PL178970B1 - Podstawione estry cykloheksanolu, srodki lecznicze do leczenia cukrzycy oraz sposób wytwarzania srodków leczniczych do leczenia cukrzycy PL PL PL PL - Google Patents

Podstawione estry cykloheksanolu, srodki lecznicze do leczenia cukrzycy oraz sposób wytwarzania srodków leczniczych do leczenia cukrzycy PL PL PL PL

Info

Publication number
PL178970B1
PL178970B1 PL95307284A PL30728495A PL178970B1 PL 178970 B1 PL178970 B1 PL 178970B1 PL 95307284 A PL95307284 A PL 95307284A PL 30728495 A PL30728495 A PL 30728495A PL 178970 B1 PL178970 B1 PL 178970B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
substituted
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
PL95307284A
Other languages
English (en)
Other versions
PL307284A1 (en
Inventor
Horst Hemmerle
Gerrit Schubert
Peter Below
Andreas Herling
Hans-Joerg Burger
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PL307284A1 publication Critical patent/PL307284A1/xx
Publication of PL178970B1 publication Critical patent/PL178970B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Podstawione estry cykloheksanolu o wzorze 1. w któ- rym R 1 oznacza grupe C 0N H S O2R 1 4 albo R 1 oznacza grupe wybrana sposród grup o wzorze 2, o wzorze 4, w których to wzorach V oznacza N, W oznacza N , E oznacza atom siarki, albo R 1 wraz z R2 tworzy pierscien o wzorze 27, w którym U oznacza atom tlenu, R 1 6 oznacza grupe C 1 -C 1 0 -alkilo(R 1 1 )n , przy czym R 11 oznacza fenyl, R2 oznacza grupe O-C 1-C4-al- kilo(R 1 1 )n , przy czym R 1 1 jest ewentualnie podstawione przez R 1 2 , R 1 1 oznacza grupe cykioalkilow ao 3 atomach C w pierscieniu lub grupe fenylow a jednokrotnie podstawiona przez C1 , R3 i R 1 3 oznaczaja fenyl lub benzimidazolil, przy czym grupa fenylowa m oze byc podstawiona grupa OH R6 i R5 oznaczaja OH a R6 oznacza atom wodoru, R8 i R9 ozna- czaja grupe C 1 -C4-alkilowa, R 1 2 oznacza grupe fenylowa, przy czym grupa fenylowa m oze byc podstawiona przez C1 , R 1 4 oznacza grupe C 1 -C 1 0-alkilow a grupe fenylow a nafty- lowa, benzoskondensowana grupe tiazolil owa. przy czym grupy aromatyczne wzglednie heteroaromatyczne m oga byc jedno- lub wielokrotnie, jednakowo lub róznie podstawione przez grupy CF3, -N O2, grupy C 1 -C4-alkoksylowe, grupy NR8R9, albo R 1 4 oznacza grupe o wzorze 28, X oznacza grupe (CH2)m , Y oznacza atom tlenu, Z oznacza grupe -CH=CH- lub CH=C(R1 3 )-, n oznacza cyfre 1, m oznacza zero oraz fizjo- logicznie dopuszczalne sole zwiazków o wzorze 1. WZÓR 1 WZÓR 2 WZÓR 4 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są podstawione estry cykloheksanolu, środki lecznicze do leczenia cukrzycy oraz sposób wytwarzania środków leczniczych do leczenia cukrzycy.
Obraz chorobowy cukrzycy charakteiyzuje się podwyższonymi wartościami poziomu cukru we krwi. W przypadku cukrzycy insulinozależnej albo cukrzycy typu I przyczynąjest obumieranie produkujących insulinę β-komórek trzustki; leczenie prowadzi się więc przez podawanie insuliny (terapia podstawieniowa). Cukrzyca insulinoniezależna albo cukrzyca typu II odznacza się natomiast zmniejszonym działaniem insuliny na tkankę mięśniowąi tłuszczową (odporność wobec insuliny) oraz wzmożonym wytwarzaniem glukozy przez wątrobę. Przyczyny tych zakłóceń w przemianie materii są jeszcze w dużym stopniu niewyjaśnione. Zakładana terapia za pomocą sulfonylomoczników próbuje kompensować oporność wobec insuliny przez podwyższanie wewnątrzpochodnego uwalniania insuliny, prowadzi to jednak nie we wszystkich przypadkach do normalizacji poziomu cukru we krwi i nie jest w stanie powstrzymać postępu choroby. Wielu cukrzyków typu II staje się wreszcie wskutek „wyczerpania” β-komórek zależnymi od insuliny i cierpi na późniejsze niedomagania, takie jak zaćmy, nefropatie i choroby naczyń.
Pożądane są więc nowe zasady terapeutyczne do leczenia cukrzycy typu II.
Stężenie glukozy we krwi na czczo określa się przez wytwarzanie glukozy przez wątrobę. Różne grupy robocze wykazują że podwyższenie wartości poziomu cukru we krwi w przypadku cukrzycy typu II jest skorelowane z proporcjonalnie podwyższonym wydzielaniem glukozy z wątroby. Oddawana przez wątrobę do krwi glukoza może być utworzona zarówno przez odbudowę wątrobowego glikogenu (glikogenoliza), jak i wskutek glikoneogenezy. 6-Fosforan glukozy jest wspólnym produktem końcowym zarówno glikoneogenezy jak i glikogenolizy. Ostatni etap wątrobowego uwalniania glukozy z 6-fosforanu glukozy jest katalizowany przez 6-fosfatazę glukozy (EC 3.1.3.9). 6-Fosfataza glukozy stanowi kompleks multienzymowy występujący w endoplazmatycznej siateczce (ER). Ten kompleks enzymowy składa się z występującej w błonie ER translokazy 6-fosforanu glukozy, umiejscowionej na luminalnej stronie endoplazmatycznej siateczki 6-fosfatazy glukozy i fosfato-translokazy (patrz: Ashmore J. i Weber G., „The Role of Hepatic Glucose-6-phosphatase in the Regulation of Carbohydrate Metabolism” w Vitamins und Hormones, tom XVII (wydawnictwo R.S. Harris, G.F. Marrian, K.V. Thimann), 92-132 (1959); A. Burchell, I.D. Waddell, „The molecular basis of the hepatic microsomal glucose-6-phosphatase system”, Biochim. Biophys. Acta 1092, 129-137 (1990)). Istniejąca obszerna literatura wykazuje, że we wszystkich zbadanych warunkach prowadzących w testach na zwierzętach do podwyższonych wartości poziomu cukru we krwi, np. streptozotocyna, aloksan, kortyzon, hormony tarczycowe i głodowanie, aktywność tego kompleksu multienzymowego również jest podwyższona. Ponadto liczne badania wskazują na to, że obserwowane w przypadku cukrzyków typu II podwyższone wytwarzanie glukozy jest związane z podwyższoną aktywnością 6-fosfatazy glukozy.
