JPH01502755A - スルホニルカルボキシアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

スルホニルカルボキシアミド 本発明は、リポキシゲナーゼ抑制およびロイコトリニン拮抗活性を有し、抗炎症 剤および抗アレルギー剤として有用な新規スルホニルカルボキシアミド化合物に 関する。 アラキドン酸（ＡＡ）が、哺乳動物において２つの異なる経路により代謝される ことは公知である。シクロオキシゲナーゼ酵素によるアラキドン酸の代謝は、プ ロスタグランジンおよびトロンボキサンの生成をもたらす。プロスタグランジン の生理活性は、すでに近年十分に説明されている．ＡＡ代謝の別の経路はりボキ シゲナーゼ酵素を包含し、ロイコトリエンと称される多くの酸化生成物の生成を もｔ；らす。後者はＬＴ命名法により命名され、リポキシゲナーゼ代謝経路の最 も有意な生成物は、ロイコトリエンＢいＣいＤ４およびＥ，である。アナフィラ キシ−の遅反応性物質（Ｓ　Ｒ　Ｓ−Ａ）と命名された物質は、スルフィドペプ チド・ロイコトリエンＣいＤ　４　８よびＥ、の混合物からなることが示されて いる［バッチら（Ｂａｃｈ　ｅｔ　ａｌ。 〜１１８　（１９８０）；バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサー チ・コミユニケージ厘ンズ（Ｂ　ｉｏｃ’ｈｅｍ、Ｂ　１ｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、 Ｃｏ＋ｎ＋ｎｕｎ。 ）、９３％　１１２１〜１１２６　（１９８０）参照〕。 これらロイコトリエンの有意性は、ロイコトリエンが炎症反応に関連し、化学走 化活性を示し、リンソーム酵素の放出を刺激し、即時過敏性反応における重要な 因子として作用することを示す多くの証拠が蓄積していることである。ＬＴＣ４ およびＬＴＤ、が、１ｎｖｉｔｒｏにおける気道からの粘液放出を刺激する［マ ロムら（Ｍａｒｏｍｅｔ　ａｌ、）、アメリカン・レビュー・レスビラトリー・ ディシーズ（、Ａ　ｍ。 Ｒｅｖ、　Ｒｅｓｐ、　Ｄ　ｉｓ、）、１２６，４４９　（１９８２）コヒト気 管支の強力な気管支収縮剤であり

【ダーレンら（Ｄａｈｌｅｎ　ｅｔ　ａｌ、） 、ネイチャー（ＮＢｔｕｒｅ）、２８８，４８４〜４８６　（１９８０）および ピペル（Ｐ　１ｐｅｒ）、インターナシ胛ナル・アーカイブス・オブ・アレルギ ー・アロｓ　５ｕｐｐ１．　ｌ　、土３（１９８５）参照］、皮膚における強力 な血管拡張剤であり［ビスガードら（Ｂ　ｉｓｇａａｒｄ　ｅｔ　ａｈ）、プロ スタグランジンズ（Ｐ　ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）、２３，７９７　（１９ ｇ２）参照］、膨疹および発赤応答を発現する［カムプら（Ｃａｍｐ　ｅｔ　ａ ｌ、）、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒ、　Ｊ　 、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、８０．４９７　（１９８３）参照］。非ペプチドロ イコトリニンのＬＴＢ、は、白血球に対する強力な化学走化因子であり［エイ・ ダブリニ・フォードーハ７チンソン（Ａ、Ｗ、Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｅｈｉｎｓｏｎ ）、ジャーナル°オブ°口平滑筋に影響を及ぼす［プレイ（Ｂｒａｙ）、ブリテ ィッシュ・メディカル・ブレチン（Ｂｒ、Ｍｅｄ、Ｂｕｌｌ、）、　３９．２４ ９　（１９８３）参照］。 炎症および過敏症の媒体としてのロイコトリエンの活性が、広く、バイレイおよ びカセイ（ＢａｉｌｅｙおよびＣａｓｅｙ）、アン・レポート・メト・ケム（Ａ ｎｎ、Ｒｅｐｏｒｔｓ　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、１７，２０３〜２１７　（１９ ８２）およびプレイ、二一ジェンツ・アンド・アクシＩンズ（Ａｇｅｎｔｓａｎ ｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ）、１９．８７（１９８６）に記載されている。 し！二がって、ロイコトリエンおよびＳＲ５’ｓの、ならびにＡＡ代謝をロイコ トリエンに導く酵素としてのりボキシゲナーゼの生物活性は、アレルギー、アナ フィラキシ−１喘息および炎症の徴候を予防し、除去し、または改善する薬剤治 療に合理的に接近するためには、これら症状の媒体の放出を遮断するか、または これらの作用に拮抗するかのいずれかに焦点を合わさなければならないことを示 している。ロイコトリエンおよびＳＲＳ″Ｓの生物作用を抑制し、および／まｔ ；はリポキシゲナーゼを抑制することによるよりこれらの物質の生合成を調整す るこのような化合物が、アレルギー性気管支喘息、アレルギー性鼻炎、ならびに 他の即時過敏性反応のような症状を治療するのに有用であると考えられる。 今度、ある新規なスルホニルカルボキシアミド化合物が、リポキシゲナーゼ経路 の生成物を拮抗し、抗炎症および抗アレルギー剤として有用であることが見出さ れた。