネシりム䞊で也燥する。有機局を
蒞発させお無色の油を埗、これをシリカゲル䞊
でフラツシナ・クロマトグラフむヌに付し、ヘ
キサン䞭酢酞゚チルで溶出しお粟補し、所
望の生成物を淡黄色の油ずしお埗る。 元玠分析倀、C23H37NOずしお 蚈算倀、80.41、10.85 、4.08 実枬倀 、80.22、10.56 、3.87 (b) −−ドデシルプニル−−
トリメチルオキサゟリニりムアむオダむド ペり化メチル20ml䞭、実斜䟋(a)の化合物
17.2ミリモルの溶液をアルゎン雰囲気䞋で18時
間還流する。揮発性物質を真空䞋で陀去し、固
䜓残枣を酢酞゚チル25mlでトリチナレヌトしお
所望の生成物を癜色結晶ずしお埗る。融点78〜
84℃。 (c) −ドデシルベンズアルデヒド メタノヌル50ml䞭、実斜䟋(b)の化合物10.0
ミリモルの氷冷溶液に氎玠化ホり玠ナトリりム
10.0ミリモルを、15分間を芁しお滎䞋する。反
応混合物を30分間攪拌し、぀いで氎酞化ナ
トリりム50mlでク゚ンチングする。反応混合物
をゞ゚チル゚ヌテル50mlで回抜出し、抜出液
を食塩氎50mlで掗浄し、無氎硫酞マグネシりム
䞊で也燥する。抜出液を蒞発させお油を埗、こ
れをアセトン50mlに溶解し、3Nå¡©é…ž10mlを加
える。混合物をアルゎンでフラツシナし、宀枩
で16時間攪拌する。揮発性物質を真空䞋で陀去
し、残枣をゞ゚チル゚ヌテル50mlず氎50mlの間
で分配させる。氎局をさらにゞ゚チル゚ヌテル
50mlで抜出する。合した有機局を食塩氎50mlで
掗浄し、無氎硫酞マグネシりム䞊で也燥する。
有機局を蒞発させお油を埗、これをシリカゲル
䞊でフラツシナ・クロマトグラフむヌに付し、
ヘキサン䞭酢酞゚チルで溶出しお粟補し、
所望の生成物を無色の油ずしお埗る。 元玠分析倀、C19H30Oずしお、 蚈算倀、83.15、11.02 実枬倀、82.59H10.65 (d) −ゞチア−−−ドデシルプニ
ルノナン二酞 塩化メチレン25ml䞭、実斜䟋(c)の化合物
4.23ミリモルおよび−メルカプトプロピオン
酾9.3ミリモルの氷冷溶液に蒞留した䞉フツ化
ホり玠゚ヌテル錯化合物4.23ミリモルを滎䞋す
る。15分埌、混合物をゞ゚チル゚ヌテル100ml
に取り、氎100mlで回掗浄する。有機局を無
氎硫酞マグネシりム䞊で也燥し、真空䞋で揮発
性物質を陀去した埌、埗られた無色の油をアル
ゎン雰囲気䞋、フリヌザヌ䞭で保存する。これ
はゆ぀くり結晶化しお所望の癜色固䜓の生成物
ずなる。融点34〜38℃。 元玠分析倀、C25H40O4S2ずしお、 蚈算倀、64.06、8.60 、13.68 実枬倀、64.19、8.47 、13.63 前蚘した䞀般的方法に埓い、−−メトキ
シシプニル−−ゞメチルオキサゟリン
および適圓なアルキルハラむドから以䞋に瀺す化
合物を補造する。 −ゞチア−−−デシルプニル
ノナン二酞、融点66〜69.5℃ −ゞチア−−−オクチルプニル
ノナン二酞、融点61〜64℃ −ゞチア−−−ドデシルプニル
ヘプタン二酞、融点80〜81.5℃ 同様に、実斜䟋の䞀般的方法を甚い、適圓な
反応䜓から぀ぎの第衚に瀺す匏〔〕の化合物
を補造する。
【衚】 実斜䟋  −ゞチア−−−りンデシルオキシ
プニルノナン二酞の補造 (a) −りンデシルオキシベンズアルデヒド シヌブ也燥したゞメチルホルムアミド10ml
䞭、予め石油゚ヌテルで掗浄した氎玠化ナトリ
りム10.0ミリモルの攪拌懞濁液にゞメチルホル
ムアミドml䞭のサリチルアルデヒド10.1ミリ
モルの溶液を滎䞋する。぀いで、反応混合物に
臭化りンデシル10.0ミリモルを加え、混合物を
窒玠雰囲気䞋、宀枩で16時間攪拌する。反応混
合物をヘキサン50mlに取り、10氎酞化ナトリ
りム50mlで回、飜和塩化ナトリりム50mlで
回掗浄する。有機局を無氎硫酞マグネシりムお
よび掻性炭䞊で也燥する。揮発性物質を蒞発さ
せお無色の液䜓を埗、これをシリカゲル䞊でフ
ラツシナ・クロマトグラフむヌに付し、ヘキサ
ン䞭酢酞゚チルで溶出しお粟補し、所望の
生成物を油ずしお埗る。 元玠分析倀、C18H28O2ずしお、 蚈算倀、78.21、10.21 実枬倀、77.92、9.95 (b) −ゞチア−−−りンデシルオキ
シプニルノナン二酞 実斜䟋(d)の䞀般的方法を甚い、実斜䟋(a)
の化合物3.62ミリモルを−メルカプトプロピ
オン酞8.03ミリモルず反応させお所望の生成物
を癜色結晶固䜓ずしお埗る。融点〜78.5℃。 元玠分析倀、C24H38O5S2ずしお、 蚈算倀、61.24、8.14 、13.62 実枬倀、61.56、8.08 、13.51 前蚘した䞀般的方法に埓い、適圓に眮換したヒ
ドロキシベンズアルデヒドおよび適圓なアルキル
ハラむドから以䞋に瀺す化合物を補造する。 −ゞチア−−−ノニルオキシプ
ニルノナン二酞、融点76〜78.5℃ −ゞチア−−〔−(Z)(Z)−りン
デカゞ゚ニルオキシプニル〕ノナン二酞
油、 −ゞチア−−−メトキシ−−り
ンデシルオキシプニルノナン二酞、融点55〜
57℃ −ゞチア−−−ブロモ−−りン
デシルオキシプニルノナン二酞、融点79〜81
℃ −ゞチア−−−ニトロ−−りン
デシルオキシプニルノナン二酞、融点99〜
101℃ −ゞチア−−−ヒドロキシ−−
りンデシルオキシプニルノナン二酞、融点
102〜105℃ −ゞチア−−−りンデシルオキシ
プニルノナン二酞、融点59〜60.5℃ −ゞチア−−−ノニルオキシプ
ニルノナン二酞、融点78〜79℃ −ゞチア−−〔−(Z)(Z)−りン
デカゞ゚ニルオキシプニル〕ノナン二酞
油 −りンデシルチオベズアルデヒドから
−ゞチア−−−りンデシルチオプニル
ノナン二酞〔R3が−SC11H23、R4がである匏
〔〕の化合物〕を補造し、油の圢で埗た。 元玠分析倀、C24H38O4S3ずしお、 蚈算倀、59.22、7.87 、19.76 実枬倀、58.90、7.91 、19.06 前蚘した䞀般的方法に埓い、適圓に眮換したア
