JP4050797B2

JP4050797B2 - 置換プロパン誘導体、その製造方法および疾患治療のためのその使用

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Publication number: JP4050797B2
Application number: JP04937595A
Authority: JP
Inventors: ゲリツト・シユーベルト; ホルスト・ヘメルレ; ペーター・ベロウ; アンドレーアス・ヘルリング; ハンス−イエルク・ブルガー
Original assignee: ヘキスト・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 1994-03-10
Filing date: 1995-03-09
Publication date: 2008-02-20
Anticipated expiration: 2023-02-20
Also published as: ES2155101T3; ATE199251T1; CA2144293A1; FI951080A0; EP0671392A1; CA2144293C; DK0671392T3; EP0671392B1; NO950908D0; FI951080A; US5767141A; JPH07300465A; NO302235B1; DE4408082A1; GR3035592T3; PT671392E; DE59509027D1; NO950908L

Description

【０００１】
糖尿病の疾患像は血糖値の増加を特徴とする。インシュリン依存性すなわちＩ型糖尿病の場合、その原因は膵臓のインシュリン産生性β細胞の死であり、従ってこの状態はインシュリンの投与により治療される（置換治療）。他方、非インシュリン依存性すなわちII型糖尿病は筋肉組織および脂肪組織におけるインシュリンの作用減少（インシュリン抵抗性）および肝臓におけるグルコース産生の増加を特徴とする。これら代謝障害の原因は、実質的にはまだ明らかではない。スルホニル尿素による確立された治療法が、内因性インシュリン放出を増加させることによってインシュリン耐性を補うことを試みているが、しかし全ての場合において血糖値を正常化するには到っておらず、病気の進行を防ぐことはできない。多くのII型糖尿病患者は最終的には、β細胞の“消耗”のためにインシュリン依存性になり、例えば白内障、腎障害および脈管障害のような末期症状を病む。従って、II型糖尿病治療用の新しい治療方針が所望されている。
【０００２】
絶食状態において血中のグルコース濃度は、肝臓のグルコース産生によって測定される。種々の研究グループによって、II型糖尿病における血糖値の上昇は肝臓からのグルコースの比例して増加する産生に相関するということが証明された。肝臓により血中に分泌されるグルコースは、肝グリコーゲンの破壊（グリコーゲン分解）およびグルコース新生の双方によって生成されうる。
【０００３】
グルコース−６−ホスフェートは、グルコース新生およびグリコーゲン分解の双方における共通の最終生成物である。グルコース−６−ホスフェートからのグルコースの肝遊離における最終段階はグルコース−６−ホスファターゼ（ＥＣ３.１.３.９）によって触媒される。グルコース−６−ホスファターゼは小胞体（ＥＲ）中に存在する多酵素複合体を意味する。この酵素複合体はＥＲ膜に存在するグルコース−６−ホスフェートトランスロカーゼ、小胞体の管腔側に局在化されているグルコース−６−ホスファターゼおよびホスフェートトランスロカーゼからなる〔論文：Ashmore, J. and Weber G., “The Role of Hepatic Glucose-6-phosphatase in the Regulation of Carbohydrate Metabolism", in Vitamins and Hormones, Vol. XVII (Harris R.S., Marrian G.F., Thimann K.V., Edts.), 92〜132, (1959); Burchell A., Waddell I.D., “The molecular basis of the hepatic microsomal glucose-6-phosphatase system", Biochim. Biophys. Acta 1092, 129〜137, (1990) 参照）。入手しうる広範囲の文献によれば動物実験で血糖値を増加させる全ての調査状況下、例えばストレプトゾトシン、アロキサン、コルチゾン、甲状腺ホルモンおよび飢餓の下においても該多酵素複合体の活性が同様に高められる。さらに、多くの調査によれば、II型糖尿病患者にみられるグルコース産生の増加は、グルコース−６−ホスファターゼ活性の増大に関係している。正常なグルコースホメオスタシスにおけるグルコース−６−ホスファターゼ系の重要性は、グルコース−６−ホスファターゼ系のトランスロカーゼ成分を欠くＩｂ型グリコーゲン貯蔵症患者の低血糖症状によってさらに強調される。
【０００４】
適当な活性物質（阻害剤）によるグルコース−６−ホスファターゼ活性の減少は、グルコースの肝遊離における対応する減少をもたらすはずである。これらの活性物質は肝グルコース産生を抹消での有効な消耗に適合させうるはずである。II型糖尿病患者の絶食状態で得られた血糖値の減少は、さらにまた糖尿病の末期の障害に予防的効果を有するはずである。
【０００５】
多数の、グルコース−６−ホスファターゼの非特異的阻害剤が文献に記載されている。例えばフロリジン〔Soodsma, J.F., Legler, B. and Nordlie, R.C., J. Biol. Chem. 242, 1955〜1960, (1967)〕、５,５′−ジチオビス−２−ニトロ安息香酸〔Wallin, B.K. and Arion, W.J., Biochem. Biophys. Res. Commun. 48, 694〜699, (1972)〕、２,２′−ジイソチオシアナートスチルベンおよび２−イソチオシアナート−２′−アセトキシスチルベン〔Zoccoli, M.A. and Karnowski, M.L., J. Biol. Chem. 255, 1113〜1119, (1980)〕。グルコース−６−ホスファターゼ系の治療上最初の使用可能な阻害剤はヨーロッパ特許出願第９３１１４２６０.８号および第９３１１４２６１.６号に提示されている。
以下に特性を詳記するプロパン誘導体は従来、化学文献および生物学文献に記載されたことのない新規化合物である。ここで本発明によりある種の置換プロパン例えば実施例１の化合物がグルコース−６−ホスファターゼ系の阻害剤であるということが見出された。
【０００６】
すなわち、本発明は式Ｉ
【化２】

