DE670684C - Verfahren zur Herstellung substituierter 2, 4-Dioxothiazolidine - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung substituierter 2, 4-Dioxothiazolidine Es wurde gefunden, daß man zu neuen Verbindungen derThiazolidinreihe, derenKohlenwasserstoffreste in 5-Stellung zusammen drei bis elf Kohlenstoffatome aufweisen, gelangen kann, wenn man durch zwei entsprechende Kohlenwasserstoffreste substituierte Halogenessigsäuren bzw. ihre Abkömmlinge, wie Ester, Halogenide und Amide, mit Verbindungen der Formeln umsetzt, wobei R1 eine substituierte oder unsubstituierte Amino-, Oxy- oder Sulfhydrylgruppe und-R. Wasserstoff oder ein Metallatom bedeutet und gegebenenfalls entstehende Zwischenprodukte verseift. Geeignete substituierte Halogenessigsäuren bzw. Abkömmlinge derselben sind z. B. Diäthylbromessigsäure, deren Ester oder Amide, Methyläthylbromessigsäure, Di-n-propylchloressigsäure, Dibutylbrornessigsäuren, Äthyliha-ogenp enty lhal.ogenes@sig säuTen, Äthylphenylbromessigsäure. .
• Als zur Umsetzung geeignete Verbindungen der Formeln in welchen R, und R2 die obengenannte Bedeutung zukommt, seien z. B. genannt: Thioharnstoff, Monoalkylthioharnstoffe, wie Methyl-, Äthyl-, Propylthioharnstoff, Thiosemicarbazone, wie Acetonthiosemicarbazon, Yanthogenamide, Salze der Thiöcarbaminsäure oder auch der Dithiocarbaminsäure sowie Rhodanide. Die neuen Verbindungen zeichnen sich im Gegensatz zu dem bekannten 2, 4-Dioxo-5; 5-dimethylthiazolidin (AmericanChemicalJournal, Bd.24 [190o] S.79) durch ihre ausgesprochen narkotischen Eigenschaften aus. So beobachtet man beiperoralerVerabreichung des vierten Teiles der letalen Dosis des bekannten 2, 4-Dioxo-5, 5-dimeth"ylthiäzolidins am Kaninchen nur eine leicht flüchtige, i bis 2 Stunden andauernde Narkose. Bei gleichartiger Verabreichung äquitoxischer Dosen z. B. von nach dem vorliegenden Verfahren herstellbaren 2, 4-Dioxo-5, 5-diäthyl-, -5, 5-dipropyl-, -5, 5-diallyl-, -5 5-phenyläthyl- sowie -5, 5-diäthyl-3-methylthiazolidinen erzieltman eine ausgesprochene Narkose vondurchschnittlich 8 bis 9 Stunden Dauer.
• Die neuen Verbindungen sollen therapeutische Verwendung finden.
• Beispiel i 195 Teile Diäthylbromessigsäure setzt man mit 76 Teilen fein pulverisiertem Thioharnstoff durch Erwärmen auf dem Wasserbad um. Nach beendeter Umsetzung versetzt man mit verdünnter Natriumcarbonatlösung, wobei das 2-Imino-4-oxö-5, 5-diäthylthiazolidin in kristalliner Form ausfällt. Es kann durch Umkristallisieren aus- Wasser gereinigt werden und schmilzt bei 233,5°. In Alkohol ist die Verbindung sehr leicht löslich, in Äther und Benzol fast gar nicht. 173 Teile 2-Imino-4-oxo-5, 5-diäthylthiazolidin werden in 50o Teilen 3o°(oiger Schwefelsäure gelöst und einige Stunden am Rückflußkühler gekocht. Es scheidet sich ein Öl ab, welches beim Abkühlen und Impfen erstarrt. Man äthert aus, wäscht die ätherischeLösung und trocknet sie. Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das 2, 4-Dioxo-5, 5-diäthylthiazolidin als feste, weiße, kristalline Masse, welche man im Vakuum destillieren oder z. B. aus Benzin umkristallisieren kann. Das reine 2, 4-Dioxo-5, 5-diäthylthiazolidin der Formel zeigt den F. 78 bis 8o° und ist sehr gut löslich in Äther, Alkohol und Benzol, jedoch wenig löslich in Petroläther. Es reagiert schwach sauer und löst sich in einer Lösung von Natriumcarbonat.
