JPS60161964A - ロイコトリエン拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はロイコトリエン拮抗剤に関する。

発明の背景 アナフイラキＩの遅反応性物質（ＳＲ３−Ａ）は、抗原
刺激により主として肥満細胞および好塩基球から放出さ
れる非常に強力な気管支収縮物質であることが証明され
ている。５Ｒ５−Ａ　はヒトの喘息における主要な伝達
物質であるとされている。５Ｒ５−Ａは、その著しい肺
組織に対する作用に加え、また、皮膚における透過性変
化も生じさせ、急性皮膚アレルギー反応にも関与しうる
。

さらに、５Ｒ８−Ａ　は、心室収縮の抑制およびヒスタ
ミンの心血管に対する作用の強化を行なうことが示され
ている。

天然のロイコトリエンの発見およびそれらの５Ｒ８−Ａ
　との関係が５Ｒ５−Ａおよび他のアラキドン酸塩代謝
産物における興味を増大させた。

マウス、ラット、モルモットおよびヒト由来の５Ｒ３−
Ａは、全て、以下に示す構造式の、ロイコトリエン−Ｃ
４（ＬＴＣ４）、ロイコトリエン−〇　（ＬＴＤ４）お
よびロイコトリエン−Ｅ　４（ＬＴＥ４）の混合物とし
て特徴付けられている。

−Ｇｌｕ ＬＴＣ４：　Ｒ”　＝　Ｃｙｓ　−Ｇｌ　ｙＬＴＤ　−
Ｒ”　＝　Ｃｙｓ　−Ｇｌ　ｙ４゜ ＬＴＥ　：　Ｒ”　＝　Ｃｙｓ 本発明の化合物および医薬組成物は、末端器、気道平滑
節において、ＬＴＣＬＴＤ４　および１ ＬＴＥ４または他の薬理的に活性な伝達物質の作用と拮
抗することにより、喘息のようなロイコトリエンが要因
である疾患の治療に有用である。

発明の詳細 な説明は、式： 〔式中、ｍおよびｎは、各々独立して、１．２または３
、艮□は炭素数８〜１３のアルキル基を意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供
するものである。

本発明の具体的化合物はｍおよびｎが共に２である式Ｃ
Ｉ）の化合物である。これらの化合物は４゜６−シチア
ノナンニ酸誘導体と命名され、例えば、４．６−シチア
ー５−（ｌ−テトラデシニル）ノナンニ酸、 ４．６−シチアー５−（ｌ−ドデシニル）ノナンニ酸お
よび ４．６−シチアー５−（１−デシニル）ノナンニ酸が挙
げられる。

本発明の化合物には、また、ｍおよびｎが共に３である
式［ＩＪの化合物が包含される。これらの化合物は５，
７−シチアウンデカンニ酸誘導体と命名され、５，７−
シチアー６−（１−ドデシニル）ウンデカンニ酸によっ
て例示される。

さらに、本発明の化合物にはｍおよびｎが共に１である
式［Ｉ）の化合物が包含される。３，５−ジチアヘプタ
ンニ酸誘導体と命名されるこれらの化合物は３，５−ジ
チア−４−（１−ドデシニル）へプタンニ酸によって例
示される。

さらに、本発明の化合物の例はｍが１で、ｎが２である
３、５−ジチアオクタンニ酸誘導体およびｍが２で、ｎ
が３である４、６−シチアデカンニ酸誘導体である。

式［ＩＪの化合物は酸性であり、したがって、当該分野
で公知の方法に従い、医薬上許容される塩基と造塩する
ことができる。かかる医薬上許容される塩基にはアンモ
ニア、有機アミンおよびアルカリ金属塩基のような有機
または無機塩基が包含される。

式（ＩＪの化合物は、適当なメルカプトアルカン酸を用
い、式： ％式％ 〔式中、Ｋ工は前記と同じ、Ｒ２は炭素数１〜４のアル
キル基または２つのに２が一緒になって炭素数２〜３の
アルキレン基を形成する〕で示されるアセタールからジ
チオアセタール誘導体を形成することによって都合よく
製造することができる。