本発明は、次式：％式％ Ｒ′で置換されたフェニル　Ｒ２は水素または低級アルキル、Ｒ３、Ｒ’８よび Ｒ８は、各々、独立して水素、低級アルキル、ニトロ、トリフルオロメチル、ハ ロ、低級アルコキシ、低級アルフキジカルボニルまたは低級アルカノイルオキシ 、ｎは０〜ｌ、ｍｌ：ｔＱ〜１１意味する］ で示される新規化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。 「低級アルキル」および「低級アルコキシ」なる語は、炭素鎖において１〜６個 の炭素厘子を有する基をいい、「低級アルカノイルオキシ」なる語は、Ｒが前記 と同じ低級アルキルである構成ＲＣＯ〇−基をいう、「ハロ」なる語は、フルオ ロ、クロロおよびブロモをいう。 本発明はまｔ；式Ｉの化合物の製造方法を提供する。 式Ｉの化合物を製造する第１の一般方法は、式：［式中、ｎ、ｍ％Ｘｓ　Ｙ％　 Ｗ、Ｒ”お！びＲ嘔は前記と同じ、２はＯＨを意味する］ で示される化合物またはその反応誘導体を、式：％式％（［［） ［式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ］で示されるスルホンアミドと反応させる ことからなる。 核酸の反応誘導体の例は、酸ハロゲン化物、例えば、塩化物または臭化物、混成 無水物（例えば、カルボニルジイミダゾールから形成された）、アジド、活性化 エステル（例えば、ベンゾトリアゾリル、２．４．５−ト！、ｌロロフェニルま たはｐ−ニトロフェニル活性化エステル）まｔ：はジアルキルカルボジイミド、 例えば、ジシクロへキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドから得られる ０−アシル尿素である。カルボキシ基を活性化する方法の記載が、ペプチド化学 の一般テキスドブツク、例えば、一連の「リアクティヴイティー・アンド・スト ラフチャー・コンセプッ・イン・オーガニック・ケミストリー」（“Ｒｅａｃｔ ｉｖｉｔｙ　ａｎｄ　Ｓ　ｔｒｕｃｔｕｒｅ　Ｃｏｎｃｅｐｔｓ　ｉｎ　Ｏｒｇ ａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ″）のエム・ポダンスキーおよびエイ・ポダンスキ −（ＭＢ　ｏｄａｎｓｚｋ）’およびＡ　Ｂ　ｏｄａｎｓｚｋｙ）、スプリンガ ーーバーラツ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｚ）　ｌ　９８４のザ・プラクテ ィス・オブ・ペプチド・シンセシス（Ｔｈｅ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｅｐ ｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）に付されている。 前記の方法において、Ｙが−ＮＨ−まｔ：は−ＣＨ，ＮＨ−である場合、アミノ 基は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはメトキシベンゼンスル ホニル基による保護を必要とする。 ２がＯＨである弐Ｈの出発物質は、以下の方法（ｉ）〜（ｖｉｉ）のうちの１つ ｊ；より製造することができる：（ｉ）Ｙが−ＣＨｘＯ−１−ＣＨｘＳ−１−Ｃ ＨｘＮＲ”−Ｔある場合、式：［式中、ＸおよびＲ３は前記と同じ、ＺｌはＩ＼ ロゲン、例えば、塩素または有機スルホニルオキシ基を意味する］で示される化 合物を、式： ［式中、ｎ　−、ｍ　％　Ｗ％Ｒ’は前記と同じ、Ｗ＋は０、ＳまたはＮＲ”お よびｍが≧２である場合、Ｒ″は水素であり、そうでなければＲＳは低級アルキ ルを意味する〕 で示される化合物と反応させ　Ｒ１が水素である場合、生成物を加水分解する。 該反応は、例えば　Ｒ１が水素である場合、Ｎ　ａ　ＯＭ　ｅｓまｔ；はＲ６が 低級アルキルである場合、ＣｓＣＯ５中にて遥宜寅施するか、 （ｉｉ）Ｙが０％Ｓまたは−ＮＲコーである場合、式：［式中、Ｒ３およびＸは 前記と同じ、Ｌはハロゲンまたは−ＳＭｅを意味する］ で示される化合物を、前記と同じ式（Ｖ）の化合物と反応させ、要すれば、生成 物を加水分解するか、 （正）Ｙが−Ｃｏ−ＮＲコーである場合、式二［式中、Ｒ３およびＸは前記と同 じ、−ＣＯＡｅｔは活性酸誘導物、例えば、Ａｃｔは塩素のようなハロゲンまた はＡｃｔはオキシヵルボニルイミダゾール等を意味する］ で示される化合物を、前記と同じ式（ｖ）（ｗ’はＮＲ１である］で示される化 合物と反応させ、要すれば、生成物を加水分解するか、（ｉｖ　）　Ｙが−ＣＨ Ｒ’−ＣＨ，−である場合、式：［式中、Ｒ１およびＸは前記と同じ、ｂａｌは ハロゲン、例えば、塩素を意味する］ で示される化合物と、式： ［式中、ｎ％ｍ％ＷおよびＲ１は前記と同じ％Ｒ’およびＲ７はニスチル化され たカルボニル（例えば、好ましくは炭素数２〜７のアルコキシカルボニル）まＩ ；はアルキルチス（５１１ｋｙｌｔｈｉｓ）のようなアニオン安定化基を意味す る〕 で示される化合物を反応させ、得られた化合物から安定化基および低級アルキル エステル基を除去する。