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Verfahren zur Trennung von Gemischen stereoisomerer 1-(p-Oxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenyl-propylamino)-propanole-(1)
Die Verbindung der Konstitution
enthält drei verschiedenwertige asymmetrische Kohlenstoffatome (in der Formel durch
in Klammern gesetzte Zahlen gekennzeichnet). Es müssen daher von einer Verbindung
der Konstitution (I) vier stereoisomere Racemate existieren. Von diesen entstehen
bei den zur Darstellung der Verbindung (I) benutzten Methoden vorzugsweise zwei,
die als Basen nach dem L'mkristallisieren aus >Methanol bei iii bis 1i2° bzw.
139 bis l+o@ schmelzen. Da sie aus einem sterisch einheitlichen i-(p-Oxyphenyl)-2-aminopropanol-(i)
durch Anfügen des Restes -CH(CH3)-CH2-CH2-C6H5 -dargestellt werden können, haben
sie in bezug auf die in der Formel (I) mit (i) und (2) bezeichneten asymmetrischen
Kohlenstoffatome die gleiche Konfiguration und unterscheiden sich nur durch die
Konfiguration an dem mit (3) bezeichneten asymmetrischen
Kohlenstoffatom.
Der Einfachheit halber wird die Base vom Schmelzpunkt iii bis 112° im folgenden
kurz als Base l a, die vom Schmelzpunkt 139 bis 14o° als Isobase I b bezeichnet.
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Für die medizinische Verwendung der pharmakologisch wertvollen Substanzen
sind die bei der Darstellung anfallenden Gemische, von Stereoisomeren wegen ihrer
wechselnden Zusammensetzung im allgemeinen nicht geeignet. Es müssen für die praktische
Verwendung aus ihnen die reinen Verbindungen I a und I b hergestellt werden. Die
Trennung der Gemische ist bei der großen chemischen Ähnlichkeit der zu trennenden
Stereoisomeren eine verhältnismäßig schwierige Aufgabe.
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Es hat sich nun gezeigt, daß Gemische, die hauptsächlich die Base
I a und die Isobase I b enthalten, sich überraschend leicht über die relativ niedrig
schmelzenden freien Basen trennen lassen, wenn man diese einer fraktionierten Kristallisation
aus niederen Alkoholen, wie Methanol oder Äthanol, vorzugsweise aber aus Methanol,
unterwirft.
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Die Durchführung des Verfahrens gestaltet sich s0, daß man, wenn das
Gemisch der freien Basen vorliegt, diese fraktioniert aus Methanol kristallisiert,
wobei zunächst die Base I a vom Schmelzpunkt iii bis 112° auskristallisiert. Die
Weiterbearbeitung der Mutterlauge richtet sich nach ihrem Gehalt an der Isobase
Ib. Ist die Mutterlauge in bezug auf diese Base übersättigt, so kann man lediglich
durch längeres Stehen in der Kälte die unter Kristallisationsverzögerung kristallisierende
Isobase I b vom Schmelzpunkt 139 bis 140' erhalten. Ist die Mutterlauge nicht übersättigt,
sog empfiehlt es sich, die 'Lösung weiter einzuengen. Man kann auch so vorgehen,
daß man die in der Mutterlauge von Ia verbliebene Isobase lb durch Zugabe von Säuren,
z. B. von Salzsäure, in ein Salz überführt, dieses in üblicher Weise isoliert und
durch Umkristallisieren oder über die freie Base völlig reinigt.
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Liegt das Gemisch in Form eines Salzes, z. B des Chlorhydrats, vor,
so erfolgt dieTrennung in derWeise, claß man das Salz in Methanol suspendiert, die
äquimolekulare Menge methanolischen Alkalis, wie z. B. Natriummethylat oder methylalkoliolische
Natronlauge oder vorzugsweise mefhylalkoholische Kalilauge, zufügt und die neben
dem Kaliumsalz der Säure, bei Anwendung des Chlorhydratgemisches also von Kalitimclilorid,
auskristallisierende Base Ia absaugt und aus der Mutterlauge die Isobase I b in
der vorstehend beschriebenen Weise gewinnt. Die Base I a wird durch Auswaschen mit
Wasser von dem mit auskristallisierten Salz der Säure befreit und durch nochmaliges
Umkristallisieren aus :Methanol oder durch Überführung in ein Salz völlig rein gewonnen.