178 970
Znaczenie układu 6-fosfatazy glukozy dla normalnej homeostazy glukozy jest ponadto podkreślone przez hipoglikemiczne objawy pacjentów z glikogenową tezaurozą typu Ib, u których brak jest składnika translokazy układu 6-fosforanu glukozy.
Zmniejszenie aktywności 6-fosfatazy glukozy przez odpowiednie substancje czynne (inhibitory) powinno prowadzić do zmniejszonego uwalniania wątrobowej glukozy. Te substancje czynne powinny być w stanie dopasować wytwarzanie wątrobowej glukozy do efektywnego zużycia obwodowego. Obniżone wskutek tego u cukrzyków typu II w stanie na czczo wartości poziomu glukozy we krwi powinny wykazywać ponadto działanie prewencyjne wobec późniejszych niedomagań cukrzycowych.
W literaturze opisano szereg niespecyficznych inhibitorów 6-fosfatazy glukozy, np. Phlorrhizin (Soodsma, J.F.,Legler, B. iNordlie, R.Ć., J. Biol. Chem. 242, 1955-1960 (1967)), kwas 5,5'-ditio-bis-2-nitro-benzoesowy (B.K. Wallin i W.J. Arion, Biochem. Biophys. Res. Commun. 48, 694-699 (1972)), 2,2'-di-izotiocyjaniano-stylben i 2-izotiocyjaniano-2'-acetoksy-stylben (M.A. Zaccoli i M.L. Karnowski, J. Biol. Chem. 255,1113-1119 (1980)). Pierwsze inhibitory układu 6-fosfatazy glukozy o zastosowaniu terapeutycznym zaproponowano w europejskich zgłoszeniach patentowych nr 93114260.8 i nr 93114261.6.
Omówione niżej pochodne cykloheksanu są nowymi, w literaturze chemicznej i biologicznej dotychczas nie opisanymi związkami. Stwierdzono, że estry określonych pochodnych cykloheksanolu, np. związek według przykładu IV, sąbardzo dobrymi inhibitorami układu 6-fosfatazy glukozy.
Wynalazek dotyczy podstawionych estrów cykloheksanolu o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę CONHSO2R14 albo R1 oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorze 2, o wzorze 4, w których to wzorach V oznacza N, W oznacza N, E oznacza atom siarki, albo R1 wraz z R2 tworzy pierścień o wzorze 27, w którym U oznacza atom tlenu, R16 oznacza grupę C]-C]0-alkilo(R)n, przy czym R oznacza fenyl, R2 oznacza grupę O-C1-C4-alkilo(Rll),„ przy czym R11 jest ewentualnie podstawione przez R12, R11 oznacza grupę cykloalkilowąo 3 atomach C w pierścieniu lub grupę feny Iową jednokrotnie podstawionąprzez Cl, R3 i R13 oznaczają fenyl lub benzimidazolil, przy czym grupa fenylowa może być podstawiona grupą OH, R4 i R3 oznaczają OH a R6 oznacza atom wodoru, R8 i R9 oznaczają grupę CrC4-alkilową R12 oznacza grupę fenylową przy czym grupa fenylowa może być podstawiona przez Cl, R14 oznacza grupę C]-C10-alkilową grupę fenylową nafty Iową benzoskondensowaną grupę tiazolilową przy czym grupy aromatyczne względnie heteroaromatyczne mogą być jedno- lub wielokrotnie, jednakowo lub różnie podstawione przez grupy CF3, -NO2, grupy C,-C4-alkoksylowe, grupy NR8R9, albo R14 oznacza grupę o wzorze 28, X oznacza grupę (CH2)m, Y oznacza atom tlenu, Z oznacza grupę -CH=CHlub CH=C(R13)-, n oznacza cyfrę 1, m oznacza zero oraz fizjologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1.
Związki według wynalazku o wzorze 1, jeżeli zawierają grupę karboksylową mogą tworzyć sole z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami.
Korzystne sąsole z zasadami nieorganicznymi, w szczególności fizjologicznie dopuszczalne sole metali alkalicznych, zwłaszcza sole sodowe i potasowe.
Wynalazek dotyczy więc także fizjologicznie dopuszczalnych soli związków o wzorze 1.
Związki według wynalazku o wzorze 1 zawierają szereg stereocentrów. Wynalazek dotyczy wszelkich możliwych enantiomerów i diastereomerów.
Wszystkie to związki są objęte wzorem 1.
Jeśli nie podano inaczej, do powyższych i poniższych wywodów stosują się następujące wyjaśnienia:
Wymienione dla R1, R3, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R16 i Z grupy alkilowe, alkanoilowe i alkoksylowe są proste lub rozgałęzione.
Reszty nienasycone sąjedno- lub wielokrotnie nienasycone.
Związki o wzorze 1 hamują wątrobowy układ 6-fosfatazy glukozy u ssaków i nadają się do leczenia chorób związanych z podwyższoną aktywnością układu 6-fosfatazy glukozy a więc leczenia chorób związanych z podwyższonym wytwarzaniem glukozy w wątrobie oraz do leczenia
178 970 cukrzycy typu U (cukrzyca insulinoniezależna albo cukrzyca wieku starczego). Związki te nadają się w związku z tym do stosowania jako środki lecznicze. Wynalazek dotyczy więc też środków leczniczych na bazie związków o wzorze 1, ewentualnie w postaci fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Środki lecznicze do leczenia cukrzycy i innych schorzeń odznaczających się podwyższonym wydzielaniem glukozy z wątroby albo podwyższoną aktywnościąukładu 6-fosfatazy glukozy i cukrzycy typu II (cukrzyca insulino-niezależna albo cukrzyca starcza) zawierają substancję czynnąo wzorze 1, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie w skutecznej ilości, korzystnie 0,1 -95%, ewentualnie w połączeniu z odpowiednimi farmakologicznie dopuszczalnymi środkami pomocniczymi i/lub nośnikami.
Wynalazek obejmuje dalej stosowanie związków o wzorze 1 względnie ich soli do wytwarzania środków leczniczych do leczenia cukrzycy i innych chorób odznaczających się podwyższonym wydzielaniem glukozy z wątroby albo podwyższoną aktywnością układu 6-fosfatazy glukozy.
