CN1051298C - 取代的环己醇酯、其治疗疾病的用途和药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本说明书叙述了式Ⅰ的环已醇酯，
式中基团的含义见正文所述。
这些化合物具有药理作用，可以作为药物，特别是用于治疗糖尿病和其它疾病，这些疾病的特征是肝脏葡萄糖的释放量增加或葡糖－6－磷酸酶系统活性提高。

Description

取代的环己醇酯、其治疗疾病的用途和药物制剂
糖尿病症候的特征是血糖值升高。胰岛素依赖性的或I型糖尿病的病因是产生胰岛素的胰腺β-细胞的坏死；其治疗方法因而是补充胰岛素(代替疗法)。而非胰岛素依赖性的或II型糖尿病的特征是，降低了胰岛素对肌肉和脂肪组织的作用(胰岛素抗性)，并增高了肝脏中葡萄糖的产生量。这些代谢紊乱的原因基本上还不清楚。同磺酰脲进行治疗是通过提高机体调节胰岛素的释放来补偿胰岛素抗性，而并非在所有情况下都会导致血糖水平正常化，而且不能阻止疾病的发展；许多II型糖尿病患者最终会由于β-细胞的“耗尽”而成为胰岛素依赖性的，并有患者晚期损伤，如白内障、肾脏疾患和血管病。
因此，对II型糖尿病的新的治疗原则是值得探索的。
空腹状态下血中葡萄糖浓度取决于肝脏的葡萄糖产生量。许多研究组指出，II型糖尿病血糖值的增高量与肝脏提高的葡萄糖产生量呈正比。由肝脏产生并进入到血液中的葡萄糖既可由肝糖元的分解(糖元分解)，也可因葡萄糖异生作用而形成。葡糖-6-磷酸既是葡萄糖异生作用、也是糖元分解作用的共同终产物。由葡糖-6-磷酸经肝脏释放葡萄糖的最终步骤是由葡糖-6-磷酸酶(EC3.1.3.9)催化。葡糖-6-磷酸酶是存在于内质网(ER)中的多酶复合体。这种酶-复合物是由存在于ER-膜上的葡糖-6-磷酸移位酶、位于内质网内腔的葡糖-6-磷酸酶和磷酸移位酶所构成”综述见：J.Ashmore和G.Weber，”肝脏葡糖-6-磷酸酶对调节碳水化合物代谢的作用”，于Vitamins und Hormons，Vol.XV11(R.S.Harris，G.F.Mrrian，K.V.Thimann主编)，92-132(1959)；A.Burchell，I.D.Waddell”肝微粒体的葡糖-6-磷酸酶系统的分子基础”，Biochim，Biophys Acta 1092，129-137(1990)〕。上述材料丰富的文献指出，在所有研究的条件下，即在动物试验中导致血糖值提高，例如链佐星、阿洛克散、可的松、甲状腺素激素和饥饿等，这些多元酶复合物的活性也会提高。此外，大量的研究表明，在II型糖尿病患者所观察到的葡萄糖产生量的增加与葡糖-6-磷酸酶的活性的提高有关。葡糖-6-磷酸酶系统对于正常的体内葡萄糖平衡作用的意义还可由Ib型糖元蓄积症患者的低血糖症候加以证明，Ib型糖元蓄积症患者在葡糖-6-磷酸系统中缺少移位酶组分。用适当的有效物质(抑制剂)来降低葡糖-6-磷酸酶的活性应会减少肝脏对葡萄糖的释放量。这些有效物质应能够使肝脏产生的葡萄糖量适应外周实际的消耗。此外，在空腹状态下II型糖尿病患者所降低的血糖值也应对糖尿病患者的晚期损伤有预防作用。
在文献中叙述了一系列非特异的葡糖-6-磷酸酶抑制剂，例如根皮苷〔J.F.Soodsma，B.Legler和R.C.Nordlie，J.Biol.Chem.242，1955-1960(1967)〕，5，5′-二硫代-双-2-硝基-苯甲酸〔B.K.Wallin和W.J.Arion，Biochem.Biophys.Res.Commun.48，694-699(1972)〕，2，2′-二异硫氰酸酯代-芪和2-异硫氰酸酯代-2′-乙酰氧基芪〔M.A.Zoccoli和M.L.Krnowski，J.Biol.Chem.255，1113-1119(1980)〕。在欧洲专利申请书No.93114260.8和No.93114261.6中叙述了第-个有治疗价值的葡糖-6-磷酸酶系统的抑制剂。
下面将详细表征的环己烷衍生物是在化学及生物学文献中迄今未报导的新化合物。我们现在发现，某些环己醇衍生物的酯，例如实施例4的化合物是葡糖-6-磷酸酶系统的非常优良的抑制剂，
本发明涉及式I的环己醇酯
Figure C9510151100161
式中基团的意义如下R1：CONHCOR15，CSNHR15，CONHSO2R14，CSNHSO2R14，CH2NHSO2R14
或R1是下式中选择的基团
Figure C9510151100181
式中V＝N或CH，W＝N或CH，U＝O或S，E＝NR14，O、S或NH，G＝-N＝、-O-、-S-、M＝NR14，NH、CH2、或CR8R9，以及被如下基团作单或多取代的芳香环：F、Cl、Br、I、OH、O-C1-C4-烷基，C1-C4-烷基，CF3，NO2或CN，
或R1与R2共同形成环：R2：C1-C10-烷基(R11)n，O-C1-C10-烷基(R11)n，C2-C10-烯基(R11)n，O-C3-C10-烯基(R11)n，
C2-C10-炔基(R11)n，-O-C3-C10-炔基(R11)n，S-C1-C10-烷基(R11)n，S-C3-C10-烯基(R11)n，S-C3-C10-炔基(R11)n，NH-C3-C10-烷基(R11)n，NH-C3-C10-烯基(R11)n，NH-C3-C10-炔基(R11)n，其中R11任选地被R12取代；R3、R11和R13：1-10个碳原子的烷基，3-8个-环碳原子的环烷基，苯基、萘基、菲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、香豆素基、苯二甲酰亚氨基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、噁唑基或它们的噻吩并、吡啶并、嘧啶并或苯并稠合的衍生物，在芳环或杂环上可被1个或多个相同或不同的如下基团取代：F、Cl、Br、I、OH、-NO2、CN、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、NR8R9，苯基、苄基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