DE3786030T2

DE3786030T2 - Tetrahydrocarbazole Ester.

Info

Publication number: DE3786030T2
Application number: DE87302290T
Authority: DE
Inventors: John W Gillard; Yvan Guidon; Christiane Yoakim
Original assignee: Merck Frosst Canada and Co
Current assignee: Merck Frosst Canada and Co
Priority date: 1986-03-27
Filing date: 1987-03-18
Publication date: 1993-12-02
Anticipated expiration: 2007-03-19
Also published as: ATE90076T1; DE3786030D1; JPS6317861A; EP0239306B1; DK153987A; EP0239306A3; EP0239306A2; DK153987D0

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft Prostaglandin-Antagonisten, die zur Behandlung einer Vielzahl von Zuständen nützlich sind, wie von allergischem Asthma, bei dem eine sehr starke kontraktile Aktivität der Prostaglandine und der biosynthetischen Prostaglandinzwischenstufen auftritt.
Diese Verbindungen antagonisieren die Wirkungen der kontraktilen Prostaglandine, wie PGF2α, PGG&sub2;, PGH&sub2;, PGD&sub2; und TXA&sub2;. Die Verwendung von Mitteln, die als Prostaglandin- Antagonisten wirken, bietet für eine Anzahl von Krankheitszuständen neue Therapiewege. Beispielsweise sind bestimmte Prostaglandine wie PGF&sub2;, PGD&sub2;, PGG&sub2; und PGH&sub2;, wirksame bronchiospastische Mittel. Tatsächlich erwiesen sich menschliche Asthmatiker besonders empfindlich gegenüber der bronchiokonstriktorischen Wirkung von PGF2α.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls Antithrombosemittel. Somit sind sie zur Behandlung und/oder Prävention der thromboembolitischen Krankheiten nützlich, wie der arteriellen Thrombose und jener, die eine Ablagerung von Thrombozyten mit sich bringen, beispielsweise bei einer Prothese.
Zusätzlich zur Beteiligung der kontraktilen Prostaglandine an Asthma spielen Prostaglandine bekanntlich eine Rolle bei weiteren allergischen Zuständen sowie bei Diarrhöe, Hypertension, Angina, Thrombozytenaggregation, zerebralem Spasmus, zerebraler Ischämie, Arrhythmie, Kreislaufschock, plötzlichem Tod, Arteriosklerose, Myokardischämie, vorzeitigen Wehen, spontanem Abort, Dysmenorrhöe, glomerularer Nephritis und systemischem Lupus erythematodes. Folglich erleichtern die erfindungsgemäßen Verbindungen die oben erwähnten Krankheiten.
Zusätzlich zu den Prostaglandin-antagonistischen Wirkungen fungieren die erfindungsgemäßen Verbindungen als Hemmstoffe der Biosynthese der 5-Lipoxygenase-Metaboliten der Arachidonsäure, wie 5-HPETE, 5-HETE und der Leukotriene. Die Leukotriene B&sub4;, C&sub4;, D&sub4; und E&sub4; tragen bekanntlich bei zu verschiedenen Krankheitszuständen, wie Asthma, Psoriasis, Schmerzen, Ulcera und systemischer Anaphylaxie. Somit erleichtert eine Hemmung der Synthese solcher Verbindungen diese und weitere, mit Leukotrien verbundenen Krankheitszustände.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können verwendet werden zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheitszuständen bei Säugern (insbesondere beim Menschen), wie erosiver Gastritis, erosiver Ösophagitis, durch Ethanol hervorgerufenen hemorrhagischen Erosionen, hepatischer Ischämie, Schadstoff-induziertem Schaden oder Nekrose des Leber-, Pankreas-, Renal- oder Myocardialgewebes, einem parenchymalem Leberschaden, hervorgerufen durch hepatoxische Mittel, wie CCl&sub4; und D-Galactosamin, ischämischem Nierenversagen, krankheitsbedingtem Leberschaden, einem Schaden der Bauchspeicheldrüse oder des Magens, der durch Gallensalz hervorgerufen worden ist, einem Zellschaden, der durch ein Trauma oder Streß hervorgerufen worden ist, und Nierenversagen, das durch Glycerin hervorgerufen worden ist.
Bestimmte 9-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolessigsäuren oder Ester davon wurden als chemische Zwischenstufen bei der Herstellung von Carbazol gezeigt, die in der Technik als antiinflammatorische, analgetische und antirheumatische Mittel bekannt sind (siehe US-Patentschrift 3 896 145 und Britische Patentschrift 1 385 620). Bestimmte 9-Benzyl- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazolcarbonsäuren sind in der Technik bekannt als antiinflammatorische, analgetische und antirheumatische Mittel (siehe US-Patentschriften 3 868387; 4 009 181; 3 905 998 und 3 758 496). 9-Benzylcarbazolcarbonsäuren (US-Patentschriften 3 956 295 und 4 057 640) und 9-Benzylcarbazolessigsäuren und die Ester davon (US-Patenschrift 3 896 145 und Britische Patentschrift 1 385 620) sind als antiinflammatorische, analgetische und antirheumatische Mittel bekannt. Keine dieser Verbindungen erwies sich jedoch als Prostaglandin- oder Thromboxanantagonist oder Hemmstoff der Leukotrienbiosynthese.
Die britische Patentschrift 1 511 169 beschreibt inter alia eine Familie substituierter 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-1- essigsäurederivate. Es wird vermutet, daß diese Verbindungen eine antiinflammatorische Aktivität bei relativ geringen Dosierungsspiegeln zeigen.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Eine Ausführungsform der Erfindung ist ein pharmazeutisches Präparat, das enthält eine Verbindung der Formel I:
worin:
R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6;
jeweils unabhängig ausgewählt sind aus:
(1) Wasserstoff
(2) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen
(3) Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen
(4) (CH&sub2;)nM
worin n eine Zahl von 0 bis 3 ist und M
a) OR¹¹
b) Halogen
c) CF&sub3;
d) SR¹¹
e) Phenyl oder substituiertes Phenyl
f) COOR¹²
g)
h) Tetrazol
i)
j) -NR¹²R¹²
k) -NHSO&sub2;R¹&sup5;
l)
m) -SOR¹¹
n) -CONR¹²R¹²
o) -SO&sub2;NR¹²R¹²
p) -SO&sub2;R¹¹
q) NO&sub2;
r)
s)
t)
u) CN
v) N&sub3; bedeutet.
R&sup7; für H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen steht
R&sup8; H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen bedeutet
R&sup9; jeweils unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C&sub1;- bis C&sub4;-O-Alkyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen;
R¹&sup0; Niedrigalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes 2-Phenethyl, substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder
-(CH&sub2;)t-C(R&sup7;)&sub2;-(CH&sub2;)t-R¹&sup6;
bedeutet.
R¹¹ jeweils unabhängig H, C&sub1;- bis C&sub6;- Alkyl, Benzyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl darstellt;
R¹² jeweils unabhängig für H, Phenyl, Benzyl oder C&sub1;- bis C&sub6;- Alkyl steht;
R¹³ jeweils unabhängig H, (CH&sub2;)mCOOR¹², worin in eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, CF&sub3;, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet;
R¹&sup4; jeweils unabhängig C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, Benzyl oder Phenyl darstellt;
R¹&sup5; jeweils unabhängig für C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, 4-Methylphenyl, Phenyl oder CF&sub3; steht;
R¹&sup6; A) ein monocyclisches oder bicyclisches, heterocyclisches Radikal bedeutet, welches 3 bis 12 Kohlenstoffatome im Kern enthält und 1 oder 2 Heteroatome im Kern enthält, ausgewählt aus N, S, oder O und wobei jeder Ring in dem heterocyclischen Radikal aus 5 oder 6 Atomen gebildet ist oder B) für das Radikal W-R¹&sup7; steht;
R¹&sup7; bis zu 21 Kohlenstoffatomen enthält und (1) ein Kohlenwasserstoffradikal oder (2) ein Acylradikal einer organischen, acyclischen oder monocyclischen Carbonsäure darstellt, die nicht mehr als 1 Heteroatom im Ring enthält;
W O,S oder NH bedeutet;
r eine Zahl von 1 bis 6 ist
t eine Zahl von 0 bis 3 ist
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Bevorzugte, erfindungsgemäße Präparate enthalten eine Verbindung der Formel I, worin:
R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus:
(1) Wasserstoff
(2) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen
(3) Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen
(4) -(CH&sub2;)nM
worin n 0 oder 1 bedeutet und M die zuvor für Formel I gegebene Definition besitzt;
und aus den restlichen Substituenten, die die zuvor bei Formel I gegebenen Definitionen besitzen.
Die mehr bevorzugten erfindungsgemäßen Präparate enthalten eine Verbindung der Formel I, worin
R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6;
jeweils unabhängig ausgewählt sind aus:
(1) Wasserstoff
(2) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen
(3) Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen
(4) M, worin M die anfangs für Formel I gegebene Definition besitzt;
r 1 oder 2 bedeutet und aus den restlichen Substituenten, die die ursprünglich für Formel I gegebenen Definitionen besitzen.
Am meisten bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Präparate eine Verbindung der Formel I, worin
R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6;
jeweils unabhängig ausgewählt sind aus:
(1) Wasserstoff
(2) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen
(3) M, worin M
a) OR¹¹
b) Halogen
c) CF&sub3;
d) SR¹¹
e) COOR¹²
f)
g) Tetrazol
h) -SOR¹¹
i) -CONR¹²R¹²
j) -SO&sub2;NR¹²R¹²
k) -SO&sub2;R¹¹
l)
m) -CN
n) N&sub3; bedeutet;
R&sup9; jeweils unabhängig H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen bedeutet;
R¹&sup0; Niedrigalkyl, -C(R&sup7;)&sub2;-O-C(O)-R&sup7; oder
darstellt;
r 1 bedeutet; und aus den restlichen Substituenten, die die ursprünglich für Formel I gegebenen Definitionen besitzen.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I:
worin
R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus:
(1) Wasserstoff
(2) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen
(3) Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen
(4) -(CH&sub2;)nM
worin n eine Zahl von 0 bis 3 ist und M
a) OR¹¹;
b) Halogen;
c) CF&sub3;;
d) SR¹¹;
e) Phenyl oder substituiertes Phenyl;
f) COOR¹²;
g)
h) Tetrazol;
i)
j) -NR¹²R¹²;
k) -NHSO&sub2;R¹&sup5;;
l)
m) -SOR¹¹;
n) -CONR¹²R¹²;
o) -SO&sub2;NR¹²R¹²;
p) -SO&sub2;R¹¹;
q) -NO&sub2;;
r)
s)
t)
u) CN;
v) N&sub3; bedeutet;
mit der Maßgabe, daß, wenn R¹, R², R³ oder R&sup4; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen bedeutet, es nicht an Position 6 angebracht ist;
R&sup7; H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen bedeutet;
R&sup8; für H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen steht;
R&sup9; jeweils unabhängig H, OH, C&sub1;- bis C&sub4;-O-Alkyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen bedeutet;
R¹&sup0; Niedrigalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes 2-Phenethyl, substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder
-(CH&sub2;)t-C(R&sup7;)&sub2;-(CH&sub2;)t-R¹&sup6; bedeutet;
R¹¹ jeweils unabhängig H, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, Benzyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl darstellt;
R¹² jeweils unabhängig für H, Phenyl, Benzyl oder C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl steht; und
R¹³ jeweils unabhängig H, (CH&sub2;)mCOOR¹², worin in eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, CF&sub3;, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet;
R¹&sup4; jeweils C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, Benzyl oder Phenyl darstellt;
R¹&sup5; jeweils C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, 4-Methylphenyl, Phenyl oder CF&sub3; darstellt;
R¹&sup6; A) ein monocyclisches oder bicyclisches heterocyclisches Radikal darstellt, welches 3 bis 12 Kohlenstoffatome im Kern und 1 oder 2 Heteroatome im Kern enthält, ausgewählt aus N, S oder O, und wobei jeder Ring in dem heterocyclischen Radikal aus 5 oder 6 Atomen gebildet ist oder B) das Radikal W-R¹&sup7; darstellt;
R¹&sup7; bis zu 21 Kohlenstoffatome enthält und (1) ein Kohlenwasserstoffradikal oder (2) ein Acylradikal aus einer organischen, acyclischen oder monocyclischen Carbonsäure, die nicht mehr als 1 Heteroatom im Ring enthält, darstellt; W O, S oder NH bedeutet;
r eine Zahl von 1 bis 6 ist
t eine Zahl von 0 bis 3 darstellt
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Wie hier verwendet, werden die Bezeichnungen "jeweils unabhängig" oder die entsprechenden Bezeichnungen davon verwendet, um eine Anzahl der möglichen Positionsisomeren und/oder Strukturvariationen zu beschreiben. Beispielsweise wird, wie oben beschrieben, die folgende Einheit an Position 1 des Tetrahydrocarbazolrings angeknüpft:
Der Buchstabe r bedeutet mögliche Alkanketten von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei jede die R&sup7;- und R&sup9;-Substituentengruppe trägt. An jedem Kohlenstoffatom der Alkankette kann der R&sup7;- und/oder R&sup9;-Substituent verschieden sein. Die obige Beschreibung betrachtet darum Strukturen wie die folgenden für das Segment -(CR&sup7;R&sup9;)r-:
und dergleichen.
Substituiertes Phenyl, substituiertes Benzyl und substituiertes Phenethyl bedeutet die Anwesenheit von 1 oder 2 Substituenten am Benzolring, ausgewählt aus C&sub1;- bis C&sub3;- Alkyl, Halogen, CN, CF&sub3;, COOR¹², CH&sub2;COOR¹² oder C&sub1;- bis C&sub3;- Alkoxy.
Die Alkylgruppen, die oben aufgeführt werden, können geradkettig oder verzweigt sein oder können Cycloalkylgruppen einschließen. Wie hier verwendet, bezieht sich die Bezeichnung "niedrig", bezogen auf Alkyl, Acyl, Alkoxy und dergleichen, wenn nicht anderweitig angegeben, auf Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Halogen oder Halo bedeutet, Fluor, Chlor, Brom und/oder Iod.
Die Ester sollen im Falle, wenn R¹&sup0;
