DE2337154C2 - Neue Carbazolderivate - Google Patents

Neue Carbazolderivate

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DE2337154C2
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Helmut Dr. Biere
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Eberhard Dr. Schröder
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin

Description

Ri ein Chloratom und
R2 eine Methylgruppe oder ein Chloratom bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie bei geringer Toxizität starke antiinflammatorische Wirksamkeit, nicht nur bei systemischer, sondern auch bei lokaler Anwendung.
Die entzündungshemmende Wirksamkeit der neuen Carbazol-Derivate bei lokaler Applikation kann nach der Methode von Tonelli wie folgt bestimmt werden:
Die zu testende Substanz wird in einem Reizmittel, bestehend aus 4 Teilen Pyridin, 1 Teil destilliertes Wasser, 5 Teilen Äther und 10 Teilen einer 4%igen ätherischen Crotonöl-Lösung gelöst. Mit dieser Testlösung werden Filzstreifen, die an den Innenseiten einer Objektträgerpinzette befestigt waren, getränkt und dk.se unter leichtem Druck 15 Sekunden lang auf das rechte Ohr von männlichen Ratten im Gewicht von 100 bis 160 g aufgepreßt.
Das linke Ohr bleibt unbehandelt und dient als Vergleich. Drei Stunden rmch der Applikation werden die Tiere
getötet und aus ihren Ohren 9 mm große Scheiben ausgestanzt. Die Gewichtsdifferenz zwischen der Scheibe des
rechten und derjenigen des linken Ohres ist ein Maß für das gebildete Ödem. Kontrolltiere werden in der gleichen Weise behandelt, jedoch mit dem Unterschied, daß die verwendete Reizlösung keine Testsubstanz enthält.
Die antiinflammatorische Wirksamkeit wird bestimmt, indem man die durchschnittliche Differenz der Ohrgewichte der behandelten Gruppe durch die durchschnittliche Differenz der Ohrgewichte der Kontrollgruppe teilt.
Die nachfolgende Tabelle zeigt die Wirksamkeit der Carbazol-Derivate im Vergleich zu den bekannten antiinflammatorisch wirksamen Verbindungen I bis III.
23 37 154 Substanz Konz.
mg/ml		 antiinfl.
Wirksamk.
in%
Tabelle N-(3-TrifIuormethy!-phenyl)-anthranilsäure 7,5
15,0		 0%
20%
Nr. Phenylbutazon 7,5
15,0		 13%
32%
I Hydrocortisonacetat 7,5
15,0		 19%
41%
II 7,8-Dichlor-carbazol-1 -carbonsäure 7,5
15,0		 43%
58%
III 7-ChIor-8-methyI-carbazol-carbonsäure 7,5
15,0		 59%
85%
IV
V
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Carbazolderivate IV und V bei topischer Applika- 20 tion etwas stärker wirksam sind als das Kortikoid Hydrocortisonacetat (IH). Dieses vorteilhafte Ergebnis ist für den Fachmann überraschend, da bekannt war, daß nichtsteroidale Entzündungshemmer mit topischer Wirksamkeit, wie das Phenylbutazon (4-ButyI-l^-diphenyl-3^-pyrazolidindion-Vergleichssubstanz II) oder das Bufexamac (4-Butoxy-N-hyroxy-benzolacetamid) wesentlich schwächer wirksam sind als Kortikoide (Med. Pharmacol exp. 15,1966,307-321). 25
Die Synthese der erfindungsgemäßen Carbazolderivate ist in den nachfolgenden Ausluhrungsbeispielen näher erläutert
Beispiel 1
a) I -Äthoxycarbonyl^-chlor-S-methyl-carbazol
600 mg l-Äthoxycarbon^i^-chkjr-S-methyl-l^^-tetrahydrocarbazol und 1 g Chloranil werden in 15 ml Xylol gelöst und 25 Stunden umer Rückfluß gekocht. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Natriumdithionit und verdünntei Natronlauge versetzt und mehrfach mit Benzol extrahiert. 35
Ausbeute: 350 mg (61 %); Schmelzpunkt 97°C (Isopropanol/Methanol).
b) 7-Ch!or-8-methyl-carbazol-1 -carbonsäure
2,2 g l-Äthoxycarbonyl-7-chIor-8-methyl-carbazol werden in einer Lösung von 4,2 g KOH in 50 ml Wasser to sowie 5 ml Dimethylsulfoxid suspendiert und 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird mil 50 ml heißem Wasser verdünnt, filtriert und mit HCl unter Kühlung angesäuert
Ausbeute: 1,5 g (77%); Schmelzpunkt 249° C (Dioxan/Wasser).
Beispiel 2 «
l-Äthoxycarbonyl-7,8-dichlor-carbazol
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus l-Äthoxycarbonyl-7,8-dichlor-1.23:4-tetrahydrocarbazol in o-Dichlorbenzol. 50
Ausbeute: 60%; Schmelzpunkt 107°C(Isopropanol).
7,8-Dichlor-carbazol-l-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 b aus 1 -Äthoxycarbonyl^.e-dichlorcarbazol. 55
Schmelzpunkt 290° C.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1. Carbazolderivate der allgemeinen Formel
    Ri ein Chloratom und
    R2 eine Methylgruppe oder ein Chloratom bedeuten.
  2. 2. T-Chlor-e-methyl-carbazol-l-carbonsäure.
    Die Erfindung betrifft neue Carbazolderivate.
    Aus der Literatur ist die Carbazol-1-carbonsäure [B. M. Barclay et al, J. ehem. Soc. 1945,530; Ciamician und Silber, Gazzetta 12,272 (1882)] bekannt, ohne daß etwas über die pharmakologische Wirkung ausgesagt wird.
    Es wurde nun gefunden, daß substituierte Carbazolderivate eine starke antiinflammatorische Wirkung aufweisen.
    Gegenstand der Erfindung sind Carbazolderivate der allgemeinen Formel
DE2337154A 1973-07-18 1973-07-18 Neue Carbazolderivate Expired DE2337154C2 (de)

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