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Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 3-Oxy-N-methyl-morphinanen
(+)-3-Oxy-N-methyl-morphinan, seine Äther und Ester sind wegen ihrer hustenstillenden
und antirheumatischen Wirkung bedeutungsvoll, wogegen der Antipode, das (-)-3-Oxy-N-methylmorphinan,
als Analgetikum Verwendung findet. Die verschiedenen therapeutischen Anwendungen
haben einen verschiedenen Bedarf an beiden Formen zur Folge. Die therapeutische
Verwendung von (+)-3-Oxy-N-methyl-morphinanbedingt einen hohen Reinheitsgrad dieses
Antipoden.
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Bisher sind die optisch aktiven 3-Oxy-N-methylmorphinane dadurch erhalten
worden, daß man racemisches 3-Oxy-N-methyl-morphinan mittels Weinsäure in die optisch
aktiven Antipoden zerlegte (O. Schnider und A. Grüssner, Helvetica Chimica Acta,
Bd. 3q., 195r, S. 221I). Nach diesem vorbekannten Verfahren wird das rechtsdrehende
3-Oxy-N-methyl-morphinan aus der leichter löslichen Tartratfraktion gewonnen, welche
naturgemäß nicht so leicht rein anfällt, wie das schwerer lösliche Tartrat seines
Antipoden. Es waren deshalb bisher verlustreiche Umkristallisationen notwendig,
um genügend reines (-I-)-3-Oxy-N-m@ethylmorphinan zu gewinnen. Wegen der Starrheit
des Morphinanmoleküls lassen sich die optisch aktii-en Formen nicht durch Racemisieren
und erneute Aufspaltung ineinander überführen. Somit bedeutete bisher jeder nicht
verwertbare Überschuß der einen Form über die andere Form einen wirtschaftlichen
Verlust.
Die vorliegende Erfindung hat nun ein Verfahren zum Gegenstand,
welches die Nachteile des vorbekannten Verfahrens nicht besitzt und deshalb einen
technischen Fortschritt bedeutet. Dieses neue Ver- . fahren besteht darin, daß man
racemisches i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin
mit Hilfe von d-(+)-Weinsäure in die optisch aktiven Antipoden zerlegt, die erhaltenen
optisch aktiven i-(p-Methoxybenzyl-2-methyli, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinoline
zu den entsprechenden optisch aktiven 3 - Methoxyi1T-methyl-morphinanen cyclisiert
und diese über die Tartrate abtrennt.
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Die Zerlegung des racemischen i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-i, 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolins (O. Schnider und; J. Hellerbach, Helvetica Chimica
Acta, Bd. 33, 1950, S. 1437) mittels d-(+)-Weinsäure in die optischen Antipoden
erfolgt zweckmäßig so, daß man die entstehenden diastereomeren Tartrate aus Wasser
oder aus Methanol fraktioniert auskristallisieren läßt. Dabei kristallisiert als
schwerlösliche Fraktion zuerst das Tartrat des in Äther linksdrehenden i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-i,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolins. Durch Umkristallisieren kann dieses Tartrat
leicht vollständig vom diastereomeren Tartrat des in Äther rechtsdrehenden i-(p-Methoxybenzyl)
-2-methyl-i, 2, _3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolins abgetrennt werden. Durch
Cyclisierung mit Phosphorsäure entsteht daraus (+) -3-Oxy-N-methyl-morphinan, das
man aus dem Reaktionsgemisch in Form des Tartrates gewinnt. Aus diesem kann die
freie Base in an sich bekannter Weise gewonnen werden.
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Zur Gewinnung des, in Äther rechtsdrehenden i-(p-Methoxybenzyl)
-2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolins werden die. nach der Abtrennung
des Tartrates des in Äther linksdrehenden i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-i, 2, 3;
4; 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolins verbleibenden Mutterlaugen vom Lösungsmittel
befreit, worauf der Rückstand mehrmals aus Aceton oder Wasser umkristallisiert werden
kann. Das erhaltene Tartrat des in Äther rechtsdrehenden i-_(p-Methoxybenzyl)-2-methyli,
2, 3, 4 5x 61 7, 8-octahydroisochinolins wird hierauf mit Phosphorsäure cyclisiert.
