JPH06211737A - 疾患の治療のための置換シクロヘキサン誘導体 - Google Patents

疾患の治療のための置換シクロヘキサン誘導体

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JPH06211737A
JPH06211737A JP5223056A JP22305693A JPH06211737A JP H06211737 A JPH06211737 A JP H06211737A JP 5223056 A JP5223056 A JP 5223056A JP 22305693 A JP22305693 A JP 22305693A JP H06211737 A JPH06211737 A JP H06211737A
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ホルスト・ヘメルレ
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ペーター・シンドラー
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ローラント・ウーツ
Robert Rippel
ローベルト・リペル
Andreas Dr Herling
アンドレーアス・ヘルリング
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 のシクロヘキサン誘導体のエステル。 （例えば、 ） 【効果】この化合物は哺乳動物の肝グルコース−６−ホ
スファターゼ系の阻害剤として有用で、薬学的製剤の製
造に適する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】糖尿病の臨床像は増大した血糖値
により特徴づけられる。インシュリン依存性またはＩ型
の糖尿病においては、原因は膵臓のインシュリン生産β
細胞の細胞死であり、従って、治療はインシュリン投与
により行なわれる（代替療法）。これに対し、非インシ
ュリン依存性またはII型の糖尿病は、筋肉組織および脂
肪組織に対するインシュリンの作用の低下（インシュリ
ン抵抗性）および肝臓のグルコース生産の増大により特
徴づけられる。これらの代謝疾患の原因の大部分は未だ
明らかではない。スルホニル尿素を用いる確立された治
療は、内因性のインシュリン放出を増大させることによ
りインシュリン抵抗性を相殺しようとするものである
が、全ての症例で血糖値を正常化するわけではなく、疾
患の進行も抑制はされない。最終的には、多くのII型糖
尿病はβ細胞の「枯渇」のためにインシュリン依存性と
なり、白内障、腎臓病および血管病のような後期の疾患
をもたらす。
【０００２】従ってII型糖尿病の治療のための新しい治
療原理が望まれる。
【０００３】絶食状態における血中グルコースの濃度は
肝臓におけるグルコース生産により測定される。II型糖
尿病における血糖値の増大は増大された肝臓からのグル
コース放出と比例的に相関することは種々の研究者によ
り示されている。肝臓から血中に放出されるグルコース
は肝グリコーゲンによる分解（グリコゲノリシス）また
はグルコネオゲネシスの両方により形成される。
【０００４】グルコース−６−ホスフェートはグルコネ
オゲネシスとグリコゲノリシスの両方に共通する最終生
成物である。グルコース−６−ホスフェートからのグル
コースの肝放出の最終段階はグルコース−６−ホスファ
ターゼにより、触媒される（ＥＣ ３.１.３.９）。グル
コース−６−ホスファターゼは細胞質網状構造（ＥＲ）
内に存在する多重酵素複合体である。この酵素複合体は
ＥＲ膜内に存在するグルコース−６−ホスフェートトラ
ンスロカーゼ、細胞質網状構造の、そしてホスフェート
トランスロカーゼの、管腔側に局在するグルコース−６
−ホスファターゼよりなる〔一般的検討は以下の文献を
参照：Ashmore, J. およびWeber G., 「炭化水素代謝の
調節における肝グルコース−β−ホスファターゼの役割
り」、ビタミンとホルモン、Vol. XVII(Harris R. S.,
Marrian G. F., Thimann K. V.,版）、92-132、(195
9)；Burchell A., Waddell I. D., 「肝ミクロソームグ
ルコース−６−ホスファターゼ系の分子の基礎」、Bioc
him. Biophys. Acta 1092, 129〜137(1990)〕。存在す
る広範囲の文献は動物実験において高い血中グルコース
値をもたらすような全ての調べられた条件下で、例え
ば、ストレプトゾトシン、アロキサン、コルチゾン、甲
状腺ホルモンの使用、および絶食下において、この多重
酵素複合体の活性もまた増大することを示している。更
に、多くの研究によれば、II型糖尿病で観察される高め
られたグルコース生産は高められたグルコース−６−ホ
スファターゼ活性に関わっている。正常なグルコースホ
メオスタシスの為のグルコース−６−ホスファターゼ系
の重要性は、更に、グルコース−６−ホスフェート系の
トランスロカーゼ成分の欠如したグリコゲノシスＩｂ型
を有する患者の低血糖症状も根拠としている。
【０００５】適当な活性物質（阻害剤）によるグルコー
ス−６−ホスファターゼ活性の低下は、それに相当して
低下した肝グルコース放出をもたらすはずである。これ
らの活性物質は肝臓のグルコース生産を効果的な末端消
費に合わせることができる。II型糖尿病の絶食状態で効
果的に低下する血中グルコース値は、更に、糖尿病の後
期の疾患に関して防止的作用を有している。
【０００６】
【従来の技術】多くの非特異的なグルコース−６−ホス
ファターゼ阻害剤が文献に記載されており、例えばフロ
リジン〔Soodsma, J. F., Legler, B. およびNordlie,
R. C.,J. Biol. Chem. 242, 1955〜1960, (1967)〕、
５,５′−ジチオビス−２−ニトロ安息香酸〔Wallin,
B. K. およびArion, W. J., Biochim. Biophys. Res. C
ommun. 48, 694〜699, (1972)〕、２,２′−ジイソチオ
シアナトスチルベンおよび２−イソチオシアナト−２′
−アセトキシスチルベン〔Zoccoli, M. A. およびKarno
wski, M. L., J. Biol. Chem. 255, 1113〜1119, (198
0)〕が報告されている。しかしながら、今日まで入手可
能なグルコース−６−ホスファターゼ系の治療上有用な
阻害剤は無い。
【０００７】後記で詳述する置換シクロヘキサン誘導体
は、場合によっては知られている化学および生物学の文
献を参考にして得られる化合物であり、また、多くの植
物から単離することができる（R. Krasemann, Arch. Ph
arm. 293, 721(1960))。しかしながら、これらのエステ
ルの薬理学的および生物科学的な作用については殆ど知
られている。本発明で記載する化合物の典型的な代表で
あるクロロゲン酸は、特にリポキシゲナーゼ阻害剤とし
て記載されている（M. Nishizawa等, Chem. Pharm. Bul
l., 34(3), 1419(1986))。
【０００８】
【本発明の詳細な記述】今回、置換シクロヘキサンカル
ボン酸、例えば、クロロゲン酸（発明者等が試験した化
合物の１７番）、の特定のエステルがグルコース−６−
ホスファターゼ系の阻害剤であることが解った。
【０００９】従って本発明は、哺乳動物の肝グルコース
−６−ホスファターゼ系の阻害剤として使用するための
下記式Ｉ：
【化３】 〔式中、Ａ−Ｂは基：