該アセタールは、後記実施例１に示すように、エチルグ
リニヤ試薬を適当なアルキンと反応させ、ついでオルト
ギ酸トリアルキルエステルと反応させることによって得
られる。式［ＩＩ）のアセタールと２当量のメルカプト
アルカン酸との反応は不活性溶媒または過剰なメルカプ
トアルカン酸中、酸性条件下にて低温〜穏やかな温度で
行なわれる。

かかる不活性溶媒の例には塩素化炭化水素、例えハ、塩
化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンが包含
される。酸性条件は塩酸および硫酸のような鉱酸または
三フッ化ホウ素エーテル錯化合物のようなルイス酸で生
じさせることができる。

反応温度は一り０℃〜室温の範囲にすることができる。

本発明の化合物のロイコトリエン拮抗剤活性はロイコト
リエン誘発によるモルモット気管組織の収縮をｉｎ　ｖ
ｉｔｒｏで抑制する該化合物の能力によって測定される
。つぎに示す方法を用いた。

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　：モルモット（成熟雄性アルビ／・
ハートＬ／　−（ａｌｂｉｎｏ　Ｈａｒｔｌｅｙ　）系
）の、断面の幅約２〜３Ｉｌｌ＋１および長さ約３．５
　ｃｍの寸法を有する気管スパイラル片をジャケット付
１０ｍ１組織浴中で修飾クレブス緩衝液に入れ、０２９
５％／ＣＯ２５％を連続的に通気する。組織を絹縫合糸
で力変換トランスジューサーに連結し、等尺性張力を記
録する。該組織を、１時間平衡させ、メクロフェナム酸
１マイクロモルで１５分間前処理して固有プロスタグラ
ンジン応答を除き、ついで、テスト化合物または担体対
照のいずれかでさらに３０分間前処理する。３連の組織
で、ＬＴＤ４の浴濃度を順次増加させ、ＬＴＤ４につい
ての累積濃度Ｔ反応曲線を作成する。組織間のばらつき
を最小にするために、ＬＴＤ４により生じた収縮を、比
較作用剤であるカルバコール１０マイクロモルに対して
得られた最大応答の百分率として標準化する。

計算：テスト化合物が存在する場合と存在しない場合の
両方の、３連のＬＴＤ４濃度−反応曲線の平均を対数グ
ラフ用紙にプロットする。カルバコールにより生じた収
縮の３０％を生ずるに必要なＬＴＤ４の濃度を測定し、
Ｅ　Ｃ３ｏと定義する。テスト化合物の一１ｏｇＫＢ　
値をっぎの式によって計算する。

＋２１　ＫＢ＝テスト化合物の濃度／（Ｘ−１）本発明
の化合物は、ロイコトリエン、主としてロイコトリエン
Ｄ４に対して生物学的に顕著な拮抗剤活性を有する。本
発明の代表的な化合物の拮抗剤活性を第１表に示す。−
１ｏ　ｇ　Ｋａ値は前記テスト法から計算した。

第　１　表 本発明の種々の化合物が有する拮抗剤活性の特異性は塩
化カリウム、カルバコール、ヒスタミンおよびＰＧＦ２
（ｘのような作用剤に対する比較的低レベルの拮抗作用
によって示される。

本発明の医薬組成物は喘息および他のアレルギー疾患の
症状のようなロイコトリエンの作用を抑制するのに充分
な量の式［Ｉ）の化合物またはアルカリ金属塩のような
その医薬上許容される塩と、医薬担体または希釈剤とか
らなる。

医薬組成物を溶液または懸濁液の形で用いる場合、適当
な医薬担体または希釈剤の例には、水性系については水
、非水性系についてはエタノール、グリセリン、プロピ
レングリコール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油
、ゴマ油、流動パラフィンおよびこれらと水との混合物
、固体系については乳糖、カオリンおよびマンニトール
、エアロゾル系についてはジクロロジフルオロメタン、
クロロトリフルオロエタンおよび圧縮二酸化炭素が包含
される。また、医薬担体または希釈剤に加え、本発明の
組成物の治療活性に対し不利益な作用を及ぼさないかぎ
り、本発明の組成物は安定化剤、抗酸化剤、保存剤、潤
滑剤、沈殿防止剤、粘度調整剤などのような他の成分を
含有することもできる。