ＲＩＢよびＲ７がエステル化されたカルボニル基である 場合、それらはＮａＯＨを用いてケン化し、つづいて酸性条件下、加熱すること により除去してもよく、（會）Ｙが−ＣＲ２−ＣＨ−である場合、式：［式中、 Ｒ１およびＸは前記と同じ］ で示される化合物を、式： ［式中、Ｗｓ　ｎｓ　ｍ％Ｒ６およびＲ′は前記と同じ］で示される化合物と反 応させるか、 （ｖｉ）Ｙが−ＣＲ２−Ｃ（低級アルキル）−テアル場合、（ａ）式： で示される化合物と式： ［式中、Ｘ％Ｒ”、Ｒ１，Ｒ４、Ｗ、ｎおよびｍは前記と同じ］で示される化合 物を用い、つ（７チヒ縮合（Ｗｉｔｔｉｇ　ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）を行う か、まｔ；は で示される化合物と、式： ［式中、ｎ５ｍ５Ｒ”、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＷは前記と同じコで示される化合 物と反応させるか、 （ｘｉｉ）ＹがＣＨＲ”−ＣＨ（低級アルキル）−である場合、（前記方法（ｖ ｉ）により製造することのできる）２がＯＨ％Ｙが−ＣＲ”−Ｃ（低級アルキル ）−である前記の式■の化合物を、ジイミドを用いて還元するかである。 ＹがＣＨ，○、−ＣＨ，Ｓ−まｔ；は−ＣＨ２ＮＨ２−である式ｌの化合物を製 造する第２の方法は、前記と同じ弐■の化合物を、式：［式中、ｎｓ　ｍｓ　Ｗ ％　Ｒ’％Ｒ”およびＲ４は前記と同じ、Ｗｌは０、ＳまたはＮＲ”を意味する ］ で示される化合物と反応させることからなる。反応は、例えば、炭酸セシウムの ような炭酸アルカリ金属の塩基の存在下、適宜寅施する０式ＩＶの化合物におけ るｚｌの例は、塩素、トシロキシまｔ；はメシロキシである。 Ｙが−Ｃｏ−ＮＲ”−である式Ｉの化合物を製造する第３の方法は、式■の化合 物を、ＷｌがＮＲ’である式Ｖａの化合物と反応させることからなる。この方法 は、アミノ基をアシル化するペプチド技術からの標準的公知操作により行っても よい（前記のテキストブック参照）。 Ｙが−ＣＨＲ”−ＣＨ，−である式Ｉの化合物を製造する第４の方法は、前記式 ■の化合物を、式■ａ； １式中、Ｗ、ｎＳｍ、Ｒ’、Ｒ６およびＲ７は前記と同じコで示される化合物と 反応させ、得られｔ；式：［式中、Ｒ６およびＲ７はエステル化されたカルボキ シル基を意味する］ で示される化合物から安定化基Ｒ６およびＲ′を除去することからなり、該基は 、例えば、塩基、例えば、水酸化ナトリウムで処理することによりケン化し、つ づいて酸（例えば、塩１４）と共に加熱して除去してもよい。Ｒ６およびＲ７が アルキルチオ基である場合、該基は、水素添加、例えば、ラニーニッケルにより 除去してもよい。 Ｙが−ＣＲ’−ＣＨ−である式Ｉの化合物を製造する第５の方法は、前記の式（ Ｘ）の化合物を、式： ［式中−ｎ　ｓ　ｍ　％　Ｗ％Ｒ′、Ｒ２およびＲ◆は前記と同じ］で示され葛 化合物と反応させることからなる。該反応は、適宜、ルイス酸、例えば、無水酢 酸／酢酸の混合物と共ｔ：加熱することにより行ってもよい。 Ｙが−ＣＲ’−Ｃ（低級アルキル）−である式Ｉの化合物を製造する第６の方法 は、前記の式■の化合物と式：【式中、Ｗ％ｍ％ｎ％Ｒ】、Ｒ２およびＲ’ｆ嘘 前記と同じ〕で示される化合物を用いるウイツチヒ縮合を行うことからなる。 また、かかる式１の化合物は、前記Ｘ■の化合物と式：（ＸＶａ） 〔式中、０％ｍ、Ｗ、Ｒ’、Ｒ”およびＲ′は前記と同じコで示される化合物と 用いるウイツチヒ反応により製造する二とができる。式■およびＸＶａのウイツ チヒ試薬は、ＰＰｈ！および塩基（例えば、ラニニルリチウム）を用１１、弐１ １と式：で示されるハロ先駆体から常法により製造することができる。式（Ｘｖ ｂ）の化合物は、式（ＸＩ［［ａ）の対応するケトンを、（例えば、ＮａＢＨ４ を用いて）還元し、例えば、５ＯＣＱ、を用いてアルコールをハロゲン化して製 造してもよい。 Ｙが一Ｃ　Ｈ　Ｒ　”Ｃ　Ｈ　Ｒ　２−である式ｌの化合物を製造する第７の方 法は、Ｙが一ＣＲ”−ＣＲ２−である対応する式Ｉの化合物を、例えば、ジイミ ドを用い、または金属触媒、例えば、１０％ＰｄｌＣ上の水素添加により還元す ることからなる。 好ましい具体例において、ｍ≧２の本発明の化合物は、以下の代表的な反応式に 従い製造することができる。 この反応式により得られた化合物を加水分解し、中間体のカルボン酸を得： ついで、適当なスルホンアミド反応体と反応させ、所望のスルポンニルカルボキ シアミド誘導体を得： ｎが０およびｍがまｔ；は１である化合物は、出発化合物としてヒドロキシ酸エ ステルを用いる製造式にし！二がって製造することができ、以下のように寅施さ れる： ついで、得られたカルボン厳中間体を、最初に記載した反応式のように反応させ 、所望の最終生成物であるスルボニルカルボキシアミドを得ることができる。 前記反応式の出発物質として用いられるベンゾ−縮合の複素環式化合物は、商業 上入手可能であるが、またはその分野における常法により製造できるかのいずれ がである。すなわち、例えば、ｌ−メチル−２−クロロメチルベンズイミダゾー ル、２−クロロメチルベンゾチアゾールおよび２−クロロメチルベンズオキサゾ ールのような化合物は、以下の反応式： ［式中、Ｘは０、Ｓま！；はＮＣＨ，を意味する］により製造することができる 。この反応は、塩化メチレンのような有機溶媒中、低温１：１Ｒ整して行うこと が好ましい。 塩基性窒素を有する本発明の化合物は、塩酸、臭化水素酸、ＷＬ酸、硝酸、リン 酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、クエン酸、フマール酸、マ レイン酸、コハク酸等のような医薬上許容される有機および無機酸の塩を包含す る医薬上許容される塩の形成能を有する。 本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素の活性を抑制し、この酵素経路から生 じる媒体を拮抗するその能力により、炎症症状の治療に有用である。