、O-苯基、或O-苄基，并且R3、R11和R13可以相同或不相同；R4、R5和R6：H、OH，用常规醇保护基保护的羟基、F、Cl、Br或R2给定的含义，其中R4、R5和R6可相同或不相同；R7：C1-C4-烷基、苯基或苄基；R8和R9：H、C1-C4-烷基、C1-C4-烷酰基、苯基，可任选用如下基团取代：F、Cl、Br、I、OH、O-C1-C4-烷基、CF3、-NO2或CN，R8和R9可相同或不相同，或者R8与R9与氮原子一起形成4-10元饱和杂环，环上的CH2基可任选地被O、S、或NR10代替，R10：H、C1-C4-烷基、苯基或苄基；R12：苯基、萘基、菲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、香豆素基、苯二甲酰亚氨基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、噁唑基、或它们的噻吩并-或苯并稠合的衍生物，在芳环或杂芳环上可被一个或多个、相同或不同的如下基团取代：F、Cl、Br、I、OH、CF3、-NO2、CN、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、NR8R9、苯基、苄基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、O-苯基、或O-苄基；R14：氢、C1-C10-烷基、苯基、萘基、菲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、香豆素基、苯二甲酰亚氨基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、噁唑基，或它们的噻吩并-或苯并稠合衍生物，其中的芳环或芳杂环可被1个或多个、相同或不相同的如下基团取代：F、Cl、Br、I、OH、CF3、-NO2、CN、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、NR8R9，苯基、苄基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、O-苯基、O-苄基，或者R14是下式的基团：
Figure C9510151100211
R15：C3-C10-链烯酰基，C3-C10-链烯酰(R12)基，C1-C10-链烷酰(R12)基，苯基、萘基、菲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、香豆素基、苯二甲酰亚氨基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、恶唑基或它们的噻吩并-或苯并稠合衍生物，在芳环或杂芳环上可任选地被1个或多个、相同或不相同的如下基团取代：F、Cl、Br、I、OH、CF3、-NO2、CN、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、NR8R9，苯基、苄基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、O-苯基或O-苄基；R16：C1-C10-烷(R11)n基、C3-C10-烯(R11)n基、或C3-C10-炔(R11)n基，其中R11任选地被R12取代；X：(CH2)m，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2OCH2-，-CH2SCH2-，或
Figure C9510151100221
Y：(CH2)m，O，S或NR8，Z：(CH2)m，S，O，S-C1-C10-烷基，O-C1-C10-烷基，CH＝CH，CH＝CF，CH＝CCl，CH＝CBr，CH2-CO，CH2-CHF，CH2-CHCl，CH2CHBr，CH2CHI，C3-C10亚环烷基，C3-C10亚环烯基，其中环上1-3个碳原子可被硫、氧或氮原子替代，COOR7，C≡C，CH＝C(C1-C4-烷基)，CH＝C(CN)，CH＝C(NR8R9)，CH＝C(C1-C4-烷酰基)，CH＝C(R13)，或NR8，以及当Y是氧时，
Figure C9510151100222
可共同为氨基酸残基，为如下的基团：Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu，Gly，His、Ile、Leu，Lys，Phe，Pro，Ser，Thr，Trp、Tyr及它们被常规保护基保护的衍生物，n：0、1或2，m：0，1，2，3或4。
本发明式I化合物中若含有羧基，可与无机或有机碱成盐。
因此本发明涉及式I化合物的药用盐。
本发明的式I化合物含有一系列立体异构中心。因而本发明涉及所有可能的对映异构体和非对映体，都是用式I所表示。除非特别指出，前述及下面叙述的都是适宜的。
R1、R3、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15、R16和Z表示的烷基、烷酰基或烷氧基为直链或支链基团。R2和R14表示的烷基、烯基或炔基为直链、支链或环状，其中也可只有一部分形成环状。此外，CH2基可被O、S、SO、SO2或NR8代替，R11可被R12取代，当n＝2时，两个R11基可以相同或不相同。不饱和基团可为一个或多个不饱和基。
醇保护基团是：取代的醚如甲氧甲基、甲硫甲基、叔丁硫甲基、苄氧甲基、对-甲氧苄氧甲基、叔丁氧甲基，硅氧甲基，2-甲氧乙氧甲基、1-乙氧乙基，烯丙基，苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基、对-苯基苄基、2-和4-甲基吡啶基。
氨基酸的保护基是：