Sposób wytwarzania środków leczniczych do leczenia cukrzycy i innych schorzeń odznaczających się podwyższonym wydzielaniem glukozy z wątroby albo podwyższoną aktywnością układu 6-fosfatazy glukozy i cukrzycy typu II (cukrzyca insulino-niezależna albo cukrzyca starcza) charakteryzuje się tym, że skuteczną ilość substancji czynnej o wzorze 1, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, korzystnie 0,l%-95% łączy się z farmakologicznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi i/lub nośnikami.
Działanie związków według wynalazku na układ 6-fosfatazy glukozy bada się w teście enzymowym w mikrosomach wątroby.
W celu uzyskania frakcji mikrosomowej zawierającej 6-fosfatazę glukozy stosuje się świeże organy wątrobowe samców szczura Wistar i poddaje obróbce w sposób opisany w literaturze (W.K. Canfield i W.J. Arion, J. Biol. Chem. 263, 7458-7460 (1980)). Tę frakcję mikrosomową można przechowywać w temperaturze -70°C przez co najmniej 2 miesiące bez znaczącego zmniejszenia aktywności.
Oznaczanie aktywności 6-fosfatazy glukozy prowadzi się w sposób podany w literaturze (W.J. Arion w Methods Enzymol. 174, Academic Press 1989, str. 58-67) drogą określania fosforanu uwolnionego z 6-fosforanu glukozy, 0,1 ml testowana próbka zawiera 6-fosforan glukozy (1 mmol/litr), testowaną substancję, 0,1 mg frakcji mikrosomowej i 100 mmoli/litr buforu HEPES (kwas 4-(2-hydroksyetylo)-piperazyno-l-etanosulfonowy), pH 7,0. Reakcję rozpoczyna się przez dodanie enzymu. Po upływie 20 minut w temperaturze pokojowej reakcję zatrzymuje się przez dodanie 0,2 ml reagentu fosforanowego. Próbkę poddaje się inkubacji w ciągu 30 minut w temperaturze 37°C i następnie mierzy się absorpcję (A) niebieskiego zabarwienia przy 570 nm. Działanie hamujące testowanej substancji uzyskuje się przez porównanie z reakcjąkontrolnąnie zawierającą testowanej substancji według wzoru:
. A (kontrola)-A (testowana substancja)
Procent hamowania 100 ---------------------------------x
A (kontrola)
Jeśli to pożądane, hamujące działanie testowanej substancji określa się jako funkcję stosowanego stężenia testowanej substancji i z tego wylicza stężenie dla 50% hamowania aktywności enzymu (IC50).
Dla związków podanych w poniższej tabeli oznaczono wartość IC50.
Związek z przykładu nr 1C5O (pm)
1 2
IV 0,02
IX 0,3
XIX 0,8
178 970
tabela (ciąg dalszy)
1 2
numer związku IC50 (μπι)
5 6,2
6 3,3
7 83
8 1,0
9 1,9
10 1,0
11 1,1
12 1,5
20 19
26 790
Środek leczniczy zawieraj eden lub kilka związków według wynalazku o wzorze 1 i/lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
Środki lecznicze wytwarza się w sposób znany, dostępny fachowcom. Jako środki lecznicze stosuje się farmakologicznie czynne związki według wynalazku (substancja czynna) albo jako takie, albo korzystnie w zestawieniu z odpowiednimi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, czopków, emulsji, zawiesin, granulatów, proszków, roztworów, albo preparatów o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, przy czym zawartość substancji czynnej wynosi korzystnie 0,1-95%.
Fachowcom wiadomo, które substancje pomocnicze nadająsię dla żądanego preparatu środka leczniczego. Obok rozpuszczalników, substancji żelujących, podłoża do czopków, substancji pomocniczych do tabletek i innych nośników substancji czynnej można stosować na przykład przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgatory, środki przeciwpienne, substancje poprawiające smak, substancje ułatwiające rozpuszczanie albo barwniki.
Substancje czynne można podawać miejscowo, doustnie, pozajelitowo albo dożylnie, przy czym korzystny sposób podawania zależy od rodzaju leczonej choroby. Korzystnie stosuje się podawanie doustne.
W celu uzyskania doustnej postaci do podawania substancje czynne miesza się z odpowiednimi dodatkami, takimi jak nośniki, stabilizatory albo obojętne rozcieńczalniki i znanymi metodami przeprowadza się w odpowiednie postacie do podawania, takie jak tabletki, drażetki, kapsułki, wodne, alkoholowe lub olejowe zawiesiny albo wodne, alkoholowe lub olejowe roztwory. Jako obojętne nośniki można stosować, np. gumę arabską, tlenek magnezu, węglan magnezu, fosforan potasu, cukier mlekowy, glukozę lub skrobię, zwłaszcza skrobię kukurydzianą. Produkt można otrzymywać drogą granulowania zarówno na sucho jak i na wilgotno. Jako olejowe nośniki lub rozpuszczalniki bierze się pod uwagę oleje roślinne lub zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy albo tran wątrobowy.
Do aplikowania podskórnego lub dożylnego substancje czynne albo ich fizjologicznie dopuszczalne sole, ewentualnie wraz z odpowiednimi do tego celu substancjami, jak substancje ułatwiające rozpuszczanie, emulgatory lub dalsze dodatki, przeprowadza się w roztwory, zawiesiny lub emulsje. Jako rozpuszczalniki bierze się np. pod uwagę wodę, fizjologiczny roztwór soli kuchennej, albo alkohole, np. etanol, propanol, glicerynę, obok tego też roztwory cukrów, jak roztwory glukozy lub mannitu, albo też mieszaniny różnych rozpuszczalników.
Jako preparaty farmaceutyczne do stosowania miejscowego i lokalnego nadająsię krople do oczu, które zawierają substancję czynną w roztworze wodnym lub olejowym. Do podawania do nosa stosuje się aerozole i preparaty do rozpylania oraz gruboziarniste pudry, które podaje się
178 970 drogą szybkiej inhalacji przez dziurki od nosa, a w szczególności krople do nosa, które zawierają substancje czynne w wodnym lub olejowym roztworze.
Dawkowanie podawanej substancji czynnej o wzorze 1 oraz częstotliwość podawania zależą od siły działania i czasu trwania działania stosowanego związku według wynalazku, a ponadto też od rodzaju i stopnia leczonej choroby oraz od płci, wieku, wagi i indywidualnych warunków traktowanego ssaka. Na ogół zalecana dawka dzienna związku według wynalazku w przypadku ssaka o wadze około 75 kg, przede wszystkim człowieka, wynosi około 1 -500 mg, korzystnie około 10-250 mg, przy czym podawanie w zależności od potrzeby można prowadzić w kilku dawkach w ciągu dnia i dawki te ewentualnie mogą też być niższe albo wyższe.