Das entstandene (-) -3-Oxy-N-methyl-morphinan kann in Form des Tartrates abgetrennt
und aus diesem freigesetzt werden.
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Falls man ( )-3-Oxy-N-methyl-morphinan gewinnen will, kann man mit
Vorteil auch so vorgehen, daß man den obengenannten Mutterlaugenrückstand ohne Umkristallisation
direkt der Cyclisierung mit Phosphorsäure unterwirft, worauf. das entstandene optisch
nicht ganz reine (-)-3-Oxy-N-Methyl-morphinan in Form seines Tartrates durch Umkristallisation
gereinigt werden kann.
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Das neue Verfahren hat den Vorteil, daß es infolge der Schwerlöslichkeit
des durch Cyclisierung zum (+)-3-Oxy-N-methyl-morphinan führenden in Äther linksdrehenden
i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolins im Gegensatz
zum vorbekannten Verfahren optisch aktives reines (+)-3-Oxy-N-methyl-morphinan sehr
leicht und in guter Ausbeute zu gewinnen gestattet. Da die Synthese nach dem vorliegenden
Verfahren auch bei der Gewinnung des (-)-3-Oxy-N-methyl-morphinans über ein schwerlösliches
Tartrat verläuft, lassen sich somit beide optisch aktiven Formen des 3-Oxy-N-methyl-morphinans
ohne besondere Mühe rein herstellen; dies ist aber nach dem vorbekannten Verfahren
nicht ohne weiteres möglich. Ein weiterer sehr bedeutsamer Vorteil des vorliegenden
Verfahrens liegt darin, daß sich die optisch-aktiven i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-i,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinoline racemisieren und durch erneute Zerlegung
des gebildeten Racemates in die. optisch aktiven Verbindungen nach Wunsch ineinander
überführen lassen. Somit lassen sich nun die optisch aktiven 3-Oxy-N-methyl-morphinane
unabhängig voneinander je nach dem jeweiligen Bedarf in beliebigen Mengen aus dem
racemischen i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin
gewinnen. Beispiel i 75 Gewichtsteile racemisches i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-i,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin werden mit 41,5 Gewichtsteilen d-(--i-)-Weinsäure
auf dem Dampfbad in 425 Raumteilen Methanol gelöst. Nach 24stündigem Stehenlassen
wird der Niederschlag abgenutscht, das Filtrat eingeengt, weiter stehengelassen
und der Niederschlag wieder abgenutscht. Die gewonnenen zwei Salzfraktionen zeigen
folgende Kennzahlen: i. Fraktion: 42 Gewichtsteile; F. = i62 bis i67°; [all' = -i-
47,6° (c =:2 in Methanol), 2. Fraktion: 12,5 Gewichtsteile; F. = 165 bis
i68°; [a] D = -I- 42° (c =:2 in Methanol).
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Durch Umkristallisieren dieser zwei Fraktionen aus Methanol werden
48 Gewichtsteile des Tartrates des in Äther linksdrehenden i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-i,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolins rein erhalten. Schmelzpunkt
173 bis i74°; [a]2 _ -I- 48,8° (c= 2 in Methanol).
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Die aus diesem Tartrat durch Zusetzen von Ammoniak und Extraktion
mit Äther quantitativ erhaltene Base ist ein t51 mit einem Drehwert von
[a] ö = -78, 5 ° (c = 3 in Äther).
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15 Gewichtsteile dieser Base werden mit 5o Räumteilen ioal/oiger
Phosphorsäure versetzt und etwa 65 Stunden bei 13o° sich selbst überlassen. Dann
wird die Mischung mit 5o Raumteilen Wasser versetzt, 1/2 Stunde auf dem Dampfbad
erwärmt, nach dem Verdünnen mit 45o Raumteilen Wasser mit Aktivkohle kurz aufgekocht
und filtriert. Nachdem die Mischung mit Ammoniak auf einen pH-Wert von 9 bis io
eingestelltworden ist, wird dieRohbase mit Äther . extrahiert, durch Verdampfen
des Lösungsmittels gewonnen und dann ins Tartrat übergeführt. Dieses wird in wäßriger
Lösung mit Kohle kurz aufgekocht, die Lösung filtriert und zur Kristallisation gebracht;
Schmelzpunkt 18o bis i83° (Monohydrat); [a]ö =-I-35,5° (c'=2 in
Wasser).
