DE1493403A1 - Verfahren zur Auftrennung von Racematen in ihre optischen Isomeren - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING. VON KREISLER DR.-IN6. SCHONWALD DR.-ING. TH.MEYER DR. FUES DR. EGGERT DIPL.-PHYS. GRAVE

KÖLNl, DEICHMANNHAUS

Köln, den II.4.I963 Fu/Ax/Ru.

The Australian National University. Acton. Canberra, Australian Capital Territory (Australien).

und

Monsanto Chemicals (Australia) Limited. Somervllle Road, West Footsoray. Victoria (Australien).

Verfahren zur Auftrennung von Racematen In ihre opti~ sehen Isomeren

Die Erfindung bezieht sich auf die Zerlegung (insbesondere die chemische Spaltung) von Raeematen, und zwar von racemlschen Sturen« raoe«ischen Basen und raoemischen Alkoholen« insbesondere von racemischen Aminosäuren, in ihre Antipoden.

Die aktiven Formen der natürlichen Aaiinosturen werden in zunehmendem MaJe in der Forschung für die verschiedensten Zwecke gebraucht. Bs hat sich gezeigt, dafl die rechtsdrehen· den und die linksdrehenden Formen der racemlschen Aminosäuren nicht immer biologisch äquivalent sind. Jedoch wird bei Untersuchungen, die sich mit der Rolle beider optisch aktiver Formen befassen, häufig noch die racemlsche Form verwendet, weil die infrage kommende aktive Form sonst nicht leicht verfügbar 1st. Die Isolierung von reinen 1-Formen aus Proteinhydrolysat ist mit gewissen Ausnahmen noch schwierig und unsicher. Die reinen d-Formen können nur durch Racemisierung oder Synthese und anschlleSende Spaltung oder in einigen Fällen durch biochemische Prozesse erhalten werden.

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Ee gibt eine Reihe von Verfahren zur Trennung der optischen Formen von Racematen, nKmlich l) mechanische Trennung der Kristalle« 2) bevorzugte Kristallisation durch Impfen mit einer geeigneten Kristallform und 3) Umwandlung in Diastereoisomere. Die Verfahren l) und 2) sind nur in wenigen Fällen praktisch angewendet worden. Beim Verfahren J) wird eine racemische Verbindung mit einer leicht erhältlichen optisch aktiven Substanz kombiniert, wobei die beiden diastereoiaomeren Formen erhalten werden. Dieser Methode liegt die Tatsache zugrunde, daß die Diastereoisomeren verschiedene physikalische Eigenschaften haben und durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden können.

Die Spaltung racemischer Säuren ist ein spezielles Beispiel der Bildung von Diastereoisomeren« bei der die racemische Säure durch Umsetzung mit einer geeigneten optisch aktiven Base in ein Derivat dieser Diastereoisomeren umgewandelt wird. Man setzt die racemische Säure, die im Rahmen der Erfindungsbeschreibung als dlA bezeichnet wird, mit einer .als d-B bzw. 1-B bezeichneten optisch aktiven Base um und erhält dabei die diastereoisomeren Paare dAdB und IAdB bzw. dAlB und IAlB. Die beiden gebildeten diastereoisomeren Formen können dann durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Die verwendeten Basen müssen sich aus leicht erhältlichen Ausgangsstoffen ohne Schwierigkeit synthetisieren lassen, mit dem Racemat nur in einer Richtung reagieren, mit dem Racemat Verbindungen bilden, die so stabil sind, daß sie der Dissoziation oder Zersetzung bei der Kristallisation widerstehen, sich aber nach der Trennung nach Methoden, die nicht drastisch genug sind, um Racemisierung zu verursachen, leicht spalten. Ihre diastereoisomeren Derivate müssen kristallisierbar und weniger löslich sein als eine ihrer Komponenten. Sie müssen ein solches Drehungsvermögen haben, daS der Fortschritt der Spaltung mit polarimetrischen Methoden verfolgt werden kann, und sie müssen sich zur Wiederverwendung leicht zurückgewinnen lassen. Zur Trennung von racemischen Sluren wurden die Basen Brucin, Cinchonidln, Cinchonin,

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Morphin, Chinin, Strychnin, Ephedrln, Menthylamln u.dgl. verwendet.