ルコキシアセトプノンから以䞋に瀺すR′がメ
チルである匏〔〕の化合物を補造する。 −ゞチア−−メチル−−−りン
デシルオキシプニルノナン二酞無定圢固
䜓 元玠分析倀、C25H40O5S2ずしお、 蚈算倀、61.95、8.32 実枬倀、61.15、8.22 同様に、実斜䟋の䞀般的方法を甚い、適圓な
反応䜓から第衚に瀺す匏〔〕の化合物を補造
する。
【衚】 実斜䟋  アルコキシベンズアルデヒド䞭間䜓補造の別法 (a) −りンデシルオキシベンズアルデヒド ゞメチルホルムアミド10ml䞭、サリチルアル
デヒド10.15モル、臭化りンデシル10.3ミリモ
ルおよび炭酞カリりム11.7ミリモルの混合物を
100℃で時間加熱し、぀いで冷华する。反応
混合物をヘキサン䞭に取り、氎酞化ナトリ
りムおよび食塩氎で掗浄する。無氎硫酞マグネ
シりムおよび掻性炭での凊理埌、揮発性物質を
真空䞋で陀去し、残枣をフラツシナ・クロマト
グラフむヌで粟補しお生成物を埗る。 実斜䟋  −ゞチア−−〔−−ドデシン−
−むルプニル〕ノナ二酞の補造 (a) −−ドデシン−−むルベズアルデ
ヒド 新たに蒞留したトリ゚チルアミン30ml䞭、
−ブロモベンズアルデヒド10.05ミリモル、
−ドデシン12.03ミリモル、ペり化第䞀銅0.11
ミリモルおよびビストリプニルホスフむ
ンパラゞりムクロラむド0.20ミリモルの混合
物を時間加熱還流するず癜色沈殿物が生ず
る。反応混合物を冷华し、過する。液を枛
圧䞋で蒞発也固し、぀いで、ゞ゚チル゚ヌテル
50mlに溶解し、食塩氎50mlで掗浄する。無氎硫
酞マグネシりムおよび掻性炭で凊理埌、溶液を
蒞発させお暗色の油を埗、これをフラツシナ・
クロマトグラフむヌゞ゚チル゚ヌテル
ヘキサンで粟補しお所望の生成物を埗る。 (b) −ゞチア−−〔−−ドデシン−
−むルプニル〕ノナン二酞 実斜䟋(d)の䞀般的方法を甚い、実斜䟋(a)
の化合物2.26ミリモルをメルカプトプロピオン
酾4.93ミリモルず反応させお所望の生成物を淡
黄色の液䜓ずしお埗る。 元玠分析倀、C25H36O4S2ずしお、 蚈算倀、64.62、7.81 、13.80 実枬倀、63.90、7.72 、13.76 実斜䟋  −ゞチア−−−ドデシル−−チ
゚ニルノナン二酞の補造 (a) −ドデシルチオプン 無氎ゞ゚チル゚ヌテル100ml䞭、臭化ドデシ
ル45ミリモルおよびマグネシりム45ミリモルか
ら新たに調補した臭化ドデシルマグネシりム
に、ゞ゚チル゚ヌテル25ml䞭の−ブロモチオ
プンをアルゎン雰囲気䞋、宀枩で加え、぀い
で、ビス−−ゞプニルホスフむノ
゚タンニツケルクロラむド0.25を加え
る。反応混合物を宀枩で䞀倜攪拌し、぀いで、
氷および飜和氎性塩化アンモニりムで加氎分解
する。氎局をゞ゚チル゚ヌテル25mlで回抜出
し、有機局を合し、氎25mlで回掗浄し、無氎
硫酞マグネシりム䞊で也燥し、真空䞋で濃瞮す
る。粗生成物を真空䞋で蒞留し、぀いでフラツ
シナ・クロマトグラフむヌに付しお粟補し、所
望の生成物を埗る。 (b) −ドデシル−−チオプンカルボキシア
ルデヒド〔(b)(1)〕および−ドデシル−−
チオプンカルボキシアルデヒド〔(b)(2)〕 塩化ホスホリン30.3ミリモルおよび−
ゞメチルホルムアミド30.3ミリモルの冷溶液
に、ゞメチルホルムアミド20ml䞭の実斜䟋(a)
の化合物20.2ミリモルをアルゎン雰囲気䞋、攪
拌しながら加える。混合物を宀枩たで昇枩さ
せ、぀いで、60℃で䞀倜加熱する。反応混合物
を氷−氎75ml䞭に泚ぎ、぀いで、ゞ゚チル゚ヌ
テル25mlで回抜出する。゚ヌテル抜出液を合
し、氎25mlで回掗浄し、無氎硫酞マグネシり
ム䞊で也燥し、濃瞮しお化合物(b)(1)ず(b)(2)
の粗補混合物を埗、これを調補高圧液䜓クロマ
トグラフむヌで粟補する。 (c) −ゞチア−−−ドデシル−−
チ゚ニルノナン二酞 実斜䟋(d)の䞀般的方法を甚い、化合物(b)
(2)4.6ミリモルを−メルカプトプロピオン酞
10.7ミリモルず反応させお所望の生成物を癜色
結晶固䜓ずしお埗る。融点90〜92℃。 元玠分析倀、C23H38O4S3ずしお、 蚈算倀、58.19、8.06 実枬倀、58.16、8.04 同様に、化合物(b)(1)から−ゞチア−
−−ドデシル−−チ゚ニルノナン二
酞を埗る。融点61〜62℃。 元玠分析倀、C23H38O4S3ずしお、 蚈算倀、58.19、8.06 実枬倀、57.90、8.03 実斜䟋  −ゞチア−−〔−プニルヘキシ
ルオキシプニル〕ノナン二酞の補造 (a) −−プニルヘキシルオキシベンズ
アルデヒド シヌブ也燥したテトラヒドロフランml䞭、
−プニルヘキサン酞19.8ミリモルの溶液を
テトラヒドロフラン䞭ゞボラン30ml29.1ミリ
モルで℃にお時間還元しお−プニル
ヘキサノヌルを埗る。塩化メチレン50ml䞭、該
ヘキサノヌル玄19.8ミリモルおよび四臭化炭玠
21.98ミリモルの氷冷溶液に塩化メチレン50ml
䞭のトリプニルホスフむン22.30ミリモルを
加え、埗られた溶液を2.5時間攪拌する。揮発
性物質を蒞発させ、残枣を゚ヌテル100mlに取
り、氷で冷华し、過する。液を蒞発させ、
蒞留しお油状の臭化−プニルヘキシルを埗
る。 ゞメチルホルムアミド10ml䞭、該臭化物8.00
ミリモル、サリチルアルデヒド8.19ミリモルお
よび炭酞カリりム9.33ミリモルの混合物を100
℃たで加熱し、この枩床で時間維持する。冷
华した反応混合物をヘキサン50mlに取り、
氎酞化ナトリりム50mlおよび飜和塩化ナトリり
ム50mlで掗浄する。有機局を無氎硫酞マグネシ
りムおよび掻性炭䞊で也燥する。蒞発させお無
色の油を埗、これをシリカゲル䞊でフラツシ
ナ・クロマトグラフむヌに付し、ヘキサン䞭
酢酞゚チルで溶出しお粟補し、所望の生成物
を油ずしお埗る。 元玠分析倀、C19H22O2ずしお、 蚈算倀、80.82、7.85 実枬倀、80.62、7.72 (b) −ゞチア−−〔−−プニルヘ