Die Isobase I b bzw. deren Chlorhydrat wird ebenfalls durch nochmaliges Umkristallisieren
aus geeigneten Lösungsmitteln völlig rein gewonnen.
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Liegt in dem zu trennenden Gemisch die Isobase I b in besonders großer
:Menge, nämlich zu mehr als etwa 60°/o vor, so scheidet man die Hauptmenge der Isobase
I b nach dem Lösen in Methanol, ivie vorstehend für die Methanolmutterlauge von
I a beschrieben, durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure als Chlorhydrat ab. Liegt
das Gemisch der Basen in Form der Chlorhydrate vor, so kann man aus diesem durch
Auskochen mit wenig wasserhaltigem Methanol oder Wasser das darin vorliegende Chlorhydrat
der Base I a herauslösen, wobei etwa die gleiche Menge der Isobase Ib mit in Lösung
geht. Das ungelöst zurückbleibende Chlorhydrat der Isobase I b wird durch nochmaliges
Umkristallisieren oder über die freie Base völlig gereinigt; das in Lösung gegangene
Gemisch wird in der vorstehend beschriebenen Weise getrennt.
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Bei den beschriebenen Verfahren kann man auch Äthanol als Lösungsmittel
verwenden; nur muß man davon etwa doppelt so viel anwenden als bei der Trennung
aus Methanol.
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Das beschriebene Verfahren zeichnet sich durch besondere Einfachheit
der Durchführung aus und liefert die Isomeren sofort in lehrhohem Reinheitsgrad.
Beispiele i. 20,0 g eines Gemisches aus gleichen Teilen der Base I a und der Isobase
I b werden in 20 ccm Methanol heiß gelöst und die Lösung nach dem Abkühlen mit der
Base I a angeimpft. Nach 3stündigem Stehen bei Zimmertemperatur sind 9,2 g der Base
Ia (bei 70° getrocknet, wobei i Mol Kristallmethanol entweicht, 92°/o der vorhandenen
Menge) vom Schmelzpunkt io8 bis iii° auskristallisiert. Die Mutterlauge wird, zweckmäßig
nach weiterem Einengen und Abfiltrieren einer kleinen weiteren Menge Ia, mit der
Isobase Ib angeimpft und die Lösung nach i2stündigem Stehen bei Zimmertemperatur
von der in einer Ausbeute von 5,1 g (5iOjo der vorhandenen Menge) mit dem Schmelzpunkt
138 bis 139e auskristallisierten Isobase I b abgesaugt. «"eitere Isobase I b kann
aus der Mutterlauge durch Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure als Chlorhydrat
gewonnen werden.
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Einfacher ist es, die Mutterlauge von der Base I a sofort mit konzentrierter
Salzsäure gerade kongosauer zu machen und nach 2stündigem Stehen das in einer Menge
von 8,4 g (76°/o der vorhandenen Menge) auskristallisierte Chlorhydrat der Isobase
Ib vom Schmelzpunkt 218 bis 221 abzusaugen. Es wird durch Umkristallisieren aus
Wasser auf den konstanten Schmelzpunkt 223 bis 224 gebracht; die daraus z. B. mit
Ammoniak gefällte freie Isobase I b schmilzt bei 139 bis 140-.
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Die letzte Mutterlauge des Trennungsgangs wird in jedem Fall nach
dem Ansäuern mit Salzsäure im Vakuum eingedampft, das zurückbleibende Chlorhydratgemisch
mit Aceton verrieben und in einen neuen Trennungsgang gegeben. Auf diese Weise ist
eine fast quantitative Trennung möglich.
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2. 42,0 g eines Gemisches der Chlorhydrate der Base I a und der Isobase
I b, wie es z. B. bei der Hydrierung von i-(p-Oxyphenyl)-2-aminopropanol-(i) bei
Gegenwart von Benzylaceton, Ansäuern mit Salzsäure, Eindampfen und Auskochen mit
Aceton erhalten wird, werden mit 75 ccm 1,7 n-methanolischer Kalilauge kurze Zeit
am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Erkalten wird mit der Base I a angeimpft, nach
4stündigem Stehen bei Zimmertemperatur das Kristallisat abgesaugt, mit 15 ccm Methanol
nachgewaschen, zur Entfernung des mit ausgeschiedenen
Kaliumchlorids
mit Wasser verrieben, abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und bei 70' getrocknet.