〔式中、
Ｄ−Ｂ−ＡはＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、ω−ヒドロキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニルおよびフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルから選択される１〜３個の基で場合により置換されているプロピレンであり;Ｒ¹はＣＮ、ＣＯＯＨ、保護基で保護されたＣＯＯＨ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル、ＳＯ₃−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＰＯ(ＯＨ)₂、ＰＯ(ＯＨ)(Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、ＰＯ(Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル)₂または５−テトラゾリルであり；
Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル(Ｒ⁸)_n、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル(Ｒ⁸)_n、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニル(Ｒ⁸)_n、Ｏ−Ｃ₃〜Ｃ₁₀−アルケニル(Ｒ⁸)_n、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルキニル(Ｒ⁸)_n、Ｏ−Ｃ₃〜Ｃ₁₀−アルキニル(Ｒ⁸)_n、Ｓ−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル(Ｒ⁸)_n、Ｓ−Ｃ₃〜Ｃ₁₀−アルケニル(Ｒ⁸)_n、Ｓ−Ｃ₃〜Ｃ₁₀−アルキニル(Ｒ⁸)_n、ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル(Ｒ⁸)_n、ＮＨ−Ｃ₃〜Ｃ₁₀−アルケニル(Ｒ⁸)_nまたはＮＨ−Ｃ₃〜Ｃ₁₀−アルキニル(Ｒ⁸)_nであって、ここでＲ⁸はそれぞれ場合によりＲ⁹で置換されている；
【０００７】
Ｒ³、Ｒ⁸およびＲ¹⁰は同一であるかまたは相異なっていて、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、３〜８個の環炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、フェナントリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミジル、キノリル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはそれらのチエノ−、ピリジノ−、ピリミジノ−、ピラジノ−、ピリダジノ−またはベンゾ−縮合誘導体であり、ここで芳香族またはヘテロ芳香族系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＮＲ⁵Ｒ⁶、フェニル、ベンジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、Ｏ−フェニルまたはＯ−ベンジルで一回以上、同一または相異なって置換されることができ、
Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ⁵およびＲ⁶は同一であるかまたは相異なっていて、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイルまたはフェニル（ここでこれはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＣＦ₃、ＮＯ₂またはＣＮで場合により置換されている）であるか、またはＲ⁵およびＲ⁶は窒素原子と一緒になって、１個のＣＨ₂基が場合によりＯ、ＳまたはＮＲ⁷で置換されうる４〜１０員の飽和複素環式環を形成し；
【０００８】
Ｒ⁷はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ⁹はフェニル、ナフチル、フェナントリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミジル、キノリル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはそれらのチエノ−またはベンゾ−縮合誘導体であり、ここで芳香族またはヘテロ芳香族系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルケニル、ＮＲ⁵Ｒ⁶、フェニル、ベンジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、Ｏ−フェニルまたはＯ−ベンジルで一回以上、同一または相異なって置換されることができ、
Ｘは(ＣＨ₂)_m、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＮＲ⁵−ＣＨ₂−であり；
Ｙは(ＣＨ₂)_m、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁵であり；
【０００９】
Ｚは(ＣＨ₂)_m、Ｓ、Ｏ、Ｓ−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＦ、ＣＨ＝ＣＣｌ、ＣＨ＝ＣＢｒ、ＣＨ₂−ＣＯ、ＣＨ₂−ＣＨＦ、ＣＨ₂−ＣＨＣｌ、ＣＨ₂−ＣＨＢｒ、ＣＨ₂−ＣＨｌ、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキレン、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルケニレン（ここで１〜３個の環炭素原子は硫黄、酸素または窒素原子で置換されることができる）、ＣＯＯＲ⁴、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝Ｃ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、ＣＨ＝Ｃ(ＣＮ)、ＣＨ＝Ｃ(ＮＲ⁵Ｒ⁶)、ＣＨ＝Ｃ(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル）、ＣＨ＝Ｃ(Ｒ¹⁰)またはＮＲ⁵であり、そしてＹが酸素である場合には−ＣＯ−Ｚ−Ｒ³は一緒になってＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒおよび慣用の保護基で保護されたそれらの誘導体からなる群より選択されるアミノ酸残基を表すことができ；
ｎは０、１または２であり；
ｍは０、１、２、３または４である〕
で表されるプロパン誘導体に関する。
【００１０】
本発明による式Ｉの化合物は、カルボキシル基を含有する場合には無機または有機塩基と塩を形成する。従って、本発明はまた式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩に関する。
本発明による式Ｉの化合物は多数の立体中心を有する。本発明は全ての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。それらは全て式Ｉによって表される。
特記しない限り、前述および後述において下記の定義が適用される。
Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰およびＺについて定義されたアルキル、アルカノイルおよびアルコキシ基は直鎖または分枝鎖状である。
Ｒ²およびＲ⁹について定義されたアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は直鎖状、分枝鎖状または環状であり、さらにまた該基の一部分のみが環を形成することも可能である。
【００１１】
ＣＨ₂基の一つはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＮＲ⁵により置換されることができる。Ｒ⁸はＲ⁹により置換されることができ、そしてｎ＝２の場合２つのＲ⁸基は同一であるかまたは相異なる。不飽和基はモノ−またはポリ不飽和である。
保護基によって保護されているＣＯＯＨ基はＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル（非分枝状または分枝状または環状）、ＣＯＯ−ＣＨ(Ｒ⁴)−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル（非分枝状または分枝状）、ＣＯＯ−ベンジル、ＣＯＯ−フェニル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル（非分枝状および分枝状）、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶（ここでＲ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は前述の意味を有する）を意味する。
アルコール保護基は下記のとおりである。
【００１２】