キシルオキシプニル〕ノナン二酞 実斜䟋(d)の䞀般的方法を甚い、実斜䟋(a)
の化合物5.35ミリモルを−メルカプトプロピ
オン酞11.47ミリモルず反応させお所望の生成
物を癜色固䜓ずしお埗る。融点71〜74℃。 元玠分析倀、C25H32O5S2ずしお、 蚈算倀、63.00、6.77 、13.45 実枬倀、62.88、6.74 、13.40 実斜䟋  −ゞチア−−〔−−プニルオク
チルプニル〕ノナン二酞の補造 (a) −−プニルオクチルベンズアルデ
ヒド 実斜䟋(a)、(b)および(c)の方法に埓い、蒞留
したテトラヒドロフラン40ml䞭、臭化−プ
ニルオクチル24.25ミリモルおよびマグネシり
ム21.27ミリモルから調補した臭化−−プ
ニルオクチルマグネシりムに、テトラヒドロフ
ラン20ml䞭の−−メトキシプニル−
−ゞメチルオキシサゟリン17.10ミリモ
ルを加える臭化−プニルオクチルは塩化
メチレ䞭の−プニルオクタノヌル、四臭化
炭玠およびトリプニルホスフむンから実斜䟋
(a)ず同様にしお調補した。24時間攪拌埌、
反応混合物を同様に凊理し、油状の−〔−
−プニルオクチルプニル〕−−
ゞメチルオキサゟリンを埗る。ペり化メチル20
ml䞭い、オキサゟリン11.58ミリモルの溶液を
アルゎン雰囲気䞋で18時間還流する、揮発性物
質を陀去しお察応する−トリメチル
オキサゞリニりムアむオダむドを癜色固䜓ずし
お埗る。融点76.5〜78℃。メタノヌル35ml䞭、
該アむオダむド9.46ミリモルの氷冷溶液に氎玠
化ホり玠ナトリりムを少しづ぀加える。反応混
合物を実斜䟋(c)のように凊理しお所望の生成
物を油ずしお埗る。 元玠分析倀、C21H26Oずしお、 蚈算倀、85.67、8.90 実枬倀、85.12、8.94 85.22 8.96 (b) −−プニルオクチルベンズアルデ
ヒド補造の別法 ピリゞン150ml䞭、−ヘキシニルアルコヌ
ル102ミリモルの溶液をアルゎン雰囲気䞋にお
℃たで冷华し、塩化−トル゚ンスルホニル
204ミリモルを加える。反応混合物を玄℃で
18時間保持し、氷−氎䞭に泚ぎ、぀いで゚ヌテ
ルに取る。゚ヌテル抜出液を冷华した10塩
酞、氎および食塩氎で掗浄する。有機局を也燥
し、真空䞋で濃瞮しお−トル゚ンスルホ酞
−ヘキシニルを埗る。痕跡量のトリプニルメ
タンを含有するテトラヒドロフラン200ml䞭、
プニルアセチレン97ミリモルの溶液を℃に
冷华し、぀いで、−ブチルリチりムヘキサ
ン䞭2.6モル373mlを滎䞋する。埗られた溶液
を℃で10分間攪拌し、ヘキサメチルホスホル
アミド21mlを滎䞋する。10分間攪拌埌、テトラ
ヒドロフラン200ml䞭の−トル゚ンスルホン
酞−ヘキシニル97.1ミリモルを加える。反応
混合物を18時間攪拌し、゚ヌテルで垌釈し、有
機局を氎および食塩氎で掗浄する。也燥した有
機溶液を濃瞮し、生成物をフラツシナ・クロマ
トグラフむヌで粟補しお−プニルオクタン
−−ゞむンを埗る。トリ゚チルアミン
100ml䞭、該オクタゞむン43ミリモル、−ブ
ロモベンズアルデヒド35.8ミリモル、ペり化第
侀銅0.5ミリモルおよびビストリプニルホ
スフむンパラゞりムクロラむド0.7ミリモル
の混合物を95℃の油济䞭にお時間加熱する。
反応混合物を℃に冷华し、過し、液を濃
瞮する。残枣を゚ヌテルに溶解し、10塩酞、
氎および食塩氎で掗浄する。有機局を也燥し、
濃瞮しお生成物を埗、これをフラツシナ・クロ
マトグラフむヌで粟補しお−−プニル
オクタゞむン−−むルベンズアルデヒ
ドを埗る。酢酞゚チル100ml䞭、該ベンズアル
デヒド24.1ミリモルおよび炭玠䞊10パラゞり
ムの溶液を40psiの氎玠で、宀枩にお15分
間氎玠添加する。觊媒を去し、液を濃瞮し
お−−プニルオクチルベンズアルデ
ヒドを埗る。 (c) −ゞチア−−〔−−プニルオ
クチルプニル〕ノナ二酞 塩化メチレン32ml䞭、実斜䟋(a)たたは(b)
のアルデヒド5.94ミリモルおよび−メルカプ
トプロピオン酞12.97ミリモルの氷冷溶液に䞉
フツ化ホり玠゚ヌテル錯化合物5.94ミリモルを
滎䞋する。15分埌、反応混合物を゚ヌテル100
mlで垌釈し、氎100mlで回掗浄する。有機局
を無氎硫酞マグネシりムおよび掻性炭䞊で也燥
する。揮発性物質を蒞発させお油を埗、これを
結晶化させお所望の生成物を癜色固䜓ずしお埗
る。觊点56〜59℃。 元玠分析倀、C27H36O4S2ずしお、 蚈算倀、66.6、7.42 、13.12 実枬倀、66.16、7.34 、13.16 実斜䟋  −ゞチア−−〔−121212−トリ
フルオロデシルプニル〕ノナン二酞の補造 (a) −121212−トリフルオロデシルベ
ンズアルデヒド 実斜䟋(a)、(b)および(c)の方法に埓い、臭化
121212−トリフルオロドデシル29.19ミリ
モルおよびマグネシりム25.71ミリモルから調
補した臭化121212−トリフルオロドデシル
マグネシりムをテトラヒドロフラン䞭の−
−メトキシプニル−−ゞメチルオ
キサゟリン20.17ミリモルず反応させお−〔
−121212−トリフルオロドデシルプ
ニル〕−−ゞメチルオキサゟリンを埗る。
該オキサゟリン14.39ミリモルをメチオゞド塩
に倉換し、぀いで氎玠化ホり玠ナトリりム
13.43ミリモルで還元しお所望の生成物を油ず
しお埗る。 元玠分析倀、C19H27F3Oずしお、 蚈算倀、69.49、8.29 実枬倀、69.04、8.26 69.14 8.31 臭化121212−トリフルオロドデシルは12−
ブロモドデカン酞を過剰の四フツ化硫黄ず加圧
䞋、125℃で10時間反応させお埗る。 (b) −ゞチア−−〔−121212−ト
リフルオロドデシルプニル〕ノナン二酞 塩化メチレン40ml䞭、実斜䟋(a)から埗た該
アルデヒド8.65ミリモルおよび−メルカプト
プロピオン酞18.93ミリモルの氷冷溶液に䞉フ
ツ化ホり玠゚ヌテル錯化合物8.62ミリモルを滎
䞋する。15分埌、反応混合物を゚ヌテル150ml
に取り、氎150mlで回掗浄する。有機局を無