【化４】 であり、Ｒ1はＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル）、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、ＳＯ3−（Ｃ1〜
Ｃ4−アルキル）、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ（ＯＨ)2、ＰＯ(ＯＨ)
（Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）またはＰＯ（Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4
−アルキル)2であり、Ｒ2はＨ、ＯＨまたはＦであり、
Ｒ3はＨ、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルま
たはフリルであるが、ここで芳香族またはヘテロ芳香族
系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル、フェニル、フェノキシ、チエニル、フリル、ピリジ
ル、イミダゾリルまたはベンジルオキシで１置換または
多置換されていてよく、そして、置換基は同じかまたは
異っており、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル、フェニル、フェノキシ、チエニル、フリル、ピリジ
ル、イミダゾリルまたはベンジルオキシであり、ここ
で、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同じかまたは異っており、Ｘ
は−（ＣＨ2)n−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ2ＯＣＨ
2−であり、Ｙは−（ＣＨ2)n−、Ｏ、ＳまたはＮＨであ
り、Ｚは−（ＣＨ2)n−、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そし
て、ｎは０、１、２、３または４である〕のシクロヘキ
サン誘導体エステルに関する。
【００１０】式Ｉのこれらの化合物の使用は、Ｒ1がＣ
ＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、ＰＯ(ＯＨ)
2、ＰＯ(ＯＨ)（Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）またはＰＯ
（Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)2であり、Ｒ2はＨまたはＯ
Ｈであり、Ｒ3はＨ、フェニル、ナフチル、ピリジル、
チエニルまたはフリルであるが、ここで芳香族またはヘ
テロ芳香族系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1
〜Ｃ4−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ
4−アルキル、フェニル、フェノキシ、チエニル、フリ
ル、ピリジル、イミダゾリルまたはベンジルオキシで１
置換、２置換または３置換されていてよく、そして、置
換基は同じかまたは異っており、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は
Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、
Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル、フェノキシ、チエニ
ル、フリル、ピリジル、イミダゾリルまたはベンジルオ
キシであり、ここで、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同じかまた
は異っており、Ｘは−（ＣＨ2)n−、−ＣＨ＝ＣＨ−ま
たは−ＣＨ2ＯＣＨ2−であり、Ｙは−（ＣＨ2)n−、
Ｏ、ＳまたはＮＨであり、Ｚは−（ＣＨ2)n−またはＣ
Ｈ＝ＣＨ−であり、そして、ｎは０、１、２、３または
４であるような場合に好ましい。
【００１１】式Ｉの化合物の使用は、Ｒ1がＣＯＯＨま
たはＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）であり、Ｒ2はＨ
またはＯＨであり、Ｒ3はＨ、フェニル、ナフチル、ピ
リジル、チエニルまたはフリルであるが、ここで芳香族
またはヘテロ芳香族系は同じかまたは異っているＦ、Ｃ
ｌ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4
−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル、フェノ
キシまたはベンジルオキシで１置換、２置換または３置
換されていてよく、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はＨまたはＯＨ
であり、ここでＲ4、Ｒ5およびＲ6は同じかまたは異っ
ており、Ｘは−（ＣＨ2)n−でありそしてｎは０、１ま
たは２であり、Ｙは０またはＮＨであり、Ｚはｎは０ま
たは２であるような−（ＣＨ2)n−であるか、−ＣＨ＝
ＣＨ−であるような場合に特に好ましい。
【００１２】式Ｉの化合物中に存在するアルキル、アル
コキシおよびアルカノイル基は、直鎖または分枝鎖であ
る。
【００１３】本発明は更に、グルコース−６−ホスファ
ターゼ系の活性の増大に関わる疾患の治療のための式Ｉ
の化合物の使用に関する。
【００１４】本発明はまた、肝臓のグルコース生産の増
大に関わる疾患の治療のための式Ｉの化合物の使用に関
する。
【００１５】本発明はさらにまた、II型糖尿病（非イン
シュリン依存性または成人発症性の糖尿病）の治療のた
めの式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１６】本発明はまた、糖尿病および肝臓からのグ
ルコース放出の増大またはグルコース−６−ホスファタ
ーゼ系の活性の増大により特徴づけられるその他の疾患
の治療のための薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用
を包含する。
【００１７】本発明の化合物のグルコース−６−ホスフ
ァターゼ系に対する作用は、肝ミクロソームにおける酵
素試験で調べた。
【００１８】雄性Wistarラットの新鮮な肝臓臓器を用い
てグルコース−６−ホスファターゼ含有ミクロソーム画
分を調製し、文献記載の方法で実験を行った〔Canfiel
d, W.K. およびArion, W. J., J. Biol. Chem. 263, 74
58〜7460, (1988)〕。このミクロソーム画分は活性を実
質的に損失することなく少なくとも２カ月、−７０℃で
保存できる。
【００１９】グルコース−６−ホスファターゼ活性の測
定は、文献記載の方法（Arion, W.J., Methods Enzymo
l. 174, Academic Press 1988, p58〜67）により、グル
コース−６−ホスフェートから放出されたホスフェート
を測定することにより行なった。被験混合物０.１ml
は、グルコース−６−ホスフェート（１ミリモル／リッ
トル）、被験物質、ミクロソーム画分０.１mgおよびＨ
ＥＰＥＳ緩衝液、pH７.０（４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）１００ミリモ
ル／リットルを含有していた。反応は酵素の添加により
開始した。室温で２０分経過後、ホスフェート試薬０.