Sposób wytwarzania związków według wynalazku o wzorze 1 jest bliżej wyjaśniony w przykładach. Temperatura pokojowa oznacza temperaturę 20-25°C.
Przykładl. Proces przedstawiony w przykładzie I ilustruj e podany na rysunku schemat 1.
Otrzymywanie związku (2) z (1) ,7 g (0,054 mola) kwasu karboksylowego (1) (sposób wytwarzania według europejskiego zgłoszenia patentowego nr 93114261.6, schemat reakcji sposób A, element 68B) rozpuszcza się w 36 ml bezwodnego dimetyloformamidu i w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu dodaje 1,81 g (0,011 mola) N,N'-karbonylo-di-(l,2,4-triazolu) i ogrzewa w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 50-60°C. Po ochłodzeniu 0,15-molamy roztwór związku (2) stosuje się bez dalszej obróbki w następnym etapie.
Otrzymywanie związku (3) z (2)
0,057 g (0,006 mola) metanosulfonamidu rozpuszcza się w 3 ml bezwodnego dimetyloformamidu i w temperaturze pokojowej dodaje 0,02 g (0,0066 mola) wodorku sodu (80% w oleju). Zawiesinę miesza się w ciągu 45 minut w temperaturze 50-60°C. Następnie w tej temperaturze wkrapla się 3,1 ml (0,00047 mola) 0,15-molamego roztworu triazolidu (2). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 60°C w ciągu 1 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjnąprzenosi się do nasyconego roztworu chlorku amonu, przy czym produkt (3) wytrąca się jako bezpostaciowa substancja stała. Osad odsysa się, przemywa wodą destylowaną i tak otrzymaną substancję stałą (3) suszy się nad chlorkiem wapnia pod ciśnieniem 10’2 tor (10-2 x 1,333224 x 102 Pa) w temperaturze 40°C. Otrzymuje się 0,248 g związku (3).
Otrzymywanie związku (4) z (3)
0,24 g (0,000316 mola) cykloheksylidenoketalu (3) wprowadza się do 10 ml dioksanu i w temperaturze pokojowej, energicznie mieszając, dodaje 1,6 ml (0,0032 mola) 2-molamego kwasu solnego. Klarowny roztwór miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 50-60°C. Następnie roztwór reakcyjny chłodzi się do temperatury 10-20°C i miareczkuje za pomocą 1-molarnego roztworu wodorotlenku sodowego do wartości pH 3, rozcieńcza 20 ml wody destylowanej i żatęża mieszaninę reakcyjnąw próżni tak długo, aż dioksan już nie oddestylowuje przy zmieszaniu z wodą wolno wykrystalizowuje osad, który odsysa się i przemywa wodą. Po wysuszeniu w temperaturze 40°C w wysokiej próżni otrzymuje się 0,18 g związku (4) w postaci bezbarwnej substancji stałej.
W analogiczny sposób otrzymuje się następujące związki o wzorze 1:
- związek (4) o wzorze 29, MS (FAB) : m/z = 680 (M+H+),
- związek (5) o wzorze 30, MS (FAB) : m/z = 843 (M+H+),
- związek (6) o wzorze 31, MS (FAB) : m/z = 855 (M+H+),
- związek (7) o wzorze 32, MS (FAB) : m/z = 835 (M+H+), 418 (M+2H+),
- związek (8) o wzorze 33, MS (FAB) : m/z = 807 (M+H+),
- związek (9) o wzorze 34, MS (FAB) : m/z = 792 (M+H+),
- związek (10) o wzorze 35, MS (FAB) : m/z = 787 (M+H+),
- związek (11) o wzorze 36, MS (FAB) : m/z = 630 (M+H+),
- związek (12) o wzorze 37, MS (FAB) : m/z = 668 (M+H+).
Przykład!!. Reakcje według przykładu II przedstawia podany na rysunku schemat 2.
Otrzymywanie związku (14) z (13)
178 970
5,0 g (0,012 mola) laktonu (13) (wytwarzanie według europejskiego zgłoszenia patentowego nr 93114261.6, schemat reakcji sposób A, element 68B) rozpuszcza się w 80 ml bezwodnego toluenu i w temperaturze -78°C w atmosferze argonu wkrapla 10 ml (0,012 mola) 1,2-molamego roztworu wodorku diizobutyloglinowego w heksanie. Po upływie 1 godziny utrzymywania w temperaturze -50°C hydrolizuje się za pomocąnasyconego roztworu chlorku amonu. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu, połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Fazę organiczną zatęża się w próżni i tak otrzymany laktol (14) bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnym etapie.
Otrzymywanie związku (15) z (14)
4,6 g (0,011 mola) laktolu (14) i 0,761 g (0,011 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy rozpuszcza się w 50 ml metanolu. Dodaje się 750 mg (0,014 mola) wodorotlenku potasu. Roztwór ten miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie do roztworu dodaje się 300 ml eteru metylo-III-rz.butylowego, przemywa wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i fazę organiczną po wysuszeniu za pomocą siarczanu magnezu zatęża się w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/n-heptan 1:2). Otrzymuje się 3,6 g oksymu (15) w postaci bezbarwnego oleju.
Otrzymywanie związku (16) z (15)
20,0 g (0,046 mola) oksymu (15) wprowadza się do 200 ml bezwodnego dichlorometanu i dodaje 23,0 g (0,14 mola) Ν,Ν'-karbonylodiimidazolu. Następuje silne wydzielanie gazu. Po upływie 14 godzin utrzymywania w temperaturze pokojowej do roztworu reakcyjnego dodaje się 100 ml metanolu i ogrzewa w ciągu dalszych 4 godzin pod chłodnicą zwrotną. Obróbkę prowadzi się w ten sposób, że roztwór odwirowuje się do sucha i roztwarza w eterze metylo-in-rz.butylowym. Fazę organicznąprzemywa się mieszaniną wody/0,1 M roztworu wodorosiarczanu potasu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (uziamienie żelu krzemionkowego 35-70 μιη, układ eluentów: octan etylu/n-heptan 1:5, pod koniec udział n-heptanu obniża się do 1:3). Otrzymuje się 12,9 g nitrylu (16) w postaci bezbarwnego oleju.
Otrzymywanie związku (17) z (16)
12,9 g (0,0286 mola) nitrylu (16) rozpuszcza się w 250 ml bezwodnego toluenu i ogrzewa do temperatury 110°C. W ciągu 3 dni w odstępach 24 godzin dodaje się każdorazowo 5,89 g (0,0286 mola) azydku trimetylocyny. Następnie roztwór reakcyjny zatęża się w próżni, a pozostałość energicznie mieszając zadaje się 50 ml 10-molamego roztworu wodorotlenku sodu i 20 ml tetrahydrofuranu. Otrzymaną sól sodową (17) odsysa się, po czym zawiesza w wodzie destylowanej i zakwasza 2-molamym kwasem octowym. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 7,7 g tetrazolu (17).