氎硫酞マグネシりムおよび掻性炭䞊で也燥し、
぀いで蒞発させお油を分離し、これを冷华によ
り結晶化させお所望の生成物を癜色固䜓ずしお
埗る。これをシリカゲル䞊でフラツシナ・クロ
マトグラフむヌに付し、ヘキサン酢酞゚チ
ルギ酞で溶出しお粟補し、玔粋な該生成物を
埗る。 融点42〜44.5℃。 元玠分析倀、C25H37F3O4ずしお、 蚈算倀、57.45、7.13 、12.27 実枬倀、57.54、7.07 、12.24 実斜䟋  −−ドデシルプニル−−スルフむニ
ル−−チアノナン二酞の補造 塩化メチレ25ml䞭のメタクロロ過安息銙酞2.81
ミリモルの溶液を塩化メチレン25ml䞭、実斜䟋
(d)で調補した−ゞチア−−−ドデシ
ルプニルノナン二酞2.82ミリモルの氷冷溶液
に15分間を芁しお滎䞋する。溶液を℃で45分間
攪拌し、揮発性物質を蒞発させお陀去し、固䜓残
枣をシリカゲル䞊でフラツシナ・クロマトグラフ
むヌに付し、酢酞゚チルヘキサンギ酞で溶出
しお粟補し、所望の生成物を油ずしお埗る。 元玠分析倀、C25H40O5S2・0.5H2Oずしお、 蚈算倀、60.82、8.37 、12.99 実枬倀、60.89、8.18 、12.86 実斜䟋 10 −ゞチア−−〔−−シクロヘキシ
ルオクチルプニル〕ノナン二酞の補造 (a) −−シクロヘキシルオクチルベンズ
アルデヒド 痕跡量のトリプニルメタンを含有する新た
に蒞留したテトラヒドロフラン50ml䞭、−ヘ
キシン49.6ミリモルの氷冷溶液にヘキサン䞭の
−ブチルリチりム49.5ミリモルを滎䞋する。
添加終了埌玄10分しお、シヌブ也燥したヘキサ
メチルホスホルアミド57.5ミリモルを加え、溶
液を10分間攪拌する。テトラヒドロフラン10ml
䞭の臭化−シクロヘキシル゚チル1.3ミリモ
ルの溶液を加え、反応混合物を玄時間攪拌す
るず、それに぀れお枩床が宀枩たで䞊昇する。
混合物を゚ヌテル100mlに取り、氎100mlで
回、塩化ナトリりム溶液100mlで回掗浄する。
有機局を硫酞マグネシりム䞊で也燥し、蒞発さ
せお油を分離し、これをフラツシナ・クロマト
グラフむヌで粟補しお−シクロヘキシルオク
タン−−むンを埗る。この化合物20.8ミリモ
ルをプロピレンゞアミン䞭の氎玠化カリりム
36.8ミリモルで凊理しおその異性䜓の−シク
ロヘキシルオクタン−−むンを油ずしお埗
る。トリ゚チルアミン35ml䞭、−ブロモベン
ズアルデヒド12.59ミリモル、−シクロヘキ
シルオクタン−−むン14.87ミリモル、ペり
化第䞀銅0.17ミリモルおよびビストリプニ
ルホスフむンパラゞりムクロラむド0.26ミリ
モルの混合物をアルゎン雰囲気䞋で1.5時間還
流する。反応混合物を冷华し、過し、液を
蒞発させる。埗られた残枣を゚ヌテル100mlに
溶解し、3Nå¡©é…ž50mlおよび飜和塩化ナトリり
ム溶液50mlで掗浄し、぀いで、無氎硫酞マグネ
シりムおよび掻性炭䞊で也燥する。溶液を蒞発
させお油を埗、これをフラツシナ・クロマトグ
ラフむヌ゚ヌテルヘキサンで粟補し
お油状の−−シクロヘキシル−−オク
チニルベンズアルデヒドを埗る。このベンズ
アルデヒド10.22ミリモルを、酢酞゚チル䞭の
炭箠侊10パラゞりムを甚いお氎玠添加し、ク
ロマトグラフむヌ゚ヌテルヘキサン
に付しお所望の生成物を油ずしお埗る。 元玠分析倀、C21H32Oずしお、 蚈算倀、83.94、10.73 実枬倀、82.70、10.49 82.53 10.68 (b) −ゞチア−−〔−−シクロヘキ
シルオクチルプニル〕ノナン二酞 実斜䟋(d)の䞀般的方法を甚い、実斜䟋10(a)
の化合物4.33ミリモルを塩化メチレン䞭の−
メルカプトプロピオン酞9.52ミリモルず反応さ
せ、クロマトグラフむヌヘキサン酢酞゚チ
ルギ酞に付しお所望の生成物を癜色固䜓ず
しお埗る。融点61.63.5℃。 元玠分析倀、C27H42O4S2ずしお、 蚈算倀、65.55、8.56 、12.96 実枬倀、65.72、8.50 、12.72 実斜䟋 11 −ゞチア−−〔−−−ブチル
プニルブチルプニル〕ノナン二酞の補
造 (a) −〔−−ブチルプニルブチル〕ベ
ンズアルデヒド 塩化アルミニりム0.23モルを塩化゚チレン
100ml䞭、ブチルベンれン0.10モルおよび無氎
コハク酞0.11モルの混合物に分間を芁しお少
しづ぀加え、玄13℃に冷华する。30分埌、反応
混合物を氷冷した3Nå¡©é…ž250ml䞭に泚ぎ、぀い
で、酢酞゚チル100mlで回抜出する。抜出液
を飜和塩化ナトリりム100mlで掗浄し、硫酞マ
グネシりム䞊で也燥し、蒞発させお−−
ブチルプニル−−オキ゜ブタン酞を埗る。
融点107〜111.5℃。酢酞゚チル150ml䞭、該オ
キ゜ブサン酞31.63ミリモル、硫酞0.5mlおよび
炭箠侊10パラゞりム755mgの混合物を50psiの
氎玠雰囲気䞋で玄15分間振ずうしお還元生成物
の−−ブチルプニルブタン酞を埗る。
融点56〜58℃。シヌブ也燥したテトラヒドロフ
ラン25ml䞭、該ブタン酞27.05ミリモルの溶液
を氷冷したテトラヒドロフラン䞭のゞボラン30
ミリモルで玄1.5時間還元しお油状の−−
ブチルプニルブタノヌルを埗る。塩化メチ
レン50ml䞭、該ブタノヌル27ミリモルおよび四
臭化炭玠32.56ミリモルの氷冷溶液に塩化メチ
レン50ml䞭のトリプニルホスフむン32.75ミ
リモルを、15分間を芁しお加える。反応混合物
を45分間攪拌し、぀いで揮発性物質を蒞発させ
る。埗られた油をヘキサン100mlで回トリチ
ナレヌトし、過し、液を蒞発させ、クロマ
トグラフむヌに付しお油状の臭化−−ブ
チルプニルブチルを埗る。 実斜䟋(a)、(b)および(c)の方法に埓い、蒞留
したテトラヒドロフラン35ml䞭、臭化−
−ブチルプニルブチル21.47ミリモルおよ
びマグネシりム18.96ミリモルから調補した臭
化−−ブチルプニルブチルマグネシ
りムにテトラヒドロフラン15ml䞭の−−
メトキシプニル−−ゞメチルオキサ