２mlを添加することにより反応を停止した。試料を３０
分３７℃でインキュベートし、青色の吸収（Ａ）を５７
０nmで測定した。以下の式に従って被験物質を含有しな
い対照反応と比較することにより被験物質の阻害活性を
求めた。
【００２０】％阻害＝〔Ａ（対照群）−Ａ（被験物
質）〕／Ａ（対照群）×１００
【００２１】種々の式Ｉの化合物について得た阻害値を
例として表１〜３に示す。調べた化合物の一部は文献で
既知のものである。調製方法は例示の実施態様において
記載する。
【００２２】
【表１】
【００２３】
【表２】
【００２４】
【表３】
【００２５】
【表４】
【００２６】
【表５】
【００２７】
【表６】
【００２８】慣用の方法で調製する本発明の薬剤は、式
Ｉの化合物の外に、希釈剤および／または賦形剤のよう
な薬学的に許容される添加剤を含有できる。これらの物
質は、活性化合物との混合の後、これを投与に適する形
態に変換するような生理学的に許容される物質である。
経口投与が望ましい。
【００２９】適する固体または液体の薬学的剤形は、例
えば、錠剤、コーティング錠剤、粉末、カプセル、シロ
ップ、乳液、懸濁液、ドロップおよび活性化合物を遅延
放出させるような薬剤である。頻繁に用いられる賦形剤
または希釈剤は、例えば種々の糖類および澱粉類、セル
ロース誘導体、炭酸マグネシウム、ゼラチン、動物性お
よび植物性の油、ポリエチレングリコール、水またはそ
の他の適当な溶媒および水含有緩衝液であり、これらは
塩を添加することにより等張性にできる。適切には、界
面活性剤、着色料およびフレーバー、安定剤、および保
存料を本発明の薬学的製剤に添加剤として更に配合でき
る。
【００３０】好ましくは、製剤は投与単位として調製で
きる。特に錠剤およびカプセルが適当な投与単位の例で
ある。各投与単位、特に、経口投与のための投与単位
は、５００mgまで、好ましくは１０〜２００mgの活性成
分を含有できる。しかしながら、この量を超えるか、ま
たは満たない量の投与単位も用いてよく、適切には、分
割または複合化して投与する。適切には、投与単位は、
経口投与用のマイクロカプセルとし、これにより、例え
ば、放出を遅延させることができる。適当な重合体、ワ
ックスなどで粒状の物質を被覆または封入することによ
り制御放出製剤も得られる。
【００３１】調べた化合物は以下に記載するようにして
合成した。
【００３２】
【化５】
【００３３】ａからのｂの調製：化合物ａ(Fischer, Da
ngschat, Chem. Ber. 65, 1009(1932)) １６３.３ｇ
（０.８５モル）をシクロヘキサン１８６ml(１.８モ
ル）に懸濁し、濃硫酸０.５mlを添加した。次に混合物
を加熱バス温度２００℃までゆっくり加熱し、水／シク
ロヘキサノン共沸混合物を蒸留により除去した。共沸混
合物が蒸留されなくなった後、淡茶色の反応溶液を更に
２時間２００℃のバス温度で撹拌した。次に反応溶液を
７０℃まで冷却し、炭酸水素ナトリウム１０ｇを添加し
た。次に酢酸エチル７００mlで処理し、有機相を水およ
び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を真空下
に濃縮した。淡黄色の残存物をイソプロパノール／水
１：１から結晶化し、ラクトンｂ １４２.１ｇ（７５
％）が無色結晶として得られた。融点：１４０〜１４１
℃。
【００３４】ｂからのｃの調製：ヒドロキシラクトンｂ
３８.１４ｇ(０.１５モル）をジクロロメタン１８０ml
に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン５３.０ml
（０.３モル）を添加した。トリメチルシリルエトキシ
メチルクロリド４５.０ml（０.２５４モル）をこの溶液
に室温で滴加し、これを６時間還流温度で撹拌した。次
に反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液に添加し、酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機相を約６℃の冷１Ｎ硫
酸水素カリウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。真空下に濃縮した後、淡黄色の残留物が得られ、こ
れをヘプタン／ＥＡ ６：１から結晶化した。化合物ｃ
を５７.０ｇ（９８％）得た。融点：１００〜１０２
℃。
【００３５】ｃからのｄの調製：化合物ｃ １.３８ｇ
（３.６モル）をジオキサン８mlに溶解した。水０.４ml
を添加した後、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液３.８mlを室
温で滴加添加した。反応混合物を２時間撹拌し、真空下
に濃縮した化合物ｄ １.３ｇ（８５％）を無定形の固体
として得た。1 H-NMR（270 MHz, d6-DMSO)：d=0.01 ppm(s, 9H), 0.72
〜0.89(m, 2H), 1.21〜1.62(m, 10H), 1.65〜1.78(m, 1
H), 1.82〜1.92(m, 1H), 1.94〜2.08(m, 2H), 3.38〜3.
63(m, 3H), 3.82〜3.88(m, 1H), 4.18〜4.27(m, 1H),
4.61〜4.72(m, 2H), 7.80〜7.90(m, 1H)。
【００３６】段階ｄ、ｅおよびｆを化合物８の調製の例
により記載する。
【００３７】化合物８の調製：
【化６】
【００３８】８Ｃの調製（８Ａから８Ｂ経由） ｐ−ヒドロキシケイヒ酸エステル（８Ａ）１０.０ｇ
（０.０５２モル）を無水ジクロロメタン６０ml中に溶
解した。ジイソプロピルエチルアミン２７ml（０.１５
６モル）を添加し、トリメチルシリルエトキシメチルク
ロリド１９.５ml（０.１１モル）をアルゴン雰囲気下で
室温で滴加した。混合物を４時間室温で撹拌し、反応溶
液を氷冷塩化アンモニウム溶液に注ぎ込んだ。混合物を
酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を氷冷１Ｎ硫酸水
素カリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗
浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、混合物
を真空下に濃縮した。エーテル８Ｂを１６.８ｇ得た
が、これは更に生成することなくジオキサン６００ml中
に溶解し、５Ｎの水酸化ナトリウム溶液１６０ml（０.