置換エーテル例えばメトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、１−エトキシエチル、アリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２,６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル。
【００１３】
アミノ酸用の保護基は下記のとおりである。
ａ）カルバメート類例えばチメルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２,７−ジブロモ）−フルオレニルメチル、２,７−ジ−ｔ−ブチル−〔９−（１０,１０−ジオキソ−１０,１０,１０,１０−テトラヒドロチオキサンチル）〕メチル、４−メトキシフェナシル、２,２,２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１,１−ジメチル−２−ハロエチル、１,１−ジメチル−２,２−ジブロモエチル、１,１−ジメチル−２,２,２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル、１−（３,５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２′−および４′−ピリジル）エチル、２−（Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２,４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アンスリルメチルおよびジフェニルメチル、ｔ−アミル、Ｓ−ベンジル−チオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２,２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１,１−ジメチル−３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１,１−ジメチルプロピニル、ジ−（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ′−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３,５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２,４,６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルおよび２,４,６−トリメチルベンジル。
【００１４】
ｂ）尿素誘導体例えば１０−フェノチアジニルカルボニル誘導体、Ｎ′−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニルおよびＮ′−フェニルアミノチオカルボニル。
ｃ）アミド類例えばＮ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイルおよびＮ−ｐ−フェニルベンゾイル。
【００１５】
式Ｉの好ましい化合物は、式中Ｒ¹がＣＮ、ＣＯＯＨ、保護基によって保護されているＣＯＯＨ基またはＣ₁〜Ｃ₄−アルカノイルでありそしてその他の基が前述の意味を有する化合物である。
特に好ましい式Ｉの化合物は式中、各基が下記の意味を有する。
Ｒ¹はＣＮ、ＣＯＯＨ、保護基で保護されたＣＯＯＨ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイルまたは５−テトラゾリルであり；
Ｒ²はＯ−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル(Ｒ⁸)_n(ｎ＝０、１、２)、(ここでアルキル部分は非分枝鎖状、分枝鎖状または環状であって、ＣＨ₂基の１個はＯで置換されることができ、Ｒ⁸はＲ⁹で置換されることができ、そしてｎ＝２の場合には２個のＲ⁸基は同一であるかまたは相異なっている）、Ｏ−Ｃ₃〜Ｃ₁₀−アルケニル(Ｒ⁸)_n(ｎ＝０、１、２)、(ここでアルケニル部分は非分枝鎖状、分枝鎖状または環状であって、ＣＨ₂基の１個はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＮＲ⁵で置換されることができかつモノ−またはポリ不飽和であり、Ｒ⁸はＲ⁹で置換されることができ、そしてｎ＝２の場合には２個のＲ⁸基は同一であるかまたは相異なっている）またはＯ−Ｃ₃〜Ｃ₁₀−アルキニル(Ｒ⁸)_n(ｎ＝０、１、２)、(ここでアルキニル部分は非分枝鎖状、分枝鎖状または環状であってかつモノ−またはポリ不飽和であり、ＣＨ₂基の１個はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＮＲ⁵で置換されることができ、Ｒ⁸はＲ⁹で置換されることができ、そしてｎ＝２の場合には２個のＲ⁸基は同一であるかまたは相異なっている）であり；
【００１６】
Ｒ³〜Ｒ¹⁰は前述の定義を有し；
Ｘは(ＣＨ₂)_m（ｍ＝０、１、２、３、４）、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂またはＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂であり；
Ｙは(ＣＨ₂)_m（ｍ＝０、１、２、３、４）、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁵であり；
Ｚは(ＣＨ₂)_m（ｍ＝０、１、２、３、４）、Ｓ、Ｏ、Ｓ−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル（非分枝鎖状または分枝鎖状）、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＦ、ＣＨ＝ＣＣｌ、ＣＨ＝ＣＢｒ、ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)、ＣＨ₂−ＣＨＦ、ＣＨ₂−ＣＨＣｌ、ＣＨ₂−ＣＨＢｒ、ＣＨ₂−ＣＨｌ、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキレン、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルケニレン、ＣＯＯＲ⁴、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝Ｃ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）(非分枝鎖状または分枝鎖状）、ＣＨ＝Ｃ(ＣＮ)、ＣＨ＝Ｃ(Ｒ¹⁰)またはＮＲ⁵である。プロピル基Ｄ−Ｂ−Ａは置換されていないかまたはＢで２個のメチル基により置換されているのが好ましい。
【００１７】
本発明による式Ｉの化合物は、カルボキシル基を含有する場合には無機または有機塩基との塩を形成することができる。好ましい塩は無機塩基との塩、特に生理学的に許容しうるアルカリ金属塩特にナトリウム塩およびカリウム塩である。式Ｉの化合物は哺乳動物の肝臓のグルコース−６−ホスファターゼ系を阻害する。従って、該化合物は医薬として適当である。すなわち、本発明はまた、適切な場合には生理学的に許容しうる塩形態で、該式の化合物をベースとする医薬にも関する。
【００１８】
本発明はさらにグルコース−６−ホスファターゼ系の活性の増大を伴う疾患を治療するための式Ｉの化合物またはその塩の使用に関する。
本発明はまた肝グルコース産生の増加を伴う疾患を治療するための式Ｉの化合物またはその塩の使用に関する。
本発明はさらにII型糖尿病(非インシュリン依存性または成人発症性の糖尿病)を治療するための式Ｉの化合物またはその塩の使用に関する。
本発明はさらに、糖尿病および肝臓からのグルコースの放出の増加またはグルコース−６−ホスファターゼ系の活性の増大を特徴とするその他の疾患を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物またはその塩の使用からなる。
【００１９】
グルコース−６−ホスファターゼ系における本発明化合物の作用は肝ミクロソームの酵素検定で調べた。
グルコース−６−ホスファターゼを含有するミクロソームフラクションを調製するには、Wistarの雄性ラットからの新しい肝器官を用い、文献〔Canfield, W.K. and Arion, W.J., J. Biol. Chem. 263, 7458〜7460, (1988）参照〕に記載のようにして処理する。このミクロソームフラクションは少なくとも２か月の間活性を有意に損なわずに−７０℃で保存されうる。
【００２０】
グルコース−６−ホスファターゼ活性は文献〔Arion, W.J., in Methods Enzymol.. 174, Academic Press 1989, pages 58〜67）に示されているようにして、グルコース−６−ホスフェートから遊離されるホスフェートを測定することによって検出した。アッセイ用混合物０.１mlはグルコース−６−ホスフェート（１mmol／リットル）、供試物質、ミクロソームフラクション０.１mgおよびＨＥＰＥＳバッファー（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）、pH７.０、１００mmol／リットルを含有した。反応は酵素の添加により開始された。室温で２０分経過後に、ホスフェート試薬０.２mlを加えることによって反応を停止した。試料を３７℃で３０分間インキュベートし、引続き青色の吸収(Ａ)を５７０nmで測定した。供試物質の阻害活性は下記式
【００２１】
【数１】

