JPH07258220A - 置換シクロヘキサノールエステル、疾患治療のためのそれらの使用および製剤 - Google Patents
置換シクロヘキサノールエステル、疾患治療のためのそれらの使用および製剤Info
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- JPH07258220A JPH07258220A JP7026359A JP2635995A JPH07258220A JP H07258220 A JPH07258220 A JP H07258220A JP 7026359 A JP7026359 A JP 7026359A JP 2635995 A JP2635995 A JP 2635995A JP H07258220 A JPH07258220 A JP H07258220A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式Ｉ
【化１】
（式中の各基は明細書に記載の定義を有する）で表され
るシクロヘキサノールエステル。 【効果】 上記化合物は糖尿病並びに肝臓から放出され
るグルコース量の増大またはグルコース−６−ホスファ
ターゼ系の増大された活性を特徴とするその他の疾患を
治療するための医薬として使用される。
るシクロヘキサノールエステル。 【効果】 上記化合物は糖尿病並びに肝臓から放出され
るグルコース量の増大またはグルコース−６−ホスファ
ターゼ系の増大された活性を特徴とするその他の疾患を
治療するための医薬として使用される。
Description
【０００１】糖尿病の疾患像は増加された血糖値を有す
ることを特徴とする。インシュリン依存性すなわちＩ型
糖尿病の場合、その原因は膵臓のインシュリン産生性β
細胞の死であり、従ってこの状態はインシュリンの投与
により治療される（置換治療）。他方、非インシュリン
依存性すなわちII型糖尿病は筋肉組織および脂肪組織に
おけるインシュリンの作用減少（インシュリン抵抗性）
および肝臓におけるグルコース産生の増加を特徴とす
る。これら代謝障害の原因は、大部分まだ明らかではな
い。スルホニル尿素による確立された治療法が、内因性
インシュリン放出を増加させることによってインシュリ
ン耐性を補うことを試みているが、しかし全ての場合に
おいて血中グルコースレベルを正常化するには至ってお
らず、病気の進行を防ぐことはできない。多くのII型糖
尿病患者は最終的には、β細胞の“消耗”のためにイン
シュリン依存性になり、例えば白内障、腎障害および脈
管障害のような末期症状を病む。
ることを特徴とする。インシュリン依存性すなわちＩ型
糖尿病の場合、その原因は膵臓のインシュリン産生性β
細胞の死であり、従ってこの状態はインシュリンの投与
により治療される（置換治療）。他方、非インシュリン
依存性すなわちII型糖尿病は筋肉組織および脂肪組織に
おけるインシュリンの作用減少（インシュリン抵抗性）
および肝臓におけるグルコース産生の増加を特徴とす
る。これら代謝障害の原因は、大部分まだ明らかではな
い。スルホニル尿素による確立された治療法が、内因性
インシュリン放出を増加させることによってインシュリ
ン耐性を補うことを試みているが、しかし全ての場合に
おいて血中グルコースレベルを正常化するには至ってお
らず、病気の進行を防ぐことはできない。多くのII型糖
尿病患者は最終的には、β細胞の“消耗”のためにイン
シュリン依存性になり、例えば白内障、腎障害および脈
管障害のような末期症状を病む。
【０００２】従って、II型糖尿病治療用の新しい治療方
針が所望されている。絶食状態において血中のグルコー
ス濃度は、肝臓のグルコース産生によって測定される。
種々の研究グループによって、II型糖尿病における血糖
値の上昇は肝臓からのグルコースの産生が比例して増加
するのと相関関係にあることが証明された。肝臓により
血中に分泌されるグルコースは、肝グリコーゲンの破壊
（グリコーゲン分解）およびグルコース新生の双方によ
って生成されうる。
針が所望されている。絶食状態において血中のグルコー
ス濃度は、肝臓のグルコース産生によって測定される。
種々の研究グループによって、II型糖尿病における血糖
値の上昇は肝臓からのグルコースの産生が比例して増加
するのと相関関係にあることが証明された。肝臓により
血中に分泌されるグルコースは、肝グリコーゲンの破壊
（グリコーゲン分解）およびグルコース新生の双方によ
って生成されうる。
【０００３】グルコース−６−ホスフェートは、グルコ
ース新生およびグリコーゲン分解の双方における共通の
最終生成物である。グルコース−６−ホスフェートから
のグルコースの肝遊離における最終段階はグルコース−
６−ホスファターゼ（ＥＣ３.１.３.９）によって触媒
される。グルコース−６−ホスファターゼは小胞体（Ｅ
Ｒ）中に存在する多酵素複合体を意味する。この酵素複
合体はＥＲ膜に存在するグルコース−６−ホスフェート
トランスロカーゼ、小胞体の管腔側に局在化されている
グルコース−６−ホスファターゼおよびホスフェートト
ランスロカーゼからなる〔論文：Ashmore J. and Weber
G., “The Role of Hepatic Glucose-6-phosphatase i
n the Regulation of Carbohydrate Metabolism", in V
itamins and Hormones, Vol. XVII (Harris R.S., Marr
ian G.F., Thimann K.V., Edts.), 92 to 132, (1959);
Burchell A., Waddell I.D., “The molecular basiso
f the hepatic microsomal glucose-6-phosphatase sys
tem", Biochim. Biophys. Acta 1092, 129 to 137,（19
90）参照〕。入手しうる広範囲の文献によれば動物実験
で血糖値を増加させる全ての調査状況下、例えばストレ
プトゾトシン、アロキサン、コルチゾン、甲状腺ホルモ
ンおよび飢餓の下においても該多酵素複合体の活性が同
様に高められる。さらに、多くの調査によれば、II型糖
尿病患者にみられるグルコース産生の増加は、高められ
たグルコース−６−ホスファターゼ活性に関係してい
る。正常なグルコースホメオスタシスにおけるグルコー
ス−６−ホスファターゼ系の重要性は、グルコース−６
−ホスファターゼ系のトランスロカーゼ成分を欠くＩｂ
型グリコーゲン貯蔵症患者の低血糖症状によってさらに
強調される。
ース新生およびグリコーゲン分解の双方における共通の
最終生成物である。グルコース−６−ホスフェートから
のグルコースの肝遊離における最終段階はグルコース−
６−ホスファターゼ（ＥＣ３.１.３.９）によって触媒
される。グルコース−６−ホスファターゼは小胞体（Ｅ
Ｒ）中に存在する多酵素複合体を意味する。この酵素複
合体はＥＲ膜に存在するグルコース−６−ホスフェート
トランスロカーゼ、小胞体の管腔側に局在化されている
グルコース−６−ホスファターゼおよびホスフェートト
ランスロカーゼからなる〔論文：Ashmore J. and Weber
G., “The Role of Hepatic Glucose-6-phosphatase i
n the Regulation of Carbohydrate Metabolism", in V
itamins and Hormones, Vol. XVII (Harris R.S., Marr
ian G.F., Thimann K.V., Edts.), 92 to 132, (1959);
Burchell A., Waddell I.D., “The molecular basiso
f the hepatic microsomal glucose-6-phosphatase sys
tem", Biochim. Biophys. Acta 1092, 129 to 137,（19
90）参照〕。入手しうる広範囲の文献によれば動物実験
で血糖値を増加させる全ての調査状況下、例えばストレ
プトゾトシン、アロキサン、コルチゾン、甲状腺ホルモ
ンおよび飢餓の下においても該多酵素複合体の活性が同
様に高められる。さらに、多くの調査によれば、II型糖
尿病患者にみられるグルコース産生の増加は、高められ
たグルコース−６−ホスファターゼ活性に関係してい
る。正常なグルコースホメオスタシスにおけるグルコー
ス−６−ホスファターゼ系の重要性は、グルコース−６
−ホスファターゼ系のトランスロカーゼ成分を欠くＩｂ
型グリコーゲン貯蔵症患者の低血糖症状によってさらに
強調される。
【０００４】適切な活性化合物（阻害剤）を使用してグ
ルコース−６−ホスファターゼ活性を減少させれば、肝
臓からのグルコース遊離は減少するはずである。これら
の活性化合物により肝グルコース産生を末梢での実際の
消費に適合させうるはずである。さらに、II型糖尿病患
者の絶食状態で得られたより低い血糖値は糖尿病の末期
症状においても予防効果を有するはずである。
ルコース−６−ホスファターゼ活性を減少させれば、肝
臓からのグルコース遊離は減少するはずである。これら
の活性化合物により肝グルコース産生を末梢での実際の
消費に適合させうるはずである。さらに、II型糖尿病患
者の絶食状態で得られたより低い血糖値は糖尿病の末期
症状においても予防効果を有するはずである。
【０００５】一連の、グルコース−６−ホスファターゼ
の非特異的阻害剤が文献に記載されている。例えばフロ
リジン〔Soodsma, J.F., Legler, B. and Nordlie, R.
C., J. Biol. Chem. 242, 1955〜1960, (1967)〕、５,
５′−ジチオビス−２−ニトロ安息香酸〔Wallin, B.K.
and Arion, W.J., Biochem. Biophys. Res. Commun. 4
8, 694〜699, (1972)〕、２,２′−ジイソチオシアナー
トスチルベンおよび２−イソチオシアナート−２′−ア
セトキシスチルベン〔Zoccoli, M.A. and Karnowski,
M.L., J. Biol. Chem. 255, 1113〜1119, (1980)〕。グ
ルコース−６−ホスファターゼ系の最初に治療上使用可
能な阻害剤はヨーロッパ特許出願第９３１１４ ２６０.
８号および第９３ １１４ ２６１.６号に提示されてい
る。
の非特異的阻害剤が文献に記載されている。例えばフロ
リジン〔Soodsma, J.F., Legler, B. and Nordlie, R.
C., J. Biol. Chem. 242, 1955〜1960, (1967)〕、５,
５′−ジチオビス−２−ニトロ安息香酸〔Wallin, B.K.
and Arion, W.J., Biochem. Biophys. Res. Commun. 4
8, 694〜699, (1972)〕、２,２′−ジイソチオシアナー
トスチルベンおよび２−イソチオシアナート−２′−ア
セトキシスチルベン〔Zoccoli, M.A. and Karnowski,
M.L., J. Biol. Chem. 255, 1113〜1119, (1980)〕。グ
ルコース−６−ホスファターゼ系の最初に治療上使用可
能な阻害剤はヨーロッパ特許出願第９３１１４ ２６０.