-(CH&sub2;)t-C(R&sup7;)&sub2;-(CH&sub2;)t-R¹&sup6;
bedeutet, die Ester einschließen, wie sie beispielsweise beschrieben worden sind von Saari et al., J Med. Chem., 21, 746-1753 (1978) und von Sakamoto, et al., Chem. Pharm. Bull., 32 2241-2248 (1984), die hier als Referenz angegeben sind.
Pharmazeutisch verträgliche Salze der hier beschriebenen Verbindungen liegen innerhalb des Umfangs der Erfindung. Solche Salze können hergestellt werden aus pharmazeutisch verträglichen, nicht toxischen Basen, einschließlich anorganischer oder organischer Basen. Salze, die sich von anorganischen Basen ableiten, schließen ein Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Eisen(II)-, Zink-, Kupfer-, Mangan(II)-, Aluminium-, Eisen(III)-, Mangan(IV)salze und dergleichen. Besonders bevorzugt sind Kalium-, Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Salze, die sich von pharmazeutisch verträglichen organischen, nicht toxischen Basen ableiten, schließen ein Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, einschließlich der natürlich vorkommenden substituierten Amine, cyclische Amine und basischen Ionenaustauschharze, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diethanolamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, 2-Dimethylaminoethanol, 2-Diethylaminoethanol, Tomethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Koffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Imidazol, Betain, Ethylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purin, Piperazin, N,N-Dibenzylethylethylen-diamin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, Morpholin, N-Ethyl-morpholin, Polyaminharze und dergleichen.
Bevorzugte neue, erfindungsgemäße Verbindungen umfassen die Verbindung der Formel I worin:
R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6;
jeweils unabhängig ausgewählt sind aus:
(1) Wasserstoff
(2) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen
(3) Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen
(4) -(CH&sub2;)nM
worin n 0 oder 1 bedeutet und M die ursprünglich für die Verbindungen der Formel I gegebenen Definitionen besitzt;
und aus den restlichen Substituenten, die die zuvor für die Verbindungen der Formel I gegebenen Definitionen besitzen.
Mehr bevorzugte neue erfindungsgemäße Verbindungen umfassen eine Verbindung der Formel I, worin:
R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6;
jeweils unabhängig ausgewählt sind aus:
(1) Wasserstoff
(2) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen
(3) Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen
(4) M, worin M die ursprünglich für die
Verbindungen der Formel I gegebenen Definitionen besitzt;
r 1 oder 2 bedeutet; und aus den restlichen Substituenten, die die ursprünglich für die Verbindungen der Formel I gegebenen Definitionen besitzen.
Am meisten bevorzugte neue erfindungsgemäße Verbindungen umfassen die Verbindung der Formel I, worin:
R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5;
jeweils unabhängig ausgewählt sind aus:
(1) Wasserstoff
(2) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen
(3) M worin M
a) OR¹¹;
b) Halogen;
c) CF&sub3;;
d) SR¹¹;
e) COOR¹²;
f)
g) Tetrazol;
h) -SOR¹¹;
i) -CONR¹²R¹²;
j) -SO&sub2;NR¹²R¹²;
k) SO&sub2;R¹¹
l)
in) CN;
n) N&sub3; bedeutet.
R&sup6; in Position 3' oder 4' liegt und ausgewählt ist aus:
(1) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen
(2) M, worin M
a) OR¹¹;
b) Halogen;
c) CF&sub3;;
d) SR¹¹;
e) COOR¹²;
f)
g) Tetrazol;
h) -SOR¹¹;
i) -CONR¹²R¹²;
j) -SO&sub2;NR¹²R¹²;
k) SO&sub2;R¹¹
l)
m) CN;
n) N&sub3; darstellt,
mit der Maßgabe, daß, wenn R¹, R², R³ oder R&sup4; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen bedeutet, es nicht in Position 6 vorkommt;
R&sup9; jeweils unabhängig H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen bedeutet;
R¹&sup0; Niedrigalkyl, -C(R&sup7;)&sub2;-O-C-R&sup7; oder
darstellt;
r 1 bedeutet; und aus den restlichen Substituenten, die die ursprünglich für die Verbindungen der Formel I gegebenen Definitionen besitzen. Tabelle I Neue Tetrahydrocarbazolalkanester Verbindung (Bsp. 1) (-)-Isomeres (+)-Isomeres Verbindung (Bsp. 14) (Bsp. 19) 6-F(-)-Isomeres 6-F(+)-Isomeres
Die folgenden Reaktionsschemata erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Schema I Herstellung der Verbindungen der Formel I niedriges Alkanal Rückfluß
Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise durchgeführt werden in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie t-Butanol, i-Butanol, i-Propanol und dergleichen.
Die folgenden Ketone (1,2,4) der Struktur III sind in der Technik bekannt. Keton 3 wird leicht hergestellt durch Verfahren, die denen für die bekannten Ketone analog sind. TABELLE 2 Ketone der Formel III Nr. Struktur Referenz Ethyl-2-cyclohexanonacetat, käuflich erhältlich (Aldrich) Methyl-2-cyclohexanonpropional, G. Strok, A. Brizzolara, H. Landesman, J. Scmuszkovicz und R. Terrel Methyl-2-(2-cyclohexanon)-propionat, TABELLE 2 (Fortsetzung) Nr. Struktur Referenz Ethyl-4-methyl-2-cyclohexanonacetat
Die oben beschriebene Reaktionsfolge ist eine Anwendung der Fischerschen Indolsynthese. Zahlreiche Indolsynthesen wer,den in Übersichtsartikeln beschrieben, beispielsweise in "Heterocyclic Compounds" Band 25, Teil I, II, III, W.J. Houlihan (Hrgs.), Interscience, J.Wiley & Sons, N.Y., 1979. Geeignete Veränderungen der funktionellen Gruppen unter Anwendung von Reaktionsfolgen, die in solchen Übersichtsartikeln beschrieben sind, führen zu den erfindungsgemäßen Verbindungen. Schema II Herstellung der Hydrazinderivate (II) Toluol Rückfluß Z ist eine Abgangsgruppe, wie Cl, Br, I, Mesylat oder Tosylat.
Mit Bezug auf Schema II wird die Herstellung des Hydrazinausgangsmaterials erläutert anhand der Herstellung von 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(4-Methoxyphenyl)-hydrazin. Ein Gemisch aus 10 g p-Methoxyphenylhydrazin-Hydrochlorid, 75 ml Toluol und 11,5 ml Triethylamin wurde 60 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Dann wurden 7,1 g p-Chlorbenzylchlorid hinzugegeben. Nach 16stündigem Rühren unter Rückfluß wurde das Triethylamin-Hydrochlorid abfiltriert und mit Ethylether gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden in vacuo konzentriert und auf einer Silicagel-Säule (Hexan-Ethylacetat 9 : 1) chromatographiert, um 6,64 g 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(4-Methoxyphenyl)-hydrazin zu ergeben. Weitere Hydrazine, die ähnlich hergestellt werden, sind ebenfalls in Tabelle 3 unten angegeben. TABELLE 3 Hydrazine Verbindung Nr. Name der Verbindung 1-(4-Chlorbenzyl)-(4-fluorphenyl)-hydrazin-Hydrochlorid 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(3,5-dichlorphenyl)-hydrazin-Hydrochlorid 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(4-methoxyphenyl)-hydrazin-Hydrochlorid 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(2-methylphenyl)-hydrazin-Hydrochlorid Tabelle 3 (Fortsetzung) 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(4-methoxyphenyl)-hydrazin-Hydrochlorid 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(4-chlorphenyl)-hydrazin-Hydrochlorid 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(phenyl)-hydrazin-Hydrochlorid 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(4-bromphenyl)-hydrazin-Hydrochlorid 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(3-fluorphenyl)-hydrazin-Hydrochlorid 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-hydrazin-Hydrochlorid 1-(Benzylbenzyl)-1-(4-fluorphenyl)-hydrazin-Hydrochlorid 1-(4-Methoxybenzyl)-1-(4-fluorphenyl)-hydrazin-Hydrochlorid Tabelle 3 (Fortsetzung) 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-(4-fluorphenyl)-hydrazin-Hydrochlorid 1-[1-(Phenyl)-ethyl]-1-(4-fluorphenyl)-hydrazin-Hydrochlorid 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(2-fluorphenyl)-hydrazin-Hydrochlorid 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(4-isopropylphenyl)-hydrazin-Hydrochlorid 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(4-tertbutylphenyl)-hydrazin-Hydrochlorid 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(4-trifluormethylphenyl)-hydrazin-Hydrochlorid 1-(4-Chlorbenzyl)-1-)4-methylthiophenyl)-hydrazin-Hydrochlorid Tabelle 3 (Fortsetzung) 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(2-isopropylphenyl)-hydrazin-Hydrochlorid
Zur Herstellung bestimmter Ester, die für die Verbindungen der Formel I beispielhaft sind, kann es vorteilhaft sein, zuerst die Niedrigalkylester herzustellen, wie in Schema I erläutert. Die Hydrolyse dieser Niedrigalkylester durch herkömmliche Mittel, wie unter Verwendung von NaOH oder KOH in wäßrigem Ethanol, gefolgt von Ansäuern, liefert dann die entsprechenden Carbonsäuren VI, wie in Schema III erläutert. Die Carbonsäure wird dann mit einem Alkylierungsmittel R¹&sup0;-Z in Gegenwart einer geeigneten Base und eines Lösungsmittelgemisches umgesetzt, wie beispielsweise Na&sub2;CO&sub3; in Aceton oder Triethylamin in Dimethylformamid, um die Ester Ib herzustellen. Die Verbindungen 15, 16, 17, 20, 21, und 22 aus Tabelle I werden zweckmäßigerweise durch dieses Verfahren hergestellt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Ester der Formel I aus der Säure VI besteht in der Behandlung der letzteren mit einem Diazoalkan (beispielsweise Diazomethan) in einem geeigneten, nicht reaktiven Lösungsmittel, wie Ether oder Methanol, um einen Ester Ic zu erhalten. Weitere Verfahren sind aufgeführt bei Ogliaruso und Wolfe in Patai, The Chemistry of Acid Derivates, Supplement B, Wiley, New York, 1979, S. 411-436, was hier als Referenz mitangegeben ist. Schema III Herstellung von Verbindungen der Formel I Hydrolse Lösungsmittel Base
In den Fällen, in denen asymmetrische Zentren vorhanden sind, ist mehr als ein Stereoisomeres möglich, und es wird angenommen, daß alle möglichen isomeren Formen in den gezeigten planaren Strukturdarstellungen eingeschlossen sind. Optisch aktive (R)- und (S)-Isomere können aufgetrennt werden unter Anwendung herkömmlicher, dein Fachmann bekannter Techniken.
Unter den aufgetrennten Isomeren in Tabelle 1 sind die Ester der minus (-)-Säuren, die Verbindungen 3, 36, 38 und 40 bevorzugt. Schema IV Alternative Darstellung von Verbindungen der Formel I niedriger Alkohol Rückfluß Ester-Zwischenstufe Hydrolyse 1. V + Base 2. Ansäuern wie in Schema III Säure-Zwischenstufe
Schema IV erläutert eine alternative Synthese für die Verbindungen der Formel I. Gemäß diesem Schema wird eine Fischersche Indolsynthese durchgeführt unter Verwendung eines Phenylhydrazin IV und des Keton III, gefolgt von einer Hydrolyse. Die Säurezwischenstufe wird dann mit dein Reagens V N-benzyliert, vorzugsweise indem eine starke Base verwendet wird, wie Kalium-t-butoxid, um die Reaktion durchzuführen. Ansäuern des Reaktionsgemisches ergibt dann die Säure VI, die in die Verbindungen der Formel I, wie in Schema III angedeutet, umgewandelt werden kann. Schema V Herstellung von Sulfoxiden und Sulfonen der Verbindungen der Formel I unten R¹ wird ersetzt durch SR¹¹, S(O)R¹¹ oder S(O)&sub2;R¹¹
In Schema V wird ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel I erläutert, bei denen einer der Substituenten von R¹-R&sup4; ein Sulfoxid oder Sulfon ist. Dem Fachmann ist klar, daß ein Sulfoxid- oder Sulfonderivat von R&sup5; oder R&sup6; auf dieselbe Weise hergestellt werden könnte.
Ester Id (ein Vertreter von I) wird hergestellt gemäß Schema I oder III. Die Behandlung von Id mit einer begrenzten Menge eines Oxidationsmittels, wie m-Chlorperbenzoesäure, ergibt den Sulfoxidester Ie. Die weitere Behandlung von Ie mit dem Oxidationsmittel oder die Behandlung von Id mit einem Überschuß (> 2 Äq.) des Oxidationsmittels ergibt den Sulfonester If. Schema VI Herstellung der Hydrazinderivate IV
Unter Bezugnahme auf Schema VI wird die Herstellung von Hydrazinausgangsmaterialien erläutert anhand der Herstellung von 4-Methylthiophenylhydrazin-Hydrochlorid. 4-Methylthioanilin (13,9 g) wurde tropfenweise zu kalter HCl (6 n) (50 ml) gegeben und 5 Minuten lang in einem Eisbad gerührt. Eine Lösung aus NaNO&sub2; in Wasser (7,25 g, 15 ml) wurde dann tropfenweise zugegeben und 15 Minuten lang gerührt. Das kalte Diazoniumsalz wurde dann in eine gerührte, kalte Lösung aus Na&sub2;S&sub2;O&sub4; in Wasser (50 g, 250 ml) eingeleitet. Nach 20 Minuten wurde Ether (200 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch mit NaOH (10 n) basisch gemacht. Die etherische Schicht wurde abdekantiert, mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, und HCl-Gas wurde durch die etherische Lösung geleitet, um das Hydrochloridsalz zu bilden, welches ausfiel. Nach dem Filtrieren wurden 7,0 g reines Endprodukt erhalten. Weitere, auf ähnliche Weise hergestellte Hydrazine sind ebenfalls in Tabelle 4 unten gezeigt. TABELLE 4 HYDRAZINE Nr. Name der Verbindung 4-Methylthiophenylhydrazin-Hydrochlorid 2-Isopropylphenylhydrazin-Hydrochlorid 2-Methylthiophenylhydrazin-Hydrochlorid 2,4-Dimethylthiophenylhydrazin-Hydrochlorid 4-Methyoxy-2-methylphenylhydrazin-Hydrochlorid
Die Prostaglandin-Antagonisteneigenschaften der erfindungsgemäßen Präparate und Verbindungen können durch den unten beschriebenen, biologischen Test gezeigt werden.