８モル）で室温で処理した。２４時間後、メタノールを
真空下に留去し、８Ｃのナトリウム塩の水性懸濁液を２
Ｎの塩酸を用いてpH４まで酸性化した。酸８Ｃはほぼ定
量的に析出し、吸引濾過し、水で洗浄した。８Ｃの化合
物１６.０２ｇを得た。融点：９３〜９６℃
【００３９】８Ｃおよびｄからの８Ｅの調製（一般反応
式Ｉにおける工程ｅに相当） ａ） 化合物８Ｃ ７.９５ｇ（２７ミリモル）を無水ジ
メチルホルムアミド３５mlに溶解した。無水ジメチルホ
ルムアミド３５ml中に溶解したカルボニルジイミダゾー
ル４.５４ｇ（２７ミリモル）の溶液を室温で滴加し
た。次にこの溶液を１時間６０〜７０℃で加熱し、その
間、ＣＯ2の発生が観察された。
【００４０】ｂ） 水素化ナトリウムと（８０％濃度）
０.７５ｇ（０.０２５ミリモル）を無水ジメチルホルム
アミド５０ml中のナトリウム塩ｄ ８.９２ｇ(０.０２１
モル）の溶液にアルゴン雰囲気下で室温で添加した。こ
の懸濁液を室温で１時間撹拌し、次にａ）で調製したイ
ミダゾリド８Ｄの溶液を０〜５℃で添加した。溶液を
２.５時間０〜５℃で撹拌し、次に反応混合物を飽和塩
化アンモニウム溶液に添加した。１Ｎの硫酸水素カリウ
ム溶液を添加することにより混合物をpH４まで酸性化
し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を順次、飽
和塩化アンモニウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真
空下に濃縮し、油状の残留物をシリカゲル上のクロマト
グラフィーに付した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘプタ
ン／氷酢酸２０：６０：１）。化合物８Ｅ １０.３ｇ
（７８％）を無色の油状物として得た。1 H-NMR(270 MHz, CDCｌ3)：d=0.02 ppm(s, 9H), 0.05
(s, 9H), 0.91〜1.03(m, 4H), 1.5〜1.78(m, 10H), 1.9
1〜2.05(m, 1H), 2.28〜2.42(m, 2H), 2.57〜2.63(m, 1
H), 3.68〜3.90(m, 4H), 4.14〜4.20(m, 1H), 4.42〜4.
52(m, 1H), 4.91〜4.96(m, 1H), 5.11〜5.18(m, 1H),
5.24(s, 2H), 5.21〜5.34(m, 1H), 6.32(d, J=10 Hz, 1
H), 7.02〜7.08(m, 2H), 7.42〜7.5(m, 2H), 7.65(d, J
=10 Hz, 1H),13(s, br, COOH, 1H)。
【００４１】８Ｅからの８の調製： （一般反応スキーム１における工程ｆに相当）化合物８
Ｅ ５.０２ｇ（７.４ミリモル）をジオキサン１３０ml
に溶解し、撹拌しながら、室温で２Ｎ塩酸９５ml（０.
１９モル）で処理した。この混合物は２０時間室温で撹
拌した。反応終了後、透明な溶液を２Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液でpH３〜４に調節し、真空下に濃縮した。固体の
残留物を酢酸エチル／メタノール（３：１）中で撹拌
し、不溶性の塩化ナトリウムを濾去した。濾液を再度濃
縮し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し
た（酢酸エチル／メタノール／水／氷酢酸１００：１
０：１０：５）。化合物８を１.９５ｇ（７０％）得
た。融点２３５〜２３８℃。
【００４２】表４に示した実施例(化合物）は上記方法
に従って調製した。一般式Ｉの基Ｒ3においてヒドロキ
シ基を有する化合物の合成は、相当する保護基の操作の
点で、これを必要としない他の化合物とは異っている。
【００４３】合成した実施例の物理的データを以下に示
す表４および５に要約する。
【表７】
【００４４】
【表８】
【００４５】
【表９】
【００４６】
【表１０】
【００４７】化合物２０または２０αの調製：
【化７】
【００４８】２０Ａからの２０Ｂの調製：知られた化合
物２０Ａ(S. A. Bowles等、Tetrahedron 46, 3981(199
0)４.０ｇ（１７.５ミリモル）を無水ジメチルホルムア
ミド３０ml中に溶解した。イミダゾール１.６１ｇ（２
３.７ミリモル）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リド２.６４ｇ（１２.５ミリモル）を添加した。２５℃
で１２時間の後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液
２００mlで処理し、メチルｔ−ブチルエーテル３００ml
を用いて少しづつ抽出した。合わせた有機相を水および
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを
用いて乾燥した。化合物２０Ｂ ５.４ｇ（９０％）を無
色の油状物として得た。1 H-NMR(270 MHz, CDCｌ3)：δ＝0.06 ppm(s, 3H), 0.09
(s, 3H), 0.76(s, 9H),1.39(s, 6H), 2.23〜2.40(m, 1
H), 2.48〜2.62(m, 1H), 3.76(s, 3H), 4.0〜4.12(m, 2
H), 4.66〜4.72(m, 1H), 6.80〜6.86(m, 1H)。
【００４９】２０Ｂからの２０Ｃおよび２０Ｄの調製：
化合物２０Ｂ ５.４ｇ(１５.８ミリモル）をｔ−ブタノ
ール１００mlに溶解した。トリメチルアミン−Ｎ−オキ
シド１.９ｇ（２５.３ミリモル）および水２０mlを添加
した。次に、ポリビニルピリジン２.０ｇと複合体化し
た４酸化オスミウム１００mg（０.４ミリモル）を添加
し、混合物を１４時間沸点で撹拌した。次に触媒を濾去
し、濾液を濃縮して残留物をシリカゲルのクロマトグラ