を用いて、供試物質を全く含有しない対照反応との比較によって検出された。
必要により、供試物質の阻害効果は、供試物質の用いられた濃度の関数として測定し、これより酵素活性の５０％測定の濃度（ＩＣ₅₀）を計算した。
【００２２】
ＩＣ₅₀は以下に記載の化合物について測定された。
実施例１の化合物：
【化３】

(±)−４−（３Ｚ−ベンズイミダゾル−１−イル−３−フェニルプロペノイルオキシ）−２−（４−クロロフェニルプロピルオキシ）−３,３−ジメチルブタン酸
ＩＣ₅₀＝４μＭ
【００２３】
〔本発明化合物の製造方法〕
Ｒ²＝Ｏ−アルキル(Ｒ⁸)_n、Ｏ−アルケニル(Ｒ⁸)_nまたはＯ−アルキニル(Ｒ⁸)_nおよびＹ＝Ｏである式Ｉの本発明化合物は下記図式に示された経路Ａによって製造することができる。
方法Ａ
【化４】

Ｍ：アルカリ金属、
Ｒ^a：Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル、
Ｅ：塩素、臭素、ヨウ素、スルホネート、
Ｒ²′：アルキル(Ｒ⁸)_n、アルケニル(Ｒ⁸)_nまたはアルキニル(Ｒ⁸)_n、
（４＝式Ｉ、Ｒ²＝Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル(Ｒ⁸)_n、Ｏ−Ｃ₃〜Ｃ₁₀−アルケニル(Ｒ⁸)_nまたはＯ−Ｃ₃〜Ｃ₁₀−アルキニル(Ｒ⁸)_n、Ｙ＝Ｏ、Ｘ＝(ＣＨ₂)_m(ｍ＝０)、Ｒ¹＝ＣＯＯＨ、Ｚ、Ｒ³、Ｒ⁸およびｎは式Ｉに記載のとおりである）。
【００２４】
出発化合物１は知られているかまたは文献で知られた各方法によって製造される。化合物１を強塩基例えばカリウムtert−ブトキシ、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムで脱プロトン化し、次にＲ²を導入するために有利には極性非プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフラン中において適切なハライド、トリフルオロスルホン酸エステル、メチルスルホン酸エステルまたはｐ−トルエンスルホン酸エステルと反応させると化合物２が得られる。塩基としては水素化ナトリウムおよび溶媒としてはジメチルホルムアミドを用いるのが好ましい。
【００２５】
１から２への反応は−２０℃から使用溶媒の沸点までの温度で実施される。−１０〜６０℃特に０〜３０℃の温度範囲が好ましい。
１から２への反応の好ましい態様はジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムまたは水素化カリウムの存在下において０〜６０℃で遂行される。この場合、該反応は保護ガス（窒素またはアルゴン）の下で水分を除去しつつ行うのが有利である。
１から２への反応に必要とされかつ基Ｒ²に対応する出発物質は当業者に知られている標準的方法によって製造することができる。これらは方法Ａで明記された限定を有する型Ｒ²′−Ｅの構造（ただし結合する酸素原子は存在しない）からなる。Ｅの意味は例えばＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＳＯ₂Ｒ（Ｒ＝ＣＨ₃，Ｐｈ，トリル，ＣＦ₃）のような離脱基である。
【００２６】
方法Ａでの次の工程はアルカリ金属水酸化物例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムによるラクトン２のアルカリ金属塩３への加水分解である。この反応はプロトン性または非プロトン性溶媒例えば低級アルコール、テトラヒドロフランまたはジオキサン中で遂行するのが有利である。ジオキサンの使用がより好ましい。
２から３への反応は−２０℃から使用溶媒の沸点までの温度で遂行される。−１０〜６０℃特に０〜３０℃が好ましい。
【００２７】
次の工程は３から４への反応であり、そこでは基Ｒ³−Ｚ−Ｃ(Ｏ)−が３に結合する。このためには３を非プロトン性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ピリジンまたはジメチルスルホキシド中において化合物Ｒ³−Ｚ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^a(５)（ここでＲ^aは例えばＣｌ、Ｂｒ、ＯＣ(Ｏ)−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、イミダゾリルおよびトリアゾリルが特に好ましい）と反応させる。この反応はジメチルホルムアミド中で塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、４−ジ−アルキルアミノピリジンまたはtert−アミン特に水素化ナトリウムの存在下で行うのが特に好ましい。
【００２８】
３から４への反応は−２０℃から使用溶媒の沸点までの温度で遂行される。−１０〜６０℃特に０〜３０℃が好ましい。
化合物Ｒ³−Ｚ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^a(５)は当業者に知られている標準的手法によって製造することができる。
３から４への反応の好ましい態様は３をジメチルホルムアミド中において水素化ナトリウムと反応させ、引続き有利には保護ガス（アルゴンまたは窒素）下で水分を除去しながら、ジメチルホルムアミド中に溶解したＲ³−Ｚ−Ｃ(Ｏ)−イミドゾール(５)の溶液を０〜２０℃で加えることからなる。
得られた本発明の式Ｉの化合物は、カルボキシル基を含有する場合には無機または有機塩基で塩を形成することができる。従って無機塩基とのこの種の塩、特に生理学的に許容しうるアルカリ金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩も好ましい。
【００２９】
Ｒ¹に定義されたエステルは、カルボキシル基を有する式Ｉの化合物のアルカリ金属塩から製造することができる。このためには化合物４を不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルホルムアミド中で−１０〜６０℃において例えばＣ₁〜Ｃ₄−アルキルハライド好ましくはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルヨージド、ベンジルブロミドまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルカノイル−Ｏ−ＣＨ(Ｒ⁴)−ＢｒまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルカノイル−Ｏ−ＣＨ(Ｒ⁴)−Ｉと反応させて、前記の方法Ａで詳記されたＲ¹としてのエステル基およびＸ＝(ＣＨ₂)_m(ｍ＝０）を有する本発明の式Ｉの化合物を得ることによって製造することができる。
【００３０】
方法Ｂ
【化５】