• Dasselbe 2, 4-Dioxo-5, 5-diäthylthiazolidin gewinnt man auch durch Behandeln von 2-Thio-4-oxo-5, 5-diäthylthiazo.lidin (F. 1o6°, dargestellt z. B. aus Diäthylbromessigsäure und dithiocarbaminsaurem Ammonium) mit verseifenden Mitteln, wie Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren u. dgl.
• Verwendet man an Stelle von ThioharnstofF z. B. Methylthioharnstoff, so erhält man 2, 4-Dioxo-3-methyl-5, 5-diäthylthiazolidin. In entsprechender Weise gewinnt man auch Thiazolidine, die in 3-Stellung z. B. durch den Äthyl-, Propyl- oder But_vlrest substituiert sind.
• Beispiel :2 243 Teile Äthylphenylbromessigsäure (hergestellt aus Äthylphenylmalonsäurediäthylester durch Verseifen, Decarboxylieren, Bromieren und vorsichtiges Verseifen des dabei entstandenen Äthylphenylbromessigsäurebromids) werden mit 76 Teilen Thioharnstoff auf dem Wasserbad erwärmt. Nach beendeter Umsetzung läßt man erkalten, versetzt mit wenig Wasser und Natriumcarbonatlösung und filtriert das erhaltene 2-Imino-4-oxo-5, 5-äthylphenylthiazolidin ab. 2o5 Teile davon werden finit 70o Teilen verdünnter Schwefelsäure einige Stunden am Rückflußkühler gekocht. Hierauf verdünnt man mit Wasser und äthert aus. Die ätherische Lösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus verdünntemAlkohol umkristallisiert. Man erhält so 2, 4-Dioxo-5, 5-äthylphenylthiazolidin in Form von Nadeln, die bei r37° unter Zersetzung schmelzen.
• In ganz ähnlicher Weise kann z. B. auch das 2, 4-Dioxo-5, 5-n-pentylphenylthiazolidin hergestellt werden. Beispiel 3 22i Teile Di-n-propylbromessigsäure werden mit 76 Teilen Thioharnstoff vorsichtig auf etwa 13o bis 14o° erwärmt. Bei dieser Temperatur tritt unter Aufschäumen eine Umsetzung ein. Ist diese beendet, so wird in der in Beispiel i und 2 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Man erhält so reines 2-Imino-4-oxo-5, 5-di-n-propylthiazolidin vom F. 228 bis 23o°, das aus Wasser umkristallisiert werden kann. Das durch Verseifen gewonnene 2,4-Dioxo-5, 5-di-n-propylthiazolidinschmilzt, aus verdünntem Methylalkohol umkristallisiert, bei 68,5o.
• Die obige Umsetzung läßt sich auch in Gegenwart indifferenter Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol, Ligroin, Chlorbenzol, Cyclohexan u. dgl., ausführen. Zweckmäßig verwendet man bei dieser Umsetzung Kondensationsmittel, wie Pyridin, Dialkylaniline, Chinolin u. dg 1. Beispiel 4 221 Teile Di-n-propylbromessigsäure werden in iooo Teilen Pyridin gelöst. Dazu gibt man eine Lösung von 8o Teilen Thioharnstoff in Soo Teilen Wasser. Die Mischung erwärmt sich und wird nach etwa 25 Stunden eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther und 1o°Joiger Salzsäure behandelt, wobei das Reaktionsprodukt von der Salzsäure aufgenommen wird. Aus der salzsauren Lösung kristallisiert beim Versetzen mit verdünnter atriumcarbonatlösung reines 2-Imino-4-oxo-5, 5-di-n-propylthiazolidin vom F.228 bis 2300 (unter Zersetzung). Vorteilhaft wird das Zwischenprodukt durch mehrstündiges Kochen des salzsauren Extraktes unmittelbar verseift, wobei beim Erkalten das 2, 4-Dioxo-5, 5-din-propylthiazolidin in langen, dünnen, bei 68,5° schmelzenden Nadeln auskristallisiert. Beispiel 5 23 Teile Diäthylbroinessigsäureäthylester werden mit i i Teilen Xanthogenamid und etwa 12 bis 15 Teilen pulverisiertem Calciumcarbonat am Rückfluß gekocht, bis die Kohlendioxydentwicklung beendet ist. Man läßt abkühlen und zieht die Reaktionsmasse mit Äther aus. Die nach dem Eindampfen des Äthers zurückbleibende Masse kocht man mit der drei- bis vierfachen Menge konzentrierter Salzsäure am Rückfluß während etwa 2 Stunden. Nach dem Vertreiben der überschüssigen Salzsäure zieht man den Rückstand mit Äther aus und erhält beim Einengen der ätherischen Lösung und Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzin 2, 4-Dioxo-5, 5-diäthylthiazolidin vom F. 78 bis 8o°.
• An Stelle von Xanthogenamid kann man z. B. auch ein Salz der Thiocarbaminsäure verwenden, wobei das nachträgliche Verseifen nicht erforderlich ist. Beispiel 6 Eine alkoholische Lösung von 22,3 Teilen Diäthylbromessigsäureäthylester und 12,7 Teilen Bariumrhodanid wird mehrere Stunden auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt, wobei sich allmählich Bariumbromid abscheidet. Nach beendeter Umsetzung wird das Bariumbromid auf der Nutsche abgetrennt. Aus dein Filtrat wird darauf der Alkohol verdampft und der Rückstand mit Äther und Wasser vermischt, wobei das Reaktionsprodukt vom Äther aufgenommen wird. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Äthers erhält man ein dickflüssiges 0t. Dieses kocht man mit der drei- bis vierfachen Menge konzentrierter SalzsäureamRückflußkühler, verdampft hierauf die überschüssige Salzsäure und nimmt den Rückstand mit Äther auf. Die ätherische Lösung wird getrocknet und der Äther verdampft. Aus dem Rückstand gewinnt man durch Umkristallisieren, z. B. aus Benzin, das im Beispiel i beschriebene 2, 4-Dioxo-5, 5-diäthylthiazolidin.
• An Stelle von Bariumrhodanid kann man ebensogut auch ein Alkalirhodanid, z. B. Kaliumrhodanid, verwenden.
• An Stelle von Bariumrhodanid kann man auch freie Rhodanwasserstoffsäure verwenden. Man arbeitet dabei zweckmäßig in wässeriger Lösung in Gegenwart einer Hilfsbase, z. B. Pyridin. Beispiel ? i9,4TeileDiäthylbromacetamidund8,oTeile Calciumrhodanid werden in alkoholischer Lösung durch mehrstündiges Kochen zur Umsetzung gebracht. Die Lösung wird verdampft und der Rückstand in der im Beispiel i beschriebenen Weise aufgearbeitet. Man erhält so ebenfalls 2, 4-Dioxo-5, 5-diäthylthiazolidin vom F. 78 bis 8o°. Beispiel 8 2o Teile Diäthylbromessigsäure und 14 Teile Acetonthiosemicarbazon werden in Chloroformlösung, unter Rückfluß erwärmt. Nach beendeter Umsetzung verdampft man das Lösungsmittel und erwärmt den Rückstand mit verdünnter Salzsäure. Nach dein Erkalten filtriert man, arbeitet den Rückstand in der itn Beispiel r beschriebenen Weise auf und erhält dabei 2, 4-Dioxo-5, 5-diäthylthiazolidin vom F. 78 bis 8o°.

Claims (1)

1. PATRNTANSPRUCTi: Verfahren zur Herstellung substituierter 2, d.-Dioxothiazolidine, deren Kohlenwasserstoffreste in 5-Stellung zusammen drei bis elf Kohlenstoffatome aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daB man durch zwei entsprechendeKohlenwasserstoffreste substituierte Halogenessigsäure bzw. ihre Abkömmlinge, wie Ester, Halogenide und Amide, mit Verbindungen der Formeln umsetzt, wobei R1 eine substituierte oder unsubstituierte Amino-, Oxy- oder Sulfhydrolgruppe und R, Wasserstoff oder ein Metallatom bedeutet, und gegebenenfalls entstehende Zwischenprodukte verseift.