Antagonisten-induzierte Bronchiokonstriktion in anästhesierten Meerschweinchen (Konzett-Rossler)

Männliche Meerschweinchen vom Stamm Hartley (350-500 g) werden mit Urethan anästhesiert (1,5 g/kg i.p.). Es wird Succinylcholinchlorid (5 mg/kg s.c.) verabreicht, um die spontane Atmung zu unterdrücken und mit 60 Zügen/Minute künstlich beatmet. Die Veränderungen im Insufflationsdruck (Widerstand gegen die Inflation) werden gemessen, indem ein PM-E5-Differential-Druckübertragungsgerät von Stathain verwendet wird und sie auf einem R-Dynograph vom Typ Beckinan aufgezeichnet werden. Die Zunahmen im Insufflationsdruck werden in 20minütigen Intervallen mit intravenösen Bolusinjektionen von Arachidonsäure (0,5 mg/kg) oder U-44069 (15(S)-Hydroxy-9α, 11α-(epoxymethano)-prosta-5-cis- 13-trans-dienonsäure) (stabiles Prostaglandinendoperoxid- Analogon) (2 ug/kg) induziert. Nachdem mindestens 2 reproduzierbare Kontrollantworten auf den zu testenden Antagonisten erhalten worden waren, wird die antagonistische Aktivität der Testverbindung bestimmt. Um die antagonistische Aktivität zu prüfen, wird die Testverbindung (in Lösung oder Suspension) oder das Arzneimittelvehikel (1 mg/kg) intravenös in kumulativen Dosen 5 Minuten vor jeder anschließenden Provokation mit dem Antagonisten verabreicht. Die Abnahmen in den Antworten auf den Antagonisten werden als Prozent der Kontrollantworten berechnet, die unmittelbar vor der anfänglichen Antagonisten- oder Vehikeldosis auftraten. Die ED&sub5;&sub0;-Werte (Dosis, die erforderlich ist, um die Zunahme des Insufflationsdruckes um 50 Prozent zu hemmen) werden durch die Regressionsanalyse berechnet.
In Abänderung des Tests wird die Testverbindung als Einzeldosis intraduodenal (injiziert in das Duodenum, das zuvor einer ventralen Mittellinieninzision ausgesetzt worden war) 10 Minuten vor einer Provokation mit Arachidonsäure (0,5 mg/kg) oder U-44069 (2 ug/kg) verabreicht. Die Provokation mit dem Antagonisten wird 10 Minuten nach der Verabreichung des Antagonisten und alle 20 Minuten danach für eine Dauer von bis zu 2 Stunden fortgesetzt. Die Verringerung der Antwort nach der Arzneimittelgabe wird berechnet als Prozent der Kontrollantwort vor der Arzneimittelgabe. Diese Abänderung des Tests erlaubt außerdem die Bewertung der Antagonisten mit einem verzögerten Einsetzen der Wirkung.
Die Verbindungen der Formel I können getestet werden, indem der folgende Test angewendet wird, um ihre Aktivität auf die Hemmung der Leukotrienbiosynthese bei Säugern zu bestimmen.