Diese allgemeine Methode zur Gewinnung beider Formen von optischen Isomeren in reiner Form ist in der Praxis mit einigen Schwierigkeiten verbunden. Es 1st gewöhnlich möglich, das weniger lösliche der dlastereolsomeren Paare zu isolieren und dann aus ihm die optisch reine Säure zu bilden. Das in der Mutterlauge bleibende stärker lösliche Derivat 1st jedoch mit einer geringen Menge des weniger löslichen Materials verunreinigt und daher stets sehr schwierig in reiner Form zu erhalten, da die Umkrlstallisation zur Entfernung geringer Mengen einer unlöslichen Substanz von einer löslichen Substanz nicht sehr wirksam ist. Marckwald (Ber. 2£, 4} (1896) wies darauf hin, daß die Salze dA.lB und IA.dB sowie IA.IB und dA.dB enantiomorph sind und die gleiche Löslichkeit haben. Wird also eine Säure (dlA) mit einer optisch aktiven Base (IB) umgesetzt, kann das weniger lösliche Diastereoisomere (z.B. dAlB) in reiner Form erhalten werden. Die aus dem löslicheren Dlastereoleomeren (IAIB) erhaltene teilweise gespaltene, aber unreine Säure kann dann wieder mit dem optischen Antipoden der ursprünglichen aktiven Base (dB) kombiniert werden. Das enantiomorphe Salz (IAdB) ist nun weniger löslich als sein Dlaetereoisoneres (dAdB) und kristallisiert zuerst. Um die Spaltung nach der Marckwald¹ sehen Methode vorzunehmen, muß man sowohl die d-Form als auch die 1-Form der spaltenden Base in optisch reiner Form verfügbar haben. Bisher stehen nur wenige solcher Paare zur Verfugung, so daß dieses Verfahren nur sehr wenig angewendet worden ist.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Spaltung von Racematen, nämlich ven racemischen Säuren, in Säurederivate umgewandelten racemischen Basen und in Säurederivate umgewandelten racemischen Alkoholen, wobei man in einem geeigneten wäßrigen Reaktionsmedium wenigstens eines der beiden möglichen diastereoisomeren Salze bildet, indem man A)ein optisch aktives Metallkoraplexsalz in diesem Reaktions-

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medium rait einen Salz der racemischen Sture oder mit einem Salz des Säurederivate der racemiechen Verbindung umsetzt oder B) ein optisch aktives Metallkomplexhydroxyd in dem Reaktionsmedium mit der raoem*jchen Säure oder mit dem Säurederivat der raoemischen Verbindung umsetzt, wobei die Reaktionskomponenten bei beiden Arbeitsweisen so gewählt werden» daß eines der beiden möglichen diastereoisomeren Salze eine wesentlich geringere Löslichkeit unter den Reaktionsbedingungen hat als das andere mögliche diastereoisomere Salz und ferner im Reaktionsmedium eine so geringe Löslichkeit hat, daß es sich leicht davon abtrennen lässt, und aus dem Reaktionsmedium das gewünschte diastereoisomere Salz gewinnt.

Das Verfahren gemäß der Erfindung lässt sich durch die folgenden Gleichungen veranschaulichen, bei denen die Reaktionskomponenten der oben genannten Arbeitsweise A) entsprechen:

Gleichung I
I/H7V + 2(M^f)⁺dlA- >l[M]⁺dA"J + (M')⁺1A" + (M¹J⁺X"

QIe1chung II
2 i[m]⁺X" ♦ 2(M¹J⁺UlA" ¥ 1 [M]⁺dA- |* i[m)⁺1A" 4- 2(M^f)⁺X"

Hierbei 1st 1[m] ⁺ das optisch aktive Komplexmetallkation, X das damit assoziierte Anion, dlA das Anion des racemischen Aminosäurederivate und (N*) das mit dem racemischen Aminosäurederivat assoziierte Kation. Die Arbeitsweise B) des Verfahrens gemäß der Erfindung lässt sich durch die folgenden Gleichungen veranschaulichen:

Gleichung III
1[M]⁺ OH" + 2 H⁺ dlA" > l[M]⁺dA" j + H⁺ IA" +

Gleichung IV
2 lW ⁺ OH" + 2 H⁺ dlA" > 1 W⁺dA" t+ 1 fMj⁺ U" + 2 H₂O

Hierbei haben 1 CmJ⁺ und dlA die oben genannte Bedeutung. Im Falle von racemischen Dicarbonsäuren ist das weniger lösliche diastereoisomere Salz, das bei der Umsetzung des optisch aktiven Metallkomplexsalzes mit dem Salz der racemischen

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Säure ausgefällt wird, gewöhnlich eine Verbindung, in der beide Carboxylgruppen mit den Komplexmetallkrtion umgesetzt worden sind. Hieraus ist ersichtlich, daß die folgende Gleichung anwendbar ist ι

Gleichung V

2 lfrU"¹*" ♦ (M¹)* UIOOCRCOO(M*)"¹" —* 1 (kj⁺ dOOCRCOO ⁴ )* + 2(Μ»)⁺Χ-

Hierbei haben lßO*» (M¹) und X die oben genannten Bedeutungen, und dlöOCRCOÖ ist das Anion der racemischen Dicarbonsäure.

Aus den vorstehenden Gleichungen I, II, III, IV und V ist für den Faohmann zu erkennen, daß die Reaktionskomponenten und ihre Mengen so gewühlt werden können, daß entweder ein oder beide möglichen dlastereolsomeren Salze gebildet werden mit dem Ergebnis, daß nach der Abtrennung des weniger löslichen diastereoisoneren Salzes eine Lösung zurückbleibt, die das andere optische Isomere der gewählten racemischen Säure oder des Säurederivate der racemischen Verbindung entweder als diastereoisomeres Salz oder als das gewählte Salz der racemischen Säure oder als das gewählte Salz des Säurederivats der racemlachen Verbindung oder ala freie Säure enthält. Hierdurch wird die Gewinnung eines oder beider optisch aktiven Isomeren der gewählten racemischen Verbindungen möglich.

Die Gewinnung des bzw. der gewünschten Isomeren ist demgemäß verschieden. Beispielsweise wird das weniger lösliche diastereoisomere Salz nach der Abtrennung in einen im wesentlichen wäßrigen Reaktionsmedium mit einem Salz umgesetzt, das ein Anion aufweist, das durch doppelte Zersetzung das optisch aktive Metallkomplexkation vom optisch aktiven Säureanion als unlösliches Salz des optisch aktiven Metallkomplexkations im Reaktionsmedium trennt, worauf nach Wahl ein optisch aktives Isomeres der racemischen Verbindung aus dem Reaktionsmedium gewonnen wird. Wenn ein diastereoisomeres Salz in Lösung bleibt, so kann dieses in an sich bekannter 909842/1654

Weise, z.B. durch Einengung, gewonnen und das isolierte Salz der vorstehend genannten doppelten Zersetzung unterworfen werden. Es 1st auch möglich, diese doppelte Zersetzung in der ursprunglichen Lösung nach der Isolierung des weniger löslichen Salzes vorzunehmen, aber die optische Reinheit der hierbei erhaltenen Isomeren wird dadurch beeinträchtigt. Wenn bei der Abtrennung des weniger lösliehen diastereolsomeren Salzes das andere Isomere als das gewühlte Salz der racemischen Säure oder als das gewühlte 8alz des Säurederivate der racemischen Verbindung oder als freie Säure in Lösung bleibt, kann das andere Isomere leicht in bekannter Welse, z.B. durch Füllung, Extraktion u.dgl., leicht isoliert werden.

In der Praxis führt man die Spaltung von racemlschen Verbindungen gemäß der Erfindung nach Möglichkeit so durch, daß man das optisch aktive Metallkoinplexealz mit dem SaIs der zu spaltenden racemischen Sture in solchen Mengenverhültnissen umsetzt, dafl' nur eines der beiden möglichen diastereolsomeren Salze gebildet werden kann. Abgesehen von dem geringen Verbrauch an optisch aktivem Metallkomplexsalz hat diese Arbeitswelse den Vorteil, daß das andere Isomere in leicht abtrennbarer Form in Lösung bleibt. In Fällen» in denen diese Arbeitsweise zu Schwierigkeiten bei der Abtrennung führt, die duroh ungünstige relative Löslichkelten lsi Reaktionssystem bedingt sind, können die genannten Reaktlonakomponenten in Mengenverhältnissen umgesetzt werden, die zur Bildung des Paars der diastereolsomeren Salze führen. In diesem Fall wird das dlastereoisomere Salz, das nach der Abtrennung des weniger löslichen Salzes in Lösung bleibt, als solches gewonnen und auf die beschriebene Weise in das optisch aktive Isomere umgewandelt. Wenn auch hier das als Nebenprodukt bei den vorstehenden Reaktionen gebildete anorganische Salz die leichte Abtrennung eines der diastereolsomeren Salze durch seine ungünstige Löslichkeit im Reaktionssystem verhindert, wird das optisch aktive Metallkomplexsalz in die freie Base, d.h. das Hydroxyd, umgewandelt, was

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in zweckmäßiger Weise geschehen kann, indem man eine Lösung dieses Salzes durch eine Anlonenaustauschsäule in Hydroxylform leitet, worauf man das Hydroxyd mit dem racemischen Aminosäurederivat in solchen Mengenverhältnissen umsetzt, daß entweder ein oder beide dlastereolsoraeren Salze gebildet werden . Das Hydroxyd wird für die Lagerung zweckmäßig durch Neutralisation seiner Lösung mit Kohlendloxyd und Entfernung des Wassers stabilisiert, wobei das Carbonatsalz zurückbleibt, das als solches verwendet werden kann.

Die Zerlegung racemischer Verbindungen einschließlich racemlsoher Hydroxysäuren, racemischer Alkohole und racemischer Basen (bei der Umwandlung von racemischen Alkoholen beispielsweise in Carbonsäurederivate, z.B. den Monophthalsäureester oder ein anderes geeignetes Derivat, wird eine Säure erhalten, die nach dem erflndungsgettäßen Verfahren zerlegt werden kann, und durch Umwandlung von racemlechen Basen in beispielsweise Carbonsäurederivate, z.B. das Monophthafoyl oder ein anderes geeignetes Derivat, wird ebenfalls eine Verbindung erhalten, die nach dem erflndungsgemäßen Verfahren gespalten werden kann) fällt unter die Erfindung, Jedoch ist diese In erster Linie auf die Spaltung von racemischen Aminosäuren gerichtet. Aus diesem Grunde und der Einfachheit halber beschränkt sich die weitere Beschreibung auf die Zerlegung von racemischen Aminosäuren. Die racemischen Aminosäuren werden als Derivate, z.B. als Acyl- oder Sulfonylderivat von Amino, Hydroxyl oder Mercapto, verwendet und so gewählt, daß die Löslichkeit der diastereoisomeren Salze in dem Reaktlonsmedlum verringert wird. Dies ermöglicht in Verbindung mit dem optisch aktiven Metallkomplexkatlon die Herstellung von diastereoisomeren Salzen, die leicht in üblicher Weise abgetrennt werden können.

Für die Zwecke der Erfindung eignen sich Metallkomplexe, die Kationen sind und in optische Antipoden zerlegt werden können sowie im übrigen unter den Reaktionsbedingungen des Verfahrene stabil sind. Bevorzugt werden Metallkomplexkationen, die

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«Ich leicht In beide enantiomorphe Verbindungen «erlegen lassen und leicht aus vorhandenen Auegangestoffen hergestellt werden können. Bei jeder bestimmten Spaltung hingt die endgültige Wahl von den Löslichkeit«eigenschaften der beiden gebildeten Diastereolsomeren ab. Die meisten Spaltungen können unter Verwendung einer begrenzten Zahl von Metallkomplexkationen zufriedenstellend durchgeführt werden. Es zeigte sich, daß die folgenden Kationen am vorteilhaftesten sind:

Einwertige Kationen

1) eis-Dinitrobie(Äthylendiamin)kobalt(III)-ion, das Im Rahmen dieser Beschreibung die Kurzformel 2?o(en)₂(H0₂)₂_7⁺ erhält;

2) Oxalatobis(äthylendiainln)kobalt(III)-ion, das im Rahmen der Beschreibung die Kurzformel /Co(en)^CUO^ 7* erhält;

3) OxalatoblsiäthylendiaminJchromillD-ion, das für die ₊ Zwecke der Beschreibung die Kurzformel ßSriwt) ^ ^i j^J erhält;

k) cis-Dinitro(triäthylentetrajnin)kobalt(IIl)-ion, das für die Zwecke der Besc^ireibung die Kurzformel ^To(trien) (NOg)_2-/ erhält, und

5) cie-Dinitrobis(l-propylendiamin)kobalt(lIl)-ion, das für die Zwecke der Beschreibung die Kurzformel ß?o 1-(Pn)₂(MOg)_2-J⁺ erhält, sowie

6) Oxalatobis(l-propylendiamin)kobalt(III)-ion, das für die Zwecke der Beschreibung die Kurzformel /ßo 1-(pn)gCg0j|_7 erhält.

Zweiwertige Kationen

1) Fluor-, Chlor- oder Nitro- oder Thlocyanato-amlnobls-(äthylendiamln)kobalt(lll)-lonen, denen für die Zwecke der Beschreibung die Kurzformel ^Co(enJ₂NfUX/ gegeben wird. In der X für F, Cl, Br, NO₂ oder CNS steht, und

2) Trl8phenanthrollnnlckel(ll)-lon, das für die Zwecke der

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Beschreibung die Kurzformel ^TTi(phen),7 erhält. Dreiwertige Kationen

1) Trie(äthylendiamin)kobalt(III)-lon, da« für die Zwecke der Beschreibung die Kurzformel /~C°(*ⁿ)3_7 erhält;

2) Trls(l-propylendiamin)kobalt(lll)-ion, da« für die Zwecke der Beschreibung die Kurzformel /Co \-{vn)yJ^* erhält, und

3) Aquo-anwinobie(äthylendiamin)kobalt(II)-ion, das für die Zwecke der Beschreibung die Kurzformel /βο(·η) Jl₂O.HByJ*++ erhält.

Die Anionen, mit denen die Hetallkomplexkationen assoziiert sind, werden vorzugsweise so gewählt, daß das Metallkomplexsalz lttslioher 1st als die Diastereoisomeren. Beispiele solcher Anionen sind das Acetat, Nitrat, Nitrit und Chlorid. Verfahren zur Herstellung und Zerlegung von optisch aktiven Metallkomplexsalzen, die die vorstehend £.nannten einwertigen, zweiwertigen und dreiwertigen Kationen liefern, werden nachstehend beschrieben. Unter dem hler gebrauchten Ausdruck "Metallkomplex* sind stabile Verbindungen zu verstehen, die ihre Bildung der Fälligkeit von Metallen oder Metallionen verdanken, sich mit bestimmten Zahlen von neutralen Molekülen, Ionen oder Gruppen zu verbinden (siehe Klrk Othmer "Encyclopedia of Chemical Technology", Band IV, S.379* herausgegeben durch Interaclence 1949).

Als Beispiele racemlscher Aminosäuren, die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung zerlegt werden können, seien genannt! Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Norleucin, Phenylalanin, Tyrosin, Serin, Cystein, Threonin, Methionin, Prolin, Asparaginsäure, Asparagin, Glutaminsäure, Glutamin, Ornithin, Histidin, Cystin, Tryptophan und β- oder 7-substituierte oder in anderer Welse substituierte Aminosäuren. Bei den einfachen Aminosäuren ist es gewöhnlich am zweckmäßigsten, ein N-substituiertes Derivat herzustellen, z.B. Benzoyl, Phthaloyl, p-Nltrocarbobenzoxy, Pormyl, Acetyl, p-Toluolsulfonyl(tosyl), p-Mitrobenzoyl u.dgl. Wenn andere funktioneile

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Gruppen» wie Hydroxyl- oder Mercaptogruppen, anwesend sind, kann es sweckmäBig sein, ein Derivat dieser anderen Oruppe zu bilden, z.B. Formyl, Acetyl, Benzoyl oder tert.-Butoxy, um eine zufriedenstellende Spaltung zu erreichen.