a)氨甲酸酯类如甲酯和乙酯、9-芴甲酯，9-(2-硫代)芴甲酯、9-(2，7-二溴)芴甲酯、2，7-二叔丁基-〔9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢硫代呫吨基)甲酯、4-甲氧苯甲酰甲酯，2，2，2-三氯乙酯、2-三甲基硅烷乙酯、2-苯乙酯、1-(1-金刚烷基)1-甲基乙酯、1-二甲基-2-卤乙酯、1，1-二甲基-2，2-二溴乙酯、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙酯、1-甲基-1-(4-联苯基)-乙酯，1-(3，5-二叔丁苯基)-1-甲基乙酯，2-(2′-和4′-吡比啶基)-乙酯，2-(N，N-二环己基碳酰胺基)乙酯，叔丁酯，1-金刚烷酯，乙烯酯，烯丙酯、1-异丙基烯丙基酯、肉桂酯、4-硝基肉桂酯、8-喹啉酯，N-羟基哌啶酯、烷硫酯、苄酯、对甲氧苄酯、对硝基苄酯、对溴苄酯、对氯苄酯、2，4-二氯苄酯、4-甲基亚磺基苄酯，9-蒽甲酯和联苯甲酯，叔戊酯，S-苄基硫代氨甲酸酯，对氰基苄酯，环丁酯，环己酯，环戊酯，环丙甲酯，对癸基苄酯，二异丙基甲酯，2，2-二甲氧羰基乙烯酯，0-(N，N-二甲基-碳酰胺基)苄酯，1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基碳酰胺基)丙酯，1，1-二甲基丙炔酯，二-(2-吡啶基)甲酯，2-呋喃甲酯，2-碘乙酯，异冰片基酯，异丁基酯，异尼古丁酯，对-(对′-甲氧苯基偶氮)苄酯，1-甲基环丁酯，1-甲基环己酯，1-甲基-1-环丙甲酯，1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙酯，1-甲基-1-(对苯偶氮苯基)乙酯，1-甲基-1-苯乙酯，1-甲基-1-(4-吡啶)乙酯，苯酯，对(苯偶氮)苄酯，2，4，6-三叔丁基苯酯，4-(三甲铵基)-苄酯和2，4，6-三甲基苄酯。b)脲衍生物如，
吩噻嗪-(10)-羰基衍生物，N′-对-甲苯磺酰氨基羰基和N′-苯氨基硫代羰基衍生物。c)酰胺如
N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯乙酰基，N-三氯乙酰基，N-三氟乙酰基，N-苯乙酰基，N-3-苯丙酰基，N-吡啶甲酰基，N-3-吡啶甲酰胺，N-苯甲酰苯丙氨酰衍生物，N-苯甲酰和N-对-苯基苯甲酰基。
优选的式I化合物是：
R1＝CONHCOR15，CSNHR15，CONHSO2R14，CSNHSO2R14或CH2NHSO2R14，或是下式中的一个基团：
Figure C9510151100252
或
Figure C9510151100253
式中E＝O、S或NH，R14＝H，U＝O或S，V＝N或CH，W＝N或CH，芳环可被1个或多个如下基团取代：F、Cl、Br、I、OH、O-C1-C4-烷基，C1-C4烷基、CF3、-NO2、CN
或R1与R2共同形成如下的环：
Figure C9510151100254
R2有如下含义：O-C1-C10-烷基(R11)n，(n＝0，1，2)，式中烷基部分可以是直链、支链或环状，R11可以被R12取代，并且当n＝2时，两个R11基可以相同或不同，R2为O-C3-C10-烯基(R11)n(n＝0，1，2)，式中烯基部分为直链、支链或环状，并且为1个或多个不饱和键，R11可被R12取代，R2可为O-C3-C10-炔基(R11)n，(n＝0，1，2)，炔基部分为直链、支链或环状，为1个或多个不饱和键，R11可被R12取代，
R3和R15的含义同前，
X，Y，Z和R16的含义如下：X：(CH2)m(m＝0、1、2、3、4)，CH＝CH、C＝C、CH2OCH2或CH2SCH2，Y：(CH2)m(m＝0、1、2、3、4)，O、S或NR8，Z：(CH2)m(m＝0、1、2、3、4)，O、S，S-C1-C10-烷基，CH＝CH、CH＝CF、CH-CCl、CH＝CBr、CH2-C(O)，CH2-CHF，CH2-CHCl，CH2CHBr，CH2-CHI，C3-C10-亚环烷基，C3-C10-亚环烯基，COOR7，C≡C，CH＝C(C1-C4-烷基)，CH＝C(CN)，CH-C(R13)或NR8。
R16：C1-C10-烷基(R11)n，C3-C10-烷基(R11)n或C3-C10-炔基(R11)n，n各为0或1。
在式I中尤其是基团有如下的含义：R1：CONHCOR15，CSNHR15，CONHSO2R14，CSNHSO2R14或是下式基团：
Figure C9510151100271
或
Figure C9510151100272
式中E＝O、S或NH，R14＝H，U＝O或S，V＝N或CH，W＝N或CH，芳环上可被1个或多个如下基团取代：F、Cl、Br、I、OH、O-C1-C4-烷基，C1-C4-烷基，CF3，-NO2、CN，
或R1与R2共同形成如下的环：R2：O-C1-C10-烷基(R11)n，(n＝0、1、2)，式中烷基为直链、支链或环状，R11可被R12取代；O-C3-C10-烯基(R11)n，(n＝0、1、2)，式中烯基为直链、支链或环状，并含1个或多个不饱和键，R11可被R12取代；
O-C3-C10-炔基(R11)n，(n＝0、1、2)，式中炔基为直链、支链或环状，含1个或多个不饱和键，R11可被R12取代，R3到R15的含义同前所述，X：(CH2)n(m＝0、1、2、3、4)，CH＝CH，C≡C，CH2OCH2，或CH2SCH2，Y：(CH2)m(m＝0、1、2、3、4)，O、S或NR8，Z：(CH2)m(m＝0、1、2、3、4)，S、O、S-C1-C10-烷基(直链或支链)，CH＝CH，CH＝CF，CH＝CCl，CH＝CBr，CH2-C(O)，CH2-CHF，CH2-CHCl，CH2-CHBr，CH2-CHI，C3-C10-亚环烷基，C3-C10亚环烯基，COOR7，C≡C，CH＝C(C1-C4-烷基)(直链或支链)，CH＝C(CN)，CH＝C(R13)或NR8，R16：C1-C10-烷基(R11)n，C3-C10-烷基(R11)n，C3-C10-炔基(R11)n，n各为0或1。
式I中如下的基团可认为最优选：R1：CONHSO2R14或如下的一个基团：或
Figure C9510151100282
式中E＝O、V＝N，W＝N，或R1与R2共同形成如下的环
式中U为氧，R2：O-C1-C6-烷基(R11)n，(n＝1)，烷基可为直链、支链或环状；O-C3-C6-烯基(R11)n，(n＝1)，烯基直链、支链或环状，R3、R11和R13：苯基、用OH或氯取代的苯基，咪唑基，苯并稠合的或吡啶并稠合的咪唑基，R3、R11和R13可以相同或不相同，R4、R5和R6：相同或不相同，为H或OH。R8和R9为C1-C4-烷基。R14：C1-C4-烷基，苯基，萘基、噻唑基或它们的苯并稠合衍生物，在芳环或芳杂环上可被1个或2个如下基团取代：氯、CF3、NO2、C1-C4-烷氧基或NR8R9，R14可以是下式基团。R16：C1-C4-烷基(R11)n，n＝1。
本发明式I化合物中若含有羧基，可与无机或有机碱成盐。与无机碱成的盐是优选的尤其是药用碱金属盐，其中有钠盐和钾盐。
式I化合物抑制哺乳动物的肝脏葡糖-6-磷酸酶系统。因而该化合物可作为药物。因此本发明涉及基于式I化合物的药物，或任选用其药用盐的药物。
本发明还涉及式I化合物或其盐用于治疗疾病的用途，这类疾病与葡糖-6-磷酸酶系统的活性增高有关。
本发明还涉及式I化合物或其盐用于治疗与肝脏产生的葡糖量增加有关的疾病。
此外，本发明还涉及式I化合物或其盐用于治疗II型糖尿病的用途(非胰岛素依赖性的或老年性糖尿病)。
本发明还涉及式I化合物或其盐用于制备治疗糖尿病或其它疾病的药物，这类疾病的特征是肝脏释放葡萄糖量增高或葡糖-6-磷酸酶系统的活性增高。
本发明化合物对葡糖-6-磷酸酶系统的作用可用肝微粒体的酶试验加以研究。
为了制备含有葡糖-6-磷酸酶的微粒体组分，使用雄性Wis-tar大鼠新鲜的肝脏器官，如同在文献所述的那样进行处理〔W.K.Canfield和W.J.Arion：J.Biol、Chem.263，7458-7460(1988)〕。这种微粒体组分可于-70℃贮存至少2个月，活性不会有明显丧失。
葡糖-6-磷酸酶活性的测定按文献方法(W.J.Arion，于Methods Enzymol.174，Academic出版社，1989，58-67页)，通过测定从葡糖-6-磷酸酯中释放的磷酸酯量来进行。0.1ml试验液中含有葡糖-6-磷酸酯(1mMol/1)，受试物质，0.1mg微粒体组分和100mMol/l HEPES缓冲液(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸)，pH7.0。该反应通过加入酶而起动。室温下进行20分钟后，加入0.2ml磷酸酯试剂以终止反应。受试物于37℃温育30分钟，于570nm测定蓝色的吸光度(A)。受试物质的抑制作用可通过与无受试物质的对照反应作比较而得到，按下式得到抑制作用活性：
Figure C9510151100311
如若必要，受试物质的抑制作用活性可用加入受试物质浓度的函数加以确定，由此计算出50％酶活性被抑制时的浓度(IC50)。
下面所列的化合物IC50值为：
    化合物     IC50[μm]：
    4      0.02
    9      0.3
    19      0.8
本发明还涉及含有1个或多个本发明的式I化合物或其药用盐的药物制剂。
药剂按照熟悉本领域的技术人员已知的方法加以制备。作为药剂的是本发明有药理作用的化合物(＝有效物质)或单独用或与适当的药用助剂合用制成片剂、包衣片剂、胶囊剂、栓剂、乳剂、悬浮剂、颗粒剂、散剂、溶液或缓释制剂，其中有效物质含量优选为0.1-95％。
适于制成所需的药剂的助剂是本领域的技术人员所熟知的。除了溶剂、胶粘剂、栓剂基质、片剂助剂和其它有效物质的载体外，还可以用例如抗氧剂、分散剂、乳化剂、消沫剂、矫味剂、防腐剂、助溶剂或色素。
有效物质可局部、口服、胃肠道外或静脉注射用药，优选的应用途径取决于受治疗的疾病。口服用药是优选的。
口服剂型是将活性化合物与适宜的辅料如载体、稳定剂或惰性稀释剂混合，按照常规方法制成适宜的剂型，如片剂、包衣片剂、硬胶囊剂、水性、醇性或油性悬浮剂或水性、醇性或油性溶液。惰性载体可用阿拉伯胶、氢氧化镁、碳酸镁，磷酸钾，乳糖，葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。制片时既可用干颗粒也可用湿颗粒。油性载体或溶剂可考虑用植物油或动物油，如向日葵油或鱼肝油。
皮下或静脉注射用药时，将活性化合物或其药用盐，任选地与常规物质如助溶剂、乳化剂或其它助剂制成溶液、悬浮液或乳剂、作为溶剂可考虑用水、生理食盐水溶液或醇类如乙醇、丙醇、甘油，此外，也可用糖溶液如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或用不同溶剂的混合物。
作为局部应用的药物制剂适宜的有滴眼剂，是在水性或油性溶液中含有有效物质。用于鼻腔的气雾剂和喷雾剂以及粗粉剂，是通过鼻孔迅速吸入用药，在所有当中，适宜的是含有有效化合物的水性或油性溶液的滴鼻剂。
式I化合物的用药剂量和给药频度，取决于所用的本发明化合物的作用强度和持续时间。此外也取决于受治患者的病情和状况，例如受治哺乳类的性别、年龄、体重和个体敏感性。平均每日本发明化合物的剂量推荐在大约75kg体重哺乳类动物-首先是人-的范围为约1-500mg，优选为约10-250mg，可根据需要每日分多次用药，必要时也可高于或低于此剂量。
本发明式I化合物的制法用实施例加以说明。室温是指20-25℃。实施例1
Figure C9510151100331
自化合物1制备2
3.7g(0.054mol)羧酸1(制法参见欧洲专利申请书93114261.6反应流程方法A，结构单元68B)溶解于36ml无水二甲基甲酰胺中，室温和氩气氛下将1.81g(0.011mol)N，N′-羰基-二-(1，2，4-三唑)加到上述溶液中，于50-60℃加热1.5h。冷却后，该化合物2的0.15摩尔浓度的溶液不必进一步处理用于下一步。自化合物2制备3
0.057g(0.006mol)甲磺酰胺溶解于3ml无水二甲基甲酰胺中，室温下加入0.02g(0.0066mol)氢化钠(80％油悬物)。于50-60℃搅拌此悬浮液45分钟。然后在此温度下滴加3.1ml(0.00047mol)0.15摩尔浓度的酰三唑2溶液。于60℃搅拌反应混合物1小时。然后将反应混合物加到饱和氯化铵溶液中，沉出产物3，为无定形物。吸滤沉淀，蒸馏水洗涤，于10-2mmHg 40℃氯化钙上干燥得到的固体。得到0.248g化合物3。自化合物3制备4
0.24g(0.000316mol)亚环己基缩酮3加到10ml二噁烷中，室温剧烈搅拌下加入1.6ml(0.0032mol)2摩尔浓度的盐酸，该澄清溶液于50-60℃搅拌2小时，冷却到10-20℃并用1摩尔氢氧化钠溶液滴定到pH值为3。用20ml蒸馏水稀释。真空浓缩反应混合物直到不再蒸出二噁烷。与水搅拌，慢慢沉出结晶，吸滤，水洗，40℃高真空干燥，得0.18g化合物4，为无色固体。
用此方法合成式I的如下化合物：
Figure C9510151100361
MS(FAB)：m/z＝680(M+H+)
Figure C9510151100362
MS(FAB)：m/z＝843(M+H+)
Figure C9510151100371
MS(FAB)：m/z＝855(M+H+)
Figure C9510151100372
MS(FAB)：m/z＝835(M+H+)，418(M+2H+)
Figure C9510151100381
MS(FAB)：m/z＝807(M+H+)MS(FAB)：m/z＝792(M+H+)
Figure C9510151100391
MS(FAB)：m/z＝787(M+H+)
Figure C9510151100392
MS(FAB)：m/z＝630(M+H+)
Figure C9510151100393
MS(FAB)：m/z＝668(M+H+)实施例2
Figure C9510151100401
自化合物13制备14
5.0g(0.012mol)内酯13(制法见欧洲专利申请书93114261.6，反应流程方法A，结构单元68B)溶解于80ml无水甲苯中，于-78℃氩气氛下滴加10ml(0.012mol)浓度为1.2摩尔浓度的二异丁基氢化铝于己烷的溶液，于-50℃1小时后，用饱和氯化铵溶液水解。乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥。真空浓缩有机层，得到乳醇14，不必进一步精制用于下一步。自化合物14制备15
4.6g(0.011mol)乳醇14与0.761g(0.011mol)盐酸羟胺溶解于50ml甲醇中，加入750mg(0.014mol)氢氧化钾，室温下搅拌该溶液1小时。然后将300ml甲基叔丁醚加到该溶液中，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥后，真空下浓缩有机层。剩余物硅胶层析(洗脱剂：乙酸乙酯/正庚烷1∶2)纯化，得3.6g肟15，为无色油状物。自化合物15制备16
20.0g(0.046mol)肟15加到200ml无水二氯甲烷中，加入23.0g(0.14mol)N，N′-羰基二咪唑，产生很多的气体并逸出。室温下14小时后，向反应溶液中加入100ml甲醇，加热回流4小时，用旋转蒸发法将溶液浓缩至干，剩余物用甲基叔丁醚溶解，有机相用水/0.1M硫酸氢钾溶液的混合液洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩。剩余物经硅胶层析(硅胶粒度35-70μm，洗脱剂：乙酸乙酯/正庚烷1∶5，近结束时，正庚烷组分的比例降到1∶3)纯化，得12.9g腈16，为无色油状物。自化合物16制备17
12.9g(0.0286mol)腈16溶解于250ml无水甲苯中，加热到110℃，于3天内间隔24小时，加入5.89g(0.0286mol)三甲基锡叠氮化物，真空浓缩，剩余物与50ml 10摩尔浓度的氢氧化钠溶液和20ml四氢呋喃剧烈搅拌。吸滤生成的17的钠盐，悬浮于蒸馏水中，用2摩尔浓度乙酸酸化，乙酸乙酯萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，真空浓缩，得7.7g四唑17。
Figure C9510151100421
自A制备原料B
在氩气和室温下将274mg(0.001mol)羧酸A(制法：参见欧洲专利申请书93114261.6方法I)溶解于20ml无水二甲基甲酰胺中，加入180.4mg(0.0011mol)N，N′-羰基-二-(1，2，4-三唑)，60℃搅拌反应液1小时，得到的化合物B的溶液不必进一步处理用于下步反应。自化合物17制备18
于氩气下将3.0g(0.00652mol)化合物17溶解于30ml无水二甲基甲酰胺中，室温下加入0.7g(0.023mol)氢化钠(80％油悬物)。于1小时后滴加入157ml(0.0078mol)0.5摩尔浓度的B和二甲基甲酰胺溶液，室温下搅拌1小时。然后将反应混合物加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取。合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩。粗产物经层析纯化(硅胶粒度35-70μm，洗脱剂：乙酸乙酯/正庚烷/甲醇/冰醋酸30∶10∶2∶1)，得酯18，为无定形物。自化合物18制备19
3.8g(0.0053mol)环己叉化合物18溶于150ml二噁烷中，搅拌下与10ml(0.02mol)2摩尔浓度盐酸混合。该溶液在60℃下加热2小时。然后用18ml 1N氢氧化钠溶液将反应溶液的pH调节到3。用旋转蒸发法除去溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯，滤除析出的沉淀。真空浓缩滤液，剩余物经硅胶(粒度35-70μm)层析(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇/水/冰醋酸4∶1∶1∶0.5)，得2.5g化合物19，为无色无定形固体。
用这个方法可合成如下的式I化合物：
Figure C9510151100441
MS(FAB)：m/z＝627(M+H+)MS(FAB)：m/z＝515(M+H+)实施例3
Figure C9510151100451
自化合物21制备22
在氩气下将2.26g(0.001mol)文献已知的酮21(参见J.C.Barrier等：Helv.Chim.Acta 66 296(1983))和4.29g(0.025mol)3-苯丙胺盐酸盐加到5ml甲醇和3ml蒸馏水的混合液中。混合物冷却到0℃，滴加入1.63g(0.025mol)氰化钾于4ml蒸馏水的溶液，于0℃下搅拌反应混合物4小时，室温下搅拌1小时，然后在搅拌下加入冰水，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用蒸馏水洗涤3次，用饱合氯化钠溶液洗涤1次，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到5.0g化合物22的粗品，不需进一步精制用于下一步。自化合物22制备23
在搅拌和室温下将3.7g(0.01mol)氰基化合物22溶于8ml冰醋酸中，并加入与1.62g(0.02mol)氰酸钾于4ml蒸馏水的溶液。室温下搅拌75分钟，然后将混合物加到冰水中，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，水洗一次，饱和氯化钠溶液洗涤1次，硫酸镁干燥，真空蒸除溶剂，将得到的油状剩余物溶解于4ml二噁烷中，搅拌下与10ml 2N盐酸混合，55℃下搅拌1小时，将反应混合物倾入到冰水中，用乙酸乙酯萃取3次，用水及饱和食盐水溶液各洗涤1次，硫酸镁干燥，真空浓缩，油状剩余物经硅胶(粒度35-75μm)层析(洗脱剂：乙酸乙酯/正庚烷/甲醇/冰醋酸20∶10∶2∶1)纯化，得0.36g产物23。自化合物23制备24
将0.36g(0.00106mol)化合物23溶解于1.09ml(0.0106mol)二甲氧丙烷和20ml无水二氯甲烷中，加入26mg(10％摩尔浓度)的吡啶鎓对甲苯磺酸盐。混合物于40℃下温热45分钟。然后将反应混合物加到饱和硫酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，浓缩后，用硅胶(粒度35-70μm)层析(洗脱剂乙酸乙酯/正庚烷2∶1)纯化，得0.24g化合物24，为无色固体。自化合物24制备25
230mg(0.0006mol)羟基化合物24溶于10ml无水二甲基甲酰胺中，在室温和氩气下加入55mg(0.00184mol)氢化钠(80％油悬物)。在室温30分钟后，滴加22ml 0.5摩尔浓度的化合物B于二甲基甲酰胺的溶液，再于此温度下加热30分钟后，得澄清溶液，与饱和氯化铵溶液混合，沉出产物25，为无定形物，吸滤，真空干燥，得310mg化合物25。自化合物25制备26
290mg(0.00047mol)化合物25溶解于30ml二噁烷中，在室温剧烈搅拌下与4ml(0.008mol)2N盐酸混合。于50℃下搅拌2小时后，将反应溶液冷却到10-20℃，用1N氢氧化钠溶液中和到pH3。真空浓缩，油状剩余物用异丙醇处理，滤除盐沉淀，滤液真空浓缩，剩余物与甲基叔丁醚搅拌，滤集无定形沉淀。真空干燥后，得到140mg化合物26(式I的终产物)：
Figure C9510151100481
MS(FAB)：m/z＝581(M+H+)
实施例4
Figure C9510151100482
Figure C9510151100491
自化合物27制备28
于氩气下将26.4g(14.5ml，0.161mol)2-溴噻唑溶解于500ml无水乙醚中，于-78℃下滴加107.5ml正丁锂于己烷的溶液(1.5摩尔浓度)，于-78℃搅拌30分钟，然后滴入25.0g(0.081mol)酮27(参见欧洲专利申请书92114260.8，反应式4，化合物23B)于50ml无水四氢呋喃的溶液。于30分钟内使反应混合物温热到-30℃，加入到氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，剩余物经硅胶层析(洗脱剂乙酸乙酯/庚烷1∶2，粒度35-70μm)纯化，得23.3g(77％)化合物28，为粘稠油状物。自化合物28制备30
15.0g(0.038mol)醇28溶解于250ml无水二甲基甲酰胺中，于0℃-10℃下加入1.5g(0.05mol)氢化钠。于10℃搅拌1.5小时，然后冷却到0℃，滴入13.2g(0.057mol)顺式-3-(4-氯苯基-丙烯溴(29)溶解于30ml无水二甲基甲酰胺的溶液。特反应混合物温热到室温，于此温度下搅拌2小时。然后将反应液加到氯化铵饱和溶液中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩有机层，剩留物用硅胶层析(洗脱剂：乙酸乙酯/正庚烷1∶2，粒度35-70μm)纯化，得19.0噻唑30，为粘稠油状物。自化合物30制备31
于氩气和0℃下将56.6ml 1.1摩尔浓度的二乙锌于甲苯的溶液滴加到250ml无水二氯乙烷中，然后于0℃下加入9.0ml(0.125mol)氯碘甲烷。于此温度下搅拌反应液30分钟，然后滴加17.0g(0.31mol)烯30于30ml无水二氯乙烷的溶液中。慢慢使混合物温热到室温。2小时后，将反应液倾到饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩，剩余物与甲基叔丁醚充分搅拌，滤除沉淀(噻唑环上氢原子的甲基化作为副反应)，再浓缩滤液，得4.2g(24％)化合物24，为粘稠油状物。自化合物31制备32
4.2g(0.008mol)化合物31溶解于100ml甲醇和150ml二氯甲烷中，室温下加入0.7g(0.003mol)对甲苯磺酸吡啶鎓盐。澄清溶液在室温下放置14小时。然后加入20ml 1N碳酸氢钠溶液，浓缩此混合物直到只有水相。用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，剩余物硅胶层析(洗脱剂：乙酸乙酯/正庚烷1∶1，粒度35-70μm)纯化，得1.82g(51％)化合物32，为无色油状物。自化合物32制备33
按照类似于实施例2所述的由化合物17制备19的方法，由化合物32经2步反应制成式I的化合物33，为无定形固体。MS(FAB)：m/z＝542(M+H+)。

Claims (5)

1.一种式I的环己醇酯及式I化合物的药用盐式中基团的意义如下R1：CONHCOR15，CSNHR15，CONHSO2R14，CSNHSO2R14，CH2NHSO2R14
或R1是下式中选择的基团
Figure C9510151100031
式中V＝N或CH，W＝N或CH，U＝O或S，E＝NR14，O、S或NH，G＝-N＝、-O-、-S-、
Figure C9510151100041
，M＝NR14，NH、CH2、或CR8R9，以及被如下基团作单或多取代的芳香环：F、Cl、Br、I、OH、O-C1-C4-烷基，C1-C4-烷基，CF3，NO2或CN，
或R1与R2共同形成环：
Figure C9510151100042
R2：C1-C10-烷基(R11)n，O-C1-C10-烷基(R11)n，C2-C10-烯基(R11)n，O-C3-C10-烯基(R11)n，
C2-C10-炔基(R11)n，-O-C3-C10-炔基(R11)n，S-C1-C10-烷基(R11)n，S-C3-C10-烯基(R11)n，S-C3-C10-炔基(R11)n，NH-C3-C10-烷基(R11)n，NH-C3-C10-烯基(R11)n，NH-C3-C10-炔基(R11)n，其中R11任选地被R12取代；R3、R11和R13：1-10个碳原子的烷基，3-8个-环碳原子的环烷基，苯基、萘基、菲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、香豆素基、苯二甲酰亚氨基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、噁唑基或它们的噻吩并、吡啶并、嘧啶并或苯并稠合的衍生物，在芳环或杂环上可被1个或多个相同或不同的如下基团取代：F、Cl、Br、I、OH、-NO2、CN、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、NR8R9，苯基、苄基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、O-苯基、或O-苄基，并且R3、R11和R13可以相同或不相同；R4、R5和R6：H、OH，用常规醇保护基保护的羟基、F、Cl、Br或R2给定的含义，其中R4、R5和R6可相同或不相同；R7：C1-C4-烷基、苯基或苄基；R8和R9：H、C1-C4-烷基、C1-C4-烷酰基、苯基，可任选用如下基团取代：F、Cl、Br、I、OH、O-C1-C4-烷基、CF3、-NO2或CN，R8和R9可相同或不相同，或者R8与R9与氮原子一起形成4-10元饱和杂环，环上的CH2基可任选地被O、S、或NR10代替，R10：H、C1-C4-烷基、苯基或苄基；R12：苯基、萘基、菲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、香豆素基、苯二甲酰亚氨基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、噁唑基、或它们的噻吩并-或苯并稠合的衍生物，在芳环或杂芳环上可被一个或多个、相同或不同的如下基团取代：F、Cl、Br、I、OH、CF3、-NO2、CN、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、NR8R9、苯基、苄基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、O-苯基、或O-苄基；R14：氢、C1-C10-烷基、苯基、萘基、菲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、香豆素基、苯二甲酰亚氨基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、恶唑基，或它们的噻吩并-或苯并稠合衍生物，其中的芳环或芳杂环可被1个或多个、相同或不相同的如下基团取代：F、Cl、Br、I、OH、CF3、-NO2、CN、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、NR8R9，苯基、苄基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、O-苯基、O-苄基，或者R14是下式的基团：
Figure C9510151100061
R15：C3-C10-链烯酰基，C3-C10-链烯酰(R12)基，C1-C10-链烷酰(R12)基，苯基、萘基、菲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、香豆素基、苯二甲酰亚氨基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、恶唑基或它们的噻吩并-或苯并稠合衍生物，在芳环或杂芳环上可任选地被1个或多个、相同或不相同的如下基团取代：F、Cl、Br、I、OH、CF3、-NO2、CN、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、NR8R9，苯基、苄基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、O-苯基或O-苄基；R16：C1-C10-烷(R11)n基、C3-C10-烯(R11)n基、或C3-C10-炔(R11)n基，其中R11任选地被R12取代；X：(CH2)m，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2OCH2-，-CH2SCH2，或
Figure C9510151100071
Y：(CH2)m，O，S或NR8，Z：(CH2)m，S，O，S-C1-C10-烷基，O-C1-C10-烷基，CH＝CH，CH＝CF，CH＝CCl，CH＝CBr，CH2-CO，CH2-CHF，CH2-CHCl，CH2CHBr，CH2CHI，C3-C10亚环烷基，C3-C10亚环烯基，其中环上1-3个碳原子可被硫、氧或氮原子替代，COOR7，C≡C，CH＝C(C1-C4-烷基)，CH＝C(CN)，CH＝C(NR8R9)，CH＝C(C1-C4-烷酰基)，CH＝C(R13)，或NR8，以及当Y是氧时，
Figure C9510151100072
可共同为氨基酸残基，为如下的基团：Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu，Gly，His、He、Leu，Lys，Phe，Pro，Ser，Thr，
Trp、Tyr及它们被常规保护基保护的衍生物，n：0、1或2，m：0，1，2，3或4。
2.根据权利要求1的环己醇酯及其药用盐，其特征是，式I中基团有有如下的含义：
R1＝CONHCOR15，CSNHR15，CONHSO2R14，CSNHSO2R14或CH2NHSO2R14，或是下式中的一个基团：
Figure C9510151100081
Figure C9510151100082
或
Figure C9510151100083
式中E＝O、S或NH，R14＝H，U＝O或S，V＝N或CH，W＝N或CH，芳环可被1个或多个如下基团取代：F、Cl、Br、I、OH、O-C1-C4-烷基，C1-C4烷基、CF3、-NO2、CN
或R1与R2共同形成如下的环：R2有如下含义：O-C1-C10-烷基(R11)n，(n＝0，1，2)，式中烷基部分可以是直链、支链或环状，R11可以被R12取代，并且当n＝2时，两个R11基可以相同或不同，R2为O-C3-C10-烯基(R11)n(n＝0，1，2)，式中烯基部分为直链、支链或环状，并且为1个或多个不饱和键，R11可被R12取代，R2可为O-C3-C10-炔基(R11)n，(n＝0，1，2)，炔基部分为直链、支链或环状，为1个或多个不饱和键，R11可被R12取代，
X，Y，Z和R16的含义如下：X：(CH2)m(m＝0、1、2、3、4)，CH＝CH、C＝C、CH2OCH2或CH2SCH2，Y：(CH2)m(m＝0、1、2、3、4)，O、S或NR8，Z：(CH2)m(m＝0、1、2、3、4)，O、S、S-C1-C10-烷基，CH＝CH、CH＝CF、CH-CCl、CH＝CBr、CH2-C(O)，CH2-CHF，CH2-CHCl，CH2CHBr，CH2-CHI，C3-C10-亚环烷基，C3-C10-亚环烯基，COOR7，C＝C，CH＝C(C1-C4-烷基)，CH＝C(CN)，CH＝C(R13)或NR8，
R16：C1-C10-烷基(R11)n，C3-C10-烷基(R11)n或C3-C10-炔基(R11)n，n各为0或1，
R3-R15的含义与权利要求1所述相同。
3.根据权利要求1的环己醇酯及其药用盐，其特征是，式I中的基团有如下的含义：
R1：CONHCOR15，CSNHR15，CONHSO2R14，CSNHSO2R14或是下式基团：或
Figure C9510151100102
式中E＝O、S或NH，R14＝H，U＝O或S，V＝N或CH，W＝N或CH，芳环上可被1个或多个如下基团取代：F、Cl、Br、I、OH、O-C1-C4-烷基，C1-C4-烷基，CF3，-NO2、CN，
或R1与R2共同形成如下的环：
Figure C9510151100103
R2：O-C1-C10-烷基(R11)n，(n＝0、1、2)，式中烷基为直链、支链或环状，R11可被R12取代；O-C3-C10-烯基(R11)n，(n＝0、1、2)，式中烯基为直链、支链或环状，并含1个或多个不饱和键，R11可被R12取代；
O-C3-C10-炔基(R11)n，(n＝0、1、2)，式中炔基为直链、支链或环状，含1个或多个不饱和键，R11可被R12取代，X：(CH2)m(m＝0、1、2、3、4)，CH＝CH，C≡C，CH2OCH2，或CH2SCH2，Y：(CH2)m(m＝0、1、2、3、4)，O、S或NR8，Z：(CH2)m(m＝0、1、2、3、4)，S、O、S-C1-C10-烷基(直链或支链)，CH＝CH，CH＝CF，CH＝CCl，CH＝CBr，CH2-C(O)，CH2-CHF，CH2-CHCl，CH2-CHBr，CH2-CHI，C3-C10-亚环烷基，C3-C10亚环烯基，COOR7，C≡C，CH＝C(C1-C4-烷基)(直链或支链)，CH＝C(CN)，CH＝C(R13)或NR8，R16：C1-C10-烷基(R11)n，C3-C10-烷基(R11)n，C3-C10-炔基(R11)n，n各为0或1。
4.根据权利要求1的环己醇酯及其药用盐，其特征是，式I中的基团有如下的含义：R1：CONHSO2R14或如下的一个基团：
Figure C9510151100111
或
Figure C9510151100112
式中E＝O、V＝N，W＝N，或R1与R2共同形成如下的环
式中U为氧，R2：O-C1-C6-烷基(R11)n，(n＝1)，烷基可为直链、支链或环状；O-C3-C6-烯基(R11)n，(n＝1)，烯基直链、支链或环状，R3、R11和R13：苯基、用OH或氯取代的苯基，咪唑基，苯并稠合的或呲啶并稠合的咪唑基，R3、R11和R13可以相同或不相同，R4、R5和R6：相同或不相同，为H或OH，R8和R9为C1-C4-烷基，R14：C1-C4-烷基，苯基，萘基、噻唑基或它们的苯并稠合衍生物，在芳环或芳杂环上可被1个或2个如下基团取代：氯、CF3、NO2、C1-C4-烷氧基或NR8R9，R14可以是下式基团，
Figure C9510151100122
R16、C1-C4-烷基(R11)n，n＝1。
5.权利要求1的化合物的用途，用于制备治疗糖尿病或其它疾病的药剂，这些疾病的特性是肝脏葡萄糖的释放量提高或葡糖-6-磷酸酶系统活性提高。
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