Peritonealer polymorphonuclearer (PMN) Leukocytentest mit Ratten

Ratten unter Ethernarkose werden 8 ml einer Suspension aus Natriumcaseinat (6 g in ca. 50 ml Wasser) injiziert. Nach 15 bis 24 Stunden wurden die Ratten getötet (CO&sub2;) und die Zellen aus der Bauchhöhle gewonnen, indem eine Waschung mit 20 ml Puffer (Eagels MEM, welcher 30 mM HEPES enthält, eingestellt auf pH 7,4 mit NaOH) durchgeführt wird. Die Zellen werden pelletiert (350·g, 5 Minuten), in Puffer unter kräftigem Rühren resuspendiert, durch Linsenpapier filtriert, erneut zentrifugiert und schließlich in Puffer in einer Konzentration von 10 Zellen/ml resuspendiert. Ein 500 ul-Aliquot PMN-Suspension und die Testverbindung werden 2 Minuten lang bei 37ºC vorinkubiert, worauf sich eine Zugabe von 10 uM A-23187 anschloß. Die Suspension wird für weitere 4 Minuten gerührt, dann wird ein Biotest auf den LTB&sub4;-Gehalt durchgeführt, indem ein Aliquot bei 37ºC zu einer zweiten 500 ul-Portion PMN hinzugegeben wird. Das während der ersten Inkubation produzierte LTB&sub4; verursacht eine Aggregation des zweiten PMN, welches als Veränderung der Lichttransmission gemessen wird. Die Größe des Testaliquots wird gewählt, um eine submaximale Transmissionsänderung (gewöhnlich -70%) für die unbehandelte Kontrolle zu ergeben. Der Prozentsatz der Hemmung der LTB&sub4;-Bildung wird berechnet aus dem Verhältnis der Transmissionsänderung in der Probe zur Transmissionsänderung in der Kontrolle ohne die Verbindung.
Die Zellschutzaktivität einer Verbindung kann sowohl bei Tieren als auch beim Menschen beobachtet werden, indem der vergrößerte Widerstand der Magen-Darm-Schleimhaut auf schädliche Einwirkungen starker Irritantien festgestellt wird, beispielsweise auf die ulcusfördernden Wirkungen von Aspirin oder Indomethacin. Zusätzlich zu der schwächenden Wirkung nicht-steroidaler antiinflammatorischer Arzneimittel auf den Magen-Darm-Trakt zeigen Tierversuche, daß die Zellschutzverbindungen gastrische Läsionen verhindern, die durch eine orale Verabreichung starker Säuren, starker Basen, Ethanol, hypertonischer Salzlösungen und dergleichen hervorgerufen worden sind.
Zwei Test können verwendet werden, um die Zellschutzfähigkeit zu messen. Diese Tests sind folgende: (A) ein Test auf eine durch Ethanol hervorgerufene Läsion und (B) ein Test auf einen durch Indomethacin hervorgerufenen Ulcus werden in der EP 140 684 beschrieben.
Die Größe einer prophylaktischen oder therapeutischen Dosis einer Verbindung der Formel I ändert sich natürlich je nach Natur oder Schwere des zu behandelnden Zustandes und je nach der bestimmten Verbindung der Formel I und ihres Verabreichungsweges. Im allgemeinen liegt der tägliche Dosisbereich für die antiasthmatische, antiallergische oder antithrobotische Anwendung innerhalb des Bereiches von etwa 0,01 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht des Säugers.
Die genaue Menge einer Verbindung der Formel I, die als Zellschutzmittel verwendet wird, hängt inter alia davon ab, ob sie verabreicht wird zur Heilung geschädigter Zellen oder zur Vermeidung eines zukünftigen Schadens, von der Natur der geschädigten Zellen (z. B. eines gastrointestinalen Ulcuswachstums im Vergleich zu einer nephrotischen Nekrose) und von der Natur des kausativen Mittels. Ein Beispiel zur Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Vermeidung eines zukünftigen Schadens ist die Verabreichung in Verbindung mit einem nicht-steroiden, antiinflammatorischen Arzneimittel (beispielsweise Indomethacin).
Der wirksame tägliche Dosierungsspiegel für die Verbindungen der Formel I, die den Zellschutz bei Säugern hervorrufen, insbesondere bei Menschen, liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 0,002 mg/kg bis etwa 100 mg/kg, vorzugsweise bei etwa 0,02 mg/kg bis 30 mg/kg. Die Dosis kann verabreicht werden in einer Einzeldosis oder in aufgeteilten individuellen Dosen.
Jeder geeignete Verabreichungsweg kann angewendet werden, um einem Säuger, insbesondere einem Menschen, eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I zu verabreichen. Beispielsweise können Verabreichungswege angewendet werden, wie oral, rektal, topisch, parenteral, okular, nasal, buccal, intravenös und dergleichen. Dosierungsformen schließen ein Tabletten, Lutschpastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln, Cremen, Salben, Aerosole und dergleichen.
Die pharmazeutischen, erfindungsgemäßen Präparate umfassen eine Verbindung der Formel I als aktiven Bestandteil oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und können ebenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und gegebenenfalls weitere therapeutische Bestandteile enthalten. Die Bezeichnung "pharmazeutisch verträgliches Salz" bezieht sich auf Salze, die aus pharmazeutisch verträglichen, nicht toxischen Basen hergestellt worden sind, einschließlich anorganischer Basen und organischer Basen.
Die Präparate schließen ein Präparate, die geeignet sind für die orale, rektale, ophthalmische, pulmonare, nasale, dermale, topische oder parenterale (einschließlich der subkutanen, intramuskulären und intravenösen) Verabreichung, obwohl der am meisten geeignete Weg in irgendeinem gegebenen Fall von der Natur und Schwere der Bedingungen, die zu behandeln sind, und von der Natur des aktiven Bestandteiles abhängt. Sie können zweckmäßigerweise in Einheitsdosierungsformen dargereicht und durch irgendeine der in der pharmazeutischen Technik gut bekannten Verfahren hergestellt werden.
Für die Anwendung, bei der ein Präparat zur intravenösen Verabreichung eingesetzt wird, liegt der geeignete Dosisbereich für die antiasthmatische oder antiallergische Anwendung im Bereich von etwa 0,01 mg bis etwa 20 mg (vorzugsweise von etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg) einer Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht pro Tag und für die Anwendung als Zellschutz im Bereich von etwa 0,002 mg bis 100 mg (vorzugsweise von etwa 0,02 mg bis etwa 30 mg und mehr bevorzugt von etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg) einer Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht pro Tag. Im Falle, bei dem ein orales Präparat angewendet wird, liegt eine geeignete Dosis für die antiasthmatische oder antiallergische Anwendung zum Beispiel im Bereich von etwa 1 bis etwa 100 mg einer Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise von etwa 5 mg bis etwa 40 mg pro kg und für die Anwendung als Zellschutz von etwa 0,02 mg bis etwa 100 mg (vorzugsweise von etwa 0,1 mg bis etwa 30 mg und betrug vorzugsweise etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg) einer Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht pro Tag.
Zur Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckmäßigerweise in Form einer Aerosol- Spraydarreichungsform aus unter Druck stehenden Packungen oder aus einem Zerstäuber oder als Puder abgegeben, welches formuliert sein kann als Patrone, aus dem das Pulverpräparat mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung inhaliert werden kann. Dies ist das bevorzugte Abgabesystein für die Inhalation einer abgemessenen Dosis Inhalationsaerosol (MDI), welches formuliert sein kann als Suspension oder Lösung in Fluorkohlenwasserstofftreibgasen.
Geeignete topische Formulierungen der Verbindung I schließen ein transdermale Vorrichtungen, Aerosole, Cremen, Salben, Lotionen, Zerstäubungspulver und dergleichen.
Zur praktischen Anwendung kann eine Verbindung der Formel I kombiniert werden als aktiver Bestandteil in einer innigen Mischung mit einem pharmazeutischen Trägerstoff gemäß den herkömmlichen, pharmazeutischen Kompoundierungstechniken. Der Trägerstoff kann je nach Zubereitungsform, die zur Verabreichung gewünscht wird, eine große Anzahl von Formen annehmen, z. B. oral oder parenteral (einschließlich intravenös). Bei der Zubereitung der Präparate für die orale Dosierungsform kann irgendeines der herkömmlichen pharmazeutischen Medien eingesetzt werden, wie beispielsweise Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Farbstoffe und dergleichen, im Falle von oralen, flüssigen Präparationen, beispielsweise Suspensionen, Elixiere und Lösungen oder Trägerstoffe, wie Stärken, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Entmischungsmittel und dergleichen, im Falle von oralen, festen Präparationen, beispielsweise Pulver, Kapseln und Tabletten. Wegen ihrer Leichtigkeit der Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einheitsdosierungsform dar, bei der tatsächlich feste pharmazeutische Trägerstoffe eingesetzt werden. Auf Wunsch können die Tabletten mit Zucker beschichtet sein oder durch Standardverfahren enterisch beschichtet werden.
Zusätzlich zu den herkömmlichen Dosierungsformen, die oben erläutert wurden, können die Verbindungen der Formel I auch durch kontrollierte Freisetzungsmittel und/oder Spendervorrichtungen verabreicht werden, wie durch jene, die in den US- Patentschriften Nr. 3 845 770, 3 916 899, 3 536 809, 3 598 123, 3 630 200 und 4 008 719 beschrieben sind, deren Beschreibungen hier als Referenz mitangegeben sind.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Einheiten, wie Kapseln, Päckchen oder Tabletten dargereicht werden, wobei jedes eine zuvor bestimmte Menge des aktiven Inhaltsstoffes als Pulver oder Granulate oder als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit, einer nicht wäßrigen Flüssigkeit, einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder flüssigen Wasser-in-Öl-Emulsion enthält. Solche Präparate können hergestellt werden durch irgendeines der Verfahren der Pharmazie, jedoch schließen alle Verfahren die Stufe ein, daß der aktive Bestandteil mit dem Träger in Verbindung gebracht wird, der aus einem oder mehreren notwendigen Bestandteilen besteht. Im allgemeinen werden die Präparate hergestellt, indem der aktive Bestandteil mit den flüssigen Trägern oder den fein verteilten, festen Trägern oder mit beiden einheitlich und innig vermischt wird und dann, wenn nötig, das Produkt zu der gewünschten Darreichungsform geformt wird. Beispielsweise kann eine Tablette hergestellt werden durch Komprimieren oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Zusatzbestandteilen. Komprimierte Tabletten können hergestellt werden, durch Komprimieren in einem geeigneten Gerät des aktiven Bestandteils in frei fließender Form, wie als Pulver oder Körnchen, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünner, oberflächenaktiven Mittel oder Dispersionsmittel. Geformte Tabletten können hergestellt werden, indem ein Gemisch der pulverförmigen Verbindung, die mit einem inerten, flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine gebildet wird. Wünschenswerterweise enthält jede Tablette etwa 2,5 bis etwa 500 mg des aktiven Bestandteils und jedes Päckchen oder jede Kapsel enthält etwa 2,5 bis etwa 500 mg des aktiven Bestandteiles.
Es folgen Beispiele repräsentativer, pharmazeutischer Dosierungsformen für die Verbindungen der Formel I:
Injizierbare Suspension (I.M.) mg/ml
Verbindung der Formel I 2,0
Methylcellulose 5,0
Tween 80 0,5
Benzylalkohol 9,0
Benzalkoniumchlorid 1,0
Wasser zur Injektion auf ein Gesamtvolumen von 1 ml
Tablette mg/Tablette
Verbindung der Formel I 25,0
Mikrokristalline Cellulose 415,0
Providon 14,0
Vorgelatinierte Stärke 43,5
Magnesiumstearat 2,5