【００３１】
方法Ｂは、化合物１を強塩基例えばカリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムで脱プロトン化し、次に記載された定義のＲ²を導入するために有利には極性非プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフラン中において適当なハライド、トリフルオロスルホン酸エステル、メチルスルホン酸エステルまたはｐ−トルエンスルホン酸エステルと反応させて化合物２^Iを得ることからなる。塩基としては水素化ナトリウムおよび溶媒としてはジメチルホルムアミドを使用するのが好ましい。
【００３２】
１から２^Iへの反応は−２０℃から使用溶媒の沸点までの温度で遂行される。−１０〜６０℃特に０〜３０℃の温度範囲が好ましい。
１から２^Iへの反応の好ましい態様はジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムまたは水素化カリウムの存在下において０〜６０℃で実施される。この場合、該反応は保護ガス（窒素またはアルゴン）の下で水分を除去しながら実施するのが有利である。
１から２^Iへの反応に必要とされかつＲ²に対応する出発物質は、当業者に知られている標準的方法によって製造することができる。これらは方法Ｂで明記された限定を有する型Ｒ²′−Ｅの構造（ただし結合する酵素原子は存在しない）からなる。Ｅの意味は例えばＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＳＯ₂Ｒ（Ｒ＝ＣＨ₃，Ｐｈ，トリル，ＣＦ₃）のよう離脱基である。
【００３３】
２^II（Ｒ²＝Ｒ⁸−プロピルオキシ）は水添触媒の存在下で水素により２^Iから製造することができる。反応は大気圧下で酢酸エチルまたはメタノール中において遂行される。該反応は触媒例えば酸化アルミニウム上のロジウムを用いて０℃から使用溶媒の沸点までの温度で遂行される。溶媒としては酢酸エチルが好ましくそして２０〜５０℃特に２０〜３０℃の温度が好ましい。
方法Ｂでの次の工程はアルカリ金属水酸化物例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムによるラクトン２^IIのアルカリ金属塩３^Iへの加水分解である。この反応はプロトン性または非プロトン性溶媒例えば低級アルコール、テトラヒドロフランまたはジオキサン中で遂行するのが有利である。ジオキサンの使用がより好ましい。
２^IIから３^Iへの反応は−２０℃から使用溶媒の沸点までの温度て遂行される。−１０〜６０℃特に０〜３０℃が好ましい。
【００３４】
次の工程は３^Iから４^Iへの反応であり、そこでは基Ｒ³−Ｚ−Ｃ(Ｏ)−が３^Iに結合する。このためには３^Iを非プロトン性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ピリジンまたはジメチルスルホキシド中において化合物Ｒ³−Ｚ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^a(５)（ここでＲ^aは例えばＣｌ、Ｂｒ、ＯＣ(Ｏ)−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、イミダゾリルおよびトリアゾリルが特に好ましい）と反応させる。この反応はジメチルホルムアミド中で塩基例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、４−ジ−アルキルアミノピリジンまたはtert−アミン特に水素化ナトリウムの存在下で行うのが特に好ましい。
３^Iから４^Iへの反応は−２０℃から使用溶媒の沸点までの温度で遂行される。−１０〜６０℃特に０〜３０℃が好ましい。
化合物Ｒ³−Ｚ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^a(５)は当業者に知られている標準的方法によって製造することができる。
【００３５】
方法Ｃ（Ｒ^aの定義については方法Ａ参照）
【化６】