したがって 、該化合物は、リューマチ様関節炎、変形性関節炎、膵炎、滑液包炎および炎症 を包含する類似症状のような疾患の治療に適用される。さらに、リポキシゲナー ゼ酵素の活性を抑制するその能力により、かつ５ＲＳ−Ａの構成要素であるＬＴ Ｃ，、ＬＴＤ、およびＬＴＥ、の作用を拮抗するその能力により、該化合物は、 これらロイコトリエンにより誘発される徴候の抑制に有用である。したがって、 該化合物は、ＬＴＣいＬＴＤ、およびＬＴＥ、が原因因子である、例えば、アレ ルギー鼻炎、アレルギー気管支喘息および他のロイコトリエン媒介の鼻気管支気 道障害症状、ならびにアレルギー結膜炎のような他の即時過敏性反応のようなこ れらの疾患症状の予防および治療において適用される。該化合物は、特に、アレ ルギー気管支喘息の予防および治療において有用である。 本発明の化合物をアレルギー気道障害の治療において、および／または抗炎症剤 として用いる場合、該化合物を錠剤、カプセル剤等のような経口投与形に処方す ることができる。該化合物は、単独で、または炭酸マグネシウム、ステアリン酸 マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチ ン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム 、低融点ワックス、カカオ脂等のような通常の担体と組み合わせることにより投 与することができる。希釈剤、フレーバー剤、安定化剤、滑剤、沈澱防止剤、結 合剤、錠剤−崩壊剤等を用いてもよい。該化合物は、他の担体と共ｌ二またはな しでカプセル化してもよい。すべての場合ｌ；おいて、固体および液体の両方の 該組成物の活性成分の割合は、少なくとも、経口投与で所望の活性を与えるもの とする。 化合物を、例えば、溶液を等張にするのに十分な食塩またはグルコースである他 の溶質を有する滅菌溶液形において用いる場合、該化合物はまた非経口的に注射 してもよい。吸入法または通気法による投与用に、該化合物を水性まｔ；は部分 的水性溶液に処方してもよく、その場合、エアロゾル形にて利用することができ る。 必要な用量は、用いる個々の組成物、投与経路、現れている徴候の激しさおよび 治療されるべき個々の患者で異なる。治療は、一般に、化合物の最適用量よりも 少量の投与量で始められる。その後、その状況下での最適の効果が得られるまで 、用量を増加する。一般ｌ；、本発明の化合物は、どのような有害または有毒な 副作用を引き起こすことなく、一般に効果的な結果が得られる濃度にて投与する ことが最も好ましく、−回の単位投与として投与することができ、または所望に より、投与量を一日を通して適当回数投与する便利な細分割単位に分割してもよ い。 本発明の化合物のりオキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ抑制およびロイ コトリエン拮抗作用ならびに抗炎症作用は、標準的薬理学操作により証明するこ とができ、それは、後記５！施例１；おいてさらに十分に記載されている。 これらの操作は、リポキシゲナーゼ生成物の５−ＨＥＴＥおよびシクロオキシゲ ナーゼ生成物のＰＧＥＩの多形核白血球合成を抑制する本発明の化合物の能力、 外因的に投与された気管支収縮媒体により誘発された気管支痙章を抑制する化合 物のｉｎ　ｖｉｖｏ能力を測定し、ラットのカラゲナン足浮腫検定における抗炎 症剤としての化合物のｉｎ　ｖｉｖｏ活性を測定する。 以下の寅施例は、本発明の範囲内の化合物の製造および薬理試験を示す。 ｇＪｌ五例１ Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−（２−キノリニルメトキシ） ベンゼンプロパンアミド Ａ、メタノール５ＱｕＣ中、３−ｐ−（ヒドロキシフェニル）プロピオン０２０ ．Ｏｇ（０，１２モル）の溶液に、メタノール中のナトリウム・メトキシド５５ ｍｆｆ（２５重量％溶液）を滴下する。１時間撹拌した後、メタノールを真空蒸 発させ、ジメチルホルムアミド１５０＋Ｃおよび２−クロロメチルキノリン４２ ．６ｇ（０，１２モル）をその中に加え、混合物を室温して４８時間撹拌する。 ジメチルホルムアミドを真空除去し、塩化メチレンを加え、有機相を水で洗浄し 、乾燥（ＭｇｓＯ＊）し、濾過し、油状物に濃縮する。該油状物を、溶出液とし てヘキサンニア七トンを用いるＨＰＬＣにより精製する。フラクション１２〜１ ９から単離した粘性油をイソプロピルエーテルでトリテユレートし、結晶固体１ ６．８５　ｇ（収率３１％）を得る。融点７３〜７６℃。 Ｂ、前記工程Ａにおいて得られたジアルキル化生成物を、以下のようにカルボン 酸ｔ；加水分解する： テトラヒドロフランおよびＩＮ＊酸化ナトリウム（１２５ｍＱ）中、工程Ａの生 成物１６．８　ｇ（３７，０ミリモル）の混合物を３時間還流する。テトラヒド ロフランを真空除去し、水層を塩化メチレンで２回洗浄する。水層をＩＮＨｃｃ 溶液を用いて酸性にする。濾過および乾燥を行い、白色固体１１．３ｇ（定収量 ）を得る。融点１３０〜１３２℃。 Ｃ，テトラヒドロ２ラン５０＋ｎｒｌ中、前記工程Ｂｌ：ｊ、ｉいて得られた３ −［（２−キノリニルメトキシ）］フェニルプロピオンＤ１．７ｇ（５゜５ミリ モル）の溶液に、テトラヒドロフラン中の１．１−カルボニルジイミダゾール０ ．９ｇ（５，５ミリモル）を加える。１時間後、ｐ−トルエン−スルホンアミド ０．９４ｇ（５，５ミリモル）を反応混合物に加える。−夜撹拌後、混合物を油 状物に濃縮し、該油状物を溶出液として酢酸エチルを用いるＨＰＬＣにより精製 する。ついで、該物質をジイソプロピルエーテル／エチルエーテルで結晶化し、 白色結晶固体０．７８ｇ（収率３１％）を得る。融点１３６〜１３８℃。 元素分析　：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０．５として計算値（％）：　Ｃ，６７，８０ ；　Ｈ，５，２５；　Ｎ、　６．０８測定値（％）：　Ｃ，６８，００；　Ｈ， ５，２７；　Ｎ、　６．００寅施例２ Ｎ−［（４−’メチルフェニル）スルホニル］−３−（２−キノリニルメトキシ ）ベンゼンニタンアミド Ａ、アセトン３００ｍＱ中、３−ヒドロキシ７ニニル酢酸メチルエステル１４． １ｇ（８５ミリモル）の溶液に、２−クロロメチルキノリン１５．０９　ｇ（８ ５ミリモル）、カルボン酸セシウム２９　ｇ（８９ミリモル）およびヨウ化カリ ウム０．１６ｇ（１ミリモル）を加える。混合物を４０時間還流し、セライトお よびシリカゲルのパッドを介して濾過し、溶媒を真空除去する。これにより、油 状物の生成物２５゜４ｇ（収率９７％）を得る。 元素分析　：　Ｃ＋　＊　Ｈｒ　ｔ　Ｎ　Ｏｓ・０　、　Ｉ　Ｈ２０として計算 値（％）：　Ｃ，７３，８１；　Ｈ，５，６０；　Ｎ、　４．５３測定値（％） ：　Ｃ，７３，７６；　Ｈ，５，５１；　Ｎ、　４．５３Ｂ、前記Ａのエステル を、以下のようにカルボン酸に変える：テトラヒドロ７ラン１５０ｄ中、該エス テル１９．５ｇ（６３，４ミリモル）の溶液に、Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ溶液１５０ｍ Ωを加え、混合物を３時間還流する。テトラヒドロ７ランを真空除去し、水相を ＩＮＨＣＣ溶液で酸性にし、固体を濾過し、乾燥し、１７．５　ｇ（収率９４％ ）を得る。融点１２８〜１３０℃。 元素分析　：　Ｃ＋ａＨ＋５ＮＯｓ・１／４ＨｚＯとして計算値（％）：　Ｃ， ７２，５９；　Ｈ，５，１６；　Ｎ、　４．７０測定値（％）：　Ｃ，７２，９ ０；　）！、　５．２３；　Ｎ、　４．９０Ｃ，テトラヒドロ７ラン５０ｍｆｆ 中、前記工程Ｂの酸２．６ｇ（８゜８ミリモル）の溶液に、テトラヒドロフラン 中の１．１−カルボニルジイミダゾール１．４４ｇ（８，８ミリモル）を加える 。３０分後、ｐ−トルエン−スルホンアミド１．５ｇ（８，８ミリモル）を反応 混合物に加え、ついで、室温にて一夜、還流温度ｌ；て一夜、ついで（テトラヒ ドロフラン除去後）トルエンの還流温度にて一夜、連続的に撹拌する。混合物を 濃縮し、溶出液をして酢酸エチルを用いるＨＰＬＣにより精製する。最後に該物 質を酢酸メチルから再結晶し、黄褐色の無定形固体０．７ｇ（収率１８％）を得 る。融点１７４〜１７６℃。 元素分析　：　ＣｘｓＨ２！Ｎ　＊０４　Ｓとして計算値（％）：　Ｃ，６７， ２４；　Ｈ，４，９６；　Ｎ、　６．２７測定値（％）：Ｃ，６６゜８９；　Ｈ ，４，９３；　Ｎ、　６．０７寅施例３ Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−（２−キノリニルメトキシ） ベンズアミド Ａ、アセトン２００ＩＩ１１２中、３−ヒドロキシ安息香酸メチル７．６ｇ（０ ，０５モル）の溶液に、２−クロロメチルキノリン８．８８ｇ（０゜０５モル） 、炭酸セシウム１６．３ｇ（０，０５モル）およびヨウ化カリウム０．１６ｇ（ １ミリモル）を加える。混合物を一夜還流し、セライトおよびシリカゲルを介し て濾過し、溶媒を真空除去する。これにより油状物を得、ニタノールから結晶化 させ、結晶固体１２゜３ｇ（収率８３％）を得る。融点５５〜５７°Ｃ０Ｂ、テ トラヒドロフラン８０＋ｃＱ中、エステル５．７　ｇ（１９，４ミリモル）にｌ ＮＮａＯＨ８０−を添加することにより、前記工程Ａのエステルを加水分解し、 −夜這流する。テトラヒドロフランを真空除去し、水相を１ＮＨｃＩ２溶液で酸 性にし、固体を濾過し、乾燥し、５．４ｇ（定収量）を得る。融点１８０〜１８ ４℃。 元素分析　：　Ｃ＋ｙＨ＋ｘＮＯｓ”ｌ／２−Ｈ：Ｏとシテ計算値（％）：　Ｃ ，７０，８２；　Ｈ，４，８９；　Ｎ、　４．８５測定値（％）：　Ｃ，７０， ４２；　Ｈ，４，６１；　Ｎ、　４．９２Ｃ，テトラヒト０７ラン１５０ｍｆｆ 中、前記工程Ｂの３−［（２４ノリニルメチル）オキシ］安息香Ｅｍ７．６ｇ（ ２７ミリモル）の溶液に、テトラヒドロフラン中の１，１−カルボニルシイイミ ダゾール４．４４　ｇ（２７ミリモル）を加える。１時間後、ｐ−トルエン−ス ルホンアミド４−６ｇ（２７ミリモル）を反応混合物に加える。−夜撹拌した後 、混合物を濾過し、油状物に濃縮し、該油状物を酢酸エチル：ヘキサンで溶出す るＨＰＬＣにより精製し、最後に酢酸エチルから再結晶し、白色固体０．９７Ｇ （収率１４％）を得る。融点１８３〜１８５℃。 元素分析　：Ｃ□Ｈ３゜Ｎ、Ｏ，Ｓとして計算値（％）：　Ｃ，６６，６５；　 Ｈ，４，６６；　Ｎ、　６．４７測定値（％’）：　Ｃ，６６，２１；　Ｈ，４ ，５５；　Ｎ、　６．６０寅施例４ 、化合物５−および１２−ヒドロキシエイコサテトラエンＩ！（５−ＨＥＴＥお よび１２−ＨＥＴＥ）８よび５．１２−ジヒドロキシエイコサテトラニンｌ２（ ５１２−ジＨＥＴＥ）は、リポキシゲナーゼカスケードにおける初期のアラキド ン酸の酸化生成物であり、炎症およびアレルギ一応答のいくつかの態様を媒介し ていることが示されている。 このｘｉ例の検定は、ラットのグリコーゲン誘発の多形核白血球による５−ＨＥ ＴＨの合成を抑制する本発明の化合物の能力を測定する。 該検定は以下のように行う： 腹腔内に６％グリコーゲン（１０＋（りを注射投与しｔ；雌のウィスターラット （Ｗｉｓｔａｒ　ｒａｔＸ　１５０〜２５０　ｇ　）から、腹膜ＰＭＮを得る。 ２４時間後、ＣＯ，定量によりラットを殺し、Ｃａ−およびＭｇ”不含ハンクス 平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）を用いる腹膜洗浄により、Ｍ膜細胞を得る。腹膜浸出 物を、１０分間、４００ｇ１：て遠心分離に付す。遠心分離後、洗浄流体を除去 し、細胞ペレットをＣａ″９およびＭｇ”およびｌｏｍＭＬ−システィン含有Ｈ ＢＳＳに２ｘｌＯ’細胞／ｒｎ（ｌの濃度まで再懸濁させる。細胞懸濁液ｌｌｌ Ｉｃ部に、試験薬剤またはビヒクルを加え、３７℃にてｌＯ分間インキユベーシ ーンする。この前インキニベーシｌン後、カルシウム・イオノホール（ｃａｌｃ ｉｕｍ　１ｏｎｏｐｈｏｒｅＸ　Ｉ　Ｏｔｔ　Ｍ）、Ａ２３１８７を、０．５μ Ｃｉ［１，Ｃｌアラキドン酸と一緒に加え、さらにｌＯ分間インキ二ベーシをン する。氷冷水（３ｍ１２）を加えることにより反応を停止し、ｐＨ３，５に酸性 化する。ついで、リポキシゲナーゼ生成物をジエチルエーテルに２回抽出する。 プールしたニーチル抽出物を、窒素下、蒸発乾固させ、残渣を少量のメタノール に再溶解させ、アルミニウム・バック・プレコート薄層クロマトグラフィー・プ レート上にスポットする。ついで、試料を、溶媒系−ヘキサン：エーテル：酢酸 （５０：５０：３）中、標品対照物５−ＨＥＴＥと共にコクロマトグラフイーに 付す。クロマトグラフィー後、５−ＨＥＴＥ標品に対応する部分をオートラジオ グラフィーにより同定し、取り出し、液体シンチレーシＢンにより定量する。 実施例３の化合物をこの検定にて試験した場合、６μλｉのＩＣ５ａ値を示し、 アラキドン酸のりポキシゲナーゼ酸化生成物５−ＨＥＴＥの合成を抑制するに有 意な活性を示した。 ！１！五例５ 実施例４の操作をまた、アラキドン−のリポキシゲナーゼ酸化生成物ＰＧＥ、の 合成を抑制する本発明の化合物の能力を測定するＩ；めに用いた。 この検定においては、実施例４の操作を記載どおりに実施する。 しかしながら、シクロオキシゲナーゼ活性を測定するｔ；めに、酢酸エチル：ギ 酸（８０：ｌ）および酢酸エチル：イソオクタン：酢酸：水（１１０：５０：２ ０：１００）の上相の溶媒系において、試料を標品対照物Ｐ　Ｇ　Ｅ　ｘとコク ロマトグラフィーに付す。クロマトグラフィー後、Ｐ　Ｇ　Ｅ　ｘ標品に対応す る部分をオートラジオグラフィーにより同定し、取り出し、液体シンチレーシ１ ン法により定量する。 結果は実施例４と同様に算定する・ 実施例３の化合物をこの検定において試験した場合、１３μＭのＩＣ５ｃ値を示 し、それは、この化合物がアラキドン酸のシクロオキシゲナーゼ酸化生成物ＰＧ Ｅ、の合成を抑制するに非常に有意な活性を有することを意味する。 ５μ施例に の実施例の検定は、外因的に投与されたロイコトリエンＣ４および／まｔ；はり 、により、モルモットに誘発される気管支痕牽を抑制する本発明の化合物のｎ　 ｖｉｖｏ能力を測定する。 この検定は以下のように行う： 雄のハートレー（Ｈａｒｔｌｅｙ）系のモルモット（３５０−６００ｇ）を、ベ ンドパルビタール・ナトリウム（５０ｎｇ／ｋｇ、　Ｔｌ１ｎ内）で麻酔する。 頚静脈に薬剤注入用のカニユーレを挿入し、頚動脈に血圧測定用のカニユーレを 挿入する。小型のスターリング・ポンプ（５１Ｂｒｌｉｎｇｐｕｍｐ）により、 気管に人工換気用のカニユーレを挿入し、呼吸体積の変化率の間接測定を行う。 ついで、該動物を、スクシニルコリン２　ｍｇ／　ｋｇ（静脈内）およびインド メタシン１０　ｒｎｇ／ｋｇ（静脈内、トリズマ（Ｌｒｉｚｍａ）　８　、３緩 衝液、ロイコトリエン・チャレンジの９分前）で前処理する。ロイコトリエンの 用量−レベルを変えることにより、対照動物において、最大下の気管支収縮応答 が認められる。ＬＴＣ。 についての静脈内用量−レベルは、０．４から００−６ｐ／ｋｇの範囲にあり、 ＬＴＤ、については０．３から０．５μｇ／ｋｇの範囲にある。ＬＴＣ，につい てのエアロゾル気管支刺激用量は１．６μＭ溶液から起、：す、ＬＴＤ、につい ては２．０μＭ溶液から起こる。 予め測定しｔ；用量−レベルにてＬＴＣ，またはＬＴＤ、のいずれかを投与する ことにより気管支痙牽を誘発する２または１０分前に、（プロピレングリコール 、ポリエチレングリコール４００または生理食塩水のような溶媒に溶かした）試 験薬剤を、十二指腸内、エアロゾルにより、または胃内に投与する。溶解性の薬 剤またはロイコトリエンのエアロゾルは、超音波９霧器（モナガン）（Ｍｏｎａ ｇｈａｎ）の発動作用により、１０秒間だけイン・ラインに生成される。エアロ ゾル化した薬剤用量は、溶液濃度または固定したエアロゾル噴霧時間（約１０秒 間）により示される。対照動物は、薬剤の代わりに溶媒（２＋ｎＭｋｇ、　ｉ− ｄ、または適当なエアロゾル）を投与する。 呼吸体積の変化率は、ベックマン・グイノブラフイー・レコーダー（Ｂｅｃｋｎ ＋ａｎ　Ｄｙｎｏｇｒａｐｈ　ｒｅｃｏｒｄｅｒ）の線形変換器を介し、その行 程が記録される校正ピストンにより測定する。寅験の終わりに、気管支をクラン プし、最大気管支収縮体積を測定する。１，３および５分での流出体積を記録チ ャートから得る。 ｌ、３および５分での流出値を用い、体積流出曲線下の面積（ＡυＣ）を測定し 、最大流出ＡｔＪＣＣ式ｌ）のパーセンテージとして表示する： ３（１分値）＋４（３分値）＋２（５分値）％ｍａｘＡＬ）Ｃ−ｘ　１００（１ １０（最大値） 薬剤効果は、適当な対照動物から得られに％最大ＡＵＣ値のパーセント抑制とし て報きする（式２）： ％式％ 不対データー用のスチューデン）１−試験を用い、統計的有意性（ｐ＜０．０５ ）を測定する。ＩＣ，。値はまた、ｌＯおよび９０％抑制の間の点を通る線状回 帰線から逆子想ｌこより測定することができる。 本発明の化合物についての結果は以下のとおりである：気管支ζ章誘発の１０分 前にて投与した化合物１　２５＊　９７ ２５本本　６６ ２　２５本　７５ ２５＊＊　１６ ３　２５ネ　９７ ２５本本　９１ ＊は、十二指腸内投与 ＊＊は、胃内投与 該結果は、本発明の化合物が、ＬＴＤ、誘発気管支収縮に対して有意なｉｎ　ｖ ｉｖｏ活性を有することを示す。 ！！施何例 ７らに本発明の化合物をラットのカラゲナン足浮腫検定において試験し、急性炎 症応答を抑制するその能力を測定する。 この検定は以下のように行う： １群６匹の雄のスズラギュー・ダウレイ・ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄ　ａｔ３ ｅｙｒａｔｓ）　１４０〜１８０ｇの右足に、開始時間にて１％力ラうナン０゜ １１を皮下注射する。該足のマーキュリ−・プレチスモグラフィー読み（＋Ｑ） を、開始時間および３時間後に行う。試験化合物を０．５％メチルセルロースに 懸濁させるか、または溶かし、カラゲナン投与の１時間前に経口投与する。 カラゲナンにより起こる定体積の増加（ｌ　ｍＱにおける浮腫）を測定する。足 浮腫を算定しく３時間後の体積−開始時間の体積）、浮腫の％抑制を測定する。 不対スチューデントを一試験を用い、統計的有意性を測定する。 この検定における標準薬剤の活性は以下のとおりである：薬剤　経口ＥＤＩＴ（ ９５％Ｃ、Ｌ　、　）ａ＋ｇ／ｋｇインドメタシン　３．７（０，６，２３Ｊ） アスピリン　１４５−４（３３，１、６４５−６）フ二ニルブタゾン　２６．２ （２，３、２９１，０）本発明の化合物をこの検定において試験した場合、以下 の結果を得た： 該結果は、試験しｌ；化合物が、ラットのカラゲナン足浮腫検定において活性を 有することを示し、急性炎症応答に対する効果明らかにする。 補正音の翻訳文提出書 昭和６３年１１月１７．ｂ 【１

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、▲数式、化学式、表等があります▼または−ＣＨ ２−、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＮまたはＮ＝ＣＨ、Ｙは−ＣＨ ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｏ−、−Ｓ−、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ１ は低級アルキル、ベルフルオロ低級アルキルまたはＲ２Ｒ２ Ｒ５で置換されたフェニル、Ｒ２は水素または低級アルキル、Ｒ３、Ｒ４および Ｒ５は、各々、独立して水素、低級アルキル、ニトロ、トリフルオロメチル、ハ ロ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルカノイルオキシ 、ｎは０〜１、ｍは０〜１０を意味する〕 で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩。
2. ２．ＸがＣＨ＝ＣＨである前記第１項の化合物。
3. ３．ＹがＣＨ２Ｏである前記第１項または第２項の化合物。
4. ４．Ｒ１がＲ５で置換されたフェニルである前記第１項〜第３項いずれか１つの 化合物。
5. ５．ｍが０、１または２である前記第１項〜第４項いずれか１つの化合物。
6. ６．ｎが０である前記第１項〜第５項いずれか１つの化合物。
7. ７．−（Ｗ）ｎ（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＺが３−位に結合する前記第１項〜第５項い ずれか１つの化合物。
8. ８．Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−（２−キノリニルメトキ シ）−ベンゼンプロパンアミドまたけその医薬上許容される塩。
9. ９．Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル〕−３−（２−キノリニルメトキ シ）−ベンゼンエタンアミドまたはその医薬上許容される塩。
10. １０．Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−（２−キノリニルメト キシ）−ベンズアミドまたはその医薬上許容される塩。
11. １１．塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス ルホン酸、酢酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸およびコハク酸から選択さ れる酸の塩形である前記第１項〜第１０項いずれか１つの式Ｉの化合物。
12. １２．Ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ２ およびＲ４は前記第１項と同じＺはＯＨを意味する］ で示される化合物またはその反応性誘導体を、式：ＨＮＲ２ＳＯ２Ｒ１（ＩＩＩ ） ［式中、Ｒ１およびＲ２は前記第１項と同じ］で示されるスルホンアミドと反応 させ、式Ｉの化合物を得るか、Ｂ）式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ３およびＸは前記第１項 と同じ、Ｚ１はハロゲンまたは有機スルホニルオキシ基を意味する］ で示される化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖａ）［式中、ｎ、ｍ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２お よびＲ４は前記第１項と同じ、Ｗ１はＯ、ＳまたはＮＲ２を意味する］ で示される化合物と反応させ、Ｙが−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲ２−である式Ｉ の化合物を得るか、 Ｃ）式ＶＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）［式中、ＸおよびＲ３は前記第１ 項と同じ、−ＣＯＡＣｔは活性化された酸誘導基を意味する］ で示される化合物を、前記式（Ｖａ）［Ｗ１はＮＲ２である］の化合物と反応さ せ、Ｙが−ＣＯＮＲ２−である式Ｉの化合物を得るか、Ｄ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸａ）［式中、ｎ、ｍ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２ およびＲ４は前記第１項と同じ、およびＲ７はアニオン安定化基を意味する］で 示される化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）［式中、Ｘ、 Ｒ２およびＲ３は前記第１項と同じ、ｈａｌはハロゲンを意味する］ で示される化合物と反応させ、生成物から安定化基Ｒ６およびＲ７を除去し、Ｙ が−ＣＨＲ２−ＣＨ２−である式Ｉの化合物を得るか、Ｅ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＸは前記第 １項と同じ］で示される化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘｌａ）［式中、ｎ、ｍ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２ およびＲ４は前記第１項と同じ］で示される化合物と反応させ、Ｙが−ＣＲ２＝ ＣＨ−である式Ｉの化合物を得るか、 Ｆ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＸは前 記第１項と同じ］で示される化合物を、式： 低級アルキル▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩＩａ）［式中、ｎ、ｍ 、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４に前記第１項と同じ］で示される化合物と反応させ 、Ｙが−ＣＲ２＝Ｃ（低級アルキル）−である式Ｉの化合物を得るか、 Ｇ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）［式中、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は前 記第１項と同じ］で示される化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶａ）［式中、ｎ、ｍ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２ およびＲ４およびＷは前記第１項と同じ〕 で示される化合物と反応させ、ＹがＣＲ２＝Ｃ（低級アルキル）−である式Ｉの 化合物を得るか Ｈ）Ｙが−Ｒ２＝ＣＲ２−である式Ｉの化合物を還元し、Ｙが−ＣＨＲ２−ＣＨ Ｒ２−である式Ｉの化合物を得るか、またはＩ）前記第１項における式Ｉの化合 物を酸添加によりその酸付加塩に変えるか、または酸付加塩を塩基性化し、式Ｉ の化合物を得るいずれか１つからなる前記第１項の式Ｉの化合物の製造方法。
13. １３．−ＣＯＺが酸ハロゲン化物またはカルボニルジイミダゾールで形成された 混成無水物である前記第１２項（Ａ）の方法。
14. １４．実質的に、または前記実施例１〜３のいずれか１つに記載されている前記 第１項の式Ｉの化合物の製造方法。
15. １５．前記第１２項〜第１４項いずれか１つの方法により製造された前記第１項 の式Ｉの化合物。
16. １６．薬剤として用いる前記第１項〜第１１項いずれか１つの式１の化合物また けその医薬上許容される塩。
17. １７．前記第１項〜第１１項いずれか１つの式Ｉの化合物またはその医薬上許容 される塩と医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。