500
Kapsel mg/Kapsel
Verbindung der Formel I 25,0
Lactosepulver 573, 5
Magnesiumstearat 1,5
600
Zusätzlich zu den Verbindungen der Formel I können die erfindungsgemäßen, pharmazeutischen Präparate auch weitere aktive Bestandteile enthalten, wie nicht-steroide antiinflammatorische Arzneimittel (NSAIDs), periphere, analgetische Mittel, wie Zomepirac, Diflunisal und dergleichen, Cyclooxygenasehemmstoffe, Leukotrienantagonisten, Leukotrienbiosynthesehemmstoffe, H&sub2;-Rezeptorantagonisten, Antihistaminika, Prostaglandinantagonisten, ACE-Hemmstoffe und Thromboxansynthetasehemmstoffe. Das Gewichtsverhältnis der Verbindung der Formel I zu dein zweiten aktiven Bestandteil kann sich ändern und hängt von der wirksamen Dosis eines jeden Bestandteiles ab. Im allgemeinen wird jeweils die wirksame Dosis verwendet. Somit wird sich beispielsweise, wenn eine Verbindung der Formel I mit einem zweiten aktiven Bestandteil kombiniert wird, das Gewichtsverhältnis der Verbindung der Formel I zu dem zweiten aktiven Bestandteil im allgemeinen von etwa 1000:1 bis etwa 1 : 1000, vorzugsweise von 200 : 1 bis 1 : 200, verändern. Kombinationen einer Verbindung der Formel I und weiterer aktiver Bestandteile liegen im allgemeinen innerhalb des zuvor genannten Bereiches, jedoch sollte in jedem Falle eine wirksame Dosis eines jeden aktiven Bestandteiles verwendet werden.
NSAIDs können in fünf Gruppen eingeteilt werden:
(1) Propionsäurederivat
(2) Essigsäurederivate
(3) Fenaminsäurederivate
(4) Biphenylcarbonsäurederivate und
(5) Oxicame
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. NSAIDs, die innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen, sind die, die in der EP 140 684 beschrieben sind.
Pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der Formel I umfassen, können ferner weitere Hemmstoffe der Biosynthese der Leukotriene enthalten, wie sie beispielsweise beschrieben sind in der EP 138 481 (24. April 1985), der EP 115 394 (8. August 1984), der EP 136 893 (10. April 1985) und der EP 140 709 (8. Mai 1985), die hier als Referenz mitberücksichtigt sind.
Die Verbindungen der Formel I können auch verwendet werden in Kombination mit Leukotrienantagonisten, wie beispielsweise mit denen, die in der EP 106 565 (25. April 1984) und der EP 104 885 (4. April 1984) beschrieben sind, die hier als Referenz mitangegeben sind, und mit weiteren in der Technik bekannten Verbindungen, wie mit denen, die beschrieben sind in den europäischen Patentanmeldungen Nrn. 56 172 und 61 800 und in der UK-Patentbeschreibung Nr. 2 058 785, die hier als Referenz berücksichtigt sind.
Die pharmazeutischen Präparate, die Verbindungen der Formel I enthalten, können auch als zweiten aktiven Bestandteil weitere Prostaglandinantagonisten enthalten, wie jene, die in der europäischen Patentanmeldung 11 067 (28. Mai 1980) beschrieben sind oder weitere Thromboxanantagonisten wie jene, die in der US 4 237 160 beschrieben sind. Sie können weiterhin Histidindecarboxylasehemmstoffe enthalten, wie α-Fluormethylhistidin, beschrieben in der US 4 325 961. Die Verbindungen der Formel I können ferner vorteilhafterweise kombiniert werden mit einem H&sub1;- oder H&sub2;-Rezeptorantagonisten, wie beispielsweise mit Benadryl, Dramamin, Histadyl, Phenergan, Terfenadin, Acetamazol, Cimetidin, Ranitidin, Famotidin, Aminothiadiazolen, beschrieben in der EP 40 696 (2. Dezember 1981) und ähnlichen Verbindungen wie jenen, die beschrieben sind in den US-Patentschriften Nr. 4 283 408, 4 362 736, 4 394 508 und der anhängigen Anmeldung USSN 301 616, eingereicht am 14. September 1981. Die pharmazeutischen Präparate können außerdem einen K&spplus;/H&spplus;- ATPase-Hemmstoff enthalten, wie Omeprazol, beschrieben in der US-Patentschrift 4 255 431 und dergleichen. Verbindungen von I können in geeigneter Weise kombiniert werden mit den meisten Zellstabilisatoren wie 1,3-Bis(2- carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan und mit verwandten Verbindungen, die beschrieben sind in den britischen Patentbeschreibungen 1 144 905 und 1 144 905. Ein weiteres nützliches pharmazeutisches Präparat umfaßt die Verbindungen der Formel I in Verbindung mit Serotonin- Antagonisten, wie beispielsweise Methysergid und den Serotonin-Antagonisten, die beschrieben sind in Nature, Band 316, Seiten 126-131, 1985, und dergleichen. Jede der Referenzen, die in diesem Kapitel erwähnt werden, wird hier als Referenz berücksichtigt.
Wenn der zweite aktive Bestandteil in den erfindungsgemäßen Präparaten ein Thromboxansynthetase-Hemmstoff ist, kann ein solcher Hemmstoff dergestalt sein, wie er beschrieben wird in der UK 2 038 821 (z. B. UK 37 248 und Dazoxiben Hydrochlorid), U.S.P. 4 217 357 (z. B. UK 34 787), U.S.P. 4 444 775 (z. B. CGS 13 080), U.S.P. 4 226 878 (z. B. ONO 046), U.S.P. 4 495 357 (z. B. U 63 557A), U.S.P. 4 273 782 (z. B. UK-38 485) oder EP 98 690 (z. B. CV-4 151).
Eine Ausführungsform der Erfindung ist ein kardiovaskuläres Präparat, das zur Behandlung der arteriellen Thrombose nützlich ist, welches eine Antithromboseverbindung der Formel I umfaßt.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein kardiovaskuläres Präparat, das zur Behandlung der arteriellen Thrombose geeignet ist, welches umfaßt: (1) die oben definierte Verbindung gegen Thrombose der Formel I und (ii) eine Enzymhemmstoff-Verbindung, die Angiotensin umwandelt (ACE), welche der Gruppe angehört:
Carboxyalkyldipeptidderivate, Captopril [1-(3-Mercapto-2- methyl-1-oxopropyl)-L-prolin], 2-[N-(S)-1-Ethoxycarbonyl-3- phenylpropyl)-S-alanyl]-cis,endo-2-azabicyclo[3,3,0]octan- 3(S)-carbonsäure, N-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)- L-alanyl-N-(2-indanyl)-glycin, 1-(N-[(S)-1-Ethoxycarbonyl- 3-phenylpropyl]-L-alanyl)-cis,syn-octahydro-(H-indol-2-S)carbonsäure, 2-(N-[(S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L- alanyl)-1,2,3,4-tetrahydro-iso-isoquinolin-3(S)-carbonsäure und 1-Carboxymethyl-3 (S)-(1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5,-tetrahydro-1H[1]-benzazepin-2-on.
Insbesondere ist die Klasse der ACE-Hemmstoffe, von denen herausgefunden wurde, daß sie eine potenzierende Wirkung aufweisen, wenn sie zusammen mit Verbindungen der Formel I verwendet werden, jene, die in der US-Patentschrift 4 374 829 beschrieben wird, die auch Verfahren zu ihrer Herstellung beschreibt, wobei die Patentschrift hier als Referenz mitberücksichtigt ist. Von den in der US- Patentschrift 4 374 829 beschriebenen Carboxyalkyldipeptiden sind N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-3- phenylpropyl]-L-alanyl-L-prolin, auch bekannt als und hier als Enalapril bezeichnet; N-[1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl]- L-alanyl-L-prolin auch bekannt als und hier als Enalaprildiacid bezeichnet und Na-[1-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl]-L-lysyl-L-prolin, auch bekannt als und hier als Lisinapril bezeichnet, jene die für die Verbindung von besonderem Interesse sind.
Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat kann verschiedene Mengen von (i) der Verbindung gegen Thrombose mit der Formel I und (ii) antihypertensiven ACE-Hemmstoff- Verbindungen enthalten. Das Gewichtsverhältnis von (i) zu (ii) kann im Bereich von etwa 25 : 1, vorzugsweise von etwa 10 : 1, liegen. Zusätzlich zu den aktiven Bestandteilen von (i) allein oder von (i) und (ii) in Kombination können die erfindungsgemäßen Präparate, wenn nötig oder gewünscht, auch herkömmliche, pharmazeutisch verträgliche Kompoundierungsbestandteile enthalten. Solche Bestandteile werden im allgemeinen als Trägerstoffe oder Verdünner bezeichnet. Herkömmliche Verfahrensweisen zur Herstellung solcher Präparate in geeigneten Dosierungsformen können verwendet werden. Wie auch immer die Dosierungsform ist, wird sie eine pharmazeutisch wirksame Menge des erfindungsgemäßen Präparates enthalten.
Die Kombinationspräparate können oral oder anderweitig als oral verabreicht werden, z. B. parenteral, durch Insufflation, topisch, rektal etc., wobei geeignete Dosierungsformen verwendet werden, z. B. Tabletten, Kapsel, Suspensionen, Lösungen und dergleichen, zur oralen Verabreichung, Suspensionsemulsionen und dergleichen zur parenteralen Verabreichung, Lösungen zur intravenösen Verabreichung und Salben, Transdermalpflaster und dergleichen zur topischen Verabreichung. Diese Präparate sind wie die diskutierten Präparaten formuliert.
Die Behandlungsdosis für Menschen für eine kardiovaskuläre Anwendung kann, wie es nötig ist, verändert werden. Im allgemeinen können die täglichen Dosen des erfindungsgemäßen Präparates im Bereich von etwa 6 000 bis etwa 10 mg, vorzugsweise von etwa 3 000 bis etwa 20 mg liegen.
Die Menge des aktiven Bestandteiles, welcher mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosierungsform für die kardiovaskuläre Anwendung herzustellen, ändert sich je nach dein zu behandelnden Wirt und der speziellen Verabreichungsart. Beispielsweise kann eine zur oralen Verabreichung beabsichtigte Formulierung 5 mg bis 5 g der aktiven Mittel enthalten, die mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge Trägermaterial kompoundiert sind, welches sich von etwa 5 bis etwa 95% der Gesamtzusammensetzung ändern kann. Einheitsdosierungsformen enthalten im allgemeinen zwischen etwa 20 mg bis etwa 500 mg aktive Bestandteile.
Selbstverständlich hängt der spezielle Dosisspiegel für irgendeinen bestimmten Patienten jedoch von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich der Aktivität der speziellen Verbindung, die eingesetzt wird, Alter, Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, Geschlecht, Diät, Verabreichungszeit, Verabreichungsweg, Expressionsgeschwindigkeit, Arzneimittelkombination und der Schwere der bestimmten zu therapierenden Krankheit.
Das erfindungsgemäße Präparat hemmt die Thrombocytenakkumulation an der geschädigten Endotheloberfläche über die Verbindung der Formel I. Diese inhibitorische Wirkung wird durch die Anwesenheit der antihypertensiven Verbindung verstärkt.
Somit sind die erfindungsgemäßen Präparate nützlich bei der Behandlung der Thrombose. Ferner sind sie nützlich bei der Handhabung von akutem und chronischem kongestivem Herzversagen und für die Begrenzung des Schadens durch einen Myokardinfarkt.
Die in vivo-Prüfung des erfindungsgemäßen Präparates mit Testtieren (Kaninchen) kann verwendet werden, um zu zeigen, daß dieses Präparat pharmazeutisch wirksam ist bei der Verringerung der arteriellen Thrombusbildung, die auf Thrombozyten zurückzuführen ist.
Um die Potenzierung der antihypertensiven Verbindung auf die Antithrombose-Verbindung der Formel I, die das erfindungsgemäße Kombinationspräparat umfaßt, zu zeigen, kann die Wirkung dieser Verbindungen auf Testtiere (Kaninchen) separat und dann in Kombination bestimmt werden. Die Wirkung einer unterschiedlichen Klasse von antihypertensiven Mitteln einzeln und in Kombination mit der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I kann zu Vergleichszwecken ebenfalls bestimmt werden. Die eingesetzten Verfahren sind beschrieben in der US-Patentschrift 4 558 037, die hier als Referenz berücksichtigt ist.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne jedoch den Umfang der Erfindung darauf zu begrenzen.
Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Beispiel 1