該組成物および医薬担体または希釈剤の性質は、もちろ
ん、意図する投与経路、すなわち、非経口投与または吸
入によるかに依存する。

一般に、喘息の予防処置についてはとくに、該組成物は
吸入による投与に適した形とすることができる。すなわ
ち、該組成物は通常の噴霧器による投与用に、該活性成
分の水懸濁液または水溶液とすることができる。別法と
して、該組成物は加圧エアロゾル容器からの投与用に通
常の液体噴射剤または圧縮ガス中の活性成分の懸濁液ま
たは溶液とすることができる。該組成物は、また、粉末
吸入器からの投与用に固体希釈剤で希釈した固体活性成
分からなることもできる。前記組成物において、担体ま
たは希釈剤の量は変化させることができるが、好ましく
は、活性成分が懸濁液または溶液の主要な部分となるよ
うにする。希釈剤が固体である場合、希釈剤は固体の活
性成分より少ないか、等しいか、または多い量で存在す
ることができる。

非経口投与については、医薬組成物はアンプル入りまた
は水性または非水性懸濁液のような滅菌注射液の形とす
る。

通常、式（Ｄの化合物は非毒性、かつ、アレルギー反応
の症状の抑制を生じさせるのに有効な量からなる組成物
で患者に投与される。本発明の方法を用いる場合、該組
成物の用量は、各投与量り、３５０〜７００〜範囲の活
性成分となるように選らばれる。都合よくは、１日の投
与量が約３５０〜約２８００１９の範囲となるように等
用量を１日１〜４回投与する。

前記した医薬組成物は所望の最終製品に適した通常の製
剤技術に従って製造される。

さらに、本発明は治療有効量の式ＣＩＩの化合物を、好
ましくは、医薬組成物の形で患者に投与することからな
る伝達物質の放出に起因するアレルギー反応の症状の抑
制方法を包含する。該投与は、必要に応じ、投与単位形
を適当な間隔で投与するか、１回投与で行なうことがで
きる。通常、本発明の方法は、アレルギー症状の軽減が
とくに必要な場合に行なわれるが、該方法は、また、継
続的または予防的な治療として行なうにも有用である。

投与すべき有効用量は、当業者が前記の用量範囲から治
療すべきアレルギー状態の激しさの程度などの要因等を
考慮し、通常の実験により容易に決定することができる
。

実施例 つぎに実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明する
が、これらに限定されるものではない。

実施例１ ４．６−シチアー５−（１−デシニル）ノナンニ酸の製
造 （ａｌ　ｌ、　１−ジメトキシ−２−ウンデシンブロモ
エタン６１ミリモルおよびマグネシウム６３ミリモルか
ら新・“・たに調製した臭化エチルマグネシウムにジエ
チルエーテル１〇−中１−デシン５０ミリモルを室温で
滴下する。ついで、反応混合物を２時間加熱還流する。

反応混合物を冷却して、ジエチルエーテル１〇−中オル
トギ酸トリメチルエステル７５ミリモルを加え、得られ
た混合物を加熱してジエチルエーテルを留去する。得ら
れたペーストを無水トルエン５ｏ−にとり、１時間加熱
還流する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム５０−に
注ぎ、ついでジエチルエーテル５〇−で３回抽出する。

有機層を水２０−で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥する。有機層を蒸発させて所望の生成物を油と
して得る。

（ｂｌ　４．６−シチアー５−（１−デシニル）ノナン
二酸 塩化メチレン２０ｒｎｌ中、実施例１（ａ）の化合物５
ミリモルおよび３−メルカプトプロピオン酸１１゜５ミ
リモルの水冷溶液に三フッ化ホウ素エーテル錯化合物５
．５ミ！Ｊモルを加える。約１５分後、反応混合物を氷
１０ｇ上に注ぎ、ジエチルエーテル２０ｔｎｌで３回抽
出する。有機層を水２０−で３回洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥する。有機層を蒸発させて油を得、これ
をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーに付
し、ヘキサン：酢酸エチル：ギ酸（７０：３０：０．５
）で溶出して精製し、所望の生成物を油として得る。こ
の油を石油エーテルで処理して固体物質を得る。融点６
３〜６５℃。

元素分析値、Ｃ□７Ｈ２８０４Ｓ２として、計算値（％
）　：　Ｃ，５６，６４：　Ｈ，７，８３実測値（％）
　：　Ｃ，５６，８１：　Ｈ，７，８９前記の一般的方
法に従い、適当なアルキンおよびメルカプトアルカン酸
から以下に示す化合物を製造した。

４．６−シチアー５−（１−テトラデシニル）ノナンニ
酸、融点６０〜６３℃、 ４．６−シチアー５−（１−ドデシニル）ノナンニ酸、
融点５９〜６１℃、 ５．７−シチアー６−（１−ドデシニル）ウンデカンニ
酸、融点５６〜５７℃および ３．５−ジチア−４−（１−ドデシニル）へプタンニ酸
、融点６４〜６５℃。

同様に、実施例１の一般的方法を用い、適当な反応体か
ら以下に示す式（Ｕの化合物を製造する。

第　２　表 実施例２ 本発明の組成物の具体例として、活性成分、例えば、実
施例１　（ｂ）の化合物を、０．４％の濃度で２５　ｍ
Ｍ炭酸ナトリウムに溶解し、エアロゾル化した薬剤を所
望の重量で放出するように調整した空気流で操作する噴
霧器からエアロゾル化させる。

実施例３ さらに、本発明の組成物の具体例として、活性成分、例
えば、実施例１（ｂ）の化合物を、１．０％の濃度でマ
ンニトールと混合し、所望の重量の薬剤を放出するよう
に調整した粉末吸入用装置から投与する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１式： 〔式中、ｍおよびｎは、各々独立して、１，２または３
   、ｋ□は炭素数８〜１３のアルキル基を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 （２１１ｍおよびｎが共に２である前記第（１）項の化
   合物またはその医薬上許容される塩。 （３）　４，６−シチアー５−（１−テトラデシニル）
   ノナンニ酸、４．６−シチアー５−（１−ドデシニル）
   ノナンニ酸または４，６−シチアー５−（１−デシニル
   ）ノナンニ酸である前記第（２）項の化合物。 （４）ｍおよびｎが共に３である前記第（１）項の化合
   物またはその医薬上許容される塩。 Ｔ５１５．７−シチアー６−（ｌ−ドデシニル）ウンデ
   カンニ酸である前記第（４）項の化合物。 （６）ｍおよびｎが共に１である前記第（１）項の化合
   物またはその医薬上許容される塩。 ＜７１３．５−ジチア−４−（１−ドデシニル）へプタ
   ンニ酸である前記第（６）項の化合物。 （８）非毒性、かつ、ロイコトリエン作用の抑制を生じ
   させるのに充分な量の式： 〔式中、ｍおよびｎは、各々独立して、１，２または３
   、Ｒ工は炭素数８〜１３のアルキル基を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩および
   医薬担体または希釈剤からなることを特徴とするロイコ
   トリエン作用抑制用医薬組成物。 （９）吸入による投与または非経口投与に適した形であ
   る前記第（８）項の医薬組成物。 ａ１エアロゾル処方または滅菌溶液の形である前記第（
   ９）項の医薬組成物。 αυ式： λＩＣ＝ＣＣ［（（ＯＲ２）２ 〔式中、技□は後記と同じ、艮。は炭素数１〜４のアル
   キル基あるいは２つのＲ２が一緒になって、炭素数２〜
   ３のアルキレン基を形成する〕で示される化合物を適当
   なメルカプトアルカン酸２当量と反応させることを特徴
   とする式：〔式中、ｍおよびｎは、各々独立して、１．
   ２または３、技、は炭素数８〜１３のアルキル基を意味
   する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製法
   。