Das aus diesem Tartrat quantitativ gewonnene (+)-3-Oxy-N-methyl-morphinan besitzt
einen Schmelzpunkt von 197 bis i98° und einen Drehwert von [a] D = -f- 56°
(c= i in Methanol) ; Ausbeute 7,5 Gewichtsteile.
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Beispiel 2 Die methanolische Mutterlauge, welche nach Abtrennung des
schwerlöslichen Tartrates des in Äther linksdrehenden i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyli,
2, 3, 4, 5, 6, 7= 8-octahydroisochinolins nach dem Verfahren des Beispiels i zurückbleibt,
wird durch Eindampfen vom Methanol befreit, der Rückstand in Aceton aufgenommen
und durch Stehenlassen und Impfen zur Kristallisation gebracht. Durch Umkristallisieren
aus Aceton wird das Tartrat des in Äther rechtsdrehenden i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-1,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolins rein erhalten. Schmelzpunkt 13o bis i32°;
[a]D =-:26' (c=2 in Methanol) ; Ausbeute 27 Gewichtsteile. Das aus diesem Tartrat
quantitativ erhaltene, in Äther rechtsdrehende i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-i, 2,
3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin ist ein C51 mit einem Drehwert von [a] D _
+ 77,5' (c = 3 in Äther).
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Man kann auch den Eindampfrückstand der methanolischen Mutterlauge
in Wasser aufnehmen und zur Kristallisation bringen. Das gewonnene Hydrat des Tartrates
des in Äther rechtsdrehenden i-(p-M ethoxybenzyl) -2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7,
8-octahydroisochinoilins schmilzt bei 79 bis 8o°; [a]ö =-24,3° (c = 2 in Methanol)
; Ausbeute 4o Gewichtsteile.
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Durch Cyclisierung von 17 Gewichtsteilen dieser Base mit Phosphorsäure,
nach Beispiel i, wird das linksdrehende 3-Oxy-N-methyl-morphinan erhalten, welches
über sein Tartrat gewonnen wird. Das (-)-3-Oxy-N-methyl-morphinan-tartrat kristallisiert
als Dihydrat und schmilzt bei 113 bis i15°; [ 20 =-al D 14' (c=3 in
Wasser). Das aus dem Tartrat quantitativ hergestellte (-)-3-Oxy-N-methyl-morphinan
besitzt einen Drehwert von [a] 1,0
=-56° (c= i in Methanol) und schmilzt bei
198 bis i99°; Ausbeute 8 Gewichtsteile. Beispiel 3 Die methanolische Mutterlauge,
welche nach der Gewinnung des schwerlöslichen Tartrates des in Äther linksdrehenden
i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolins nach Beispiel
i zurückbleibt, wird durch Eindampfen vom Methanol befreit und ohne weitere Kristallisation
aus Aceton durch Fällen mit Ammoniak und Extraktion mit Äther dias optisch aktive,
unreine, in Äther rechtsdrehende i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-1, 2, 3, 4, 5, 6,
7, 8-octahydroisochinolin abgetrennt (68 Gewichtsteile). Nach der Cyclisierung dieser
optisch aktiven unreinen Base, nach Beispiel i, wird die erhaltene Rohbase ins Tartrat
übergeführt und dieses durch Kristallisation aus Wasser gereinigt und dadurch vom
leichter löslichen Tartrat des rechtsdrehenden 3-Oxy-N-methyl-morphinans abgetrennt.
Das erhaltene Tartrat li:ristallisiert als Dihydrat, schmilzt bei 113 bis ii5o und
besitzt einen Drehwert von [a] D =-140 (C=3 in Wasser). Das daraus gewonnene (-)-3-Oxy-N-methyl-morphinan
schmilzt bei 198 bis 200° und besitzt einen Drehwert von [a] 1,1 =-56° (c=i in Methanol)
; Ausbeute 28 Gewichtsteile.