Ethyl-9-chlorbenzyl-6-fluor-1,12,3,4-tetrahydrocarbazol-1- yl-acetat

Zu 3,50 g 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(4-fluorphenyl)-hydrazin- Hydrochlorid in 70 cc Isopropanol wurden 2,23 g Ethyl-2- cyclohexanonacetat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde anschließend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether suspendiert. Das feste Material wurde dann abfiltriert. Das etherische Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der resultierende Sirup wurde auf Silicagel chromatographiert, um 2,8 g (42%) der Titelverbindung zu ergeben.
1H-NMR d: 1,25 (t, 3H, Co&sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 1,80-2,00 (m, 4H); 2,35-2,85 (m, 4H); 3,38 (m, 1H); 4,10 (q, 2H, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 5,28 (2d, 2H, ArCH&sub2;); 6,80-7,30 (m, 7H, Ar).

Beispiel 2

Methyl-3-(9-p-chlorbenzyl-6-fluor-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-1-yl)-propanoat

Die Titelverbindung wird hergestellt, indem die Verfahrensweise aus Beispiel 1 befolgt wird, jedoch wird die Titelverbindung hergestellt unter Verwendung von 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(4-fluorphenyl)-hydrazin-Hydrochlorid und Methyl-2-cyclohexanonprionat als Ausgangsmaterialien.

Beispiel 3

Methyl-3-(9-p-chlorbenzyl-6-methoxy-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-1-yl)-propanoat

Die Titelverbindung wird hergestellt, indem die Verfahrensweise aus Beispiel 1 befolgt wird, jedoch unter Verwendung von 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(4-methoxyphenyl)-hydrazin-Hydrochlorid und Methyl-2-cyclohexanonpropionat als Ausgangsmaterialien.

Beispiel 4

Ethyl-9-p-chlorbenzyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 1-yl-acetat

Die Titelverbindung wird hergestellt, indem die Verfahrensweise aus Beispiel 1 befolgt wird, jedoch unter Verwendung von 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(4-methoxyphenyl)hydrazin-Hydrochlorid und Ethyl-2-cyclohexanonacetat als Ausgangsmaterialien.

Beispiel 5

Ethyl-9-benzyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-ylacetat

Die Titelverbindung wird hergestellt, indem die Verfahrensweise aus Beispiel 1 befolgt wird, jedoch unter Verwendung von 1-(Benzyl)-1-(4-fluorphenyl)-hydrazin- Hydrochlorid und Ethyl-2-cyclohexanonacetat als Ausgangsmaterialien.
¹H-NMR d: 1,15 (t, 3H, Co&sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 1,80-2,00 (m, 4H); 2,38-2,85 (m, 4H); 3,45 (m, 1H); 4,10 (g, 2H, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 5,30 (2d, 2H, ArCH&sub2;); 6,78-7,25 (m, 8H, Ar).

Beispiel 6

Ethyl-9-methoxybenzyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1- yl-acetat

Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Befolgen der Verfahrensweisen aus Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1-(4-Methoxybenzyl)-1-(4-fluorphenyl)-hydrazin- Hydrochlorid und Ethyl-2-cyclohexanonacetat als Ausgangsmaterialien.
¹H-NMR d: 1,15 (t, 3H, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 1,80-1,95 (m, 4H); 2,40-2,85 (m, 4H); 3,63 (m, 1H); 3,75 (s, 3H, OCH&sub3;); 4,13 (q, 2H, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;): 5.25 (2d, 2H, ArCH&sub2;); 6,758-7,25 (m, 7H, Ar).

Beispiel 7

Ethyl-9-(3,4 Dichlor)-benzyl-6-fluor-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat

Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Befolgen der Verfahrensweisen aus Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-(4-fluorphenyl)-hydrazin- Hydrochlorid und Ethyl-2-cyclohexanonacetat als Ausgangsmaterialien.
¹H-NMR d: 1,15 (t, 3H, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 1,80-2,00 (m, 4H); 2,30-2,85 (m, 4H); 3,35 (m, 1H); 4,15 (q, 2H, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;): 5.25 (2d, 2H, ArCH&sub2;); 6,70-7,45 (m, 6H, Ar).

Beispiel 8

Ethyl-9-[1-(1-phenyl)-ethyl]-6-fluor-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat

Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Befolgen der Verfahrensweisen aus Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1-[1-Phenyl)-ethyl]-1-(4-fluorphenyl)-hydrazin- Hydrochlorid und Ethyl-2-cyclohexanonacetat als Ausgangsmaterialien.
¹H-NMR d: 1,15 (t, 3H, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 1,80-2,00 (m, 4H); 2,05 (d, 3H, Ar-CH-Me); 2,50-2,85 (m, 4H); 4,55 (m, 1H); 4,20 (q, 2H, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;): 5.65 (q, 1H, Ar- CH&sub2;CH&sub3;); 6,60-7,40 (m, 8H, Ar).

Beispiel 9

Ethyl-9-p-Chlorbenzyl-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1- yl-acetat

Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Befolgen der Verfahrensweisen aus Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(phenyl)-hydrazin-Hydrochlorid und Ethyl-2-cyclohexanonacetat als Ausgangsmaterialien. ¹H-NMR d: 1,25 (t, 3H, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 1,80-2,00 (m, 4H); 2,38-2,88 (m, 4H); 3,40 (m, 1H); 4,15 (g, 2H, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 4,30 (2d, 2H, ArCH&sub2;); 6,85-7,55 (m, 8H, Ar).

Beispiel 10

Ethyl-9-p-chlorbenzyl-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1- yl-acetat

Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Befolgen der Verfahrensweisen aus Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(4-chlorphenyl)-hydrazin- Hydrochlorid und Ethyl-2-cyclohexanonacetat als Ausgangsmaterialien.
¹H-NMR d: 1,25 (t, 3H, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 1,80-2,00 (m, 4H); 2,35-2,85 (m, 4H); 3,40 (m, 1H); 4,15 (q, 2H, ArCH&sub2;); 6,82-7,50 (m, 7H, Ar).

Beispiel 11

Ethyl-9-p-chlorbenzyl-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 1-yl-acetat

Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Befolgen der Verfahrensweisen aus Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(2-methylphenyl)-hydrazin- Hydrochlorid und Ethyl-2-cyclohexanonacetat als Ausgangsmaterialien.
¹H-NMR d: 1,30 (t, 3H, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 2,00-2,25 (m, 4H); 2,60-3,15 (m, 4H); 3,58 (m, 1H); 4,40 (g, 2H, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 5,78 (2d, 2H, ArCH&sub2;); 6,95-7,65 (m, 7H, Ar).

Beispiel 12

Ethyl-6-brom-9-p-chlorbenzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1- yl-acetat

Die Titelverbindung wird hergestellt unter Befolgen der Verfahrensweisen aus Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(4-Bromphenyl)-hydrazin- Hydrochlorid und Ethyl-2-cyclohexanonacetat als Ausgangsmaterialien.

Beispiel 13

Methyl-2-(9-p-chlorbenzyl-6-fluor-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-1-yl)-acetat

Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Befolgen der Verfahrensweisen aus Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(4-fluorphenyl)-hydrazin- Hydrochlorid und Methyl-2-cyclohexanonpropionat als Ausgangsmaterialien.
¹H-NMR d: 0,98 (d, 3H, CH&sub3;-CH-CO&sub2;Me); 1,72-2,00 (m, 4H); 2,60-2,85 (m, 3H); 3,35 (m, 1H); 3,64 (s, 3H, CO&sub2;Me); 5,27 (2d, 2H, Ar-CH&sub2;); 6,75-7,25 (m, 7H, Ar).

Beispiel 14

Ethyl-9-p-chlorbenzyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1- yl-acetat

Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Befolgen der Verfahrensweisen aus Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(2-fluorphenyl)-hydrazin- Hydrochlorid und Ethyl-2-cyclohexanonacetat als Ausgangsmaterialien.
¹H-NMR d: 1,25 (td, 3H, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 1,50-2,00 (m, 4H); 2,38-2,95 (m, 4H); 3,38 (m, 1H); 4,15 (g, 2H, CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 5,45 (2d, 2H, ArCH&sub2;); 6,78-7,40 (m, 7H, Ar).

Beispiel 15

Ethyl-9-p-chlorbenzyl-5,7-dichlor-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat

Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Befolgen der Verfahrensweisen aus Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(3,5-Dichlorphenyl)-hydrazin- Hydrochlorid und Ethyl-2-cyclohexanonacetat als Ausgangsmaterialien.

Beispiel 16

Ethyl-9-p-chlorbenzyl-6,8-dichlor-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat

Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Befolgen der Verfahrensweisen aus Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-hydrazin- Hydrochlorid und Ethyl-2-cyclohexanonacetat als Ausgangsmaterialien.

Beispiel 17

(-)-9-p-Chlorbenzyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1- yl-essigsäuremethylester

Zu 1,59 g Ethylester aus Beispiel 1 in 10 cc Methanol wurden 10 cc Wasser und 420 mg Kaliumhydroxid gegeben. Die resultierende Lösung wurde 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch dann mit HCl (1n) angesäuert. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Analytisch reines Material wurde hergestellt, indem der Feststoff mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat (9 : 1) verrieben wurde, worauf sich die Filtration und Trocknung an einer Hochvakuumpumpe anschlossen, um 1,24 g der racemischen Säure zu ergeben (89%).
Analyse, berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;NClFO&sub2;
berechnet C 67,83 H 5,15 N 3,77 Cl 9,53 F 5,11
gefunden C 67,88 H 5,47 N 3,63 Cl 9,52 F 5,12

Stufe II

10,0 g 9-p-Chlorbenzyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 1-yl-essigsäure aus Stufe I wurden in einem Gemisch aus heißem (Rückfluß-kochendem) Acetonitril (150 cc) und Ethanol (25 cc) aufgelöst. Es wurden 4,4 g d(+)-Ephedrin hinzugegeben. Das Rückflußkochen wurde 15 Minuten lang fortgesetzt, und die heiße Lösung wurde filtriert und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Es schieden sich aus der Lösung Kristalle aus und wurden durch Filtrieren abgetrennt. Nach dreimaligen Umkristallisieren aus Acetonitril wurden 3,9 g reines Salz erhalten.