フィーに付した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン
１：１）。２０Ｃ／２０Ｄ ２.５ｇ（４２％）を無色油
状物として３：１の比で得た。 ２異性体２０Ｃ／２０Ｄの混合物：1 H-NMR(270 MHz, CDCｌ3)：δ＝0.08〜0.14 (m, 6H),
0.88〜0.92(m, 9H), 1.38〜1.40(m, 3H), 1.51〜1.55
(m, 3H), 1.80〜2.0(m, 1H), 2.28〜2.48(m, 1H), 3.61
〜4.52(m, 7H)。
【００５０】２０Ｃおよび２０Ｄからの２０Ｅおよび２
０Ｆの調製：２０Ｃ／２０Ｄの３：１混合物２.５ｇ
（６.６ミリモル）を無水ジクロロメタン６０mlに溶解
した。２,２−ジメトキシプロパン５mlおよびｐ−トル
エンスルホン酸ピリジニウム２００mgを添加した。反応
溶液を６時間沸点まで加熱し、次に溶液を真空下に濃縮
した。残留物である２０Ｅと２０Ｆの混合物をシリカゲ
ル上で分離（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン３：
１）し、合計で２.４ｇ（８７％）の２０Ｅおよび２０
Ｆを各々無色油状物として得た。1 H-NMR(270 MHz, CDCｌ3)：δ＝0.08 ppm(s, 3H), 0.09
(s, 3H), 0.90(s, 9H),1.34(s, 3H), 1.39(s, 3H), 1.4
5(s, 3H), 1.50(s, 3H), 1.72(dd, J=13.5, J=12 Hz, 1
H), 2.19(dd, J=4.0, J=14.5 Hz, 1H), 3.81(s, 3H),
3.81〜3.92(m, 1H), 4.05〜4.11(m, 1H), 4.42〜4.48
(m, 1H), 4.68〜4.70(m, 1H)。
【００５１】２０Ｅからの２０Ｇの調製：化合物２０Ｅ
１.４ｇ（３.４ミリモル）をジオキサン３０mlに溶解
した。６Ｎ水酸化ナトリウム溶液２mlを滴加した。２時
間後、反応溶液を濃縮し、酢酸エチル２００mlで処理
し、飽和塩化アンモニウム溶液２００mlに添加した。こ
の混合物を１Ｎ硫酸水素カリウム溶液でpH５にまで酸性
化し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した。濃縮後、油状の残留物を無水Ｔ
ＨＦ １５mlに溶解し、テトラブチルアンモニウムフル
オリド（３水塩）３.０ｇ（９.５ミリモル）およびトリ
エチルアミン０.５mlを添加した。次に溶液を１２時間
６０℃で加熱した。次に溶液を濃縮し、残留物をシリカ
ゲル上で精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン
／氷酢酸３０：１０：１）。化合物２０Ｇ６００mg（５
４％）を無色の油状物として得た。
【００５２】２０Ｆからの２０Ｈの調製：２０Ｅからの
２０Ｇの調製と同様にして２０Ｆから２０Ｈを得た。
【００５３】２０Ｈから２０および２０Ｇから２０αの
調製：２０および２０αの合成は、合成手順ｄ〜ｆ（化
合物８で記載）と同様に行なった。２０：融点：２７５
℃(分解)、２０α：融点：１６５〜１７５℃(分解)
【００５４】化合物２１の調製：文献で既知のラクトン
２１Ａ(S. Hanessian, Tetrahedron 45, 6623(1989))
を、合成手順ｄ〜ｆ（化合物８で記載）と同様にして化
合物２１に変換した。融点：２２７〜２２９℃
【化８】
【００５５】化合物２２の調製：
【化９】
【００５６】知られた化合物２２Ａ(S. Mills等、Tetra
hedron Lett. 29, 281(1988))を、合成手順ｄ〜ｆ（化
合物８で記載）と同様にして化合物２２に変換した。融
点：２０４〜２０６℃
【００５７】化合物２３の調製：
【化１０】
【００５８】２３Ａからの２３Ｂの調製：文献で既知の
化合物２３Ａ(J. C. Barriere等、Helv. Chim. Acta 6
6, 296(1983))２０.０ｇ（８８.４ミリモル）を無水ジ
クロロメタン２００mlに溶解し、ジヒドロピラン１４.
９ｇ（１７６.８ミリモル）およびｐ−トルエンスルホ
ン酸ピリジニウム２００mgで２５℃で処理した。この溶
液を１２時間室温で撹拌した。次に酢酸エチル５００ml
を添加し、有機相を炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥し、真空下に濃縮した。無色固体として化合物２
０Ｂ ２６.０ｇ（９５％）を得た。融点：５５〜５８℃
【００５９】２３Ｂからの２３Ｃの調製：ジイソプロピ
ルアミン３.６６ｇ（３６ミリモル）を無水テトラヒド
ロフラン１００mlに溶解した。ヘキサン中１.５Ｍのｎ
−ブチルリチウム溶液２５mlをアルゴン雰囲気下−２０
℃で滴加した。反応溶液を０℃に温まるにまかせ次に再
度、−６０℃に冷却した。無水テトラヒドロフラン２０
ml中に溶解したｔ−ブチルアセテート４.１ｇ（３５.３
ミリモル）を室温でゆっくり滴加した。溶液を３０分間
−６０℃で撹拌し、次に無水テトラヒドロフラン３０ml
中に溶解した化合物２３Ｂ １０.０ｇ（３２.２ミリモ
ル）を−６０℃で滴加した。同じ温度で１時間撹拌した
後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて
加水分解した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた
有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。濃縮後、淡茶色の油状物として化合
物２３Ｃ １１.９ｇ（８７％）を得た。
【００６０】２３Ｃからの２３Ｄの調製：化合物２３Ｃ
１１.９ｇ（２７.９ミリモル）をメタノール２００ml
に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム１.