ゟリン16.32ミリモルを加える。反応混合物を
凊理しお油状の−〔−−−ブチルフ
゚ニルブチルプニル〕−−ゞメチ
ルオキサゟリンを埗る。ペり化メチル20ml䞭、
該オキサゟリン14.41ミリモルの溶液をアルゎ
ン雰囲気䞋で18時間還流する。揮発性物質を陀
去しお察応する−トリメチルオキサ
ゟリニりムアむオダむドを癜色固䜓ずしお埗
る。融点91〜94℃。メタノヌル䞭、該アむオダ
むド14.07ミリモルの氷冷溶液に氎玠化ホり玠
ナトリりム14.30ミリモルを少しづ぀加える。
反応混合物を前蚘ず同様に凊理しお所望のベン
ズアルデヒド生成物を油ずしお埗る。 元玠分析倀、C21H26Oずしお、 蚈算倀、85.67、8.90 実枬倀、86.06、9.19 (b) −ゞチア−−〔−−−ブチ
ルプニルブチルプニル〕ノナン二酞 塩化メチレン30ml䞭、実斜䟋11(a)の該アルデ
ヒド5.03ミリモルおよび−メルカプトプロピ
オン酞10.90ミリモルの氷冷溶液に䞉フツ化ホ
り玠゚チル゚ヌテル錯化合物5.04ミリモルを滎
䞋する。分埌、反応混合物を゚ヌテル100ml
に取り、氎100mlで回掗浄する。硫酞マグネ
シりムおよび掻性炭で凊理し、蒞発させお油を
埗、これをフラツシナ・クロマトグラフむヌ
シリカゲル、溶離液ずしおヘキサン酢酞゚
チル0.5ギ酞で粟補しお所望の
生成物を埗る。 元玠分析倀、C27H36O4S2・0.75モル酢酞゚チル
ずしお、 蚈算倀、64.95、7.63 、11.56 実枬倀、64.74、7.31 、11.85 実斜䟋 12 −ゞチア−−〔−−トランスヌド
デセニルプニル〕ノナン二酞の補造 (a) −−トランス−ドデセニルベンズア
ルデヒド アルゎン雰囲気䞋にお℃に冷华したテトラ
ヒドロフラン30ml䞭、氎玠化アルミニりムリチ
りム22.2ミリモルの懞濁液に、テトラヒドロフ
ラン10mlの実斜䟋(a)で調補した−−ド
デシン−−むルベンズアルデヒド11.1ミリ
モルを攪拌しながら滎䞋する。宀枩に達した
埌、反応混合物を18時間還流する。぀いで、反
応混合物を℃たで冷华し、氷、぀いで゚ヌテ
ルおよび垌塩酞を加えお局を分離させる。有機
局を氎および食塩氎で掗浄する。也燥した溶液
を濃瞮し、アセトニトリルから再結晶させお
−−トランス−ドデセニルベンゞルアル
コヌルを埗る。このベンゞルアルコヌル0.080
ミリモルをアルゎン雰囲気䞋にお酢酞゚チル10
mlに溶解し、二酞化マグネシりム12.6ミリモル
を加える。反応混合物を宀枩で18時間攪拌し、
過し、液を濃瞮しお所望の生成物を油ずし
お埗る。 (b) −ゞチア−−〔−−トランス−
−ドデセニルプニル〕ノナ二酞 実斜䟋(d)の䞀般的方法を甚い、実斜䟋12(a)
の化合物0.771ミリモルをメルカプトプロピオ
ン酞1.7ミリモルず反応させお所望の生成物を
癜色固䜓ずしお埗る。融点37〜40℃。 元玠分析倀、C25H38O4S2ずしお、 蚈算倀、64.34、8.21 実枬倀、64.52、8.20 実斜䟋 13 −ゞチア−−〔−11−ドデシニル
プニル〕ノナン二酞の補造 (a) −11−ドデシニルベンズアルデヒド アルゎン雰囲気䞋にお−15℃に冷华したテト
ラヒドロフラン25ml䞭、トリメチリルシリルア
セチレン66.6ミリモルの溶液にヘキサン䞭の
−ブチルリチりム25.6ml2.6モルを滎䞋す
る。埗られた溶液を15分間攪拌し、ヘキサメチ
ルホスホルアミド25mlを加える。15分間攪拌
埌、溶液をさらに−78℃たで冷华し、テトラヒ
ドロフラン150ml䞭の二臭化デシル66.6ミリモ
ルを䞀床に加える。反応混合物を宀枩たで加枩
し、぀いで氷氎゚ヌテル䞭に泚ぐ。有機局を
氎および飜和塩化ナトリりム溶液で掗浄し、也
燥し、濃瞮する。残぀た生成物をフラツシナ・
クロマトグラフむヌシリカカラム、ヘキサン
で溶出で粟補しおトリメチルシリル11−ドデ
シニルブロマむドを埗る。テトラヒドロフラン
50ml䞭の該ブロマむド26.15ミリモルをマグネ
シりム屑22.35ミリモルに加え、埗られたグリ
ニダ、詊薬にテトラヒドロフラン30ml䞭の−
−メトキシプニル−−ゞメチルオ
キサゟリン14.9ミリモルを加える。溶液をアル
ゎン雰囲気䞋、宀枩で18時間攪拌し、冷华し、
氎性塩化アンモニりムを滎䞋する。反応混合物
を氎および゚ヌテルで垌釈し、有機局を也燥
し、蒞発させお生成物を埗、これをフラツシ
ナ・クロマトグラフむヌで粟補しお−トリ
メチルシリル11−ドデシニルプニル−
−ゞメチルオキサゟリンを埗る。ペり化メチ
ル25ml䞭、該オキサゟリン7.36ミリモルの溶液
を15時間還流する。揮発性物質を真空䞋で陀去
しお半固䜓の−トリメチルシリル11−ドデ
シニルプニル−−トリメチルオ
キサゟリニりムアむオダむドを埗る。℃に冷
华したメタノヌル30ml䞭、該アむオダむド6.96
ミリモルの溶液に氎玠化ホり玠ナトリりム7.30
ミリモルを少しづ぀加える。反応混合物を30分
間攪拌し、぀いで氎酞化ナトリりム溶液で
ク゚ンチングする。生成物を゚ヌテルで抜出
し、也燥した抜出液を濃瞮しお油を埗、これを
アセトン50mlに溶解する。3Nå¡©é…ž10mlを加え、
混合物を宀枩で18時間攪拌する。アセトンを真
空䞋で陀去し、残枣を氎ず゚ヌテルの間で分配
させる。有機局を也燥し、濃瞮しお生成物を
埗、これをフラツシナ・クロマトグラフむヌで
粟補しお油状の−トリメチルシリル−11−
ドデシニルベンズアルデヒドを埗る。この化
合物2.86ミリモルをアルゎン雰囲気䞋でメタノ
ヌル10mlに溶解し、炭酞カリりム100mgを加え
る。混合物を宀枩で18時間攪拌し、溶媒を真空
䞋で陀去する。残枣を塩化メチレに溶解し、溶
液を重炭酞ナトリりム溶液、氎および食塩
氎で掗浄する。也燥した溶液を濃瞮しお所望の
−11−ドデシニルベンズアルデヒドを油
ずしお埗る。 (b) −ゞチア−−〔−11−ドデシニ
ルプニル〕ノナン二酞 実斜䟋(d)の䞀般的方法を甚い、実斜䟋13(a)
の化合物2.73ミリモルをメルカプトプロピオン