【００３６】
多くの本発明の式Ｉの化合物に関する方法Ａの別法が方法Ｃである。Ｒ²＝Ｏ−Ｃ₃−アルキニル(Ｒ⁸)について、中間体はＲ²＝２−プロピニルオキシである２^IIIであることができる。この場合、２^III（Ｒ²＝２−プロピニルオキシ）を不活性有機溶媒例えばトルエン、ベンゼンまたはｎ−ヘプタン中においてパラジウム錯体およびハロゲン化銅(Ｉ)特にヨウ化銅(Ｉ)による触媒作用を用いて、アリールハライド特にアリールブロミドまたはアリールヨージドと反応させると２^IV（Ｒ²＝Ｒ⁸−２−プロピニルオキシ）が得られる。これを行うには、塩基例えば第１、第２または第３アミン特にトリエチルアミンを加えることが必要である。また場合により、該塩基が同時に溶媒として作用しそして別の有機溶媒の添加が不必要となることも可能である。
【００３７】
２^III（Ｒ²＝２−プロピニルオキシ）から２^IV（Ｒ²＝Ｒ⁸−２−プロピニルオキシ）への反応は−２０℃から使用溶媒の沸点までの温度で遂行される。２０〜９０℃特に６０〜８０℃が好ましい。
使用できるパラジウム錯体は例えば、反応系中においてパラジウムジクロリドおよびトリフェニルホスフィンから製造できるジトリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド錯体であるか、または同様の方法で酢酸パラジウム（II）から得ることができるジトリフェニルホスフィンパラジウムジアセテート錯体であるが、ジトリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドの方が好ましい。
【００３８】
２^I（Ｒ²＝Ｒ⁸−２−プロペニルオキシ）または２^II（Ｒ²＝Ｒ⁸−２−プロピルオキシ）は具体的には水素化触媒を用いて２^IV（Ｒ²＝Ｒ⁸−２−プロピニルオキシ）から製造することができる。これらの反応はエタノールまたはピリジン中で水素雰囲気下、大気圧において遂行される。
２^IV（Ｒ²＝Ｒ⁸−２−プロピニルオキシ）から２^I（Ｒ²＝Ｒ⁸−２−プロペニルオキシ）への反応は、硫酸バリウム上パラジウムの触媒を用いて０℃から使用溶媒の沸点までの温度において遂行される。溶媒としてはピリジンが好ましく、そして２０〜５０℃特に２０〜３０℃の温度範囲が好ましい。
【００３９】
２^IV（Ｒ²＝(Ｒ⁸)−２−プロピニルオキシ）から２^II（Ｒ²＝(Ｒ⁸)−２−プロピルオキシ）への反応は、エタノール中で−２０℃から使用溶媒の沸点までの温度において触媒としての炭素上パラジウムを用いて遂行される。２０〜５０℃特に２０〜３０℃の温度範囲が好ましい。
２^Iから４^Iおよび２^IIから４^Iすなわち式Ｉの化合物を得るためのそれ以上の各反応は、方法Ｂに詳記されている。
化合物２^IIおよび２^IVもまた方法Ａ（工程２および３）と類似の方法で、水素化工程なしで本発明の式Ｉ（Ｒ²＝Ｏ−Ｃ₃−アルケニル(Ｒ⁸)またはＲ²＝Ｏ−Ｃ₃−アルキニル(Ｒ⁸)）の化合物に変換されうる。
【００４０】
例えば実施例１〜３の化合物の合成で用いられる化合物５は、下記の方法Ｉ、II、IIIにより製造するのが好都合である。
方法Ｉ
【化７】