Es werden ,o 14,f> g (3g°, o des Gemisches) an Base l a vom Schmelzpunkt iog bis
iii' erhalten, der durch einmaliges Umkristallisieren aus Methanol auf den konstanten
Wert iii bis 112° steigt.
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Die @lethanolmutterlatige wird entweder wie im Beispiel i zur Abtrennung
der Isobase Ib eingeengt oder zweckmäßig mit konzentrierter Salzsäure angesäuert
und das nach 2 Stunden auskristallisierte Chlorhydrai der Isobase I b abgesaugt.
Es werden 14,8 g (35°/o des Gemisches) Chlorhydrat von Ib vom Rohschmelzpunkt 218
bis 221' erhalten, der durch Umkri,tallisieren aus Wasser auf den konstanten Wert
z23 bis 224' steigt.
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Die letzteMutterlauge wird imVakuum eingedampft, der trockene Rückstand
mit Aceton ausgekocht und da, so> erhaltene Chlorhydratgemisch (7,2 g = 17°!o de,
Gemisches) vorn Schmelzpunkt 2o8 bis 21o in einen neuen Trennungsgang gegeben.
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3. 2o,o g eines Gemisches der Chlorhydrate der Base I a und der Isobase
l b, das wie in Beispiel 2 gewonnen worden war, werden mit 21 ccm 2,9 n-methanolischer
Kalilauge gekocht und die Lösung nach dem Abkühlen mit der Base la angeimpft. Die
weitere Verarbeitung erfolgt wie in Beispiel e. Es werden beim Arbeiten bei dieser
erheblich höheren Konzentration 7,9 g Base la (44°/a des Gemisches) vom Schmelzpunkt
tob bis tti@, 7,69 Chlorhydrat der Iso@base 1b (38°;o des Gemisches) vom
Rohschmelzpunkt 218 bis 221" und als Rückstand 2,15 g (iio/o des Gemisches) Chlorhydratgemisch
erhalten. Die drei Fraktionen werden wie in Beispiel 2 auf die reinen Verbindungen
verarbeitet.
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4. 4 Teile eines Chlorhydratgemiscbes, das zu j5°,.'0 aus dem Chlorhydrat
der Iso>base lb und zu 25°,1o aus dem Chlorhydrat der Base la besteht, werden mit
2o Teilen 85prozentigem Meihanol am Rückfluß gekocht. Nach mehrstündigem Stehen
bei Zimmertemperatur wird abgesaugt. E, werden ,O 82°,.'o der vorhandenen Menge
an Chlorhydrat der Isobase Ib vom Rohschmelzpunkt 222 bis 223', also in bereits
praktisch reiner Form erhalten. Die Mutterlauge wird im Vakuum eingedampft und der
aus einem Chlorhydratgemisch bestehende Rückstand wie in Beispiel 2 getrennt.
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5. 1 Teil eines Chlorhydratgemisches, das zu 85°/0 aus (lern Chlorhydrat
der Isobase Ib und zu 15°/0 aus dein Chlorhydrat der Base I a besteht, wird mit
2 Teilen Wasser eine Viertelstunde im siedenden Wasserbad erhitzt. Es wird heiß
vom Ungelösten abgesaugt und mit o,5 Teilen heißem Wasser nachgewaschen. Als Rückstand
bleiben go°/o der eingesetzten Menge praktisch reines Chlorhydrat der Isobase I
b vom Schmelzpunkt 222 bis 223'. Die Mutterlauge liefert beim völligen Eindampfen
ein Chlorhvdratgemisch, das wie in Beispiel e getrennt wird.
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6. 2o,o g eines Gemisches aus etwa gleichen Teilen der Base Ia und
der Isobase Ib werden wie in Beispiel i getrennt; nur werden an Stelle von 20 ccm
Methanol 45 ccm Äthanol angewandt. Die Ausbeute an Base Ia und Chlorhydrat der Isobase
Ib ist praktisch dieselbe wie in Beispiel i bei Anwendung von 45 ccm Methanol, die
Schmelzpunkte sind nur wenig niedriger.