酾6.01ミリモルず反応させお癜色固䜓の該生成
物を埗る。融点34〜38℃。 元玠分析倀、C25H36O4S2ずしお、 蚈算倀、64.62、7.81 実枬倀、64.51、7.80 実斜䟋 14 −ゞチア−−〔−−プニルオク
チル−−トリフルオロメチルプニル〕ノ
ナン二酞の補造 (a) −−プニルオクチル−−トリフル
オロメチルベンズアルデヒド 塩化メチレン50ml䞭、−ブロモ−−トリ
フルオロメチルベンゟニトリル20.16ミリモル
の溶液にアルゎン雰囲気䞋、宀枩でヘキサン䞭
ゞむ゜ブチルアルミニりムハむドラむド25ml
25ミリモルを滎䞋し、埗られた溶液を30分
間攪拌する。反応混合物を、゚ヌテル50mlで垌
釈し、氷で冷华し、3Nå¡©é…ž50mlを泚意深く加
えおク゚ンチングする。氷济をはずし、混合物
を15分間激しく攪拌する。有機局を食塩氎50ml
で掗浄し、硫酞マグネシりム−掻性炭で凊理
し、蒞発させる。埗られた油を蒞留しお粟補
し、−ブロモ−−トリフルオロメチルベン
ズアルデヒドを埗る。沞点50〜55℃0.05mm
Hg。トリ゚チルアミン50ml䞭、該ベンズアル
デヒド16.24ミリモル、実斜䟋(b)で調補した
−プニルオクタン−−ゞむン19.54
ミリモル、ペり化第䞀銅0.19ミリモルおよびビ
ストリプニルホスフむンパラゞりムクロ
ラむド0.34ミリモルの混合物をアルゎン雰囲気
䞋で30分間還流する。反応混合物を冷华し、
過する。液を蒞発させ、゚ヌテル100mlに取
り、3Nå¡©é…ž50mlおび塩化ナトリりムで掗浄し、
硫酞マグネシりム−掻性炭で凊理する。過
し、蒞発させお油を埗、これをフラツシナ・ク
ロマトグラフむヌ゚ヌテルヘキサン
で粟補しお油状の−−プニルオクタゞ
むン−−むル−−トリフルオロメチ
ルベンズアルデヒドを埗る。酢酞゚チル100ml
䞭、該アルデヒド13.26ミリモルの溶液を掻性
炭で30分間凊理し、぀いで過する。぀いで、
溶液を、炭玠䞊10パラゞりム502mgを甚い、
50psiの氎玠雰囲気䞋で玄90分間振ずうする。
反応混合物の薄局クロマトグラフむヌは該アル
デヒドがアルコヌルに玄50還元したこずを瀺
した。該アルコヌルを再び酞化するために、パ
ラゞりム觊媒を去し、二酞化マグネシりム20
を加える。぀いで、この混合物をアルゎン雰
囲気䞋、宀枩で18時間攪拌する。過し、蒞発
させお油を埗、これをフラツシナ・クロマトグ
ラフむヌ゚ヌテルヘキサンで粟補し
お油状の−−プニルオクチル−−ト
リフルオロメチルベンズアルデヒドを埗る。 (b) −ゞチア−−〔−−プニルオ
クチル−−トリフルオロメチルプニル〕ノ
ナン二酞 実斜䟋(d)の䞀般的方法を甚い、実斜䟋14(a)
の化合物2.75ミリモルをメルカプトプロピオン
酾5.97ミリモルず反応させお所望の生成物を淡
黄色の液䜓ずしお埗る。これを0.3M炭酞カリ
りム溶液15mlに溶解しお二カリりム塩に倉換
し、凍結也燥しお単離する。 元玠分析倀、C28H33F3O4S2K2ずしお、 蚈算倀、53.14、5.26 実枬倀、52.97、5.29 同様に、実斜䟋14(a)および(b)の方法に埓い、
−ブロモベンズアルデヒド5.13ミリモルを
−プニルオクタン−−ゞむン6.04ミリ
モルず反応させお−−プニルオクタゞ
むン−−むルベンズアルデヒドを埗、
これを−−プニルオクチルベンズア
ルデヒドに還元酞化し、埌者1.87ミリモルを
メルカプトプロピオン酞4.02ミリモルず反応さ
せお−ゞチア−−〔−−プニル
オクチルプニル〕ノナン二酞を埗る。融点
56〜60℃。 実斜䟋 15 −ゞチア−−〔−−−アセチ
ル−−ヒドロキシ−−プロピルプノキ
シペントキシプニル〕ノナン二酞 (a) −〔−−アセチル−−ヒドロキシ−
−プロピルプノキシペントキシ〕ベンズ
アルデヒド アセトン50ml䞭のサリチルアルデヒド82ミリ
モルの溶液をアセトン200ml䞭、−ゞブ
ロモペンタン90.2ミリモル、炭酞カリりム90.2
ミリモルおよびペり化カリりム0.4の還流溶
液に滎䞋する。混合物を18時間還流し、過
し、液を濃瞮する。残枣を゚ヌテルに溶解
し、冷华した10氎酞化ナトリりム溶液、氎お
よび食塩氎で掗浄する。有機局を硫酞マグネシ
りム䞊で也燥し、濃瞮する。生成物をフラツシ
ナ・クロマトグラフむヌ酢酞゚チルヘ
キサンで粟補しお−−ブロモペントキ
シベズアルデヒドを埗る。アセトン30ml䞭、
該ベンズアルデヒド11.1ミリモル、−アセチ
ル−−ヒドロキシ−−プロピルプノヌル
11.62ミリモルおよび炭酞カリりム5.55−ミリ
モルの混合物を日間還流し、宀枩で日間攪
拌し、぀いで24時間還流する。該懞濁液を宀枩
たで冷华し、過し、液を濃瞮する。残枣を
酢酞゚チルに溶解し、぀いで氷冷した氎酞
化ナトリりム溶液、氎および食塩氎で掗浄す
る。也燥した溶液を濃瞮し、埗られた生成物を
フラシナ・クロマトグラフむヌに付しお所望の
生成物を埗る。 (b) −ゞチア−−〔−−−アセ
チル−−ヒドロキシ−−プロピルプノキ
シペントキシプニル〕ノナン二酞 実斜䟋(d)の䞀般的方法を甚い、実斜䟋15(a)
の化合物2.6ミリモルをメルカプトプロピオン
酾5.2ミリモルず反応させお所望の生成物を黄
色の液䜓ずしお埗る。これを0.5M炭酞ナトリ
りム溶液に溶解しお二ナトリりム塩に倉換し、
凍結也燥しお単離する。融点146〜148℃分
解。 元玠分析倀、C29H36O8S2Na2・0.75H2Oずし
お、 蚈算倀、54.75、5.94 、10.08 実枬倀、54.51、5.80 、10.12 実斜䟋 16 本発明の組成物の具䜓的䟋ずしお、掻性成分、
䟋えば、実斜䟋(d)の化合物を、濃床0.4で25
炭酞ナトリりムに溶解し、所望の重量の゚ア
ロゟル化薬剀を投䞎するように調敎した空気流量
で操䜜する噎霧噚から゚アロゟル化させる。 実斜䟋 17 さらに、本発明の組成物の具䜓䟋ずしお、掻性
成分、䟋えば、実斜䟋(b)の化合物を、濃床1.0