８号および第９３ １１４ ２６１.６号に提示されてい
る。
【０００６】以下に詳細に特性を述べるシクロヘキサン
誘導体は新規化合物であって、今まで化学および生物学
の文献に記載されていない。本発明により例えば実施例
４の化合物のようなある種のシクロヘキサノール誘導体
のエステルが、グルコース−６−ホスファターゼ系の非
常に優れた阻害剤であるということが見出された。
誘導体は新規化合物であって、今まで化学および生物学
の文献に記載されていない。本発明により例えば実施例
４の化合物のようなある種のシクロヘキサノール誘導体
のエステルが、グルコース−６−ホスファターゼ系の非
常に優れた阻害剤であるということが見出された。
【０００７】すなわち本発明は式Ｉ
【化１２】 のシクロヘキサノールエステルに関する。
【０００８】上記式中、各基は下記の意味を有する。Ｒ
1はＣＯＮＨＣＯＲ15、ＣＳＮＨＲ15、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ
14、ＣＳＮＨＳＯ2Ｒ14またはＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ14であ
るか、または下記式
1はＣＯＮＨＣＯＲ15、ＣＳＮＨＲ15、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ
14、ＣＳＮＨＳＯ2Ｒ14またはＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ14であ
るか、または下記式
【化１３】 （ここでＶはＮまたはＣＨであり、ＷはＮまたはＣＨで
あり、ＵはＯまたはＳであり、ＥはＮＲ14、Ｏ、Ｓまた
はＮＨであり、Ｇは−Ｎ＝、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｃ
Ｏ−であり、ＭはＮＲ14、ＮＨ、ＣＨ2またはＣＲ8Ｒ9
でありそして芳香族環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−
Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ
Ｆ3、ＮＯ2またはＣＮにより１回以上置換されうる）か
ら選択される基であるか、またはＲ1はＲ2と一緒になっ
て下記の環
あり、ＵはＯまたはＳであり、ＥはＮＲ14、Ｏ、Ｓまた
はＮＨであり、Ｇは−Ｎ＝、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｃ
Ｏ−であり、ＭはＮＲ14、ＮＨ、ＣＨ2またはＣＲ8Ｒ9
でありそして芳香族環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−
Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ
Ｆ3、ＮＯ2またはＣＮにより１回以上置換されうる）か
ら選択される基であるか、またはＲ1はＲ2と一緒になっ
て下記の環
【化１４】 を形成し；
【０００９】Ｒ2はＣ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｏ−
Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル
(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｃ2〜Ｃ
10−アルキニル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル
(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ3〜
Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル
(Ｒ11)n、ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、ＮＨ−
Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ 11)nまたはＮＨ−Ｃ3〜Ｃ10
−アルキニル(Ｒ11)n（ここでＲ11は場合によりＲ12で
置換されている）であり；Ｒ3、Ｒ11およびＲ13は同一
であるかまたは相異なっていて、Ｃ1〜Ｃ10−アルキ
ル、３〜８個の環炭素原子を有するシクロアルキル、フ
ェニル、ナフチル、フェナントリル、ピリジル、チエニ
ル、フリル、ピリミジル、インドリル、イミダゾリル、
クマリニル、フタルイミニル、キノリル、ピペラジニ
ル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたは
それらのチエノ縮合、ピリジノ縮合、ピリミジン縮合ま
たはベンゾ縮合誘導体であり、ここで芳香族基またはヘ
テロ芳香族基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ
Ｎ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ 4−アルキル、ＮＲ
8Ｒ9、フェニル、ベンジル、チエニル、フリル、イミダ
ゾリル、ピリジル、Ｏ−フェニルまたはＯ−ベンジルに
より１回以上、同一かまたは相異なって置換されること
ができ；
Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル
(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｃ2〜Ｃ
10−アルキニル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル
(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ3〜
Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル
(Ｒ11)n、ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、ＮＨ−
Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ 11)nまたはＮＨ−Ｃ3〜Ｃ10
−アルキニル(Ｒ11)n（ここでＲ11は場合によりＲ12で
置換されている）であり；Ｒ3、Ｒ11およびＲ13は同一
であるかまたは相異なっていて、Ｃ1〜Ｃ10−アルキ
ル、３〜８個の環炭素原子を有するシクロアルキル、フ
ェニル、ナフチル、フェナントリル、ピリジル、チエニ
ル、フリル、ピリミジル、インドリル、イミダゾリル、
クマリニル、フタルイミニル、キノリル、ピペラジニ
ル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたは
それらのチエノ縮合、ピリジノ縮合、ピリミジン縮合ま
たはベンゾ縮合誘導体であり、ここで芳香族基またはヘ
テロ芳香族基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ
Ｎ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ 4−アルキル、ＮＲ
8Ｒ9、フェニル、ベンジル、チエニル、フリル、イミダ
ゾリル、ピリジル、Ｏ−フェニルまたはＯ−ベンジルに
より１回以上、同一かまたは相異なって置換されること
ができ；
【００１０】Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一であるかまたは
相異なっていて、Ｈ、ＯＨ、慣用のアルコール保護基に
より保護されたＯＨ基、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒである
か、またはＲ2に記載の意味を有し；Ｒ7はＣ1〜Ｃ4−ア
ルキル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ8およびＲ9
は同一であるかまたは相異なっていて、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルまたはフェニル（こ
れは場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜
Ｃ4−アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2またはＣＮにより置換さ
れている）であるか、またはＲ8およびＲ9は窒素原子と
一緒になって１個のＣＨ2基が場合によりＯ、Ｓまたは
ＮＲ10（ここでＲ10はＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニ
ルまたはベンジルである）により置換されうる４〜１０
員の飽和複素環式環を形成し；Ｒ12はフェニル、ナフチ
ル、フェナントリル、ピリジル、チエニル、フリル、チ
アゾリル、ピリミジル、インドリル、イミダゾリル、ク
マリニル、フタルイミニル、キノリル、ピペラジニル、
テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはそれ
らのチエノ縮合またはベンゾ縮合誘導体であり、ここで
芳香族基またはヘテロ芳香族基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ
1〜Ｃ4−アルキル、ＮＲ8Ｒ9、フェニル、ベンジル、チ
エニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、Ｏ−フェニ
ルまたはＯ−ベンジルにより１回以上、同一かまたは相
異なって置換されることができ；
相異なっていて、Ｈ、ＯＨ、慣用のアルコール保護基に
より保護されたＯＨ基、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒである
か、またはＲ2に記載の意味を有し；Ｒ7はＣ1〜Ｃ4−ア
ルキル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ8およびＲ9
は同一であるかまたは相異なっていて、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルまたはフェニル（こ
れは場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜
Ｃ4−アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2またはＣＮにより置換さ
れている）であるか、またはＲ8およびＲ9は窒素原子と
一緒になって１個のＣＨ2基が場合によりＯ、Ｓまたは
ＮＲ10（ここでＲ10はＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニ
ルまたはベンジルである）により置換されうる４〜１０
員の飽和複素環式環を形成し；Ｒ12はフェニル、ナフチ
ル、フェナントリル、ピリジル、チエニル、フリル、チ
アゾリル、ピリミジル、インドリル、イミダゾリル、ク
マリニル、フタルイミニル、キノリル、ピペラジニル、
テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはそれ
らのチエノ縮合またはベンゾ縮合誘導体であり、ここで
芳香族基またはヘテロ芳香族基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ
1〜Ｃ4−アルキル、ＮＲ8Ｒ9、フェニル、ベンジル、チ
エニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、Ｏ−フェニ
ルまたはＯ−ベンジルにより１回以上、同一かまたは相
異なって置換されることができ；
【００１１】Ｒ14は水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、フェ
ニル、ナフチル、フェナントリル、ピリジル、チエニ
ル、フリル、チアゾリル、ピリミジル、インドリル、イ
ミダゾリル、クマリニル、フタルイミニル、キノリル、
ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾ
リルまたはそれらのチエノ縮合またはベンゾ縮合誘導体
であり、ここで芳香族基またはヘテロ芳香族基はＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−
アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＲ8Ｒ9、フェニ
ル、ベンジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリ
ジル、Ｏ−フェニルまたはＯ−ベンジルにより１回以
上、同一かまたは相異なって置換されることができ、あ
るいはＲ14は式
ニル、ナフチル、フェナントリル、ピリジル、チエニ
ル、フリル、チアゾリル、ピリミジル、インドリル、イ
ミダゾリル、クマリニル、フタルイミニル、キノリル、
ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾ
リルまたはそれらのチエノ縮合またはベンゾ縮合誘導体
であり、ここで芳香族基またはヘテロ芳香族基はＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−
アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＲ8Ｒ9、フェニ
ル、ベンジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリ
ジル、Ｏ−フェニルまたはＯ−ベンジルにより１回以
上、同一かまたは相異なって置換されることができ、あ
るいはＲ14は式
【化１５】 の基であり；Ｒ15はＣ3〜Ｃ10−アルケノイル、Ｃ3〜Ｃ
10−アルケノイル(Ｒ12)、Ｃ1〜Ｃ1 0−アルカノイル(Ｒ
12)、フェニル、ナフチル、フェナントリル、ピリジ
ル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピリミジル、イン
ドリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミニル、
キノリル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリ
ル、オキサゾリルまたはそれらのチエノ縮合もしくはベ
ンゾ縮合誘導体であり、ここで芳香族基またはヘテロ芳
香族基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｃ
Ｎ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＲ
8Ｒ9、フェニル、ベンジル、チエニル、フリル、イミダ
ゾリル、ピリジル、Ｏ−フェニルまたはＯ−ベンジルに
より１回以上、同一または相異なって置換されることが
でき；Ｒ16はＣ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｃ3〜Ｃ10
−アルケニル(Ｒ11)nまたはＣ 3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ
11)n（ここでＲ11は場合によりＲ12で置換されている）
であり；
10−アルケノイル(Ｒ12)、Ｃ1〜Ｃ1 0−アルカノイル(Ｒ
12)、フェニル、ナフチル、フェナントリル、ピリジ
ル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピリミジル、イン
ドリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミニル、
キノリル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリ
ル、オキサゾリルまたはそれらのチエノ縮合もしくはベ
ンゾ縮合誘導体であり、ここで芳香族基またはヘテロ芳
香族基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｃ
Ｎ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＲ
8Ｒ9、フェニル、ベンジル、チエニル、フリル、イミダ
ゾリル、ピリジル、Ｏ−フェニルまたはＯ−ベンジルに
より１回以上、同一または相異なって置換されることが
でき；Ｒ16はＣ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｃ3〜Ｃ10
−アルケニル(Ｒ11)nまたはＣ 3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ
11)n（ここでＲ11は場合によりＲ12で置換されている）
であり；
【００１２】Ｘは(ＣＨ2)m、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ
−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ 2−Ｓ−ＣＨ2−また
は−ＣＨ2−ＮＲ8−ＣＨ2−であり；Ｙは(ＣＨ2)m、
Ｏ、ＳまたはＮＲ8であり；Ｚは(ＣＨ2)m、Ｓ、Ｏ、Ｓ
−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ
Ｈ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＦ、ＣＨ＝ＣＣｌ、ＣＨ＝ＣＢｒ、
ＣＨ2−ＣＯ、ＣＨ2−ＣＨＦ、ＣＨ2−ＣＨＣｌ、ＣＨ2
−ＣＨＢｒ、ＣＨ2−ＣＨＩ、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキ
レン、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルケニレン（ここで１〜３
個の環炭素原子は硫黄原子、酸素原子または窒素原子に
より置換されうる）、ＣＯＯＲ7、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝Ｃ
（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）、ＣＨ＝Ｃ
（ＮＲ8Ｒ9）、ＣＨ＝Ｃ（Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル）、
ＣＨ＝Ｃ（Ｒ13）またはＮＲ8であり、そしてＹが酸素
の場合には−ＣＯ−Ｚ−Ｒ3−は一緒で、Ａｌａ、Ａｒ
ｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌ
ｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｐｒ
ｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒおよび慣用の保護
基で保護されたそれらの誘導体から選択されるアミノ酸
残基であることができ;ｎは０、１または２であり；ｍ
は０、１、２、３または４である。
−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ 2−Ｓ−ＣＨ2−また
は−ＣＨ2−ＮＲ8−ＣＨ2−であり；Ｙは(ＣＨ2)m、
Ｏ、ＳまたはＮＲ8であり；Ｚは(ＣＨ2)m、Ｓ、Ｏ、Ｓ
−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ
Ｈ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＦ、ＣＨ＝ＣＣｌ、ＣＨ＝ＣＢｒ、
ＣＨ2−ＣＯ、ＣＨ2−ＣＨＦ、ＣＨ2−ＣＨＣｌ、ＣＨ2
−ＣＨＢｒ、ＣＨ2−ＣＨＩ、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキ
レン、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルケニレン（ここで１〜３
個の環炭素原子は硫黄原子、酸素原子または窒素原子に
より置換されうる）、ＣＯＯＲ7、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝Ｃ
（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）、ＣＨ＝Ｃ
（ＮＲ8Ｒ9）、ＣＨ＝Ｃ（Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル）、
ＣＨ＝Ｃ（Ｒ13）またはＮＲ8であり、そしてＹが酸素
の場合には−ＣＯ−Ｚ−Ｒ3−は一緒で、Ａｌａ、Ａｒ
ｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌ
ｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｐｒ
ｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒおよび慣用の保護
基で保護されたそれらの誘導体から選択されるアミノ酸
残基であることができ;ｎは０、１または２であり；ｍ
は０、１、２、３または４である。
【００１３】式Ｉの新規化合物は、カルボキシル基を含
有する場合には無機または有機塩基との塩を形成するこ
とができる。従って、本発明はまた式Ｉの化合物の生理
学的に許容しうる塩にも関する。式Ｉの新規化合物は多
数の立体中心を有する。本発明は全ての可能なエナンチ
オマーおよびジアステレオマーに関する。それらは全て
式Ｉによって表される。特記しない限り、前述および後
述において下記の定義が適用される。
有する場合には無機または有機塩基との塩を形成するこ
とができる。従って、本発明はまた式Ｉの化合物の生理
学的に許容しうる塩にも関する。式Ｉの新規化合物は多
数の立体中心を有する。本発明は全ての可能なエナンチ
オマーおよびジアステレオマーに関する。それらは全て
式Ｉによって表される。特記しない限り、前述および後
述において下記の定義が適用される。
【００１４】Ｒ1、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16およびＺについて定義されたア
ルキル、アルカノイルおよびアルコキシ基は直鎖または
分枝鎖状である。Ｒ2およびＲ14について定義されたア
ルキル、アルケニルおよびアルキニル基は直鎖状、分枝
鎖状または環状であり、さらにまた該基の一部分のみが
環を形成することも可能である。さらに、ＣＨ2基の一
つはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ8により置換される
ことができる。Ｒ11はＲ12によって置換されることがで
き、そしてｎ＝２の場合、二つのＲ11基は同一であるか
または相異なる。不飽和基は１回以上不飽和されてい
る。
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16およびＺについて定義されたア
ルキル、アルカノイルおよびアルコキシ基は直鎖または
分枝鎖状である。Ｒ2およびＲ14について定義されたア
ルキル、アルケニルおよびアルキニル基は直鎖状、分枝
鎖状または環状であり、さらにまた該基の一部分のみが
環を形成することも可能である。さらに、ＣＨ2基の一
つはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ8により置換される
ことができる。Ｒ11はＲ12によって置換されることがで
き、そしてｎ＝２の場合、二つのＲ11基は同一であるか
または相異なる。不飽和基は１回以上不飽和されてい
る。
【００１５】アルコール保護基は下記のとおりである。
置換エーテル例えばメトキシメチル、メチルチオメチ
ル、ｔ−ブチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ
−メトキシベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチ
ル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、１
−エトキシエチル、アリル、ベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベン
ジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２,６
−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニ
ルベンジル、２−ピコリルおよび４−ピコリル。
置換エーテル例えばメトキシメチル、メチルチオメチ
ル、ｔ−ブチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ
−メトキシベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチ
ル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、１
−エトキシエチル、アリル、ベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベン
ジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２,６
−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニ
ルベンジル、２−ピコリルおよび４−ピコリル。
【００１６】アミノ酸用の保護基は下記のとおりであ
る。 ａ） カルバメート類例えばメチルおよびエチル、９−
フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニル
メチル、９−（２,７−ジブロモ）フルオレニルメチ
ル、２,７−ジ−ｔ−ブチル−〔９−（１０,１０−ジオ
キソ−１０,１０,１０,１０−テトラヒドロチオキサン
チル）〕メチル、４−メトキシフェナシル、２,２,２−
トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−
フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチ
ルエチル、１,１−ジメチル−２−ハロエチル、１,１−
ジメチル−２,２−ジブロモエチル、１,１−ジメチル−
２,２,２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−
ビフェニル）エチル、１−（３,５−ジ−ｔ−ブチルフ
ェニル）−１−メチルエチル、２−（２′−および４′
−ピリジル）エチル、２−（Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシル
カルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチ
ル、ビニル、アリル、１−イソプピルアリル、シンナミ
ル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロ
キシピペリジニル、アルキルチオ、ベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジ
ル、ｐ−クロロベンジル、２,４−ジクロロベンジル、
４−メチルスルフィニルベンジル、９−アンスリルメチ
ルおよびジフェニルメチル、ｔ−アミル、Ｓ−ベンジル
チオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチ
ル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル
メチル、ｐ−デシクロベンジル、ジイソプロピルメチ
ル、２,２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ,Ｎ
−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１,１−ジメチ
ル−３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピ
ル、１,１−ジメチルプロピニル、ジ−（２−ピリジ
ル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、
イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−
（ｐ′−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチル
シクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル
−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３,
５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−
（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１
−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）
エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、
２,４,６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチ
ルアンモニウム）ベンジルおよび２,４,６−トリメチル
ベンジル。
る。 ａ） カルバメート類例えばメチルおよびエチル、９−
フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニル
メチル、９−（２,７−ジブロモ）フルオレニルメチ
ル、２,７−ジ−ｔ−ブチル−〔９−（１０,１０−ジオ
キソ−１０,１０,１０,１０−テトラヒドロチオキサン
チル）〕メチル、４−メトキシフェナシル、２,２,２−
トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−
フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチ
ルエチル、１,１−ジメチル−２−ハロエチル、１,１−
ジメチル−２,２−ジブロモエチル、１,１−ジメチル−
２,２,２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−
ビフェニル）エチル、１−（３,５−ジ−ｔ−ブチルフ
ェニル）−１−メチルエチル、２−（２′−および４′
−ピリジル）エチル、２−（Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシル
カルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチ
ル、ビニル、アリル、１−イソプピルアリル、シンナミ
ル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロ
キシピペリジニル、アルキルチオ、ベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジ
ル、ｐ−クロロベンジル、２,４−ジクロロベンジル、
４−メチルスルフィニルベンジル、９−アンスリルメチ
ルおよびジフェニルメチル、ｔ−アミル、Ｓ−ベンジル
チオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチ
ル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル
メチル、ｐ−デシクロベンジル、ジイソプロピルメチ
ル、２,２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ,Ｎ
−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１,１−ジメチ
ル−３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピ
ル、１,１−ジメチルプロピニル、ジ−（２−ピリジ
ル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、
イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−
（ｐ′−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチル
シクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル
−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３,
５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−
（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１
−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）
エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、
２,４,６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチ
ルアンモニウム）ベンジルおよび２,４,６−トリメチル
ベンジル。
【００１７】ｂ） 尿素誘導体例えばフェノチアジニル
−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ′−ｐ−トルエンス
ルホニルアミノカルボニルおよびＮ′−フェニルアミノ
チオカルボニル。 ｃ） アミド類例えばＮ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ
−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリ
フルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フ
ェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリ
ジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル
誘導体、Ｎ−ベンゾイルおよびＮ−ｐ−フェニルベンゾ
イル。
−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ′−ｐ−トルエンス
ルホニルアミノカルボニルおよびＮ′−フェニルアミノ
チオカルボニル。 ｃ） アミド類例えばＮ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ
−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリ
フルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フ
ェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリ
ジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル
誘導体、Ｎ−ベンゾイルおよびＮ−ｐ−フェニルベンゾ
イル。
【００１８】式Ｉの好ましい化合物は、式中各基が下記
の意味を有する。Ｒ1がＣＯＮＨＣＯＲ15、ＣＳＮＨＲ
15、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ14、ＣＳＮＨＳＯ2Ｒ14またはＣＨ
2ＮＨＳＯ2Ｒ14であるか、または下記式
の意味を有する。Ｒ1がＣＯＮＨＣＯＲ15、ＣＳＮＨＲ
15、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ14、ＣＳＮＨＳＯ2Ｒ14またはＣＨ
2ＮＨＳＯ2Ｒ14であるか、または下記式
【化１６】 （ここでＥはＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｒ14はＨであ
り、ＵはＯまたはＳであり、ＶはＮまたはＣＨであり、
ＷはＮまたはＣＨでありそして芳香族環はＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキル、ＣＦ3、ＮＯ2またはＣＮにより１回以上置換さ
れうる）の基であるか、またはＲ1はＲ2と一緒になって
下記の環
り、ＵはＯまたはＳであり、ＶはＮまたはＣＨであり、
ＷはＮまたはＣＨでありそして芳香族環はＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキル、ＣＦ3、ＮＯ2またはＣＮにより１回以上置換さ
れうる）の基であるか、またはＲ1はＲ2と一緒になって
下記の環
【化１７】 を形成し；
【００１９】Ｒ2がＯ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)
n（ｎ＝０、１または２）（ここでアルキル部分は非分
枝鎖状、分枝鎖状または環状でありそしてＲ11はＲ12で
置換されることができ、ｎが２である場合には２個のＲ
11基は同一であるかまたは相異なっている）、Ｏ−Ｃ3
〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n（ｎ＝０、１または２）
（ここでアルケニル部分は非分枝鎖状、分枝鎖状または
環状であり、１回以上不飽和であり、そしてＲ11はＲ12
で置換されることができ、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル
(Ｒ11)n（ｎ＝０、１または２）（ここでアルキニル部
分は非分枝鎖状、分枝鎖状または環状であり、１回以上
不飽和でありそしてＲ11はＲ12で置換されることができ
る）であり；Ｒ3〜Ｒ15が前述の定義を有しそしてＸが
(ＣＨ2)m（ｍ＝０、１、２、３または４）、ＣＨ＝Ｃ
Ｈ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ2ＯＣＨ2またはＣＨ2ＳＣＨ2であり；
Ｙが(ＣＨ2)m（ｍ＝０、１、２、３または４）、Ｏ、Ｓ
またはＮＲ8であり；Ｚが(ＣＨ2)m（ｍ＝０、１、２、
３または４）、Ｓ、Ｏ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ
Ｈ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＦ、ＣＨ＝ＣＣｌ、ＣＨ＝ＣＢｒ、
ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)、ＣＨ2−ＣＨＦ、ＣＨ2−ＣＨＣｌ、Ｃ
Ｈ2−ＣＨＢｒ、ＣＨ2−ＣＨＩ、Ｃ3〜Ｃ10−シクロア
ルキレン、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルケニレン、ＣＯＯ
Ｒ7、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝Ｃ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、ＣＨ
＝Ｃ（ＣＮ）、ＣＨ＝Ｃ（Ｒ13）またはＮＲ8であり；
Ｒ16がＣ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｃ3〜Ｃ10−アル
ケニル(Ｒ11)nまたはＣ 3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)
n（ここでｎはそれぞれ０または１である）である。
n（ｎ＝０、１または２）（ここでアルキル部分は非分
枝鎖状、分枝鎖状または環状でありそしてＲ11はＲ12で
置換されることができ、ｎが２である場合には２個のＲ
11基は同一であるかまたは相異なっている）、Ｏ−Ｃ3
〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n（ｎ＝０、１または２）
（ここでアルケニル部分は非分枝鎖状、分枝鎖状または
環状であり、１回以上不飽和であり、そしてＲ11はＲ12
で置換されることができ、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル
(Ｒ11)n（ｎ＝０、１または２）（ここでアルキニル部
分は非分枝鎖状、分枝鎖状または環状であり、１回以上
不飽和でありそしてＲ11はＲ12で置換されることができ
る）であり；Ｒ3〜Ｒ15が前述の定義を有しそしてＸが
(ＣＨ2)m（ｍ＝０、１、２、３または４）、ＣＨ＝Ｃ
Ｈ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ2ＯＣＨ2またはＣＨ2ＳＣＨ2であり；
Ｙが(ＣＨ2)m（ｍ＝０、１、２、３または４）、Ｏ、Ｓ
またはＮＲ8であり；Ｚが(ＣＨ2)m（ｍ＝０、１、２、
３または４）、Ｓ、Ｏ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ
Ｈ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＦ、ＣＨ＝ＣＣｌ、ＣＨ＝ＣＢｒ、
ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)、ＣＨ2−ＣＨＦ、ＣＨ2−ＣＨＣｌ、Ｃ
Ｈ2−ＣＨＢｒ、ＣＨ2−ＣＨＩ、Ｃ3〜Ｃ10−シクロア
ルキレン、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルケニレン、ＣＯＯ
Ｒ7、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝Ｃ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、ＣＨ
＝Ｃ（ＣＮ）、ＣＨ＝Ｃ（Ｒ13）またはＮＲ8であり；
Ｒ16がＣ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｃ3〜Ｃ10−アル
ケニル(Ｒ11)nまたはＣ 3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)
n（ここでｎはそれぞれ０または１である）である。
【００２０】式Ｉにおいて前記の各基は特に下記の意味
を有する。Ｒ1がＣＯＮＨＣＯＲ15、ＣＳＮＨＲ15、Ｃ
ＯＮＨＳＯ2Ｒ14、ＣＳＮＨＳＯ2Ｒ14であるか、または
下記式
を有する。Ｒ1がＣＯＮＨＣＯＲ15、ＣＳＮＨＲ15、Ｃ
ＯＮＨＳＯ2Ｒ14、ＣＳＮＨＳＯ2Ｒ14であるか、または
下記式
【化１８】 （ここでＥはＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｒ14はＨであ
り、ＵはＯまたはＳであり、ＶはＮまたはＣＨであり、
ＷはＮまたはＣＨでありそして芳香族環はＦ、ＣｌＢ
ｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキル、ＣＦ3、ＮＯ2またはＣＮにより１回以上置換さ
れうる）の基であるか、またはＲ1はＲ2と一緒になって
下記の環
り、ＵはＯまたはＳであり、ＶはＮまたはＣＨであり、
ＷはＮまたはＣＨでありそして芳香族環はＦ、ＣｌＢ
ｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキル、ＣＦ3、ＮＯ2またはＣＮにより１回以上置換さ
れうる）の基であるか、またはＲ1はＲ2と一緒になって
下記の環
【化１９】 を形成し；
【００２１】Ｒ2がＯ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)
n（ｎ＝０、１または２）（ここでアルキル部分は非分
枝鎖状、分枝鎖状または環状でありそしてＲ11はＲ12で
置換されることができる）、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニ
ル(Ｒ11)n（ｎ＝０、１または２）（ここでアルケニル
部分は非分枝鎖状、分枝鎖状または環状であり、１回以
上不飽和であり、そしてＲ11はＲ12で置換されることが
できる）、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n（ｎ＝
０、１または２）（ここでアルキニル部分は非分枝鎖
状、分枝鎖状または環状であり、１回以上不飽和であり
そしてＲ11はＲ12で置換されることができる）であり；
Ｒ3〜Ｒ15が前述の定義を有し；そしてＸが(ＣＨ2)
m（ｍ＝０、１、２、３または４）、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡
Ｃ、ＣＨ2ＯＣＨ2またはＣＨ2ＳＣＨ2であり；Ｙが(Ｃ
Ｈ2)m（ｍ＝０、１、２、３または４）、Ｏ、Ｓまたは
ＮＲ8であり；Ｚが(ＣＨ2)m（ｍ＝０、１、２、３また
は４）、Ｓ、Ｏ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル（非分枝鎖
状または分枝鎖状）、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＦ、ＣＨ＝
ＣＣｌ、ＣＨ＝ＣＢｒ、ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)、ＣＨ2−ＣＨ
Ｆ、ＣＨ2−ＣＨＣｌ、ＣＨ2−ＣＨＢｒ、ＣＨ2−ＣＨ
Ｉ、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキレン、Ｃ3〜Ｃ10−シクロ
アルケニレン、ＣＯＯＲ7、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝Ｃ（Ｃ1〜Ｃ
4−アルキル)（非分枝鎖状または分枝鎖状）、ＣＨ＝Ｃ
（ＣＮ）、ＣＨ＝Ｃ（Ｒ13）またはＮＲ8であり；Ｒ16
がＣ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｃ3〜Ｃ10−アルケニ
ル(Ｒ11)nまたはＣ 3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n（ここ
でｎはそれぞれ０または１である）である。
n（ｎ＝０、１または２）（ここでアルキル部分は非分
枝鎖状、分枝鎖状または環状でありそしてＲ11はＲ12で
置換されることができる）、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニ
ル(Ｒ11)n（ｎ＝０、１または２）（ここでアルケニル
部分は非分枝鎖状、分枝鎖状または環状であり、１回以
上不飽和であり、そしてＲ11はＲ12で置換されることが
できる）、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n（ｎ＝
０、１または２）（ここでアルキニル部分は非分枝鎖
状、分枝鎖状または環状であり、１回以上不飽和であり
そしてＲ11はＲ12で置換されることができる）であり；
Ｒ3〜Ｒ15が前述の定義を有し；そしてＸが(ＣＨ2)
m（ｍ＝０、１、２、３または４）、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡
Ｃ、ＣＨ2ＯＣＨ2またはＣＨ2ＳＣＨ2であり；Ｙが(Ｃ
Ｈ2)m（ｍ＝０、１、２、３または４）、Ｏ、Ｓまたは
ＮＲ8であり；Ｚが(ＣＨ2)m（ｍ＝０、１、２、３また
は４）、Ｓ、Ｏ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル（非分枝鎖
状または分枝鎖状）、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＦ、ＣＨ＝
ＣＣｌ、ＣＨ＝ＣＢｒ、ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)、ＣＨ2−ＣＨ
Ｆ、ＣＨ2−ＣＨＣｌ、ＣＨ2−ＣＨＢｒ、ＣＨ2−ＣＨ
Ｉ、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキレン、Ｃ3〜Ｃ10−シクロ
アルケニレン、ＣＯＯＲ7、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝Ｃ（Ｃ1〜Ｃ
4−アルキル)（非分枝鎖状または分枝鎖状）、ＣＨ＝Ｃ
（ＣＮ）、ＣＨ＝Ｃ（Ｒ13）またはＮＲ8であり；Ｒ16
がＣ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｃ3〜Ｃ10−アルケニ
ル(Ｒ11)nまたはＣ 3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n（ここ
でｎはそれぞれ０または１である）である。
【００２２】式Ｉの各基のうちで極めて特に好ましい定
義は下記の意味を有する。Ｒ1がＣＯＮＨＳＯ2Ｒ14また
は下記式
義は下記の意味を有する。Ｒ1がＣＯＮＨＳＯ2Ｒ14また
は下記式
【化２０】 （ここでＥはＯであり、ＶはＮでありそしてＷはＮであ
る）の基であるか、またはＲ1がＲ2と一緒になって下記
の環
る）の基であるか、またはＲ1がＲ2と一緒になって下記
の環
【化２１】 （ここでＵは酸素である）を形成し；Ｒ2がＯ−Ｃ1〜Ｃ
6−アルキル(Ｒ11)n（ｎ＝１）（ここでアルキル部分は
非分枝鎖状、分枝鎖状または環状である）またはＯ−Ｃ
3〜Ｃ6−アルケニル(Ｒ11)n（ｎ＝１）（ここでアルケ
ニル部分は非分枝鎖状、分枝鎖状または環状である）で
あり；Ｒ3、Ｒ11およびＲ13が同一であるかまたは相異
なっていて、フェニル、ＯＨもしくは塩素置換のフェニ
ル、イミダゾリルまたはベンゾ縮合もしくはピリジノ縮
合のイミダゾリルであり；Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が同一で
あるかまたは相異なっていて、ＨまたはＯＨであり；Ｒ
8およびＲ9がＣ1〜Ｃ4−アルキルであり；Ｒ14がＣ1〜
Ｃ4−アルキル、フェニル、ナフチル、チアゾリルまた
はそのベンゾ縮合誘導体であり、ここで芳香族基または
ヘテロ芳香族基は塩素、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ4−アル
コキシまたはＮＲ8Ｒ9によりモノ置換またはジ置換され
ることができ、あるいはＲ14は式
6−アルキル(Ｒ11)n（ｎ＝１）（ここでアルキル部分は
非分枝鎖状、分枝鎖状または環状である）またはＯ−Ｃ
3〜Ｃ6−アルケニル(Ｒ11)n（ｎ＝１）（ここでアルケ
ニル部分は非分枝鎖状、分枝鎖状または環状である）で
あり；Ｒ3、Ｒ11およびＲ13が同一であるかまたは相異
なっていて、フェニル、ＯＨもしくは塩素置換のフェニ
ル、イミダゾリルまたはベンゾ縮合もしくはピリジノ縮
合のイミダゾリルであり；Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が同一で
あるかまたは相異なっていて、ＨまたはＯＨであり；Ｒ
8およびＲ9がＣ1〜Ｃ4−アルキルであり；Ｒ14がＣ1〜
Ｃ4−アルキル、フェニル、ナフチル、チアゾリルまた
はそのベンゾ縮合誘導体であり、ここで芳香族基または
ヘテロ芳香族基は塩素、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ4−アル
コキシまたはＮＲ8Ｒ9によりモノ置換またはジ置換され
ることができ、あるいはＲ14は式
【化２２】 の基であり；Ｒ16がＣ1〜Ｃ4−アルキル(Ｒ11)n（ｎ＝
１）である。
１）である。
【００２３】式Ｉの新規化合物が、カルボキシル基を含
有する場合には無機または有機塩基との塩を形成するこ
とができる。好ましいのは無機塩基との塩、特に生理学
的に無害のアルカリ金属塩特にナトリウム塩およびカリ
ウム塩である。式Ｉの化合物は哺乳動物の肝臓のグルコ
ース−６−ホスファターゼ系を阻害する。従って、該化
合物は医薬として使用するのに適している。すなわち、
本発明はまた、適切な場合には生理学的に許容しうる塩
の形態で、式Ｉの化合物をベースとする医薬にも関す
る。
有する場合には無機または有機塩基との塩を形成するこ
とができる。好ましいのは無機塩基との塩、特に生理学
的に無害のアルカリ金属塩特にナトリウム塩およびカリ
ウム塩である。式Ｉの化合物は哺乳動物の肝臓のグルコ
ース−６−ホスファターゼ系を阻害する。従って、該化
合物は医薬として使用するのに適している。すなわち、
本発明はまた、適切な場合には生理学的に許容しうる塩
の形態で、式Ｉの化合物をベースとする医薬にも関す
る。
【００２４】本発明はさらにグルコース−６−ホスファ
ターゼ系の高められた活性に関与する疾患を治療するた
めの式Ｉの化合物またはその塩の使用に関する。従っ
て、本発明はまた肝グルコースの産生の増加に関与する
疾患を治療するための式Ｉの化合物またはその塩の使用
に関する。
ターゼ系の高められた活性に関与する疾患を治療するた
めの式Ｉの化合物またはその塩の使用に関する。従っ
て、本発明はまた肝グルコースの産生の増加に関与する
疾患を治療するための式Ｉの化合物またはその塩の使用
に関する。
【００２５】本発明はまたII型糖尿病（非インシュリン
依存性または成人発症性の糖尿病）を治療するための式
Ｉの化合物またはその塩の使用に関する。本発明はさら
に、糖尿病並びに肝臓から放出されるグルコースの増
加、またはグルコース−６−ホスファターゼ系の高めら
れた活性を特徴とするその他の疾患を治療するための医
薬の製造における式Ｉの化合物またはその塩の使用から
なる。
依存性または成人発症性の糖尿病）を治療するための式
Ｉの化合物またはその塩の使用に関する。本発明はさら
に、糖尿病並びに肝臓から放出されるグルコースの増
加、またはグルコース−６−ホスファターゼ系の高めら
れた活性を特徴とするその他の疾患を治療するための医
薬の製造における式Ｉの化合物またはその塩の使用から
なる。
【００２６】グルコース−６−ホスファターゼ系におけ
る新規化合物の効果は肝ミクロソームの酵素検定で調べ
た。グルコース−６−ホスファターゼを含有するミクロ
ソームフラクションを調製するにはWistarの雄性ラット
からの新しい肝器官を用い、文献〔Canfield, W.K.and
Arion, W.J., J. Biol. Chem. 263, 7458〜7460, (198
8）参照〕に記載のようにして処理する。このミクロソ
ームフラクションは少なくとも２か月の間活性を有意に
損なわずに−７０℃で保存されうる。
る新規化合物の効果は肝ミクロソームの酵素検定で調べ
た。グルコース−６−ホスファターゼを含有するミクロ
ソームフラクションを調製するにはWistarの雄性ラット
からの新しい肝器官を用い、文献〔Canfield, W.K.and
Arion, W.J., J. Biol. Chem. 263, 7458〜7460, (198
8）参照〕に記載のようにして処理する。このミクロソ
ームフラクションは少なくとも２か月の間活性を有意に
損なわずに−７０℃で保存されうる。
【００２７】グルコース−６−ホスファターゼ活性は文
献（Arion, W.J. in Methods Enzymol. 174, Academic
Prees 1989, pages 58〜67）に記載されているようにし
て、グルコース−６−ホスフェートから遊離されるホス
フェートを測定することによって検出した。アッセイ用
混合物０.１mlはグルコース−６−ホスフェート（１mmo
l／リットル）、供試物質、ミクロソームフラクション
０.１mgおよびＨＥＰＥＳバッファー（４−（２−ヒド
ロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）、
pH７.０、１００mmol／リットルを含有した。反応は酵
素の添加により開始した。室温で２０分経過後に、ホス
フェート試薬０.２mlを加えることによって反応を停止
した。試料を３７℃で３０分間インキュベートし、次に
青色の吸収（Ａ）を５７０nmで測定した。供試物質の阻
害活性は式
献（Arion, W.J. in Methods Enzymol. 174, Academic
Prees 1989, pages 58〜67）に記載されているようにし
て、グルコース−６−ホスフェートから遊離されるホス
フェートを測定することによって検出した。アッセイ用
混合物０.１mlはグルコース−６−ホスフェート（１mmo
l／リットル）、供試物質、ミクロソームフラクション
０.１mgおよびＨＥＰＥＳバッファー（４−（２−ヒド
ロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）、
pH７.０、１００mmol／リットルを含有した。反応は酵
素の添加により開始した。室温で２０分経過後に、ホス
フェート試薬０.２mlを加えることによって反応を停止
した。試料を３７℃で３０分間インキュベートし、次に
青色の吸収（Ａ）を５７０nmで測定した。供試物質の阻
害活性は式
【数１】 に従って、供試物質を全く含有しない対照反応との比較
によって検出された。
によって検出された。
【００２８】必要により、供試物質の阻害活性は、供試
物質の用いられた濃度の関数として測定し、これより酵
素活性の５０％阻害の濃度（ＩＣ50）を計算した。ＩＣ
50値は下記の化合物について測定された。化 合 物 ＩＣ50〔μｍ〕： ４ ０.０２ ９ ０.３ １９ ０.８
物質の用いられた濃度の関数として測定し、これより酵
素活性の５０％阻害の濃度（ＩＣ50）を計算した。ＩＣ
50値は下記の化合物について測定された。化 合 物 ＩＣ50〔μｍ〕： ４ ０.０２ ９ ０.３ １９ ０.８
【００２９】〔製剤の調製〕本発明はさらに１種以上の
式Ｉの新規化合物および／またはそれらの薬理学的に許
容しうる塩を含有する製剤に関する。製剤はそれ自体知
られておりかつ当業者に周知の手法によって調製され
る。製剤として、この新規な薬理学的に活性な化合物
（＝活性化合物）はそのまま、または好ましくは適切な
製薬補助物質との組合せであり、錠剤、コーティング錠
剤、カプセル剤、坐剤、乳液、懸濁液、顆粒、粉剤、溶
液または活性化合物の放出を長引かせる製剤の形態とし
て用いられ、その際活性化合物の含量は０.１〜９５％
であるのが有利である。
式Ｉの新規化合物および／またはそれらの薬理学的に許
容しうる塩を含有する製剤に関する。製剤はそれ自体知
られておりかつ当業者に周知の手法によって調製され
る。製剤として、この新規な薬理学的に活性な化合物
（＝活性化合物）はそのまま、または好ましくは適切な
製薬補助物質との組合せであり、錠剤、コーティング錠
剤、カプセル剤、坐剤、乳液、懸濁液、顆粒、粉剤、溶
液または活性化合物の放出を長引かせる製剤の形態とし
て用いられ、その際活性化合物の含量は０.１〜９５％
であるのが有利である。
【００３０】当業者は自身の専門的知識に基づいて、所
望製剤に適切な補助物質を熟知している。溶剤、ゲル形
成剤、坐剤用基剤、錠剤補助剤およびその他の活性化合
物賦形剤の外に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、発
泡抑制剤、味矯正剤、保存剤、溶解剤または色素を使用
することも可能である。活性化合物は局所、経口、非経
口または静脈内投与されうるが、好ましい投与法は治療
すべき疾患による。経口投与がより好ましい。
望製剤に適切な補助物質を熟知している。溶剤、ゲル形
成剤、坐剤用基剤、錠剤補助剤およびその他の活性化合
物賦形剤の外に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、発
泡抑制剤、味矯正剤、保存剤、溶解剤または色素を使用
することも可能である。活性化合物は局所、経口、非経
口または静脈内投与されうるが、好ましい投与法は治療
すべき疾患による。経口投与がより好ましい。
【００３１】経口用の形態としては、活性化合物をそれ
に適した添加物例えば担体物質、安定剤または不活性希
釈剤と混合し次に慣用法によって適当な投与形態例えば
錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセル剤、
水性、アルコール性もしくは油性の懸濁液または水性、
アルコール性もしくは油性の溶液に変換する。使用でき
る不活性賦形剤の例としてはアラビアゴム、水酸化マグ
ネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクト
ース、グルコースまたはデンプン特にコーンスターチが
ある。この調製は乾燥顆粒または湿潤顆粒とすることが
できる。適切な油性の担体物質または溶剤は植物性油ま
たは動物性油例えばヒマワリ油またはタラ肝油である。
に適した添加物例えば担体物質、安定剤または不活性希
釈剤と混合し次に慣用法によって適当な投与形態例えば
錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセル剤、
水性、アルコール性もしくは油性の懸濁液または水性、
アルコール性もしくは油性の溶液に変換する。使用でき
る不活性賦形剤の例としてはアラビアゴム、水酸化マグ
ネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクト
ース、グルコースまたはデンプン特にコーンスターチが
ある。この調製は乾燥顆粒または湿潤顆粒とすることが
できる。適切な油性の担体物質または溶剤は植物性油ま
たは動物性油例えばヒマワリ油またはタラ肝油である。
【００３２】皮下または静脈内投与用としては、活性化
合物またはそれらの生理学的に許容しうる塩を、必要に
よりこの目的に合う慣用の物質、例えば溶解剤、乳化剤
またはその他の補助物質を用いて溶液、懸濁液または乳
液にする。適当な溶液の例としては水、生理食塩水また
はアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリ
セロール並びに糖溶液、例えばグルコースもしくはマン
ニトール溶液またはさらに種々の混合物を挙げることが
できる。局所用に適した製剤は、水性または油性溶液の
状態で活性化合物を含有する点眼剤である。鼻内用に適
切なのはエーロゾルまたはスプレー並びに鼻孔を介して
の迅速吸入によって投与される粗粉末剤であり、特に好
ましいのは水性または油性溶液の状態で活性化合物を含
有する点鼻剤である。
合物またはそれらの生理学的に許容しうる塩を、必要に
よりこの目的に合う慣用の物質、例えば溶解剤、乳化剤
またはその他の補助物質を用いて溶液、懸濁液または乳
液にする。適当な溶液の例としては水、生理食塩水また
はアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリ
セロール並びに糖溶液、例えばグルコースもしくはマン
ニトール溶液またはさらに種々の混合物を挙げることが
できる。局所用に適した製剤は、水性または油性溶液の
状態で活性化合物を含有する点眼剤である。鼻内用に適
切なのはエーロゾルまたはスプレー並びに鼻孔を介して
の迅速吸入によって投与される粗粉末剤であり、特に好
ましいのは水性または油性溶液の状態で活性化合物を含
有する点鼻剤である。
【００３３】投与すべき式Ｉの活性化合物の投与量およ
び投与頻度は、使用する本発明化合物の作用の効力およ
び持続期間、さらに治療すべき疾患の性質および重度並
びに治療すべき哺乳動物の性、年令、重量および個々の
応答によって左右される。平均的には、約７５kgの哺乳
動物、主としてヒトの場合における新規化合物の推奨す
べき１日当たりの投与量は約１０〜５００mg、好ましく
は約１０〜２５０mgの範囲であり、必要に応じて１日に
数回の投与量に分けて投与することおよびまた必要によ
りより少ないかまたはより多い量で投与することが可能
である。
び投与頻度は、使用する本発明化合物の作用の効力およ
び持続期間、さらに治療すべき疾患の性質および重度並
びに治療すべき哺乳動物の性、年令、重量および個々の
応答によって左右される。平均的には、約７５kgの哺乳
動物、主としてヒトの場合における新規化合物の推奨す
べき１日当たりの投与量は約１０〜５００mg、好ましく
は約１０〜２５０mgの範囲であり、必要に応じて１日に
数回の投与量に分けて投与することおよびまた必要によ
りより少ないかまたはより多い量で投与することが可能
である。
【００３４】
【実施例】以下に実施例により式Ｉの新規化合物の製造
を説明する。室温は２０〜２５℃の温度を示す。
を説明する。室温は２０〜２５℃の温度を示す。
【００３５】実施例１
【化２３】
【００３６】化合物１からの化合物２の製造 前記カルボン酸１（製造についてはＥＰ出願第９３ １
１４ ２６１.６号中の反応スキーム方法Ａ、構造成分６
８Ｂを参照）３.７ｇ（０.０５４mol）を無水ジメチル
ホルムアミド３６ml中に溶解し、この溶液にアルゴン下
で室温においてＮ,Ｎ′−カルボニルジ−（１,２,４−
トリアゾール）１.８１ｇ（０.０１１mol）を加え、次
いでそれを５０〜６０℃で１.５時間加熱した。それを
冷却した後に、化合物２の０.１５モル溶液はそれ以上
後処理せずに次の工程で用いられた。
１４ ２６１.６号中の反応スキーム方法Ａ、構造成分６
８Ｂを参照）３.７ｇ（０.０５４mol）を無水ジメチル
ホルムアミド３６ml中に溶解し、この溶液にアルゴン下
で室温においてＮ,Ｎ′−カルボニルジ−（１,２,４−
トリアゾール）１.８１ｇ（０.０１１mol）を加え、次
いでそれを５０〜６０℃で１.５時間加熱した。それを
冷却した後に、化合物２の０.１５モル溶液はそれ以上
後処理せずに次の工程で用いられた。
【００３７】化合物２からの化合物３の製造 メタンスルホンアミド０.０５７ｇ（０.００６mol）を
無水ジメチルホルムアミド３ml中に溶解し、水素化ナト
リウム（油中８０％）０.０２ｇ（０.００６６mol）を
室温で加えた。この懸濁液を５０〜６０℃で４５分間撹
拌した。次に前記の０.１５モル トリアゾリド溶液２の
３.１ml（０.０００４７mol）をこの温度で滴加した。
反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。次にそれを塩化
アンモニウムの飽和溶液に加え、生成物３を無定形固形
物として完全に沈殿させた。沈殿を吸引濾去し、蒸留水
で洗浄した。こうして得られた固形物を１０-2トルおよ
び４０℃で３時間塩化カルシウムで乾燥した。０.２４
８ｇの化合物３が得られた。
無水ジメチルホルムアミド３ml中に溶解し、水素化ナト
リウム（油中８０％）０.０２ｇ（０.００６６mol）を
室温で加えた。この懸濁液を５０〜６０℃で４５分間撹
拌した。次に前記の０.１５モル トリアゾリド溶液２の
３.１ml（０.０００４７mol）をこの温度で滴加した。
反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。次にそれを塩化
アンモニウムの飽和溶液に加え、生成物３を無定形固形
物として完全に沈殿させた。沈殿を吸引濾去し、蒸留水
で洗浄した。こうして得られた固形物を１０-2トルおよ
び４０℃で３時間塩化カルシウムで乾燥した。０.２４
８ｇの化合物３が得られた。
【００３８】化合物３からの化合物４の製造 シクロヘキシリデンケタール３の０.２４ｇ（０.０００
３１６mol）を最初にジオキサン１０ml中に導入し、２
モル塩酸１.６ml（０.００３２ml）を激しい撹拌の下で
室温において加えた。この澄んだ溶液を５０〜６０℃で
２時間撹拌した。次いで反応溶液を１０〜２０℃に冷却
し、１モルの水酸化ナトリウム溶液を滴定してpH３に
し、次いで反応混合物を蒸留水２０mlで希釈し、ジオキ
サンがそれ以上留去されなくなるまで真空中で濃縮し
た。水とともに撹拌すると沈殿が徐々に結晶化し、それ
を吸引濾去し、水洗した。高真空下４０℃で乾燥後に、
０.１８ｇの化合物４が無色固形物として得られた。こ
の方法で合成された式Ｉの化合物は下記のとおりであっ
た。
３１６mol）を最初にジオキサン１０ml中に導入し、２
モル塩酸１.６ml（０.００３２ml）を激しい撹拌の下で
室温において加えた。この澄んだ溶液を５０〜６０℃で
２時間撹拌した。次いで反応溶液を１０〜２０℃に冷却
し、１モルの水酸化ナトリウム溶液を滴定してpH３に
し、次いで反応混合物を蒸留水２０mlで希釈し、ジオキ
サンがそれ以上留去されなくなるまで真空中で濃縮し
た。水とともに撹拌すると沈殿が徐々に結晶化し、それ
を吸引濾去し、水洗した。高真空下４０℃で乾燥後に、
０.１８ｇの化合物４が無色固形物として得られた。こ
の方法で合成された式Ｉの化合物は下記のとおりであっ
た。
【００３９】
【化２４】
【００４０】
【化２５】
【００４１】
【化２６】
【００４２】
【化２７】
【００４３】
【化２８】
【００４４】
【化２９】
【００４５】
【化３０】
【００４６】
【化３１】
【００４７】
【化３２】
【００４８】実施例２
【化３３】
【００４９】化合物１３からの化合物１４の製造 ラクトン１３（製造についてはＥＰ出願第９３ １１４
２６１.６号中の反応スキーム方法Ａ、構造成分６８Ｂ
を参照）５.０ｇ（０.０１２mol）を無水トルエン８０m
l中に溶解し、ヘキサン中に溶解した水素化ジイソブチ
ルアルミニウムの１.２モル溶液１０ml（０.０１２mo
l）をアルゴン雰囲気下、−７８℃で滴加した。−５０
℃で１時間経過後に飽和塩化アンモニウム溶液を用いて
加水分解を実施した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合
一した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し次いで
硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を真空中で濃縮
し、得られたラクトール１４はそれ以上精製せずに次の
工程で用いた。
２６１.６号中の反応スキーム方法Ａ、構造成分６８Ｂ
を参照）５.０ｇ（０.０１２mol）を無水トルエン８０m
l中に溶解し、ヘキサン中に溶解した水素化ジイソブチ
ルアルミニウムの１.２モル溶液１０ml（０.０１２mo
l）をアルゴン雰囲気下、−７８℃で滴加した。−５０
℃で１時間経過後に飽和塩化アンモニウム溶液を用いて
加水分解を実施した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合
一した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し次いで
硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を真空中で濃縮
し、得られたラクトール１４はそれ以上精製せずに次の
工程で用いた。
【００５０】化合物１４からの化合物１５の製造 ラクトール１４の４.６ｇ（０.０１１mol）およびヒド
ロキシルアミン塩酸塩０.７６１ｇ（０.０１１mol）を
メタノール５０ml中に溶解した。水酸化カリウム７５０
mg（０.０１４mol）を加えた。この溶液を室温で１時間
撹拌した。次にこの溶液にメチル tert−ブチルエーテ
ル３００mlを加え、引続き水および飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄しついで硫酸マグネシウムで乾燥し、有機相
を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマト
グラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：
２）により精製した。３.６ｇのオキシム１５が無色油
状物として得られた。
ロキシルアミン塩酸塩０.７６１ｇ（０.０１１mol）を
メタノール５０ml中に溶解した。水酸化カリウム７５０
mg（０.０１４mol）を加えた。この溶液を室温で１時間
撹拌した。次にこの溶液にメチル tert−ブチルエーテ
ル３００mlを加え、引続き水および飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄しついで硫酸マグネシウムで乾燥し、有機相
を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマト
グラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：
２）により精製した。３.６ｇのオキシム１５が無色油
状物として得られた。
【００５１】化合物１５からの化合物１６の製造 最初にオキシム１５の２０.０ｇ（０.０４６ml）を無水
ジクロロメタン２００ml中に導入し、Ｎ,Ｎ′−カルボ
ニルジイミダゾール２３.０ｇ（０.１４mol）を加え
た。強いガス発生が起った。室温で１４時間経過後に反
応溶液にメタノール１００mlを加え、その混合物を還流
下でさらに４時間加熱した。後処理のためにその溶液を
回転蒸発器により乾固させ、残留物をメチル tert−ブ
チルエーテル中に取り入れた。有機相を水／０.１Ｍの
硫酸水素カリウム溶液の混合物で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥しついで真空中で濃縮した。残留物をシリカ
ゲルでのクロマトグラフィー（シリカゲルの粒径：３５
〜７０μm、溶離剤系：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：
５；終了の頃にはｎ−ヘプタンの割合は減少した：１：
３）により精製した。１２.９ｇのニトリル１６が無色
油状物として得られた。
ジクロロメタン２００ml中に導入し、Ｎ,Ｎ′−カルボ
ニルジイミダゾール２３.０ｇ（０.１４mol）を加え
た。強いガス発生が起った。室温で１４時間経過後に反
応溶液にメタノール１００mlを加え、その混合物を還流
下でさらに４時間加熱した。後処理のためにその溶液を
回転蒸発器により乾固させ、残留物をメチル tert−ブ
チルエーテル中に取り入れた。有機相を水／０.１Ｍの
硫酸水素カリウム溶液の混合物で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥しついで真空中で濃縮した。残留物をシリカ
ゲルでのクロマトグラフィー（シリカゲルの粒径：３５
〜７０μm、溶離剤系：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：
５；終了の頃にはｎ−ヘプタンの割合は減少した：１：
３）により精製した。１２.９ｇのニトリル１６が無色
油状物として得られた。
【００５２】化合物１６からの化合物１７の製造 １２.９ｇ（０.０２８６mol）のニトリル１６を無水ト
ルエン２５０ml中に溶解し、１１０℃で加熱した。トリ
メチルスズアジド５.８９ｇ（０.０２８６mol）の各量
を２４時間間隔で３日間加えた。次に反応溶液を真空中
で濃縮し、残留物に１０モル水酸化ナトリウム溶液５０
mlおよびテトラヒドロフラン２０mlを激しく撹拌しなが
ら加えた。１７の生成するナトリウム塩を吸引濾去し、
蒸留水中に懸濁し、この懸濁液を２モル酢酸で酸性化し
た。それを酸性エチルで抽出し、合一した有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥しついで真空中で濃縮した。７.７
ｇのテトラゾール１７が得られた。
ルエン２５０ml中に溶解し、１１０℃で加熱した。トリ
メチルスズアジド５.８９ｇ（０.０２８６mol）の各量
を２４時間間隔で３日間加えた。次に反応溶液を真空中
で濃縮し、残留物に１０モル水酸化ナトリウム溶液５０
mlおよびテトラヒドロフラン２０mlを激しく撹拌しなが
ら加えた。１７の生成するナトリウム塩を吸引濾去し、
蒸留水中に懸濁し、この懸濁液を２モル酢酸で酸性化し
た。それを酸性エチルで抽出し、合一した有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥しついで真空中で濃縮した。７.７
ｇのテトラゾール１７が得られた。
【００５３】
【化３４】
【００５４】Ａからの出発化合物Ｂの製造 カルボン酸Ａ（製造についてはＥＰ出願第９３ １１４
２６１.６号、方法Ｉ参照）２７４mg（０.００１mol）
をアルゴン雰囲気下、室温で無水ジメチルホルムアミド
２０ml中に溶解し、Ｎ,Ｎ′−カルボニルジ−(１,２,４
−トリアゾール)１８０.４mg(０.００１１mol)を加え
た。反応溶液を６０℃で１時間撹拌した。化合物Ｂの得
られた溶液はそれ以上の後処理を行わずに次の工程で用
いられた。
２６１.６号、方法Ｉ参照）２７４mg（０.００１mol）
をアルゴン雰囲気下、室温で無水ジメチルホルムアミド
２０ml中に溶解し、Ｎ,Ｎ′−カルボニルジ−(１,２,４
−トリアゾール)１８０.４mg(０.００１１mol)を加え
た。反応溶液を６０℃で１時間撹拌した。化合物Ｂの得
られた溶液はそれ以上の後処理を行わずに次の工程で用
いられた。
【００５５】化合物１７からの化合物１８の製造 化合物１７の３.０ｇ（０.００６５２mol）をアルゴン
雰囲気下で無水ジメチルホルムアミド３０ml中に溶解
し、水素化ナトリウム（油中８０％分散液）０.７０ｇ
（０.０２３mol）を室温で加えた。１時間後に、ジメチ
ルホルムアミド中に溶解した化合物Ｂの０.５モル溶液
１５７ml（０.００７８mol）を滴加し、その混合物を再
度室温で１時間撹拌した。引続き反応溶液を飽和塩化ア
ンモニウム溶液に加え、この混合物を酢酸エチルで抽出
した。合一した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥しついで真空中で濃縮し
た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲルの粒
径：３５〜７０μm、溶離剤系：酢酸エチル／ｎ−ヘプ
タン／メタノール／氷酢酸 ３０：１０：２：１）によ
り精製した。エステル１８が無定形固形物として得られ
た。
雰囲気下で無水ジメチルホルムアミド３０ml中に溶解
し、水素化ナトリウム（油中８０％分散液）０.７０ｇ
（０.０２３mol）を室温で加えた。１時間後に、ジメチ
ルホルムアミド中に溶解した化合物Ｂの０.５モル溶液
１５７ml（０.００７８mol）を滴加し、その混合物を再
度室温で１時間撹拌した。引続き反応溶液を飽和塩化ア
ンモニウム溶液に加え、この混合物を酢酸エチルで抽出
した。合一した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥しついで真空中で濃縮し
た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲルの粒
径：３５〜７０μm、溶離剤系：酢酸エチル／ｎ−ヘプ
タン／メタノール／氷酢酸 ３０：１０：２：１）によ
り精製した。エステル１８が無定形固形物として得られ
た。
【００５６】化合物１８からの化合物１９の製造 シクロヘキシリデン化合物１８の３.８ｇ（０.００５３
mol）をジオキサン１５０ml中に取り入れ、２モル塩酸
１０ml（０.０２mol）を撹拌下で加えた。この溶液を６
０℃で２時間加熱した。次に１Ｎモル水酸化ナトリウム
溶液１８mlで反応溶液のpHを３に調整し、溶媒を回転蒸
発により除去した。残留物を酢酸エチル中に取り入れ、
生じた沈殿を濾去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物
をシリカゲルでのクロマトグラフィー（シリカゲルの粒
径：３５〜７０μm、溶離剤系：酢酸エチル／メタノー
ル／水／氷酢酸 ４：１：１：０.５）により精製した。
２.５ｇの化合物１９が無色の無定形固形物として得ら
れた。
mol）をジオキサン１５０ml中に取り入れ、２モル塩酸
１０ml（０.０２mol）を撹拌下で加えた。この溶液を６
０℃で２時間加熱した。次に１Ｎモル水酸化ナトリウム
溶液１８mlで反応溶液のpHを３に調整し、溶媒を回転蒸
発により除去した。残留物を酢酸エチル中に取り入れ、
生じた沈殿を濾去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物
をシリカゲルでのクロマトグラフィー（シリカゲルの粒
径：３５〜７０μm、溶離剤系：酢酸エチル／メタノー
ル／水／氷酢酸 ４：１：１：０.５）により精製した。
２.５ｇの化合物１９が無色の無定形固形物として得ら
れた。
【００５７】この手法で合成された式Ｉの化合物は以下
のとおりであった。
のとおりであった。
【化３５】
【００５８】
【化３６】
【００５９】実施例３
【化３７】
【００６０】化合物２１からの化合物２２の製造 文献（J.C. Barrier et al., Helv. Chim. Acta 66, 29
6（1983）参照）で知られているケトン２１の２.２６ｇ
（０.０１mol）および３−フェニルプロピルアミン塩酸
塩４.２９ｇ（０.０２５mol）をアルゴン雰囲気下で最
初にメタノール５mlおよび蒸留水３ml中に導入した。混
合物を０℃に冷却し、蒸留水４ml中に溶解したシアン化
カリウム１.６３ｇ（０.０２５mol）の溶液を滴加し
た。反応混合物を０℃で４時間および室温で１時間撹拌
し、次に撹拌しながら氷／水に加えた。この混合物を酢
酸エチルで３回抽出した。合一した有機相を蒸留水で３
回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥しついで真空中で濃縮した。５.０ｇ
の粗生成物２２が得られ、その生成物はそれ以上精製し
ないで次の工程で用いられた。
6（1983）参照）で知られているケトン２１の２.２６ｇ
（０.０１mol）および３−フェニルプロピルアミン塩酸
塩４.２９ｇ（０.０２５mol）をアルゴン雰囲気下で最
初にメタノール５mlおよび蒸留水３ml中に導入した。混
合物を０℃に冷却し、蒸留水４ml中に溶解したシアン化
カリウム１.６３ｇ（０.０２５mol）の溶液を滴加し
た。反応混合物を０℃で４時間および室温で１時間撹拌
し、次に撹拌しながら氷／水に加えた。この混合物を酢
酸エチルで３回抽出した。合一した有機相を蒸留水で３
回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥しついで真空中で濃縮した。５.０ｇ
の粗生成物２２が得られ、その生成物はそれ以上精製し
ないで次の工程で用いられた。
【００６１】化合物２２からの化合物２３の製造 シアノ化合物２２の３.７ｇ（０.０１mol）を氷酢酸８m
l中に溶解し、蒸留水４ml中に溶解したシアン酸カリウ
ム１.６２ｇ（０.０２mol）の溶液を撹拌下で室温にお
いて加えた。反応溶液を室温で７５分間撹拌し、次に氷
と水との混合物に加え、この新しい混合物を酢酸エチル
で２回抽出し、合一した有機相を蒸留水で１回および飽
和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥した後に、それを真空中で濃縮し、得
られた油状残留物をジオキサン４ml中に溶解し、この溶
液に２モル塩酸１０mlを撹拌しながら加えた。５５℃で
１時間撹拌した後に、反応混合物を氷／水混合物上に注
ぎ、全体を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を水で３
回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥しついで真空中で濃縮した。油状残留
物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（シリカゲルの
粒径：３５〜７０μm、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘプ
タン／メタノール／氷酢酸 ２０：１０：２：１）によ
り精製し、０.３６ｇの生成物２３が得られた。
l中に溶解し、蒸留水４ml中に溶解したシアン酸カリウ
ム１.６２ｇ（０.０２mol）の溶液を撹拌下で室温にお
いて加えた。反応溶液を室温で７５分間撹拌し、次に氷
と水との混合物に加え、この新しい混合物を酢酸エチル
で２回抽出し、合一した有機相を蒸留水で１回および飽
和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥した後に、それを真空中で濃縮し、得
られた油状残留物をジオキサン４ml中に溶解し、この溶
液に２モル塩酸１０mlを撹拌しながら加えた。５５℃で
１時間撹拌した後に、反応混合物を氷／水混合物上に注
ぎ、全体を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を水で３
回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥しついで真空中で濃縮した。油状残留
物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（シリカゲルの
粒径：３５〜７０μm、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘプ
タン／メタノール／氷酢酸 ２０：１０：２：１）によ
り精製し、０.３６ｇの生成物２３が得られた。
【００６２】化合物２３からの化合物２４の製造 化合物２３の０.３６ｇ（０.００１０６mol）をジメト
キシプロパン１.０９ml（０.０１０６mol）および無水
ジクロロメタン２０ml中に溶解した。ピリジニウム ｐ
−トルエンスルホネート２６mg（１０mol％）を加え
た。その混合物を４０℃で４５分間加熱した。次にその
反応溶液を飽和硫酸水素ナトリウム溶液に加え、この混
合物を酢酸エチルで抽出し、合一した有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。残留物をシリカゲルでのクロマト
グラフィー（シリカゲルの粒径：３５〜７０μm、溶離
剤系：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン ２：１）により精製
し、０.２４ｇの化合物２４が無色固形物として得られ
た。
キシプロパン１.０９ml（０.０１０６mol）および無水
ジクロロメタン２０ml中に溶解した。ピリジニウム ｐ
−トルエンスルホネート２６mg（１０mol％）を加え
た。その混合物を４０℃で４５分間加熱した。次にその
反応溶液を飽和硫酸水素ナトリウム溶液に加え、この混
合物を酢酸エチルで抽出し、合一した有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。残留物をシリカゲルでのクロマト
グラフィー（シリカゲルの粒径：３５〜７０μm、溶離
剤系：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン ２：１）により精製
し、０.２４ｇの化合物２４が無色固形物として得られ
た。
【００６３】化合物２４からの化合物２５の製造 ヒドロキシ化合物２４の２３０mg（０.０００６mol）を
無水ジメチルホルムアミド１０ml中に溶解し、水素化ナ
トリウム（油中８０％分散液）５５mg（０.００１８４m
ol）をアルゴン雰囲気下で室温において加えた。室温で
３０分経過後に、ジメチルホルムアミド中に溶解した化
合物Ｂの０.５モル溶液２２mlを滴加した。この温度で
さらに３０分経過後に透明溶液が得られた。この透明溶
液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えたところ生成物２
５が無定形固形物として完全に沈殿した。この固形物を
吸引濾去し、真空乾燥した。３１０mgの化合物２５が得
られた。
無水ジメチルホルムアミド１０ml中に溶解し、水素化ナ
トリウム（油中８０％分散液）５５mg（０.００１８４m
ol）をアルゴン雰囲気下で室温において加えた。室温で
３０分経過後に、ジメチルホルムアミド中に溶解した化
合物Ｂの０.５モル溶液２２mlを滴加した。この温度で
さらに３０分経過後に透明溶液が得られた。この透明溶
液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えたところ生成物２
５が無定形固形物として完全に沈殿した。この固形物を
吸引濾去し、真空乾燥した。３１０mgの化合物２５が得
られた。
【００６４】化合物２５からの化合物２６の製造 化合物２５の２９０mg（０.０００４７mol）をジオキサ
ン３０ml中に溶解し、この溶液に２モル塩酸４ml（０.
００８mol）を室温で激しく撹拌しながら加えた。５０
℃で２時間撹拌後に反応溶液を１０〜２０℃に冷却し、
１モル水酸化ナトリウム溶液で滴定してpH３にした。そ
の溶液を真空中で濃縮し、油状残留物をイソプロパノー
ル中に取り入れた。沈殿物の塩を濾去し、濾液を再度真
空中で濃縮した。残留物をメチル tert−ブチルエーテ
ルとともに撹拌し、無定形沈殿を吸引濾去した。真空中
で乾燥後に１４０mgの化合物２６（式Ｉの目的生成物）
が得られた。
ン３０ml中に溶解し、この溶液に２モル塩酸４ml（０.
００８mol）を室温で激しく撹拌しながら加えた。５０
℃で２時間撹拌後に反応溶液を１０〜２０℃に冷却し、
１モル水酸化ナトリウム溶液で滴定してpH３にした。そ
の溶液を真空中で濃縮し、油状残留物をイソプロパノー
ル中に取り入れた。沈殿物の塩を濾去し、濾液を再度真
空中で濃縮した。残留物をメチル tert−ブチルエーテ
ルとともに撹拌し、無定形沈殿を吸引濾去した。真空中
で乾燥後に１４０mgの化合物２６（式Ｉの目的生成物）
が得られた。
【００６５】
【化３８】
【００６６】実施例４
【化３９】
【００６７】化合物２７からの化合物２８の製造 アルゴン雰囲気下において２−ブロモチアゾール２６.
４ｇ（１４.５ml、０.１６１mol）を無水ジエチルエー
テル５００ml中に溶解し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチ
ウム（１.５モル溶液）１０７.５mlを−７８℃で滴加し
た。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、無水テトラヒ
ドロフラン５０ml中に溶解したケトン２７（ＥＰ出願第
９２ １１４ ２６０.８号、式スキーム４、化合物２３
Ｂ参照）２５.０ｇ（０.０８１mol）の溶液を滴加し
た。反応溶液を３０分間以内に−３０℃まで加熱した。
その後反応溶液を塩化アンモニウム溶液に加え、この混
合物を酢酸エチルで抽出し、合一した有機相を飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄しついで硫酸ナトリウムで乾燥し
た。有機相を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルでの
クロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン
１：２、粒径：３５〜７０μm）により精製した。２３.
３ｇ（７７％）の化合物２８が粘稠性油状物として得ら
れた。
４ｇ（１４.５ml、０.１６１mol）を無水ジエチルエー
テル５００ml中に溶解し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチ
ウム（１.５モル溶液）１０７.５mlを−７８℃で滴加し
た。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、無水テトラヒ
ドロフラン５０ml中に溶解したケトン２７（ＥＰ出願第
９２ １１４ ２６０.８号、式スキーム４、化合物２３
Ｂ参照）２５.０ｇ（０.０８１mol）の溶液を滴加し
た。反応溶液を３０分間以内に−３０℃まで加熱した。
その後反応溶液を塩化アンモニウム溶液に加え、この混
合物を酢酸エチルで抽出し、合一した有機相を飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄しついで硫酸ナトリウムで乾燥し
た。有機相を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルでの
クロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン
１：２、粒径：３５〜７０μm）により精製した。２３.
３ｇ（７７％）の化合物２８が粘稠性油状物として得ら
れた。
【００６８】化合物２８からの化合物３０の製造 アルコール２８の１５.０ｇ（０.０３８mol）を無水ジ
メチルホルムアミド２５０ml中に溶解し、水素化ナトリ
ウム１.５ｇ（０.０５mol）を０〜１０℃で加えた。そ
の混合物を１０℃で１.５時間撹拌し次に０℃に冷却
し、無水ジメチルホルムアミド３０ml中に溶解したシス
−３−（４−クロロフェニル）プロペニルブロミド（２
９）１３.２ｇ（０.０５７mol）を滴加した。反応溶液
を室温に加温させ、この温度で２時間撹拌した。引続き
この反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液に加え、この
混合物を酢酸エチルで抽出し、合一した有機相を飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後
に有機相を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルでのク
ロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン
１：２、粒径：３５〜７０μm）により精製した。１
９.０ｇのチアゾール３０が粘稠性油状物として得られ
た。
メチルホルムアミド２５０ml中に溶解し、水素化ナトリ
ウム１.５ｇ（０.０５mol）を０〜１０℃で加えた。そ
の混合物を１０℃で１.５時間撹拌し次に０℃に冷却
し、無水ジメチルホルムアミド３０ml中に溶解したシス
−３−（４−クロロフェニル）プロペニルブロミド（２
９）１３.２ｇ（０.０５７mol）を滴加した。反応溶液
を室温に加温させ、この温度で２時間撹拌した。引続き
この反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液に加え、この
混合物を酢酸エチルで抽出し、合一した有機相を飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後
に有機相を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルでのク
ロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン
１：２、粒径：３５〜７０μm）により精製した。１
９.０ｇのチアゾール３０が粘稠性油状物として得られ
た。
【００６９】化合物３０からの化合物３１の製造 アルゴン雰囲気下において、トルエン中に溶解したジエ
チル亜鉛の１.１モル溶液５６.６mlを無水ジクロロエタ
ン２５０mlに０℃で滴加し、次にクロロヨードメタン
９.０ml（０.１２５mol）を０℃で加えた。反応溶液を
同一温度で３０分間撹拌し、次に無水ジクロロエタン３
０ml中に溶解した１７.０ｇ（０.０３１mol）のオレフ
ィン３０を滴加した。その混合物を徐々に室温に加温し
た。２時間後に反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液に
加え、この混合物を酢酸エチルで抽出し、合一した有機
相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥した後に、それを真空中で濃縮し、残
留物をメチル tert−ブチルエーテルとともに完全に撹
拌した。沈殿物を濾去し（チアゾール環中の窒素のメチ
ル化が副反応として起った）、濾液を再度濃縮した。
４.２ｇ（２４％）の化合物３１が粘稠性油状物として
得られた。
チル亜鉛の１.１モル溶液５６.６mlを無水ジクロロエタ
ン２５０mlに０℃で滴加し、次にクロロヨードメタン
９.０ml（０.１２５mol）を０℃で加えた。反応溶液を
同一温度で３０分間撹拌し、次に無水ジクロロエタン３
０ml中に溶解した１７.０ｇ（０.０３１mol）のオレフ
ィン３０を滴加した。その混合物を徐々に室温に加温し
た。２時間後に反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液に
加え、この混合物を酢酸エチルで抽出し、合一した有機
相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥した後に、それを真空中で濃縮し、残
留物をメチル tert−ブチルエーテルとともに完全に撹
拌した。沈殿物を濾去し（チアゾール環中の窒素のメチ
ル化が副反応として起った）、濾液を再度濃縮した。
４.２ｇ（２４％）の化合物３１が粘稠性油状物として
得られた。
【００７０】化合物３１からの化合物３２の製造 化合物３１の４.２ｇ（０.００８mol）をメタノール１
００mlおよびジクロロメタン１５０ml中に溶解し、ピリ
ジニウム ｐ−トルエンスルホネート０.７ｇ（０.００
３mol）を室温で加えた。この透明溶液を室温で１４時
間放置し次にそれに１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液２０ml
を加え、この混合物を水性相だけが残るまで濃縮した。
この相を酢酸エチルで抽出し、合一した有機相を飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しつ
いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマ
トグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン
１：１、粒径：３５〜７０μm）により精製した。１.８
２ｇ（５１％）の化合物３２が無色油状物として得られ
た。
００mlおよびジクロロメタン１５０ml中に溶解し、ピリ
ジニウム ｐ−トルエンスルホネート０.７ｇ（０.００
３mol）を室温で加えた。この透明溶液を室温で１４時
間放置し次にそれに１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液２０ml
を加え、この混合物を水性相だけが残るまで濃縮した。
この相を酢酸エチルで抽出し、合一した有機相を飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しつ
いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマ
トグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン
１：１、粒径：３５〜７０μm）により精製した。１.８
２ｇ（５１％）の化合物３２が無色油状物として得られ
た。
【００７１】化合物３２からの化合物３３の製造 実施例２に記載したような化合物１７からの化合物１９
の製造と類似の手法で、式Ｉの化合物３３が化合物３２
から２段階で、無定形固形物として得られた。ＭＳ(Ｆ
ＡＢ)：ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ+）。
の製造と類似の手法で、式Ｉの化合物３３が化合物３２
から２段階で、無定形固形物として得られた。ＭＳ(Ｆ
ＡＢ)：ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ+）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/02 9279−4Ｈ 233/08 233/90 255/50 311/02 311/50 327/20 327/38 327/56 329/04 329/14 333/02 Ｃ０７Ｄ 417/04 ３１７ 417/12 ２３５ (72)発明者 ペーター・ベロウ ドイツ連邦共和国デー−60529フランクフ ルト．ガイゼンハイマーシユトラーセ88 (72)発明者 アンドレーアス・ヘルリング ドイツ連邦共和国デー−65520バートカム ベルク．アム・ヴアルバーシユテユク５ (72)発明者 ハンス−イエルク・ブルガー ドイツ連邦共和国デー−60529フランクフ ルト．ラウエンターラーヴエーク32
Claims (12)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ1はＣＯＮＨＣＯＲ15、ＣＳＮＨＲ15、ＣＯ
ＮＨＳＯ2Ｒ14、ＣＳＮＨＳＯ2Ｒ14またはＣＨ2ＮＨＳ
Ｏ2Ｒ14であるか、または下記式 【化２】 （ここでＶはＮまたはＣＨであり、ＷはＮまたはＣＨで
あり、ＵはＯまたはＳであり、ＥはＮＲ14、Ｏ、Ｓまた
はＮＨであり、Ｇは−Ｎ＝、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｃ
Ｏ−であり、ＭはＮＲ14、ＮＨ、ＣＨ2またはＣＲ8Ｒ9
でありそして芳香族環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−
Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ
Ｆ3、ＮＯ2またはＣＮにより１回以上置換されうる）か
ら選択される基であるか、またはＲ1はＲ2と一緒になっ
て下記の環 【化３】 を形成し；Ｒ2はＣ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ1
〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ
11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｃ2〜Ｃ10
−アルキニル(Ｒ11)n、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ
11)n、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ3〜Ｃ
10−アルケニル(Ｒ11)n、Ｓ−Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル
(Ｒ11)n、ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、ＮＨ−
Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ 11)nまたはＮＨ−Ｃ3〜Ｃ10
−アルキニル(Ｒ11)n（ここでＲ11は場合によりＲ12で
置換されている）であり；Ｒ3、Ｒ11およびＲ13は同一
であるかまたは相異なっていて、Ｃ1〜Ｃ10−アルキ
ル、３〜８個の環炭素原子を有するシクロアルキル、フ
ェニル、ナフチル、フェナントリル、ピリジル、チエニ
ル、フリル、ピリミジル、インドリル、イミダゾリル、
クマリニル、フタルイミニル、キノリル、ピペラジニ
ル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたは
それらのチエノ縮合、ピリジノ縮合、ピリミジノ縮合ま
たはベンゾ縮合誘導体であり、ここで芳香族基またはヘ
テロ芳香族基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ
Ｎ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ 4−アルキル、ＮＲ
8Ｒ9、フェニル、ベンジル、チエニル、フリル、イミダ
ゾリル、ピリジル、Ｏ−フェニルまたはＯ−ベンジルに
より１回以上、同一かまたは相異なって置換されること
ができ；Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一であるかまたは相異
なっていて、Ｈ、ＯＨ、慣用のアルコール保護基により
保護されたＯＨ基、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒであるか、ま
たはＲ2に記載の意味を有し；Ｒ7はＣ1〜Ｃ4−アルキ
ル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ8およびＲ9は同
一であるかまたは相異なっていて、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アル
キル、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルまたはフェニル（これは
場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2またはＣＮにより置換されてい
る）であるか、またはＲ8およびＲ9は窒素原子と一緒に
なって１個のＣＨ2基が場合によりＯ、ＳまたはＮＲ10
（ここでＲ10はＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニルまた
はベンジルである）により置換されうる４〜１０員の飽
和複素環式環を形成し；Ｒ12はフェニル、ナフチル、フ
ェナントリル、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリ
ル、ピリミジル、インドリル、イミダゾリル、クマリニ
ル、フタルイミニル、キノリル、ピペラジニル、テトラ
ゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはそれらのチ
エノ縮合またはベンゾ縮合誘導体であり、ここで芳香族
基またはヘテロ芳香族基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、
ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4
−アルキル、ＮＲ8Ｒ9、フェニル、ベンジル、チエニ
ル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、Ｏ−フェニルま
たはＯ−ベンジルにより１回以上、同一かまたは相異な
って置換されることができ；Ｒ14は水素、Ｃ1〜Ｃ10−
アルキル、フェニル、ナフチル、フェナントリル、ピリ
ジル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピリミジル、イ
ンドリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミニ
ル、キノリル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾ
リル、オキサゾリルまたはそれらのチエノ縮合もしくは
ベンゾ縮合誘導体であり、ここで芳香族基またはヘテロ
芳香族基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、
ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｎ
Ｒ8Ｒ9、フェニル、ベンジル、チエニル、フリル、イミ
ダゾリル、ピリジル、Ｏ−フェニルまたはＯ−ベンジル
により１回以上、同一または相異なって置換されること
ができ、あるいはＲ14は式 【化４】 の基であり；Ｒ15はＣ3〜Ｃ10−アルケノイル、Ｃ3〜Ｃ
10−アルケノイル(Ｒ12)、Ｃ1〜Ｃ1 0−アルカノイル(Ｒ
12)、フェニル、ナフチル、フェナントリル、ピリジ
ル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピリミジル、イン
ドリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミニル、
キノリル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリ
ル、オキサゾリルまたはそれらのチエノ縮合もしくはベ
ンゾ縮合誘導体であり、ここで芳香族基またはヘテロ芳
香族基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｃ
Ｎ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＲ
8Ｒ9、フェニル、ベンジル、チエニル、フリル、イミダ
ゾリル、ピリジル、Ｏ−フェニルまたはＯ−ベンジルに
より１回以上、同一または相異なって置換されることが
でき；Ｒ16はＣ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｃ3〜Ｃ10
−アルケニル(Ｒ11)nまたはＣ 3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ
11)n（ここでＲ11は場合によりＲ12で置換されている）
であり；Ｘは(ＣＨ2)m、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、
−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ 2−Ｓ−ＣＨ2−または−
ＣＨ2−ＮＲ8−ＣＨ2−であり；Ｙは(ＣＨ2)m、Ｏ、Ｓ
またはＮＲ8であり；Ｚは(ＣＨ2)m、Ｓ、Ｏ、Ｓ−Ｃ1〜
Ｃ10−アルキル、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ＣＨ＝Ｃ
Ｈ、ＣＨ＝ＣＦ、ＣＨ＝ＣＣｌ、ＣＨ＝ＣＢｒ、ＣＨ2
−ＣＯ、ＣＨ2−ＣＨＦ、ＣＨ2−ＣＨＣｌ、ＣＨ2−Ｃ
ＨＢｒ、ＣＨ2−ＣＨＩ、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキレ
ン、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルケニレン（ここで１〜３個
の環炭素原子は硫黄原子、酸素原子または窒素原子によ
り置換されうる）、ＣＯＯＲ7、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝Ｃ（Ｃ1
〜Ｃ4−アルキル）、ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）、ＣＨ＝Ｃ（Ｎ
Ｒ8Ｒ9）、ＣＨ＝Ｃ（Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル）、ＣＨ
＝Ｃ（Ｒ13）またはＮＲ8であり、そしてＹが酸素の場
合には−ＣＯ−Ｚ−Ｒ3−は一緒で、Ａｌａ、Ａｒｇ、
Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈ
ｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅ
ｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒおよび慣用の保護基で保護
されたそれらの誘導体からなる群より選択されるアミノ
酸残基であることができ；ｎは０、１または２であり；
ｍは０、１、２、３または４である〕で表されるシクロ
ヘキサノールエステルおよびその生理学的に許容しうる
塩。 - 【請求項２】 Ｒ1がＣＯＮＨＣＯＲ15、ＣＳＮＨ
Ｒ15、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ14、ＣＳＮＨＳＯ2Ｒ14またはＣ
Ｈ2ＮＨＳＯ2Ｒ14であるか、または下記式 【化５】 （ここでＥはＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｒ14はＨであ
り、ＵはＯまたはＳであり、ＶはＮまたはＣＨであり、
ＷはＮまたはＣＨでありそして芳香族環はＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキル、ＣＦ3、ＮＯ2またはＣＮにより１回以上置換さ
れうる）の基であるか、またはＲ1はＲ2と一緒になって
下記の環 【化６】 を形成し；Ｒ2がＯ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n（ｎ
＝０、１または２）（ここでアルキル部分は非分枝鎖
状、分枝鎖状または環状でありそしてＲ11はＲ12で置換
されることができ、ｎが２である場合には２個のＲ11基
は同一であるかまたは相異なっている）、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ
10−アルケニル(Ｒ11)n（ｎ＝０、１または２）（ここ
でアルケニル部分は非分枝鎖状、分枝鎖状または環状で
あり、１回以上不飽和であり、そしてＲ11はＲ12で置換
されることができ、ｎが２である場合には２個のＲ11基
は同一であるかまたは相異なっている）、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ
10−アルキニル(Ｒ 11)n（ｎ＝０、１または２）（ここ
でアルキニル部分は非分枝鎖状、分枝鎖状または環状で
あり、１回以上不飽和でありそしてＲ11はＲ12で置換さ
れることができる）であり；Ｘが(ＣＨ2)m（ｍ＝０、
１、２、３または４）、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ2Ｏ
ＣＨ2またはＣＨ2ＳＣＨ2であり；Ｙが(ＣＨ2)m（ｍ＝
０、１、２、３または４）、Ｏ、ＳまたはＮＲ8であ
り；Ｚが(ＣＨ2)m（ｍ＝０、１、２、３または４）、
Ｓ、Ｏ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ
＝ＣＦ、ＣＨ＝ＣＣｌ、ＣＨ＝ＣＢｒ、ＣＨ2−Ｃ
(Ｏ)、ＣＨ2−ＣＨＦ、ＣＨ2−ＣＨＣｌ、ＣＨ2−ＣＨ
Ｂｒ、ＣＨ2−ＣＨＩ、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキレン、
Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルケニレン、ＣＯＯＲ7、Ｃ≡Ｃ、
ＣＨ＝Ｃ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）、
ＣＨ＝Ｃ（Ｒ13）またはＮＲ8であり；Ｒ16がＣ1〜Ｃ10
−アルキル(Ｒ11)n、Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ11)nま
たはＣ 3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n（ここでｎはそれぞ
れ０または１である）であり;Ｒ3〜Ｒ15が請求項１に記
載の意味を有する、請求項１記載のシクロヘキサノール
エステルおよびその生理学的に許容しうる塩。 - 【請求項３】 Ｒ1がＣＯＮＨＣＯＲ15、ＣＳＮＨ
Ｒ15、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ14、ＣＳＮＨＳＯ2Ｒ14である
か、または下記式 【化７】 （ここでＥはＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｒ14はＨであ
り、ＵはＯまたはＳであり、ＶはＮまたはＣＨであり、
ＷはＮまたはＣＨでありそして芳香族環はＦ、ＣｌＢ
ｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキル、ＣＦ3、ＮＯ2またはＣＮにより１回以上置換さ
れうる）の基であるか、またはＲ1はＲ2と一緒になって
下記の環 【化８】 を形成し；Ｒ2がＯ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n（ｎ
＝０、１または２）（ここでアルキル部分は非分枝鎖
状、分枝鎖状または環状でありそしてＲ11はＲ12で置換
されることができ、ｎが２である場合には２個のＲ11基
は同一であるかまたは相異なっている）、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ
10−アルケニル(Ｒ11)n（ｎ＝０、１または２）（ここ
でアルケニル部分は非分枝鎖状、分枝鎖状または環状で
あり、１回以上不飽和であり、そしてＲ11はＲ12で置換
されることができ、ｎが２である場合には２個のＲ11基
は同一であるかまたは相異なっている）、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ
10−アルキニル(Ｒ 11)n（ｎ＝０、１または２）（ここ
でアルキニル部分は非分枝鎖状、分枝鎖状または環状で
あり、１回以上不飽和でありそしてＲ11はＲ12で置換さ
れることができる）であり；Ｘが(ＣＨ2)m（ｍ＝０、
１、２、３または４）、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ2Ｏ
ＣＨ2またはＣＨ2ＳＣＨ2であり；Ｙが(ＣＨ2)m（ｍ＝
０、１、２、３または４）、Ｏ、ＳまたはＮＲ8であ
り；Ｚが(ＣＨ2)m（ｍ＝０、１、２、３または４）、
Ｓ、Ｏ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル（非分枝鎖状または
分枝鎖状）、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＦ、ＣＨ＝ＣＣｌ、
ＣＨ＝ＣＢｒ、ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)、ＣＨ2−ＣＨＦ、ＣＨ2
−ＣＨＣｌ、ＣＨ2−ＣＨＢｒ、ＣＨ2−ＣＨＩ、Ｃ3〜
Ｃ10−シクロアルキレン、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルケニ
レン、ＣＯＯＲ7、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝Ｃ（Ｃ1〜Ｃ4−アル
キル)（非分枝鎖状または分枝鎖状）、ＣＨ＝Ｃ（Ｃ
Ｎ）、ＣＨ＝Ｃ（Ｒ13）またはＮＲ8であり；Ｒ16がＣ1
〜Ｃ10−アルキル(Ｒ11)n、Ｃ3〜Ｃ10−アルケニル(Ｒ
11)nまたはＣ 3〜Ｃ10−アルキニル(Ｒ11)n（ここでｎは
それぞれ０または１である）であり;Ｒ3〜Ｒ15が請求項
１に記載の意味を有する、請求項１記載のシクロヘキサ
ノールエステルおよびその生理学的に許容しうる塩。 - 【請求項４】 Ｒ1がＣＯＮＨＳＯ2Ｒ14または下記式 【化９】 （ここでＥはＯであり、ＶはＮでありそしてＷはＮであ
る）の基であるか、またはＲ1がＲ2と一緒になって下記
の環 【化１０】 （ここでＵは酸素である）を形成し；Ｒ2がＯ−Ｃ1〜Ｃ
6−アルキル(Ｒ11)n（ｎ＝１）（ここでアルキル部分は
非分枝鎖状、分枝鎖状または環状である）またはＯ−Ｃ
3〜Ｃ6−アルケニル(Ｒ11)n（ｎ＝１）（ここでアルケ
ニル部分は非分枝鎖状、分枝鎖状または環状である）で
あり；Ｒ3、Ｒ11およびＲ13が同一であるかまたは相異
なっていて、フェニル、ＯＨもしくは塩素置換のフェニ
ル、イミダゾリルまたはベンゾ縮合もしくはピリジノ縮
合のイミダゾリルであり；Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が同一で
あるかまたは相異なっていて、ＨまたはＯＨであり；Ｒ
8およびＲ9がＣ1〜Ｃ4−アルキルであり；Ｒ14がＣ1〜
Ｃ4−アルキル、フェニル、ナフチル、チアゾリルまた
はそのベンゾ縮合誘導体であり、ここで芳香族基または
ヘテロ芳香族基は塩素、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ4−アル
コキシまたはＮＲ8Ｒ9によりモノ置換またはジ置換され
ることができ、あるいはＲ14は式 【化１１】 の基であり；Ｒ16がＣ1〜Ｃ4−アルキル(Ｒ11)n（ｎ＝
１）である、請求項１記載のシクロヘキサノールエステ
ルおよびその生理学的に許容しうる塩。 - 【請求項５】 グルコース−６−ホスファターゼ系の高
められた活性と関連する疾患を治療するための請求項１
記載の化合物の使用。 - 【請求項６】 肝臓におけるグルコース産生の増加と関
連する疾患を治療するための請求項１記載の化合物の使
用。 - 【請求項７】 II型糖尿病（非インシュリン依存性また
は成人期発症糖尿病）治療のための請求項１記載の化合
物の使用。 - 【請求項８】 糖尿病および肝臓から分泌されるグルコ
ースの増加またはグルコース−６−ホスファターゼ系の
高められた活性を特徴とするその他の疾患を治療するた
めの医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。 - 【請求項９】 請求項１記載の化合物を含有する医薬。
- 【請求項１０】 請求項２記載の化合物を含有する医
薬。 - 【請求項１１】 請求項３記載の化合物を含有する医
薬。 - 【請求項１２】 請求項４記載の化合物を含有する医
薬。
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1996
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