Stufe III

3,9 g reines Salz aus Stufe II wurden in 200 cc Methanol aufgelöst und unter Verwendung von 1 n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Es wurde Wasser hinzugegeben. Die Kristalle wurde durch Filtration abgetrennt und unter Vakuum getrocknet. Beim Verreiben mit Hexan-Ethylacetat (9 : 1) wurde die aufgetrennte Säure hergestellt.
aD = -42,5 (Methanol) Fp. 151-151,5ºC.

Stufe TV

Zu einer Lösung aus 1,0 g Säure aus Stufe 3 in 50 ml Ether wird eine Lösung aus Diazomethan in Ether hinzugegeben, bis ein leichter Überschuß aus Diazomethan vorliegt. Das überschüssige Diazomethan wird durch Zugabe einiger Tropfen Essigsäure zerstört. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml 5 % Na&sub2;Co&sub3;-Lösung, Wasser gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels ergibt die Titelverbindung.

Beispiel 18

(+)-9-p-chlorbenzyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1- yl-essigsäuremethylester

Die Titelverbindung wird erhalten, indem das Verfahren aus Beispiel 17 befolgt wird, jedoch unter Verwendung von 1(-)- Ephedrin in Stufe II.

Beispiel 19

Ethyl-9-p-Chlorbenzyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat

Die Titelverbindung wurde hergestellt als Gemisch der Ethyl- und Isopropylester, indem die Verfahrensweise aus Beispiel 1 befolgt wurde, jedoch unter Verwendung von 1-(4- Chlorbenzyl)-1-(4-trifluormethylphenyl)-hydrazin- Hydrochlorid und Ethyl-2-cyclohexanonacetat als Ausgangsmaterialien.

Beispiel 20

Ethyl-9-p-Chlorbenzyl-6-methylthio-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat

Die Titelverbindung wurde hergestellt als Gemisch der Ethyl- und Isopropylester, indem die Verfahrensweise aus Beispiel 1 befolgt wurde, jedoch unter Verwendung von 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(4-methylthiophenyl)-hydrazin- Hydrochlorid und Ethyl-2-cyclohexanonacetat als Ausgangsmaterialien. Die reine Titelverbindung wurde durch Reinigung mit Flash-Chromatographie erhalten.

Beispiel 21

Ethyl-9-p-Chlorbenzyl-6-methylsulfinyl-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat

Zu 498 mg Ethyl-9-p-Chlorbenzyl-6-methylsulfinyl-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat aus Beispiel 20 in 10 cc Methylenchlorid wurden 300 mg m-Chlorperbenzoesäure hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether verdünnt und nacheinander mit einer Lösung aus Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen. Das Rohprodukt, welches nach dem Eindampfen der organischen Schicht erhalten wurde, wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit 20% Hexan/Ethylacetat eluiert wurde, wodurch 420 mg (82%) der reinen Titelverbindung erhalten wurden.

Beispiel 22

Ethyl-9-p-Chlorbenzyl-6-methylsulfonyl-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat

Zu 439 mg Ethyl-9-p-Chlorbenzyl-6-methylsulfinyl-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat aus Beispiel 21 in 10 cc Methylenchlorid wurden 353 mg m-Chlorperbenzoesäure hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether verdünnt und nacheinander mit einer Lösung aus Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen. Das Rohprodukt, welches nach dem Eindampfen der organischen Schicht erhalten wurde, wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit 30% Hexan/Ethylacetat eluiert wurde. Es wurden 200 mg (42%) der reinen Titelverbindung erhalten wurden.

Beispiel 23

Ethyl-9-p-Chlorbenzyl-8-isopropyl-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat

Die Titelverbindung wurde hergestellt als Gemisch der Ethyl- und Isopropylester, indem die Verfahrensweise aus Beispiel 1 befolgt wurde, jedoch unter Verwendung von 1-(4- Chlorbenzyl)-1-(2-Isopropylphenyl)-hydrazin-Hydrochlorid und Ethyl-2-cyclohexanonacetat als Ausgangsmaterialien.

Beispiel 24

9-p-Chlorbenzyl-8-methylthio-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1- yl-essigsäuremethylester

Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem das Verfahren aus Beispiel 27 verwendet wurde, jedoch unter Verwendung von 1-(2-Methylthiophenyl)-hydrazin-Hydrochlorid und Ethyl- 2-cyclohexanonacetat als Ausgangsmaterialien.

Beispiel 25

9-p-Chlorbenzyl-8-methylsulfinyl-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-1-yl-essigsäuremethylester

Die Titelverbindung wurde erhalten, indem das Verfahren aus Beispiel 21 befolgt wurde, jedoch unter Verwendung des Methylesters aus Beispiel 24.

Beispiel 26

Ethyl-9-p-Chlorbenzyl-6-fluor-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat

Die Titelverbindung wurde hergestellt als Gemisch der Ethyl- und Isopropylester, indem das Verfahren aus Beispiel 1 befolgt wurde, jedoch unter Verwendung von 1-(4-Chlorbenzyl)-1-(4-fluorphenyl)-hydrazin-Hydrochlorid und Ethyl- 2-cyclohexanonacetat als Ausgangsmaterialien.

Beispiel 27

9-p-Chlorbenzyl-6,8-difluor-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-1-yl-essigsäuremethylester

Stufe I

Zu 114 g 1-(2,4-Difluorphenyl)-hydrazin-Hydrochlorid in 350 cc 2-Propanol, die 40 cc Acetylchlorid enthielten, wurden 138 g Ethyl-2-cyclohexanonacetat gegeben. Die Reaktion wurde unter Stickstoff 2 Tage am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 200 cc Ether hinzugegeben und der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in einem 1 : 1 Gemisch aus Ether/Ethylacetat aufgelöst und nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde über ein Silicagelbett gegeben, wobei mit 5% Ethylacetat/Hexan eluiert wurde, so daß sich 84 g eines 1 : 2 Gemisches aus Ethyl- und Isopropylestern ergaben.

Stufe lI

84 g der Ester aus Stufe I wurden in 250 cc Methanol aufgelöst. 400 cc Natriumhydroxid (1 n) wurden hinzugegeben und 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit einem 1 : 1 Gemisch aus Ether/Hexan gewaschen. Die wäßrige Schicht ist mit HCl (1 n) angesäuert. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, um 50 g 6,8- Difluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-essigsäure zu ergeben.

Stufe III

Eine Lösung aus 11,1 g Säure aus Stufe II in 100 cc THF wurde portionsweise zu 10,3 g Kalium-tert-butoxid gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 10,3 g p-Chlorbenzylbromid portionsweise hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende Gemisch wurde mit 100 cc Wasser verdünnt und mit Hexan gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit HCl (1 n) angesäuert. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, um 9,4 g 9-p-Chlorbenzyl-6,8-difluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-essigsäure zu ergeben.

Stufe IV

Die Titelverbindung wurde erhalten, indem das Verfahren aus Beispiel 17 Stufe IV befolgt wurde, jedoch unter Verwendung der Säure aus Stufe III.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): d 1,75-2,00 (m, 4H, (CH&sub2;)&sub2;), 2,38-2,78 (m, 4H, CH&sub2;CO&sub2;Me, CH&sub2;-C=C), 3,35-3,45 (m, 1H, CH-C=C); 3,70 (s, 3H, CO&sub2;Me), 5,40 (dd, 1H, CH&sub2;-Ar), 6,60 (ddd, 1H, H&sub7;), 6,92 (dd, 1H, H&sub5;), 6,82 und 7,22 (2d, 4H, Ar).

Beispiel 28

9-p-Chlorbenzyl-6-methoxy-8-methyl-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-1-yl-essigsäuremethylester

Die Titelverbindung wird hergestellt, indem die Verfahrensweise aus Beispiel 27 befolgt wird, jedoch unter Verwendung von 1-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-hydrazin- Haydrochlorid und Ethyl-2-cyclohexanonacetat als Ausgangsmaterialien.

Beispiel 29

(-)-9-p-Chlorbenzyl-6,8-difluor-1,2,3,4-tetrahvdrocarbazol- 1-yl-essigsäuremethylester

Die Titelverbindung wurde erhalten, indem das Verfahren aus Beispiel 17, Stufe II bis Stufe IV befolgt wird, jedoch unter Verwendung von 9-p-Chlorbenzyl-6,8-difluor-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-1-yl-essigsäure aus Beispiel 27, Stufe III und d(+)-Ephedrin in Stufe III.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) d: 1,75-2,00 (m, 4H, (CH&sub2;)&sub2;), 2,38-2,78 (m, 4H, CH&sub2;CO&sub2;Me, CH&sub2;-C=C), 3,35-3,45 (m, 1H, CH-C=C); 3,70 (s, 3H, CO&sub2;Me), 5,40 (dd, 1H, CH&sub2;-Ar), 6,60 (ddd, 1H, 47), 6,92 (dd, 1H, H&sub5;), 6,82 und 7,22 (2d, 4H, Ar).

Beispiel 30

(+)-9-p-chlorbenzyl-6,8-difluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 1-yl-essigsäuremethylester

Die Titelverbindung wird erhalten, indem das Verfahren aus Beispiel 17, Stufe II bis Stufe IV befolgt wird, jedoch unter Verwendung von 9-p-Chlorbenzyl-6,8-difluor-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-1-yl-essigsäure aus Beispiel 27, Stufe III und 1(-)-Ephedrin in Stufe III.

Beispiel 31

(-)-9-p-Chlorbenzyl-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1- yl-essigsäuremethylester

Die Titelverbindung wird erhalten, indem das Verfahren aus Beispiel 17, jedoch unter Verwendung des Ethylesters aus Beispiel 11 in Stufe I und von d(+)-Ephedrin in Stufe II.

Beispiel 32

(+)-9-p-Chlorbenzyl-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1- yl-essigsäuremethylester

Die Titelverbindung wird erhalten, indem das Verfahren aus Beispiel 17 befolgt wird, jedoch unter Verwendung des Ethylester aus Beispiel 11 in Stufe I und von 1(-)-Ephedrin in Stufe II.

Beispiel 33

(-)-9-p-Chlorbenzyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1- yl-essigsäuremethylester

Die Titelverbindung wird erhalten, indem das Verfahren aus Beispiel 17 befolgt wird, jedoch unter Verwendung des Ethylester aus Beispiel 15 in Stufe I und von d(+)-Ephedrin in Stufe II.

Beispiel 34

(+)-9-p-Chlorbenzyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1- yl-essigsäuremethylester

Die Titelverbindung wird erhalten, indem das Verfahren aus Beispiel 17 befolgt wird, jedoch unter Verwendung des Ethylester aus Beispiel 15 in Stufe I und von 1(-)-Ephedrin in Stufe II.