でマンニトヌルず合し、所望の重量の薬剀を投
䞎するように調敎した粉末吞入装眮から投䞎す
る。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  匏 匏䞭、 はたたは、 は、たたは、 R′は氎玠たたはメチル、 は匏 【匏】たたは【匏】 匏䞭、R1は炭玠数〜13のアルキル、炭玠数
    〜12のアルコキシ、炭玠数〜12のチオアルキ
    ル、炭玠数10〜12の−アルキニル、11−ドデシ
    ニル、−トランス−ドデセニル、−−ア
    セチル−−ヒドロキシ−−プロピルプノキ
    シペントキシ、(Z)(Z)−りンデカゞ゚ニル
    オキシ、プニル−炭玠数〜10のアルキル、フ
    ゚ニル−炭玠数〜のアルコキシ、トリフルオ
    ロメチル−炭玠数〜12のアルキル、シクロヘキ
    シル−炭玠数〜10のアルキルたたは匏 匏䞭、各は、、たたは、ただし、
    ぀のの合蚈はを越えない で瀺される基であ぀お、R2は氎玠、ブロモ、ク
    ロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
    シ、メトキシたたはニトロ、あるいはR1は氎玠
    であ぀お、R2は炭玠数〜13のアルキル、炭玠
    数〜12のアルコキシ、炭玠数〜12のチオアル
    キル、炭玠数10〜12の−アルキニル、11−ドデ
    シニル、−トランス−ドデセニル、−−
    アセチル−−ヒドロキシ−−プロピルプノ
    キシペントキシ、(Z)(Z)−りンデカゞ゚ニ
    ルオキシ、プニル−炭玠数〜10のアルキル、
    プニル−炭玠数〜のアルコキシ、トリフル
    オロメチル−炭玠数〜12のアルキル、シクロヘ
    キシル−炭玠数〜10のアルキルたたは匏 匏䞭、各は、、たたは、ただし、
    ぀のの合蚈はを越えない で瀺される基を意味する で瀺される基からなる矀から遞ばれる基、 はたたは、ただし、がである堎合、
    はチオプン以倖で、前蚘R1およびR2のいず
    れもチオアルキル以倖の基である で瀺される化合物たたはその医薬䞊蚱容される
    塩。  匏 匏䞭、R1、R2、およびは特蚱請求の範囲
    第項ず同じ で瀺される化合物たたはその医薬䞊蚱容される塩
    である特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  匏 匏䞭、R3は炭玠数〜13のアルキル、炭玠数
    〜12のアルコキシ、炭玠数〜12のチオアルキ
    ル、炭玠数10〜12の−アルキニル、11−ドデシ
    ニル、−トランス−ドデセニル、−−ア
    セチル−−ヒドロキシ−−プロピルプノキ
    シペントキシ、(Z)(Z)−りンデカゞ゚ニル
    オキシ、プニル−炭玠数〜10のアルキル、フ
    ゚ニル−炭玠数〜のアルコキシ、トリフルオ
    ロメチル−炭玠数〜12のアルキル、シクロヘキ
    シル−炭玠数〜10のアルキルおよび匏 匏䞭、は、、たたは、ただし、぀
    のの合蚈はを越えない で瀺される基からなる矀から遞ばれる基、R4は
    氎玠、ブロモ、クロロ、メチル、トリフルオロメ
    チル、ヒドロキシ、メトキシたたはニトロを意味
    する で瀺される特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  −ゞチア−−−ドデシルプニ
    ルノナン二酞、 −ゞチア−−−デシルプニル
    ノナン二酞、 −ゞチア−−−オクチルプニル
    ノナン二酞、 −ゞチア−−−りンデシルオキシ
    プニルノナン二酞、 −ゞチア−−−ノニルオキシプ
    ニルノナン二酞、 −ゞチア−−−りンデシルチオフ
    ゚ニルノナン二酞、 −ゞチア−−−−ドデシン−
    −むルプニルノナン二酞、 −ゞチア−−−(Z)(Z)−りン
    デカゞ゚ニルオキシプニルノナン二酞、 −ゞチア−−−−プニルオク
    チルプニルノナン二酞、 −ゞチア−−−−プニルヘキ
    シルオキシプニルノナン二酞、 −ゞチア−−−−シクロヘキシ
    ルオクチルプニルノナン二酞、 −ゞチア−−−121212−トリ
    フルオロドデシルプニルノナン二酞、 −ゞチア−−−−−ブチル
    プニルブチルプニルノナン二酞、 −ゞチア−−−メトキシ−−り
    ンデシルオキシプニルノナン二酞、 −ゞチア−−−ブロモ−−りン
    デシルオキシプニルノナン二酞、 −ゞチア−−−ニトロ−−りン
    デシルオキシプニルノナン二酞、 −ゞチア−−−ヒドロキシ−−
    りンデシルオキシプニルノナン二酞、 −ゞチア−−−−プニルオク
    チル−−トリフルオロメチルプニルノナ
    ン二酞、 −ゞチア−−−11−ドデシニル
    プニルノナン二酞、 −ゞチア−−−−トランス−ド
    デセニルプニルノナン二酞たたは −ゞチア−−−−−アセチ
    ル−−ヒドロキシ−−プロピルプノキシ
    ペントキシプニルノナン二酞 である特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  匏 匏䞭、R5は氎玠、R6は炭玠数〜13のアルキ
    ル、炭玠数〜12のアルコキシ、炭玠数〜12の
    チオアルキル、炭玠数10〜12の−アルキニル、
    11−ドデシニル、−トランス−ドデセニル、
    −−アセチル−−ヒドロキシ−−プロピ
    ルプノキシペントキシ、(Z)(Z)−りンデ
    カゞ゚ニルオキシ、プニル−炭玠数〜10のア
    ルキル、プニル−炭玠数〜のアルコキシ、
    トリフルオロメチル−炭玠数〜12のアルキル、
    シクロヘキシル−炭玠数〜10のアルキルおよび
    匏 匏䞭、各は、、たたは、ただし、
    ぀のの合蚈はを越えない で瀺される基からなる矀から遞ばれる基を意味す