【００４１】
方法II
【化８】

【００４２】
方法III
【化９】

ＡｌｋはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである。
ＡｚｏｌはＲ¹⁰であって、イミダゾリル、インドリル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリルまたはそれらのチエノ−、ピリジノ−、ピリミジノ−、ピラジノ−、ピリダジノ−またはベンゾ−縮合誘導体を意味する。
【００４３】
方法Ｉ
β−アゾール−置換メチルシンナメート類の製造
メチル２,３−ジブロモ−３−フェニルプロパノエート５０ｇ、トリエチルアミン１００mlおよびトルエン５００mlの混合物を１時間加熱沸騰させ次いで室温に冷却し、濾過する。濾液を真空中で蒸発させ、得られたα−ブロモケイ皮酸は精製せずにさらに使用する。無水ＤＭＦ１５０ml中に溶解したアゾール（Ａｚｏｌ）誘導体０.２モルを、無水ＤＭＦ１００ml中におけるＮａＨ（鉱油中８０％）、４.７ｇの撹拌懸濁液に滴加する。この間氷中での冷却によって混合物の温度を３５℃以下に維持する。添加完了後、混合物を室温で１時間撹拌する。前に製造したα−ブロモケイ皮酸を無水ＤＭＦ２００ml中に溶解し、氷中で冷却しながらアゾールナトリウム塩の溶液を撹拌下で滴加する。室温で２時間撹拌後に氷酢酸１０.８mlを加え、混合物を氷−水１.５リットル中に撹拌し次いで酢酸エチルで数回抽出し、有機相を水洗する。有機相を乾燥し、真空中で蒸発させそして残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（移動相：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）または再結晶により精製する。
【００４４】
方法II
β−アゾール置換エチルシンナメート類の製造
エチルフェニルプロピオレート２０ｇ、アゾール−誘導体０.１１molおよび無水ＤＭＦ１５mlの混合物をアルゴン中に通過させつつ室温で撹拌する。スパチュラのＮａＨ（鉱油中８０％）を加える。水素の発生が止んだら混合物を１００〜１５０℃（浴温）に加熱し、反応をＴＬＣ（移動相：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）により追跡する。反応完了後、混合物を室温に冷却し次いで真空中で濃縮し、残留物をｎ−ヘプタンから再結晶するかまたは少量のｎ−ヘプタン／酢酸エチルで希釈し次いでシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（移動相：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）により精製する。
【００４５】
方法III
β−アゾール置換ケイ皮酸エステルからのβ−アゾール置換ケイ皮酸の製造
β−アゾール置換メチルまたはエチルシンナメート６.４mmolを、水５０mlおよびメタノール１０ml中に溶解したＮａＯＨ０.７７ｇの溶液中に懸濁し、次にＴＬＣ（移動相：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）が反応の完了を示すまで混合物を室温で撹拌して清澄な溶液を得る。それを真空中で濃縮し、水約５０mlで希釈しそして氷中で冷却しながら２ＮＨＣｌでpH２〜３に調整する。固形物が沈殿する場合にはそれを吸引濾去し次いで真空乾燥する。あるいはまた、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で数回抽出し、有機相を乾燥し、真空中で蒸発させ、次いで残留物を再結晶またはシリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル／氷酢酸）により精製する。
【００４６】
〔製剤の調製〕
本発明はさらに１種以上の本発明の式Ｉの化合物および／またはそれらの薬理学的に許容しうる塩を含有する医薬に関する。
製剤はそれ自体知られておりかつ当業者に周知の手法によって調製される。製剤として、本発明による薬理学的に活性な化合物（＝活性物質）はそのまま、または好ましくは適当な製薬補助剤との組合せのいずれか一方で錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、坐剤、乳液、懸濁液、顆粒、粉剤、溶液または活性物質の放出を長びかせる製剤の形態として用いられ、その際活性物質の含量は０.１〜９５％であるのが有利である。
【００４７】
当業者は自身の専門的知識に基づいて、所望製剤に適当である補助剤を熟知している。溶剤、ゲル形成剤、坐剤用基剤、錠剤補助剤およびその他の活性物質賦形剤の外に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、発泡抑制剤、フリーバリング剤、保存剤、溶解剤または着色料を使用することが可能である。
活性物質は局所、経口、非経口または静脈内投与されうるが、好ましい投与法は治療すべき疾患による。経口投与がより好ましい。
【００４８】
経口用の形態としては、活性化合物をそれに適した添加物例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合し次に慣用法によって適当な投与形態例えば錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセル剤、水性、アルコール性もしくは油性の懸濁液または水性、アルコール性もしくは油性の溶液に変換する。使用できる不活性賦形剤の例としてはアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはデンプン特にコーンスターチがある。この調製は乾燥または湿潤性のいずれかの顆粒として遂行されうる。適当な油性賦形剤または溶剤は植物性油または動物性油例えばヒマワリ油または魚肝油である。
【００４９】
皮下または静脈内投与用としては、活性化合物またはそれらの生理学的に許容しうる塩を、必要によりこの目的に合う慣用の物質例えば溶解剤、乳化剤またはその他の補助剤を用いて溶液、懸濁液または乳液に変換する。適当な溶剤の例としては水、生理食塩水またはアルコール例えばエタノール、プロパノール、グリセロール並びに糖溶液例えばグルコースもしくはマンニトール溶液またはさらに種々の溶剤の混合物を挙げることができる。
局所用に適した製剤は、水性または油性溶液の状態で活性化合物を含有す点眼剤である。鼻内用に適当なのはエーロゾルまたはスプレー並びに鼻孔を介しての迅速吸入によって投与される粗粉末剤であり、特に好ましいのは水性または油性溶液の状態で活性化合物を含有する点鼻剤である。
【００５０】
投与すべき式Ｉの活性物質の投与量および投与頻度は、使用する本発明化合物の作用の効力および持続期間、さらに治療すべき疾患の性質および重度並びに治療すべき哺乳動物の性、年令、重量および個々の応答によって左右される。平均的には、約７５kgの哺乳動物、主としてヒトの場合における本発明化合物の推奨すべき１日当たりの投与量は約１０〜５００mg、好ましくは約２５〜２５０mgの範囲であり、必要に応じて１日に数回の投与量に分けて投与することが可能である。
【００５１】
【実施例】
以下に本発明を実施例により説明するが、それらは本発明の範囲を限定するものではない。
実施例Ｉ（方法Ｂ）
(±)−４−（３Ｚ−（１−ベンズイミダゾリル）−３−フェニルプロペノイルオキシ）−２−（４−クロロフェニルプロピルオキシ）−３,３−ジメチルブタン酸
【化１０】

【００５２】
工程１
【化１１】

アルゴン下、無水ＤＭＦ３００ml中に溶解したＤＬ−パントラクトン(ａ)1３.０ｇの溶液に鉱油中の８０％ＮａＨ３.３ｇを撹拌下０℃で１時間かけて少しずつ加える。ガス発生が終了したら、無水ＤＭＦ１００ml中に溶解した４−クロロシンナモイルブロミドの溶液を３０分かけて滴加する。反応の進行をＴＬＣ（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル）により追跡する。反応が完了したら、混合物を真空中で蒸発させ、氷冷濃ＮＨ₄Ｃｌ溶液中に注ぎ、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂で数回抽出し、有機相を乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル混合物）により精製し、工程２で用いる。
【００５３】
工程２
【化１２】

酢酸エチル１,２００ml中に溶解した２１.６ｇの化合物ｂの溶液に５％Ｒｄ／酸化アルミニウムの水添触媒７.１ｇを加え、水素化装置中で理論量のＨ₂が吸収されるまで水素化を実施する。次に触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させる。
【００５４】
工程３
【化１３】