Otrzymywanie związku wyjściowego (B) ze związku (A) według schematu 3
274 mg (0,001 mola) kwasu karboksylowego A (wytwarzanie według europejskiego zgłoszenia patentowego nr 93114261.6, sposób I) rozpuszcza się w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej w 20 ml bezwodnego dimetyloformamidu i dodaje 180,4 mg (0,0011 mola) N,N'-karbonylo-di-( 1,2,4-triazolu). Roztwór reakcyjny miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 60°C. Otrzymany roztwór związku (B) stosuje się bez dalszej obróbki w następnym etapie.
Otrzymywanie związku (18) z (17)
3,0 g (0,00652 mola) związku (17) rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego dimetyloformamidu w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej dodaje 0,70 g (0,023 mola) wodorku sodu (80% dyspersja w oleju). Po upływie 1 godziny wkrapla się 157 ml (0,0078 mola) 0,5-molamego roztworu związku (B) w dimetyloformamidzie i miesza znów w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie roztwór reakcyjny przenosi się do nasyconego roztworu chlorku amonu i ekstrahuje octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie. (Uziamienie żelu krzemionkowego: 35-70 pm, układ eluentów: octan etylu)
178 970 n-heptan/metanol/lodowaty kwas octowy 30:10:2:1). Otrzymuje się ester (18) jako bezpostaciową substancję stałą.
Otrzymywanie związku (19) z (18)
3,8 g (0,0053 mola) związku cykloheksylidenowego (18) w 150 ml dioksanu zadaje się, mieszając, 10 ml (0,02 mola) 2-molamego kwasu solnego. Roztwór ten ogrzewa się w ciągu 2 godzin do temperatury 60°C. Następnie wartość pH roztworu reakcyjnego nastawia się za pomocą 18 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodowego na 3 i odwirowuje rozpuszczalnik. Pozostałość roztwarza się w octanie etylu i odsącza wytrącony osad. Przesącz zatęża się w próżni, a pozostałość oczyszcza drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (uziamienie żelu krzemionkowego 35-70 pm, układ eluentów: octan etylu/metanol/woda/lodowaty kwas octowy 4:1:1:0,5). Otrzymuje się 2,5 g związku (19) jako bezbarwną bezpostaciową substancję stałą.
W analogiczny sposób otrzymuje się następujące związki o wzorze 1:
- związek (19) o wzorze 38, MS (FAB) : m/z = 627 (M+H+),
- związek (20) o wzorze 39, MS (FAB) : m/z =515 (M+H+).
Przykład III. Reakcje według przykładu III przedstawia podany na rysunku schemat 4.
Otrzymywanie związku (22) z (21)
2,26 g (0,01 mola) znanego z literatury ketonu (21) (patrz J.C: Barrier i inni, Helv. Chim. Acta 66,296 (1983)) i 4,29 g (0,025 mola) chlorowodorku 3-fenylopropyloaminy wprowadza się w atmosferze argonu do 5 ml metanolu i 3 ml wody destylowanej. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 0°C i wkrapla roztwór 1,63 g (0,025 mola) cyjanku potasu w 4 ml wody destylowanej. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze 0°C i w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym mieszając wprowadza się do lodu/wody i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się trzykrotnie wodą destylowaną i raz nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 5,0 g surowego produktu (22), który bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnym etapie.
Otrzymywanie związku (23) z (22)
3,7 g (0,01 mola) związku cyjanowego (22) rozpuszcza się w 8 ml lodowatego kwasu octowego i mieszając w temperaturze pokojowej zadaje roztworem 1,62 g (0,02 mola) cyjanianu potasu w 4 ml wody destylowanej. Roztwór reakcyjny miesza się w ciągu 75 minut w temperaturze pokojowej i następnie wprowadza do mieszaniny lodu i wody, dwukrotnie ekstrahuje octanem etylu i połączone fazy organiczne przemywa raz wodą destylowaną i raz nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu fazy organicznej nad siarczanem magnezu zatęża się w próżni, otrzymanąoleistąpozostałość rozpuszcza się w 4 ml dioksanu i roztwór ten, mieszając, zadaje się 10 ml 2-molamego kwasu solnego. Po upływie 1 godziny mieszania w temperaturze 55°C mieszaninę reakcyjną wylewa się do mieszaniny wody z lodem i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Fazy organiczne przemywa się trzykrotnie wodą i raz nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Oleistą pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (uziamienie żelu krzemionkowego: 35-70 pm, układ eluentów: octan ety lu/n-heptan/metanol/i odo waty kwas octowy 20:10:2:1) i otrzymuje 0,36 g produktu (23).
Otrzymywanie związku (24) z (23)
0,36 g (0,00106 mola) związku (23) rozpuszcza się w 1,09 ml (0,0106 mola) dimetoksypropanu i 20 ml bezwodnego dichlorometanu. Dodaje się 26 mg (10% molowych) para-toluenosulfonianu pirydyny. Mieszaninę ogrzewa się w ciągu 45 minut do temperatury 40°C. Następnie dodaje się roztwór reakcyjny do nasyconego roztworu wodorosiarczanu sodu, ekstrahuje octanem etylu i połączone fazy organiczne suszy się za pomocą siarczanu magnezu. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (uziamienie żelu krzemionkowego: 35-70 pm, układ eluentów: octan etylu/n-heptan 2:1) i otrzymuje 0,24 g związku (24) w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Otrzymywanie związku (25) z (24)
230 mg (0,0006 mola) hydroksyzwiązku (24) rozpuszcza się w 10 ml bezwodnego dimetyloformamidu i w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu dodaje 55 mg (0,00184 mola)
178 970 wodorku sodu (80% dyspersja w oleju). Po upływie 30 minut w temperaturze pokojowej wkrapla się 22 ml 0,5-molamego roztworu związku (B) w dimetyloformamidzie. Po upływie dalszych 30 minut w tej temperaturze otrzymuje się klarowny roztwór, do którego dodaje się nasycony roztwór chlorku amonu, przy czym wytrąca się produkt (25) jako bezpostaciowa substancja stała. Produkt ten odsysa się i suszy w próżni. Otrzymuje się 310 mg związku (25).
Otrzymywanie związku (26) z (25)
290 mg (0,00047 mola) związku (25) rozpuszcza się w 30 ml dioksanu i w temperaturze pokojowej, energicznie mieszając, dodaje 4 ml (0,008 mola) 2-molarnego kwasu solnego. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze 50°C roztwór reakcyjny chłodzi się do temperatury 10-20°C i miareczkuje za pomocą 1-molamego roztworu wodorotlenku sodu do wartości pH 3. Roztwór zatęża się w próżni, oleistą pozostałość roztwarza się w izopropanolu, odsącza osad soli i przesącz ponownie zatęża się w próżni. Pozostałość miesza się z eterem metylo-III-rz.butylowym i odsysa bezpostaciowy osad. Po wysuszeniu w próżni otrzymuje się 140 mg związku (26) (produkt końcowy o wzorze 1), przedstawiony wzorem 40, MS (FAB): m/z =581 (M+H+).
Przykład IV. Reakcje według przykładu IV przedstawia podany na rysunku schemat 5.
Otrzymywanie związku (28) z (27)
26,4 g (14,5 ml, 0,161 mola) 2-bromotiazolu rozpuszcza się w 500 ml bezwodnego eteru dietylowego w atmosferze argonu i w temperaturze -78°C wkrapla 107,5 ml n-butylolitu w heksanie (1,5-molamy roztwór). Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze -78°C, po czym wkrapla roztwór 25,0 g (0,081 mola) ketonu (27) (patrz europejskie zgłoszenie patentowe nr 92114260.8, schemat 4, związek 23B) w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Roztwór reakcyjny pozostawia się w ciągu 30 minut w celu ogrzania do temperatury -30°C. Następnie do roztworu reakcyjnego dodaje się roztwór chlorku amonu, ekstrahuje octanem etylu, a połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem sodu. Fazę organiczną zatęża się w próżni, a pozostałość oczyszcza drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/heptan 1:2, uziarnienie: 35-70 pm). Otrzymuje się 23,3 g (77%) związku (28) w postaci lepkiego oleju.
Otrzymywanie związku (30) z (28)
15,0 g (0,038 mola) alkoholu (28) rozpuszcza się w 250 ml bezwodnego dimetyloformamidu i w temperaturze 0-10°C dodaje 1,5 g (0,05 mola) wodorku sodu. Mieszaninę miesza się w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 10°C, po czym chłodzi do temperatury 0°C i wkrapla 13,2 g (0,057 mola) bromku cis-3-(4-chlorofenylo)-propenylu (29) rozpuszczonego w 30 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Roztwór reakcyjny pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 2 godzin w tej temperaturze. Następnie roztwór reakcyjny przenosi się do nasyconego roztworu chlorku amonu, ekstrahuje octanem etylu i połączone fazy organiczne przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu siarczanem sodu fazę organicznązatęża się w próżni i oczyszcza drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/n-heptan 1:2, uziarnienie 35-70 pm). Otrzymuje się 19,0 g tiazolu (30) w postaci lepkiego oleju.
Otrzymywanie związku (31) z (30)
56,6 ml 1,1-molarnego roztworu dietylocynku w toluenie wkrapla się w temperaturze 0°C w atmosferze argonu do 250 ml bezwodnego dichloroetanu i następnie dodaje 9,0 ml (0,125 mola) chlorojodometanu w temperaturze 0°C. Roztwór reakcyjny miesza się w ciągu 30 minut w tej samej temperaturze, po czym wkrapla 17,0 g (0,031 mola) olefiny (30) rozpuszczonej w 30 ml bezwodnego dichloroetanu. Mieszaninę pozostawia się do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej. Po upływie 2 godzin roztwór reakcyjny przenosi się do nasyconego roztworu chlorku amonu, ekstrahuje octanem etylu i połączone fazy organiczne przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu fazy organicznej za pomocą siarczanu sodu zatęża się w próżni, a pozostałość miesza z eterem metylo-III-rz.butylowym. Osad odsącza się (jako reakcja uboczna występuje metylowanie azotu w pierścieniu tiazolu) i ponownie zatęża przesącz. Otrzymuje się 4,2 g (24%) związku (31) w postaci lepkiego oleju.
Otrzymywanie związku (32) z (31)
178 970
4,2 g (0,008 mola) związku (31) rozpuszcza się w 100 ml metanolu i 150 ml dichlorometanu i w temperaturze pokojowej dodaje 0,7 g (0,003 mola) p-toluenosulfonianu piry dyniowego. Klarowny roztwór pozostawia się w ciągu 14 godzin w temperaturze pokoj owej, zadaj e 20 ml 1N roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę zatęża tak długo, aż pozostanie tylko faza wodna. Fazę tę ekstrahuje się octanem etylu, a połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/n-heptan 1:1, uziamienie 35-70 pm). Otrzymuje się 1,82 g (51%) związku (32) w postaci bezbarwnego oleju.
Otrzymywanie związku (33) z (32)
Analogicznie do opisanego w przykładzie II wytwarzania związku (19) ze związku (17) otrzymuje się ze związku (32) poprzez 2 etapy związek (33) o wzorze 1 w postaci bezpostaciowej substancji stałej, MS (FAB): m/z = 542 (M+H+).
Przykłady preparatów farmaceutycznych:
Przykład A
Tabletki zawierające 40 mg substancji czynnych w tabletce, o składzie tabletki
Substancja czynna 40 mg
Laktoza 600 mg
Skrobia kukurydziana 300 mg
Skrobia rozpuszczalna 20 mg
Stearynian magnezu 40 mg
1000 mg
Przykład B
Drażetki zawierające 50 mg substancji czynnych w drażetce, o składzie drażetki
Substancja czynna 50 mg
Skrobia kukurydziana 100 mg
Laktoza 60 mg
Fosforan wapnia 30 mg
Skrobia rozpuszczalna 5 mg
Stearynian magnezu 10 mg
Krzemionka koloidalna 5 mg
260 mg
Określenie „substancja czynna” oznacza związki 4-12, 20 i 26.
178 970
/r1 R6 J^R2 Χα a r3 r5 r R4 WZÓR 1 N-V A Λ N' H WZÓR 2 U R14 J-E , OH WZÓR 4 Wzór 5 r14 N-N <N/S(0)n R14 Wzór 8 A H 1 0\ 1Z R14 Wzo'r 6 Ji S(0)n ^Nz H Wzo'r 7 Λο N H u Wzo'r 9
178 970
Ε'ΰ'ΝΗ ^SlOln r14
Wzór 10
HO O
Wzór 11
U /ΝγΝΗ U
Wzór 12
H
Wzór 13
Wzór 15
Wzór 16
Wzór 17
H vNyu u
Wzór 18
Wzór 19
178 970
U
H υγΝΊΜΗ Ή
Wzór 20
Wzór 21
U
Wzór 2 2
Wzor 23
Wzór 24
WZÓR 27
WZOR 28
178 970 n s
0=S=0 n um N~® \
Η θ-^ΗΝ ii ). /
HO OH
Cl
Wzór 30
NO2
H Vhń < V
W HO ÓH zCH3 h3c-n
Wzór 31 r Η Ο υΗ η4>©0ζ,ζ>Γ O N
Cl
Wzor 32 h3c M ^0
Λ O
Cl
Wzór 33
178 970
178 970
Cl
Wzór 38
Wzór 39
H
Wzór 40
178 970
SCHEMAT 1(1)
cd. SCHEMAT 1(2)
178 970
1131 1141 1151
SCHEMAT 2(1)
cd. SCHEMAT 2(2)
178 970
cd.SCHEMAT 2(3)
SCHEMAT 3
178 970
SCHEMAT 4(1)
I24I h3c ch3 ty?
I25I
I26I
SCHEMAT 4(2)
178 970
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Podstawione estry cykloheksanolu o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę CONHSO2R14 albo R1 oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorze 2, o wzorze 4, w których to wzorach V oznacza N, W oznacza N, E oznacza atom siarki, albo R1 wraz z R2 tworzy pierścień o wzorze 27, w którym U oznacza atom tlenu, R16 oznacza grupę C1-C10-alkilo(R11)n, przy czym R11 oznacza fenyl, R2 oznacza grupę O-C^^-alkiloiR11),,, przy czym R11 jest ewentualnie podstawione przez R12, R oznacza grupę cykloalkilową o 3 atomach C w pierścieniu lub grupę fenylową jednokrotnie podstawioną przez Cl, R3 i R13 oznaczają fenyl lub benzimidazolil, przy czym grupa fenylowa może być podstawiona grupą OH, R4 i R5 oznaczają OH a R6 oznacza atom wodoru, R8 i R9 oznaczają grupę C]-C4-alkilową R12 oznacza grupę fenylową, przy czym grupa fenylowa może być podstawiona przez Cl, R14 oznacza grupę C|-C10-alkilową grupę fenylową, naftylową benzoskondensowaną grupę tiazolilową przy czym grupy aromatyczne względnie heteroaromatyczne mogą być jedno- lub wielokrotnie, jednakowo lub różnie podstawione przez grupy CF3, -NO2, grupy C1-C4-alkoksylowe, grupy NR8R9, albo R14 oznacza grupę o wzorze 28, X oznacza grupę (CH2)m, Y oznacza atom tlenu, Z oznacza grupę -CH=CH- lub CH=C(R13)-, n oznacza cyfrę 1, m oznacza zero oraz fizjologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1.
  2. 2. Sposób wytwarzania środków leczniczych do leczenia cukrzycy i innych schorzeń odznaczających się podwyższonym wydzielaniem glukozy z wątroby albo podwyższoną aktywnością układu 6-fosfatazy glukozy i cukrzycy typu II (cukrzyca insulino-niezależna albo cukrzyca starcza), znamienny tym, że skutecznąilość substancji czynnej o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę CONHSO2R14 albo R1 oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorze 2, o wzorze 4, w których to wzorach V oznacza N, W oznacza N, E oznacza atom siarki, albo R1 wraz z R2 tworzy pierścień o wzorze 27, w którym U oznacza atom tlenu, R16 oznacza grupę Ci-C10-alkilo(Ru)n, przy czym R11 oznacza fenyl, R2 oznacza grupę O-C^Czj-alkiloiR1 ')n, przy czym R11 jest ewentualnie podstawione przez R12, R11 oznacza grupę cykloalkilową o 3 atomach C w pierścieniu lub grupę fenylową jednokrotnie podstawioną przez Cl, R3 i R13 oznaczają fenyl lub benzimidazolil, przy czym grupa fenylowa może być podstawiona grupą OH, R4 i R5 oznaczają OH a R6 oznacza atom wodoru, R8 i R9 oznaczają grupę C]-C4-alkilową R12 oznacza grupę fenylową przy czym grupa fenylowa może być podstawiona przez Cl, R14 oznacza grupę C,-C10-alkilową grupę fenylową naftylową benzoskondensowaną grupę tiazolilową przy czym grupy aromatyczne względnie heteroaromatyczne mogą być jedno- lub wielokrotnie, jednakowo lub różnie podstawione przez grupy CF3, -NO2, grupy CrC4-alkoksylowe, grupy NR8R9, albo R14 oznacza grupę o wzorze 28, X oznacza grupę (CH2)m, Y oznacza atom tlenu, Z oznacza grupę -CH=CH- lub CH=C(R13)-, n oznacza cyfrę 1, m oznacza zero oraz fizjologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1, korzystnie 0,l%-95% łączy się z farmakologicznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi i/lub nośnikami.
  3. 3. Środki lecznicze do leczenia cukrzycy i innych schorzeń odznaczających się podwyższonym wydzielaniem glukozy z wątroby albo podwyższonąaktywnościąukładu 6-fosfatazy glukozy i cukrzycy typu II (cukrzyca insulino-niezależna albo cukrzyca starcza), znamienne tym, że zawierają substancję czynnąo wzorze 1 w którym R1 oznacza grupę CONHSO2R14 albo R1 oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorze 2, o wzorze 4, w którym to wzorach V oznacza N, W oznacza N, E oznacza atom siarki, albo R1 wraz z R2 tworzy pierścień o wzorze 27, w którym U oznacza atom tlenu, R16 oznacza grupę C|-C10-alkilo(RH)n, przy czym R11 oznacza fenyl, R2 oznacza grupę O-C|-C4-alkilo(R'')n, przy czym R11 jest ewentualnie podstawione przez R12, R11 oznacza grupę cykloalkilową o 3 atomach C w pierścieniu lub grupę fe
    178 970 nylową jednokrotnie podstawioną przez Cl, R3 i R13 oznaczają fenyl lub benzimidazolil, przy czym grupa fenylowa może być podstawiona grupą OH, R4 i R5 oznaczają OH a R6 oznacza atom wodoru, R8 i R9 oznaczają grupę C|-C4-alkilową R12 oznacza grupę fenylową przy czym grupa fenylowa może być podstawiona przez Cl, R14 oznacza grupę CrC10-alkilową grupę fenylową naftylową benzoskondensowaną grupę tiazolilową przy czym grupy aromatyczne względnie heteroaromatyczne mogą być jedno- lub wielokrotnie, jednakowo lub różnie podstawione przez grupy CF3, -NO2, grupy C,-C4-alkoksylowe, grupy NR8R9, albo R14 oznacza grupę o wzorze 28, X oznacza grupę (CH2)m, Y oznacza atom tlenu, Z oznacza grupę -CH=CH- lub CH=C(R13)-, n oznacza cyfrę 1, m oznacza zero oraz fizjologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1, w skutecznej ilości, korzystnie 0,1 %-95%, ewentualnie w połączenia z odpowiednimi farmakologicznie dopuszczalnymi środkami pomocniczymi i/lub nośnikami.
    * * *
PL95307284A 1994-02-16 1995-02-15 Podstawione estry cykloheksanolu, srodki lecznicze do leczenia cukrzycy oraz sposób wytwarzania srodków leczniczych do leczenia cukrzycy PL PL PL PL PL178970B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4404848A DE4404848A1 (de) 1994-02-16 1994-02-16 Substituierte Cyclohexanolester, ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und pharmazeutische Präparate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL307284A1 PL307284A1 (en) 1995-08-21
PL178970B1 true PL178970B1 (pl) 2000-07-31

Family

ID=6510346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95307284A PL178970B1 (pl) 1994-02-16 1995-02-15 Podstawione estry cykloheksanolu, srodki lecznicze do leczenia cukrzycy oraz sposób wytwarzania srodków leczniczych do leczenia cukrzycy PL PL PL PL

Country Status (21)

Country Link
US (3) US5567725A (pl)
EP (1) EP0672660B1 (pl)
JP (1) JPH07258220A (pl)
KR (1) KR100360128B1 (pl)
CN (1) CN1051298C (pl)
AT (1) ATE309222T1 (pl)
AU (1) AU679305B2 (pl)
CA (1) CA2142556A1 (pl)
CZ (1) CZ290065B6 (pl)
DE (2) DE4404848A1 (pl)
ES (1) ES2250966T3 (pl)
FI (1) FI950649A (pl)
HU (1) HUT73631A (pl)
IL (1) IL112655A (pl)
NO (1) NO305754B1 (pl)
NZ (1) NZ270490A (pl)
PL (1) PL178970B1 (pl)
RU (1) RU2135465C1 (pl)
SG (1) SG46690A1 (pl)
TW (1) TW295578B (pl)
ZA (1) ZA951220B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE445400T1 (de) * 2001-05-25 2009-10-15 Bristol Myers Squibb Co Hydantion-derivate als hemmer von matrix- metalloproteinasen
EP2822931B1 (en) 2012-03-09 2017-05-03 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
EP2935228B9 (en) 2012-12-20 2017-12-06 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
CN105579440A (zh) 2013-09-06 2016-05-11 因森普深2公司 三唑酮化合物及其应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4202184A1 (de) * 1992-01-28 1993-07-29 Hoechst Ag Substituierte salicylaldehyde zur behandlung von krankheiten
TW399041B (en) * 1992-09-09 2000-07-21 Hoechst Ag Substituted cyclohexane derivatives, the preparation and the use for treating diseases
TW255880B (pl) * 1992-09-09 1995-09-01 Hoechst Ag

Also Published As

Publication number Publication date
RU95101840A (ru) 1996-12-10
DE59511025D1 (de) 2005-12-15
CN1126198A (zh) 1996-07-10
AU679305B2 (en) 1997-06-26
EP0672660A3 (de) 1997-05-28
US5629311A (en) 1997-05-13
NO950564L (no) 1995-08-17
HUT73631A (en) 1996-08-28
ZA951220B (en) 1995-10-11
RU2135465C1 (ru) 1999-08-27
FI950649A (fi) 1995-08-17
TW295578B (pl) 1997-01-11
IL112655A0 (en) 1995-05-26
HU9500456D0 (en) 1995-03-28
CZ37995A3 (en) 1995-09-13
US5719170A (en) 1998-02-17
CA2142556A1 (en) 1995-08-17
IL112655A (en) 2003-05-29
ATE309222T1 (de) 2005-11-15
US5567725A (en) 1996-10-22
NZ270490A (en) 1996-02-27
KR100360128B1 (ko) 2003-04-26
DE4404848A1 (de) 1995-08-17
ES2250966T3 (es) 2006-04-16
FI950649A0 (fi) 1995-02-14
CN1051298C (zh) 2000-04-12
SG46690A1 (en) 1998-02-20
NO305754B1 (no) 1999-07-19
EP0672660B1 (de) 2005-11-09
NO950564D0 (no) 1995-02-15
PL307284A1 (en) 1995-08-21
KR950032136A (ko) 1995-12-20
EP0672660A2 (de) 1995-09-20
CZ290065B6 (cs) 2002-05-15
JPH07258220A (ja) 1995-10-09
AU1225595A (en) 1995-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1442033B1 (en) Omega-cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin e2 analogs as ep2-receptor agonists
US4436745A (en) Method of inhibiting aldose reductase activity
EP0649424B1 (en) Dioxcyclobutene derivatives as angiotensin ii antagonists
CA2105709C (en) Substituted cyclohexane derivatives, processes for their preparation and the use of the compounds for treating diseases
JPS6035350B2 (ja) 右旋性スピローヒダントイン
JPH06211737A (ja) 疾患の治療のための置換シクロヘキサン誘導体
US5382666A (en) Heterocyclic intermediates
JPH01299289A (ja) 血糖降下剤としてのチアゾリジンジオン誘導体
US5041444A (en) Benzoxepin derivatives
PL178970B1 (pl) Podstawione estry cykloheksanolu, srodki lecznicze do leczenia cukrzycy oraz sposób wytwarzania srodków leczniczych do leczenia cukrzycy PL PL PL PL
EP1438104B1 (en) Co-cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin e2 analogs as ep2-receptor agonists
US5292887A (en) Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
AU2003293937A1 (en) Kynurenine 3-hydroxylase inhibitors for the treatment of diabetes
WO2004062661A1 (en) 2-‘5-(5-carbamimidoyl-1h-heteroaryl)-6-hydroxybiphenyl-3-yl!- carboxylic acid derivatives as factor viia inhibitors
US3836656A (en) Substituted purines as hypolipidemics
US5767141A (en) Substituted propane derivatives, a process for their preparation and the use of the compounds for treating diseases
JP3195455B2 (ja) キノリン−３−酢酸誘導体、その製造法と用途
ZA200506257B (en) Kynurenine 3-hydroxylase inhibitors for the treatment of diabetes
KR100473967B1 (ko) 캐테콜 카르복실아미드 유도체 및 그를 함유한 약제학적 조성물
KR19980078076A (ko) 캐테콜 카르복실아미드 유도체 및 이의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050215