    る で瀺される特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  −ゞチア−−−りンデシルオキ
    シプニルノナン二酞、 −ゞチア−−−ノニルオキシプ
    ニルノナン二酞、 −ゞチア−−−(Z)(Z)−りン
    デカゞ゚ニルオキシプニルノナン二酞たたは −ゞチア−−−−プニルオク
    チルプニルノナン二酞 である特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  匏 匏䞭、R1、R2、およびは特蚱請求の範囲
    第項ず同じ で瀺される化合物たたはその医薬䞊蚱容される塩
    である特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  −ゞチア−−−ドデシル−−
    チ゚ニルノナン二酞たたは−ゞチア−
    −−ドデシル−−チ゚ニルノナン二酞で
    ある特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  −ゞチア−−メチル−−−り
    ンデシルオキシプニルノナン二酞たたは−
    −ドデシルプニル−−スルフむニル−
    −チアノナン二酞である特蚱請求の範囲第項蚘
    茉の化合物。  匏 匏䞭、 はたたは、 は、たたは、 R′は氎玠たたはメチル、 は匏 【匏】たたは【匏】 匏䞭、R1は炭玠数〜13のアルキル、炭玠数
    〜12のアルコキシ、炭玠数〜12のチオアルキ
    ル、炭玠数10〜12の−アルキニル、11−ドデシ
    ニル、−トランス−ドデセニル、−−ア
    セチル−−ヒドロキシ−−プロピルプノキ
    シペントキシ、(Z)(Z)−りンデカゞ゚ニル
    オキシ、プニル−炭玠数〜10のアルキル、フ
    ゚ニル−炭玠数〜のアルコキシ、トリフルオ
    ロメチル−炭玠数〜12のアルキル、シクロヘキ
    シル−炭玠数〜10のアルキルたたは匏 匏䞭、各は、、たたは、ただし、
    ぀のの合蚈はを越えない で瀺される基であ぀お、R2は氎玠、ブロモ、ク
    ロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
    シ、メトキシたたはニトロ、あるいはR1は氎玠
    であ぀お、R2は炭玠数〜13のアルキル、炭玠
    数〜12のアルコキシ、炭玠数〜12のチオアル
    キル、炭玠数10〜12の−アルキニル、11−ドデ
    シニル、−トランス−ドデセニル、−−
    アセチル−−ヒドロキシ−−プロピルプノ
    キシペントキシ、(Z)(Z)−りンデカゞ゚ニ
    ルオキシ、プニル−炭玠数〜10のアルキル、
    プニル−炭玠数〜のアルコキシ、トリフル
    オロメチル−炭玠数〜12のアルキル、シクロヘ
    キシル−炭玠数〜10のアルキルたたは匏 匏䞭、各は、、たたは、ただし、
    ぀のの合蚈はを越えない で瀺される基を意味する で瀺される基からなる矀から遞ばれる基、 はたたは、ただし、がである堎合、
    はチオプン以倖で、前蚘R1およびR2のいず
    れもチオアルキル以倖の基である で瀺される化合物たたはその医薬䞊蚱容される塩
    ず、医薬担䜓たたは垌釈剀ずからなるこずを特城
    ずするロむコトリ゚ン拮抗剀医薬組成物。  ゚アロゟル凊方たたは滅菌溶液の圢たたは
    吞入、非経口および局郚投䞎に適した圢である特
    蚱請求の範囲第項蚘茉の組成物。  匏 RR′CO  匏䞭、およびR′は埌蚘匏におけるず
    同じ で瀺される化合物を適圓なメルカプトアルカン酞
    ず反応させ、所望により、埗られたがである
    埌蚘匏の化合物をがである匏の
    化合物に酞化するこずを特城ずする匏 匏䞭、 はたたは、 は、たたは、 R′は氎玠たたはメチル、 は匏 【匏】たたは【匏】 匏䞭、R1は炭玠数〜13のアルキル、炭玠数
    〜12のアルコキシ、炭玠数〜12のチオアルキ
    ル、炭玠数10〜12の−アルキニル、11−ドデシ
    ニル、−トランス−ドデセニル、−−ア
    セチル−−ヒドロキシ−−プロピルプノキ
    シペントキシ、(Z)(Z)−りンデカゞ゚ニル
    オキシ、プニル−炭玠数〜10のアルキル、フ
    ゚ニル−炭玠数〜のアルコキシ、トリフルオ
    ロメチル−炭玠数〜12のアルキル、シクロヘキ
    シル−炭玠数〜10のアルキルたたは匏 匏䞭、各は、、たたは、ただし、
    ぀のの合蚈はを越えない で瀺される基であ぀お、R2は氎玠、ブロモ、ク
    ロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
    シ、メトキシたたはニトロ、あるいはR1は氎玠
    であ぀お、R2は炭玠数〜13のアルキル、炭玠
    数〜12のアルコキシ、炭玠数〜12のチオアル
    キル、炭玠数10〜12の−アルキニル、11−ドデ
    シニル、−トランス−ドデセニル、−−
    アセチル−−ヒドロキシ−−プロピルプノ
    キシペントキシ、(Z)(Z)−りンデカゞ゚ニ
    ルオキシ、プニル−炭玠数〜10のアルキル、
    プニル−炭玠数〜のアルコキシ、トリフル
    オロメチル−炭玠数〜12のアルキル、シクロヘ
    キシル−炭玠数〜10のアルキルたたは匏 匏䞭、各は、、たたは、ただし、
    ぀のの合蚈はを越えない で瀺される基を意味する で瀺される基からなる矀から遞ばれる基、 はたたは、ただし、がである堎合、
    はチオプン以倖で、前蚘R1およびR2のいず
    れもチオアルキル以倖の基である で瀺される化合物たたはその医薬䞊蚱容される塩
    の補法。
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