水中における１モルＬｉＯＨ溶液１１mlおよび２.８２ｇの化合物ｃの混合物に、この混合物が実質的に均一になるまでジオキサンを加える。反応の進行をＴＬＣ（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル混合物）により追跡する。反応が完了した後に混合物を真空中で蒸発させ、残留物を無水ＤＭＦ中に取り入れ、蒸発を繰り返す。
【００５５】
工程４
【化１４】

無水ＤＭＦ２０ml中に溶解したカルボン酸ｅ（製造については操作Ｉ、IIまたはIIIを参照）１.７２ｇの溶液に１,１−カルボニルジイミダゾール１.１８ｇを加え、混合物をアルゴン下５０〜６０℃で５時間撹拌する。生成物は後処理を行わずに直接、工程５で用いる。
【００５６】
工程５
【化１５】

アルゴン下で最初に、工程４で製造した化合物ｆの溶液に工程３で製造した０.９４ｇの化合物ｄを加え、次いで鉱油中の８０％ＮａＨの１００mgを加え、その混合物を室温で約１時間撹拌する。反応をＴＬＣ（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン氷酢酸混合物）により追跡する。後処理のためには混合物を氷冷飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液上に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で数回抽出する。有機相を真空中で乾燥し、蒸発させ、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン／氷酢酸４０：２０：１）により精製する。１.３６ｇのＩが黄色がかった樹脂として得られる。
¹H-NMR(200MHz, DMSO): δ=0.8(2s), 1.6-1.9(m), 2.5-2.7(m), 3.1-3.9(m), 6.8(s, d, J=8Hzで重複), 7.1-7.6(m), 7.75(d, J=8Hz), 8.3(s), 12.5(bs)ppmMS(FAB)：ｍ／ｅ＝547（Ｍ＋H⁺）
【００５７】
実施例II（方法Ｂ）
(±)−４−（３Ｚ−（１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン−３−イル）−３−フェニルプロペノイルオキシ）−２−（４−クロロフェニルプロピルオキシ）−３,３−ジメチルブタン酸（II）
【化１６】

【００５８】
工程１
【化１７】

化合物ｈは実施例Ｉ、工程４と類似の手法で、１.８ｇの化合物ｇ（製造については操作Ｉ、IIまたはIIIを参照）から製造され、次いで後処理せずに直接工程２で用いられる。
【００５９】
工程２
【化１８】

アルゴン下、無水ＤＭＦ２０ml中に溶解した０.９５ｇの化合物ｄ（実施例１、工程１〜３参照）の溶液に鉱油中の８０％ＮａＨ１００mgを加え、その混合物を室温で２時間撹拌する。次に工程１で製造した化合物ｈの溶液を滴加し、その混合物を室温で２５時間撹拌する。反応をＴＬＣ（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン／氷酢酸３０：３０：１）により追跡する。後処理のために混合物を氷冷飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液上に注ぎ次いでＣＨ₂Ｃｌ₂で数回抽出する。有機相を乾燥し、蒸発させ、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン／氷酢酸１０：５０：１）により精製する。化合物IIが黄色がかった樹脂として得られる。
1H-NMR(200MHz, DMSO): δ=0.8(s), 1.7(m), 2.5(m), 3.1-3.9(m), 5.8(s), 6.9(s), 7.1-7.6(m), 8.1(m), 8.5(s)ppm
MS(FAB)：ｍ／ｅ＝548（Ｍ＋H⁺）
【００６０】
実施例III
(±)−４−（３Ｚ−（１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン−３−イル）−３−フェニルプロペノイルオキシ）−２−（４−クロロフェニルプロピルオキシ）ブタン酸（III）
【化１９】

化合物ｉは、出発物質としてＤＬ−パントラクトンの代わりに(±)−α−ヒドロキシブチロラクトンを用いる以外は実施例Ｉ、工程１〜３と類似の反応工程で製造される。
【００６１】
アルゴン下、無水ＤＭＦ２０ml中に溶解した０.９５ｇの化合物ｉの溶液に鉱油中の８０％ＮａＨ１００mgを加え、その混合物を室温で２時間撹拌する。次に、実施例II、工程１のようにして１.８ｇの化合物ｇから製造された化合物ｈの溶液を滴加し、その混合物を室温で２５時間撹拌する。反応をＴＬＣ（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン／氷酢酸３０：３０：１）により追跡する。後処理のために混合物を氷冷飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液上に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で数回抽出する。有機相を乾燥し、蒸発させ、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン／氷酢酸３０：３０：１）により精製する。化合物IIIが黄色がかった固形物として得られる。融点９５℃。
1H-NMR(200MHz, DMSO)：δ=1.7(m), 2.6(m), 3.1-3.7(m), 4.0(t), 6.85(s), 7.1-7.6(m), 8.1-8.3(m), 8.5(s), 12.5(bs)ppm
MS(FAB)：ｍ／ｅ＝520（Ｍ＋H⁺）

Claims

式Ｉ

〔式中、
Ｄ−Ｂ−Ａは、１〜３個の直鎖状または分岐鎖状Ｃ ₁〜Ｃ₃−アルキル基で場合により置換されているプロピレンであり;
Ｒ ² は−Ｏ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキルであって、同Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキルはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで一回以上、同一または相異なって場合により置換されているフェニル１個を置換基として有するものであり；
Ｒ³はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで一回以上、同一または相異なって置換されていてもよい１−ベンズイミダゾリルであり；
Ｒ ¹⁰はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで一回以上、同一または相異なって場合により置換されているフェニルである〕
で表されるプロパン誘導体または式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩。