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Verfahren zur Herstellung substituierter 2, 4-Dioxothiazolidine Es
wurde gefunden, daß man zu neuen Verbindungen derThiazolidinreihe, derenKohlenwasserstoffreste
in 5-Stellung zusammen drei bis elf Kohlenstoffatome aufweisen, gelangen kann, wenn
man durch zwei entsprechende Kohlenwasserstoffreste substituierte Halogenessigsäuren
bzw. ihre Abkömmlinge, wie Ester, Halogenide und Amide, mit Verbindungen der Formeln
umsetzt, wobei R1 eine substituierte oder unsubstituierte Amino-, Oxy- oder Sulfhydrylgruppe
und-R. Wasserstoff oder ein Metallatom bedeutet und gegebenenfalls entstehende Zwischenprodukte
verseift. Geeignete substituierte Halogenessigsäuren bzw. Abkömmlinge derselben
sind z. B. Diäthylbromessigsäure, deren Ester oder Amide, Methyläthylbromessigsäure,
Di-n-propylchloressigsäure, Dibutylbrornessigsäuren, Äthyliha-ogenp enty lhal.ogenes@sig
säuTen, Äthylphenylbromessigsäure. .
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Als zur Umsetzung geeignete Verbindungen der Formeln
in welchen R, und R2 die obengenannte Bedeutung zukommt, seien z. B. genannt: Thioharnstoff,
Monoalkylthioharnstoffe, wie Methyl-, Äthyl-, Propylthioharnstoff, Thiosemicarbazone,
wie Acetonthiosemicarbazon,
Yanthogenamide, Salze der Thiöcarbaminsäure
oder auch der Dithiocarbaminsäure sowie Rhodanide.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich im Gegensatz zu dem bekannten 2, 4-Dioxo-5;
5-dimethylthiazolidin (AmericanChemicalJournal, Bd.24 [190o] S.79) durch ihre ausgesprochen
narkotischen Eigenschaften aus. So beobachtet man beiperoralerVerabreichung des
vierten Teiles der letalen Dosis des bekannten 2, 4-Dioxo-5, 5-dimeth"ylthiäzolidins
am Kaninchen nur eine leicht flüchtige, i bis 2 Stunden andauernde Narkose. Bei
gleichartiger Verabreichung äquitoxischer Dosen z. B. von nach dem vorliegenden
Verfahren herstellbaren 2, 4-Dioxo-5, 5-diäthyl-, -5, 5-dipropyl-, -5, 5-diallyl-,
-5 5-phenyläthyl- sowie -5, 5-diäthyl-3-methylthiazolidinen erzieltman eine ausgesprochene
Narkose vondurchschnittlich 8 bis 9 Stunden Dauer.
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Die neuen Verbindungen sollen therapeutische Verwendung finden.
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Beispiel i 195 Teile Diäthylbromessigsäure setzt man mit 76 Teilen
fein pulverisiertem Thioharnstoff durch Erwärmen auf dem Wasserbad um. Nach beendeter
Umsetzung versetzt man mit verdünnter Natriumcarbonatlösung, wobei das 2-Imino-4-oxö-5,
5-diäthylthiazolidin in kristalliner Form ausfällt. Es kann durch Umkristallisieren
aus- Wasser gereinigt werden und schmilzt bei 233,5°. In Alkohol ist die Verbindung
sehr leicht löslich, in Äther und Benzol fast gar nicht. 173 Teile 2-Imino-4-oxo-5,
5-diäthylthiazolidin werden in 50o Teilen 3o°(oiger Schwefelsäure gelöst und einige
Stunden am Rückflußkühler gekocht. Es scheidet sich ein Öl ab, welches beim Abkühlen
und Impfen erstarrt. Man äthert aus, wäscht die ätherischeLösung und trocknet sie.
Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das 2, 4-Dioxo-5, 5-diäthylthiazolidin
als feste, weiße, kristalline Masse, welche man im Vakuum destillieren oder z. B.
aus Benzin umkristallisieren kann. Das reine 2, 4-Dioxo-5, 5-diäthylthiazolidin
der Formel
zeigt den F. 78 bis 8o° und ist sehr gut löslich in Äther, Alkohol und Benzol, jedoch
wenig löslich in Petroläther. Es reagiert schwach sauer und löst sich in einer Lösung
von Natriumcarbonat.
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Dasselbe 2, 4-Dioxo-5, 5-diäthylthiazolidin gewinnt man auch durch
Behandeln von 2-Thio-4-oxo-5, 5-diäthylthiazo.lidin (F. 1o6°, dargestellt z. B.
aus Diäthylbromessigsäure und dithiocarbaminsaurem Ammonium) mit verseifenden Mitteln,
wie Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren u. dgl.
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Verwendet man an Stelle von ThioharnstofF z. B. Methylthioharnstoff,
so erhält man 2, 4-Dioxo-3-methyl-5, 5-diäthylthiazolidin. In entsprechender Weise
gewinnt man auch Thiazolidine, die in 3-Stellung z. B. durch den Äthyl-, Propyl-
oder But_vlrest substituiert sind.
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Beispiel :2 243 Teile Äthylphenylbromessigsäure (hergestellt aus Äthylphenylmalonsäurediäthylester
durch Verseifen, Decarboxylieren, Bromieren und vorsichtiges Verseifen des dabei
entstandenen Äthylphenylbromessigsäurebromids) werden mit 76 Teilen Thioharnstoff
auf dem Wasserbad erwärmt. Nach beendeter Umsetzung läßt man erkalten, versetzt
mit wenig Wasser und Natriumcarbonatlösung und filtriert das erhaltene 2-Imino-4-oxo-5,
5-äthylphenylthiazolidin ab. 2o5 Teile davon werden finit 70o Teilen verdünnter
Schwefelsäure einige Stunden am Rückflußkühler gekocht.
Hierauf
verdünnt man mit Wasser und äthert aus. Die ätherische Lösung wird getrocknet und
eingedampft und der Rückstand aus verdünntemAlkohol umkristallisiert. Man erhält
so 2, 4-Dioxo-5, 5-äthylphenylthiazolidin in Form von Nadeln, die bei r37° unter
Zersetzung schmelzen.
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In ganz ähnlicher Weise kann z. B. auch das 2, 4-Dioxo-5, 5-n-pentylphenylthiazolidin
hergestellt werden. Beispiel 3 22i Teile Di-n-propylbromessigsäure werden mit 76
Teilen Thioharnstoff vorsichtig auf etwa 13o bis 14o° erwärmt. Bei dieser Temperatur
tritt unter Aufschäumen eine Umsetzung ein. Ist diese beendet, so wird in der in
Beispiel i und 2 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Man erhält so reines 2-Imino-4-oxo-5,
5-di-n-propylthiazolidin vom F. 228 bis 23o°, das aus Wasser umkristallisiert werden
kann. Das durch Verseifen gewonnene 2,4-Dioxo-5, 5-di-n-propylthiazolidinschmilzt,
aus verdünntem Methylalkohol umkristallisiert, bei 68,5o.
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Die obige Umsetzung läßt sich auch in Gegenwart indifferenter Lösungsmittel,
wie Toluol, Xylol, Ligroin, Chlorbenzol, Cyclohexan u. dgl., ausführen. Zweckmäßig
verwendet man bei dieser Umsetzung Kondensationsmittel, wie Pyridin, Dialkylaniline,
Chinolin u. dg 1. Beispiel 4 221 Teile Di-n-propylbromessigsäure werden in iooo
Teilen Pyridin gelöst. Dazu gibt man eine Lösung von 8o Teilen Thioharnstoff in
Soo Teilen Wasser. Die Mischung erwärmt sich und wird nach etwa 25 Stunden eingedampft.
Der Rückstand wird mit Äther und 1o°Joiger Salzsäure behandelt, wobei das Reaktionsprodukt
von der Salzsäure aufgenommen wird. Aus der salzsauren Lösung kristallisiert beim
Versetzen mit verdünnter atriumcarbonatlösung reines 2-Imino-4-oxo-5, 5-di-n-propylthiazolidin
vom F.228 bis 2300 (unter Zersetzung). Vorteilhaft wird das Zwischenprodukt durch
mehrstündiges Kochen des salzsauren Extraktes unmittelbar verseift, wobei beim Erkalten
das 2, 4-Dioxo-5, 5-din-propylthiazolidin in langen, dünnen, bei 68,5° schmelzenden
Nadeln auskristallisiert. Beispiel 5 23 Teile Diäthylbroinessigsäureäthylester werden
mit i i Teilen Xanthogenamid und etwa 12 bis 15 Teilen pulverisiertem Calciumcarbonat
am Rückfluß gekocht, bis die Kohlendioxydentwicklung beendet ist. Man läßt abkühlen
und zieht die Reaktionsmasse mit Äther aus. Die nach dem Eindampfen des Äthers zurückbleibende
Masse kocht man mit der drei- bis vierfachen Menge konzentrierter Salzsäure am Rückfluß
während etwa 2 Stunden. Nach dem Vertreiben der überschüssigen Salzsäure zieht man
den Rückstand mit Äther aus und erhält beim Einengen der ätherischen Lösung und
Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzin 2, 4-Dioxo-5, 5-diäthylthiazolidin
vom F. 78 bis 8o°.
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An Stelle von Xanthogenamid kann man z. B. auch ein Salz der Thiocarbaminsäure
verwenden, wobei das nachträgliche Verseifen nicht erforderlich ist. Beispiel 6
Eine alkoholische Lösung von 22,3 Teilen Diäthylbromessigsäureäthylester und 12,7
Teilen Bariumrhodanid wird mehrere Stunden auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt,
wobei sich allmählich Bariumbromid abscheidet. Nach beendeter Umsetzung wird das
Bariumbromid auf der Nutsche abgetrennt. Aus dein Filtrat wird darauf der Alkohol
verdampft und der Rückstand mit Äther und Wasser vermischt, wobei das Reaktionsprodukt
vom Äther aufgenommen wird. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Äthers erhält man
ein dickflüssiges 0t. Dieses kocht man mit der drei- bis vierfachen Menge konzentrierter
SalzsäureamRückflußkühler, verdampft hierauf die überschüssige Salzsäure und nimmt
den Rückstand mit Äther auf. Die ätherische Lösung wird getrocknet und der Äther
verdampft. Aus dem Rückstand gewinnt man durch Umkristallisieren, z. B. aus Benzin,
das im Beispiel i beschriebene 2, 4-Dioxo-5, 5-diäthylthiazolidin.
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An Stelle von Bariumrhodanid kann man ebensogut auch ein Alkalirhodanid,
z. B. Kaliumrhodanid, verwenden.
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An Stelle von Bariumrhodanid kann man auch freie Rhodanwasserstoffsäure
verwenden. Man arbeitet dabei zweckmäßig in wässeriger Lösung in Gegenwart einer
Hilfsbase, z. B. Pyridin. Beispiel ? i9,4TeileDiäthylbromacetamidund8,oTeile Calciumrhodanid
werden in alkoholischer Lösung durch mehrstündiges Kochen zur Umsetzung gebracht.
Die Lösung wird verdampft und der Rückstand in der im Beispiel i beschriebenen Weise
aufgearbeitet. Man erhält so ebenfalls 2, 4-Dioxo-5, 5-diäthylthiazolidin vom F.
78 bis 8o°. Beispiel 8 2o Teile Diäthylbromessigsäure und 14 Teile Acetonthiosemicarbazon
werden in Chloroformlösung, unter Rückfluß erwärmt. Nach
beendeter
Umsetzung verdampft man das Lösungsmittel und erwärmt den Rückstand mit verdünnter
Salzsäure. Nach dein Erkalten filtriert man, arbeitet den Rückstand in der itn Beispiel
r beschriebenen Weise auf und erhält dabei 2, 4-Dioxo-5, 5-diäthylthiazolidin vom
F. 78 bis 8o°.