Claims

1. Pharmazeutisches Präparat zur Hemmung der Leukotriensynthese und Antagonisierung von Prostaglandinen bei Säugern, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel:

worin:

R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6;

jeweils unabhängig ausgewählt sind aus:

(1) Wasserstoff;

(2) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen;

(3) Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen;

(4) -(CH&sub2;)nM

worin n eine Zahl von 0 bis 3 bedeutet und M

a) OR¹¹;

b) Halogen;

c) CF&sub3;;

d) SR¹¹;

e) Phenyl oder substituiertes Phenyl;

f) COOR¹²;

g)

h) Tetrazol;

i)

j) -NR¹²R¹²;

k) -NHSO&sub2;R¹&sup5;;

l)

m) -SOR¹¹;

n) -CONR¹²R¹²;

o) -SO&sub2;NR¹²R¹²;

p) -SO&sub2;R¹¹;

q) NO&sub2;;

r)

s)

t)

u) CN;

v) N&sub3;

darstellt;

R&sup7; H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen bedeutet;

R&sup8; für H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen steht;

R&sup9; jeweils unabhängig H, OH, C&sub1;- bis C&sub4;-O-Alkyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen bedeutet;

R¹&sup0; C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes 2-Phenethyl, substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder -(CH&sub2;)t-C(R&sup7;)&sub2;-(CH&sub2;)t-R¹&sup6; darstellt;

R¹¹ jeweils unabhängig für H, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, Benzyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht; R¹² jeweils unabhängig H, Phenyl, Benzyl oder C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl bedeutet; R¹³ jeweils unabhängig H, (CH&sub2;)mCOOR¹², worin in eine Zahl von 0 bis 4 ist, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, CF&sub3;, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet;

R¹&sup4; jeweils unabhängig für C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, Benzyl oder Phenyl steht;

R¹&sup5; jeweils unabhängig C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, 4-Methylphenyl, Phenyl oder CF&sub3; bedeutet;

R¹&sup6; A) ein monocyclisches oder bicyclisches, heterocyclisches Radikal darstellt, das im Kern 3 bis 12 Kohlenstoffatome und 1 bis 2 Heteroatome enthält, die aus N, S oder O ausgewählt sind, und wobei der Ring in dem heterocyclischen Radikal jeweils aus 5 oder 6 Atomen gebildet ist, oder B) das Radikal W-R¹&sup7; darstellt;

R¹&sup7; bis zu 21 Kohlenstoffatome enthält und (1) ein Kohlenwasserstoffradikal oder (2) ein Acylradikal einer organischen acyclischen oder monocylischen Carbonsäure darstellt, die nicht mehr als ein Heteroatom im Ring enthält;

W O, S oder NH bedeutet;

R eine Zahl von 1 bis 6 ist;

t eine Zahl von 0 bis 3 ist;

wobei die obengenannten substituierten Phenylsubstituierten Benzyl-und substituierten Phenethyl- Gruppen am Benzolring mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sind, die aus C&sub1;- bis C&sub3;-Alkyl, Halogen, CN, CF&sub3;,, COOR¹², CH&sub2;COOR&sub1;&sub2; oder C&sub1;- bis C&sub3;-Aklkoxy ausgewählt sind;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und ein pharmazeutisch verträglicher Trägerstoff.

2. Verbindung der Formel:

worin:

R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6;

jeweils unabhängig ausgewählt sind aus:

(1) Wasserstoff;

(2) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen;

(3) Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen;

(4) -(CH&sub2;)nM worin n eine Zahl von 0 bis 3 bedeutet und M

a) OR¹¹;

b) Halogen;

c) CF&sub3;;

d) SR¹¹;

e) Phenyl oder substituiertes Phenyl;

f) COOR¹²;

g)

h) Tetrazol;

i)

j) -NR¹²R¹²;

k) -NHSO&sub2;R¹&sup5;;

l)

m) -SOR¹¹;

n) -CONR¹²R¹²;

o) -SO&sub2;NR¹²R¹²;

p) -SO&sub2;R¹¹;

q) NO&sub2;;

r)

s)

t)

u) CN;

v) N&sub3;;

bedeutet,

mit der Maßgabe, daß, wenn R¹, R², R³ oder R&sup4; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, es nicht an Position 6 gebunden ist;

R&sup7; H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen darstellt;

R&sup8; für H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen steht;

R¹&sup0; C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes 2-Phenethyl, substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder -(CH&sub2;)t-C(R&sup7;)&sub2;-(CH&sub2;)t-R¹&sup6; bedeutet;

R¹¹ jeweils unabhängig für H, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, Benzyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht;

R¹² jeweils unabhängig H, Phenyl, Benzyl oder C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl bedeutet;

R¹³ jeweils unabhängig H, (CH&sub2;)mCOOR¹², worin in eine Zahl von 0 bis 4 ist, C&sub1;- bis C&sub6;- Alkyl, CF&sub3;, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet;

R¹&sup4; jeweils C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, Benzyl oder Phenyl darstellt;

R¹&sup5; jeweils C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, 4-Methylphenyl, Phenyl oder CF&sub3; darstellt;

R¹&sup6; A) für ein monocyclisches oder bicyclisches, heterocyclisches Radikal steht, das im Kern 3 bis 12 Kohlenstoffatome und 1 bis 2 Heteroatome enthält, die aus N, S oder O ausgewählt sind, und wobei der Ring in dem heterocyclischen Radikal jeweils aus 5 oder 6 Kohlenstoffatomen gebildet ist, oder B) für das Radikal W-R¹&sup7; steht;

R¹&sup7; bis zu 21 Kohlenstoffatome enthält und (1) ein Kohlenwasserstoffradikal oder (2) ein Acylradikal einer organischen, acyclischen oder monocylischen Carbonsäure darstellt, die nicht mehr als ein Heteroatom im Ring enthält;

W O, S oder NH darstellt;

R eine Zahl von 1 bis 6 ist;

t eine Zahl von 0 bis 3 ist;

wobei die obengenannten substituierten Phenylsubstituierten Benzyl- und substituierten Phenethylgruppen am Benzolring mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sind, die aus C&sub1;- bis C&sub3;- Alkyl, Halogen, CN, CF&sub3;, COOR¹², CH&sub2;COOR&sub1;&sub2; oder C&sub1;bis C&sub3;-Aklkoxy ausgewählt sind;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

3. Verbindung nach Anspruch 2, die die folgenden Verbindungen darstellt:

Ethyl-9-p-chlorbenzyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat;

Methyl-3-(9-p-chlorbenzyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl)-propanoat;

Methyl-3-(9-p-chlorbenzyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl)-propanoat;

Ethyl-9-p-chlorbenzyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat;

Ethyl-9-benzyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-ylacetat;

Ethyl-9-p-methoxybenzyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat;

Ethyl-9-(3,4-dichlor)-benzyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat;

Ethyl-9-[1-(1-phenyl)-ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat;

Ethyl-9-p-chlorbenzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-ylacetat;

Ethyl-9-p-chlorbenzyl-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat;

Ethyl-9-p-chlorbenzyl-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat;

Ethyl-6-brom-9-p-chlorbenzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat;

Methyl-2-(9-p-chlorbenzyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl)-propanoat;

Ethyl-9-p-chlorbenzyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat;

Ethyl-9-p-chlorbenzyl-5,7-dichlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat;

Ethyl-9-p-chlorbenzyl-6,8-dichlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat;

Ethyl-9-p-chlorbenzyl-6-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat;

Ethyl-9-p-chlorbenzyl-6-tert-butyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat;

Ethyl-9-p-chlorbenzyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat;

Ethyl-9-p-chlorbenzyl-6-methylthio-1-2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat;

Ethyl-9-p-chlorbenzyl-6-methylsulfinyl-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat;

Ethyl-9-p-chlorbenzyl-6-methylsulfonyl-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat;

Ethyl-9-p-chlorbenzyl-8-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat;

9-p-Chlorbenzyl-8-methylthio-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-essigsäuremethylester;

9-p-Chlorbenzyl-8-methylsulfinyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-essigsäuremethylester;

Ethyl-9-p-chlorbenzyl-6-fluor-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat;

9-p-Chlorbenzyl-6,8-difluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 1-yl-essigsäuremethylester;

9-p-Chlorbenzyl-6,8-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-essigsäuremethylester;

9-p-Chlorbenzyl-6-methoxy-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-essigsäuremethylester;

(-)9-p-Chlorbenzyl-6,8-difluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-essigsäuremethylester;

(+ )9-p-Chlorbenzyl-6,8-difluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-essigsäuremethylester;

(-)9-p-Chlorbenzyl-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-essigsäuremethylester;

(+)9-p-Chlorbenzyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 1-yl-essigsäuremethylester;

(-)9-p-Chlorbenzyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 1-yl-essigsäuremethylester;

(+)9-p-Chlorbenzyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 1-yl-essigsäuremethylester.

4. Verbindung nach Anspruch 2, die die folgenden Verbindungen darstellt:

Ethyl-9-p-chlorbenzyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat;

Ethyl-9-p-chlorbenzyl-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat;

Ethyl-9-p-chlorbenzyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-acetat;

9-p-Chlorbenzyl-6,8-difluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 1-yl-essigsäuremethylester.

5. Verbindung nach Anspruch 2 die die folgenden Verbindungen darstellt:

(-)-9-p-Chlorbenzyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 1-yl-essigsäuremethylester;

(+)-9-p-Chlorbenzyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 1-yl-essigsäuremethylester;

(-)-9-p-Chlorbenzyl-6,8-difluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-essigsäuremethylester;

(-) 9-p-Chlorbenzyl-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-yl-essigsäuremethylester;

(-)-9-p-Chlorbenzyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol- 1-yl-essigsäuremethylester.

6. Verbindung, die Ethyl-9-p-chlorbenzyl-6-methyl-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-1-yl-essigsäuremethylester ist.

7. Verbindung der Formel:

worin: Verbindung Bsp. (-) isomer (+) isomer Verbindung Bsp. Verbindung Bsp. 6-F(-)-Isomeres 6-F(+)-Isomeres Verbindung

8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments, das entweder zur Hemmung der Leukotriensynthese oder zur Antagonisierung von Prostaglandinen bei Säugern geeignet ist.

9. Pharmazeutisches Präparat, das ein Präparat nach Anspruch 1 und eine wirksame Menge eines zweiten aktiven Bestandteils enthält, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus nicht-steroiden, antiinflammatorischen Arzneimitteln, peripheren Analgetica, Cyclooxygenase- Inhibitoren, Leukotrien-Antagonisten, Leukotrien- Biosynthese-Hemmern, H&sub1;-Rezeptor-Antagonisten, H&sub2;-Rezeptor-Antagonisten, Prostaglandin-Antagonisten, ACE- Hemmern, Thromboxansynthetase-Inhibitoren oder Serotonin- Antagonisten.

10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikamentes, das entweder zur Hemmung der Leukotriensynthese oder zur Antagonisierung von Prostaglandinen bei Säugern geeignet ist.