８ｇを添加した。混合物を１時間還流温度で加熱し、次
に反応溶液を濃縮した。残留物を無水ジクロロメタン２
００mlに溶解し、ジメトキシプロパン８.６ｇ（９３.５
ミリモル）を添加した。室温７２時間の後、溶液を真空
下に濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：
１）。化合物２３Ｄ６.６ｇ（８２％）を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCｌ3) d=1.36 ppm(s, 3H), 1.47
(s, 9H), 1.53(s, 3H), 1.9〜2.12(m, 1H), 2.22〜2.32
(m, 1H), 2.43(s, 1H), 3.87〜3.94(m, 1H), 4.12〜4.2
5(m, 1H), 4.35〜4.45(m, 1H)。
【００６１】２３Ｄからの２３の調製：反応手順ｄ〜ｆ
（化合物８で記載）と同様にして無色固体として化合物
２３を得た。融点：８５〜９２℃
【００６２】２４の調製：
【化１１】
【００６３】２４Ａからの２４Ｂの調製：化合物２４Ａ
(J. R. Falck, J. Org. Chem. 54, 5851(1989))１５.０
ｇ（３９ミリモル）を無水トルエン２００mlに溶解し
た。ヘキサン中１.２Ｍのジイソブチルアルミニウムハ
イドライド溶液３８ml（４３ミリモル）を−７０℃で添
加した。反応混合物を２時間かけて０℃に戻し、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液１０mlを用いて加水分解した。次
に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０mlおよび水１０mlを順
次添加した。反応混合物を硫酸マグネシウム５０ｇおよ
び硫酸ナトリウム５０ｇで激しく撹拌しながら処理し
た。混合物を３０分間室温で撹拌し、固体沈殿を吸引濾
過し、濾液を濃縮した。無色油状物として化合物２４Ｂ
を１２.９ｇ（８５％）得たが、これは０℃で結晶化し
た。融点：２０〜２５℃
【００６４】２４Ｂからの２４Ｃの調製：トリエチルホ
スホノアセテート７.５ｇ（３３.５ミリモル）を無水テ
トラヒドロフラン２００ml中の８０％濃度の水素化ナト
リウム０.９ｇ（２９.９ミリモル）の懸濁液にアルゴン
雰囲気下で０℃で滴加した。反応混合物をゆっくり室温
に戻し、次に透明な茶色の溶液を３０℃に冷却した。無
水テトラヒドロフラン２０ml中に溶解した化合物２４Ｂ
７.７ｇ（１９.９ミリモル）を滴加した。この溶液を
２４時間撹拌して−２０℃から３０℃とし、次に、飽和
塩化アンモニウム溶液１００mlで処理した。混合物を酢
酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下
に濃縮した後、残留物をシリカゲルで精製（溶離剤：酢
酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）し、無色油状物として
化合物２４Ｃを７.５ｇ（８２％）得た。1 H-NMR(200 MHz, CDCｌ3)：δ＝0.01 ppm(s, 9H), 0.85
〜1.0(m, 2H), 1.1〜1.85(m, 15H), 2.1〜2.25(m, 2H),
2.35〜2.5(m, 1H), 3.42〜3.9(m, 3H), 4.1〜4.4(m, 4
H), 4.65〜4.8(m, 2H), 5.92(d, J=15 Hz, 1H)。MS(FA
B)：463.3(M＋Li+)。
【００６５】２４Ｃからの２４Ｄ調製：化合物２４Ｃ
１.０ｇ（２.２ミリモル）を酢酸エチル５０mlに溶解し
た。Ｒｈ／Ａｌ2Ｏ3（５％ Ｒｈ）１００mgを添加し
た。混合物を２５℃常圧水素雰囲気下で３時間振盪し
た。触媒を濾去し、濾液を真空下に濃縮した。無色固体
として化合物２４Ｄを０.９５ｇ（９４％）得た。
【００６６】２４Ｄからの２４の調製：合成手順ｄ〜ｆ
（化合物８で記載）と同様にして化合物２４Ｄから化合
物２４を得た。融点：１７２℃（水）
【００６７】２５の調製：
【化１２】 化合物２５は合成手順ｄ〜ｆ（化合物８で記載）と同様
にして文献で既知の前駆体２５Ａ(J. L. Pawlak等、J.
Org. Chem. 52, 1765(1987))から得た。融点：７５〜８
０℃（発泡）。
【００６８】２６Ａからの２６の調製：
【化１３】 化合物２６は合成手順ｄ〜ｆ（化合物８で記載）と同様
にして文献で既知の前駆体２６Ａから無色の無定形固体
として得た。1 H-NMR(270 MHz, d6-DMSO)：d=1.95〜2.14 ppm(m, 1H),
2.55〜2.70(m, 1H), 3.62〜3.76(m, 1H), 4.08〜4.26
(m, 2H), 4.55〜4.75(m, 1H), 4.9〜5.1(m, 1H),6.48
(d, J=10.0 Hz, 1H), 6.63〜6.72(m, 1H), 6.75〜6.88
(m, 2H), 7.29〜7.46(m, 3H), 7.89(d, J=5 Hz, 1H),
9.70〜10.0(1H), 12.2〜12.6(1H)。MS(Cl)：225.2(M＋
H+)。
【００６９】２７および２８の調製：
【化１４】
【００７０】２０Ｂからの２７Ａの調製：化合物２０Ｂ
６.０ｇ（１７.５ミリモル）を無水トルエン１００ml
に溶解した。ヘキサン中１.２Ｍの水素化ジイソブチル
アルミニウム溶液２９.２mlを−２０℃で滴加した。混
合物を１時間かけて２５℃まで温まるにまかせ、再度０
℃に冷却し、メタノール／水の９：１混合物２０mlを慎
重に滴加した。更に飽和塩化アンモニウム溶液３０mlを
滴加し、反応混合物を３０分間２５℃で撹拌した。次に
これを酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラ
フィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：３）で精製し
た。化合物２７Ｂを無色油状物として３.５ｇ（６３
％）得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCｌ3)：d=0.08 ppm(s, 3H), 0.11
(s, 3H), 0.89(s, 9H), 1.39(s, 3H), 1.46(s, 3H), 1.
97〜2.09(m, 1H), 2.19〜2.30(m, 1H), 3.88〜3.92(m,
1H), 3.98〜4.09(m, 4H), 4.62〜4.68(m, 1H), 5.76〜
5.82(m, 1H)。
【００７１】２７Ａからの２７Ｂの調製：ジメチルスル
フィド１.４３ml（１９.６ミリモル）を無水ジクロロメ
タン１００ml中のｎ−ブロモスクシンイミド２.９ｇ
（１６.２ミリモル）の溶液に０℃で滴加した。５分
後、混合物を−２０℃に冷却し、無水ジクロロメタン２
０ml中に溶解した化合物２７Ａ ３.４ｇ（１０.８ミリ
モル）を滴加した。淡黄色懸濁液をゆっくり加温して２
５℃とし、３時間撹拌した。次にこれを飽和塩化アンモ
ニウム溶液１００mlで処理し、酢酸エチル５００mlで抽
出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残留物を
シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル
／ヘプタン１：３）で精製し、化合物２７Ｂ ３.７ｇ
（９８％）を無色油状物として得た。1 H-NMR(270 MHz, CDCｌ3)δ＝0.09 ppm (s, 3H), 0.10
(s, 3H), 0.89(s, 9H), 1.38(s, 3H), 1.41(s, 3H), 2.
09〜2.21(m, 1H), 2.35〜2.45(m, 1H), 3.92(s, 2H),
3.97〜4.05(m, 2H), 4.38〜4.65(m, 1H), 5.83〜5.89
(m, 1H)。MS(Cl)：377.1(M＋H+)。
【００７２】２７Ｂからの２７Ｃの調製：化合物２７Ｂ
３.０ｇ（７.６ミリモル）をトリメチルホスファイト
４２ml中で６時間９０℃で加熱した。次に過剰のホスフ
ァイトを真空下に留去し、残留物をシリカゲルのクロマ
トグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール５：
１）で精製した。化合物２７Ｃ ３.０ｇ（９３％）を無
色油状物として得た。
【００７３】２７Ｃからの２７Ｄの調製：化合物２７Ｃ
３.０ｇ（７.４ミリモル）をメタノール５０mlに溶解
した。１Ｎの塩酸１mlを添加した。２４時間後、反応溶
液を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で中和し、真空下に濃
縮乾固した。残留物を無水ジクロロメタン５０ml中に溶
解し、ジメトキシプロパン５mlおよびｐ−トルエンスル
ホン酸ピリジニウム０.５ｇを添加し、混合物を４時間
４０℃で加熱した。次に溶液を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液に添加し、混合物を酢酸エチル５００mlで抽出し
た。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残
留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸
エチル／メタノール１０：１）で精製し、化合物２７Ｄ
１.５ｇ（７０％）を無色油状物として得た。
【００７４】２７Ｄからの２７の調製：合成手順ｅ〜ｆ
（化合物８で記載）と同様にして化合物２７Ｄから化合
物２７を得た。1 H-NMR (200 MHz, d6-DMSO)：δ＝2.05〜2.22 ppm(m, 1
H), 2.55〜2.8(m, 1H),3.4〜3.55(m, 1H), 3.6(s, 3H),
3.65(s, 3H), 4.05〜4.15(m, 1H), 4.3〜4.4(m, 1H),
4.6〜4.8(m, 3H), 5.0〜5.15(m, 1H), 5.55〜5.68(m, 1
H), 6.3〜6.45(m, 1H), 6.37〜6.45(m, 2H), 7.5〜7.7
(m, 3H), 10.0(s, 1H)。MS(Cl)：399(M+), 381(M+-H
2O)。
【００７５】２７からの２８の調製：化合物２７ １３
５mg（０.３４ミリモル）を無水アセトニトリル１０ml
中に溶解した。トリメチルシリルブロミド１５５mg（１
ミリモル）を０℃で滴加した。混合物を３０分間撹拌
し、水５mlを添加した。これをpHが約５となるまで１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液で処理し、真空下に濃縮した。残
留物をＲＰ−８シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離
剤：水／メタノール４：１）で精製し、無色固体として
化合物２８を２３mg（１８％）得た。融点：１８０〜１
８５℃
【００７６】医薬製剤を一般的な慣用の方法により調製
した。
【００７７】実施例１（錠剤） 経口投与に適し、下記の成分を含有するような錠剤を、
活性成分および添加剤を顆粒化し、次に圧縮して錠剤と
することにより、それ自体知られた方法で調製した。 成分（１錠当り） 重量（mg） 式Ｉの化合物（例えば化合物１７） ５０mg 乳 糖 １００mg コーンスターチ ３０mg タルク ３mg コロイド状シリカ ３mg ステアリン酸マグネシウム ２mg
【００７８】実施例２（カプセル） 経口投与に適し、下記の成分を含有するようなカプセル
を、活性成分および添加剤を混合し、ゼラチンカプセル
に充填することによりそれ自体知られた方法で調製し
た。 成分（１錠当り） 重量（mg） 式Ｉの化合物（例えば化合物２１） ５０mg 乳 糖 １００mg コーンスターチ ３０mg タルク ３mg コロイド状シリカ ３mg ステアリン酸マグネシウム ２mg
【００７９】以上、本発明を詳細に説明したが、本発明
はさらに次の実施態様によってこれを要約して示すこと
ができる。 １．哺乳動物の肝グルコース−６−ホスファターゼ系の
阻害のための下記式Ｉ：
【化１５】 〔式中、Ａ−Ｂは基：
【化１６】 であり、Ｒ1はＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル）、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、ＳＯ3−（Ｃ1〜
Ｃ4−アルキル）、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ（ＯＨ)2、ＰＯ(ＯＨ)
（Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）またはＰＯ（Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4
−アルキル)2であり、Ｒ2はＨ、ＯＨまたはＦであり、
Ｒ3はＨ、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルま
たはフリルであるが、ここで芳香族またはヘテロ芳香族
系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル、フェニル、フェノキシ、チエニル、フリル、ピリジ
ル、イミダゾリルまたはベンジルオキシで１置換または
多置換されていてよく、そして、置換基は同じかまたは
異っており、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル、フェニル、フェノキシ、チエニル、フリル、ピリジ
ル、イミダゾリルまたはベンジルオキシであり、ここ
で、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同じかまたは異っており、Ｘ
は−（ＣＨ2)n−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ2ＯＣＨ
2−であり、Ｙは−（ＣＨ2)n−、Ｏ、ＳまたはＮＨであ
り、Ｚは−（ＣＨ2)n−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
そして、ｎは０、１、２、３または４である〕のシクロ
ヘキサン誘導体。 ２．式Ｉの基において、Ｒ1は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−
（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、ＰＯ（ＯＨ)2、ＰＯ（ＯＨ)
（Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）またはＰＯ（Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4
−アルキル)2であり、Ｒ2はＨまたはＯＨであり、Ｒ3は
Ｈ、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルまたはフ
リルであるが、ここで芳香族またはヘテロ芳香族系は
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルカ
ノイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
フェニル、フェノキシ、チエニル、フリル、ピリジル、
イミダゾリルまたはベンジルオキシで１置換、２置換ま
たは３置換されていてよく、そして、置換基は同じかま
たは異っており、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はＨ、ＯＨ、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4−アル
キル、フェニル、フェノキシ、チエニル、フリル、ピリ
ジル、イミダゾリルまたはベンジルオキシであり、ここ
で、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同じかまたは異っており、Ｘ
は−（ＣＨ2)n−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ2ＯＣＨ
2−であり、Ｙは−（ＣＨ2)n−、Ｏ、ＳまたはＮＨであ
り、Ｚは−（ＣＨ2)n−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
そして、ｎは０、１、２、３または４であるような、前
項１記載の哺乳動物におけるグルコース−６−ホスファ
ターゼ系の阻害のための化合物。 ３．式Ｉの基において、Ｒ1はＣＯＯＨまたはＣＯＯ−
（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）であり、Ｒ2はＨまたはＯＨで
あり、Ｒ3はＨ、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエ
ニルまたはフリルであるが、ここで芳香族またはヘテロ
芳香族系は同じかまたは異なっているＦ、Ｃｌ、ＯＨ、
ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキ
シ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル、フェノキシまたは
ベンジルオキシで１置換、２置換または３置換されてい
てよく、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はＨまたはＯＨであり、こ
こでＲ4、Ｒ5およびＲ6は同じかまたは異っており、Ｘ
は−（ＣＨ2)n−でありそしてｎは０、１または２であ
り、ＹはＯまたはＮＨであり、Ｚはｎが０または２であ
るような−（ＣＨ2)n−であるか、−ＣＨ＝ＣＨ−であ
るような、前項１記載の哺乳動物におけるグルコース−
６−ホスファターゼ系の阻害のための化合物。 ４．グルコース−６−ホスファターゼ系の活性増大に関
わる疾患の治療のための前項１記載の化合物の使用。 ５．肝臓のグルコース生産増大に関わる疾患の治療のた
めの前項１記載の化合物の使用。 ６．II型糖尿病の治療のための前項１記載の化合物の使
用。 ７．II型糖尿病および肝臓からのグルコース放出の増大
またはグルコース−６−ホスファターゼ系の活性の増大
により特徴づけられるその他の疾患の治療のための薬剤
の製造のための前項１記載の化合物の使用。 ８．前項１記載の式Ｉの化合物を含有する、II型糖尿病
および肝臓からのグルコース放出の増大またはグルコー
ス−６−ホスファターゼ系の活性の増大により特徴づけ
られるその他の疾患の治療のための薬剤。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＣＤ 7431−4Ｃ 31/415 7431−4Ｃ 31/66 8314−4Ｃ 31/67 8314−4Ｃ 31/675 8314−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 333/24 333/32 (72)発明者 ローラント・ウーツ ドイツ連邦共和国デー−64409メセル．ズ デーテンシユトラーセ18 (72)発明者 ローベルト・リペル ドイツ連邦共和国デー−65719ホーフハイ ム／タウヌス．フランクフルターシユトラ ーセ66 (72)発明者 アンドレーアス・ヘルリング ドイツ連邦共和国デー−65520バートカム ベルク．アム・ヴアルバーシユテユク５

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳動物の肝グルコース−６−ホスファ
    ターゼ系の阻害のための下記式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ａ−Ｂは基： 【化２】 であり、 Ｒ1はＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
    ル）、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、ＳＯ3−（Ｃ1〜Ｃ4−
    アルキル）、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ（ＯＨ)2、ＰＯ(ＯＨ)（Ｏ
    −Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）またはＰＯ（Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−ア
    ルキル)2であり、 Ｒ2はＨ、ＯＨまたはＦであり、 Ｒ3はＨ、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルま
    たはフリルであるが、ここで芳香族またはヘテロ芳香族
    系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ4−ア
    ルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
    ル、フェニル、フェノキシ、チエニル、フリル、ピリジ
    ル、イミダゾリルまたはベンジルオキシで１置換または
    多置換されていてよく、そして、置換基は同じかまたは
    異っており、 Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1〜
    Ｃ4−アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル、
    フェノキシ、チエニル、フリル、ピリジル、イミダゾリ
    ルまたはベンジルオキシであり、ここで、Ｒ4、Ｒ5およ
    びＲ6は同じかまたは異っており、 Ｘは−（ＣＨ2)n−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ2ＯＣ
    Ｈ2−であり、 Ｙは−（ＣＨ2)n−、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、 Ｚは−（ＣＨ2)n−、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そして、 ｎは０、１、２、３または４である〕のシクロヘキサン
    誘導体。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の式Ｉの化合物を含有す
    る、II型糖尿病および肝臓からのグルコース放出の増大
    またはグルコース−６−ホスファターゼ系の活性の増大
    により特徴づけられるその他の疾患の治療のための薬
    剤。
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