Bei der einfachsten Ausftttirungsform des Verfahrens wird ein Salz der Amlnoslure oder Ihres Derivats, das Im gewählten Reaktlonsmedlum löslich 1st, hergestellt. Das Kation dieses Salzes wird so gewählt, daß das Salz der Aminosäure löslicher 1st als eines der Diastereoisomeren. Gewöhnlich werden die Natrium-r, Kalium-, Lithium- oder Ammoniumsalze verwendet. Im allgemeinen kann die Zerlegung der raoemlschen Aminosäuren selbst nicht unter Verwendung der Komplexmetallkatdonen vorgenommen werden, da die Diastereoisomeren fast immer zu sehr lOslich sind und nur aus sehr hohen Konzentrationen ausgefällt werden, jedoch wird dur^ Umwandlung der Aminosäuren in geeignete substituierte Derivate die Löslichkeit der Diastereoisomeren so weit verändert, dafl Ausfällung des weniger lOsllchen Isomeren aus mäfllgen Konzentrationen bewirkt wird. Durch Wahl eines geeigneten Derivats 1st somit das Verfahren gemäB der Erfindung auf alle Arten von Aminosäuren anwendbar.

In den meisten Fällen erwies sich Wasser als geeignetes Reaktionsmedium oder Lösungsmittel für die Durchführung des Verfahrens gemffJ der Erfindung. Hierbei werden geeignete Metallkomplexkationen und Aminosäurederivate gewählt, die eine einwandfreie Durchführung der Trennung in Wasser ermöglichen. In einigen Fällen kann jedoch zur Verbesserung der Trennung ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel zugesetzt werden. In einigen Fällen Überwiegt dieses organische Lösungsmittel. Das Metallkomplexsalz wird gewöhnlich in einem Minimum an Wasser gelOst, um anschließende Verdampfung zu vermelden. Zur Auflösung können Temperaturen bis zu 60° angewendet werden. Oberhalb dieser Temperatur kann eine gewisse Racemisierung des Trennmittels stattfinden. Die Aminosäure oder ihr Derivat wird gewöhnlich in Wasser gelöst oder suspendiert und mit einer geeigneten Base neutralisiert.

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Auch hler wird die Wassermenge gewöhnlich so klein wie möglich gehalten, um anschließende Verdampfung zu vermelden, aber bei jeder gegebenen Zerlegung wird das verwendete GesamtreaktIonsvolumen nach der Löslichkeit des gewünschten Diastereoisomersalzes Im Verhältnis zu den Löslichkeiten der anderen Reaktionskomponenten bemessen und so gewählt, daß das weniger lösliche Isomere In der gewünschten Reinheit ausgefällt wird.

Die beiden Lösungen werden in beliebiger geeigneter Weise gemischt. In einigen Fällen kann es sogar zweckmäßig sein, festes Metallkomplexsalz zu einer Lösung eines Salzes der Aminosäure oder ihres Derivats oder umgekehrt zu geben. Die Kristallisation des weniger löslichen Isomeren findet gewöhnlich spontan statt, wird aber zuweilen durch Impfen oder Abschaben beschleunigt. Die Fällung ist) gewöhnlich innerhalb kurzer Zeit abgeschlossen, jedoch kann man sie längere Zeit vonstatten gehen lassen, ohne daß Verunreinigung der Fällung eintritt. Das Produkt kann nach den Üblichen Methoden abgetrennt werden. Gewöhnlich ist es zweckmäßig, das Produkt mit einem Lösungsmittel zu waschen, in dem es unlöslich ist. Geeignet hierzu sind Aceton, Alkohol, Äther u.dgl. Falls erforderlich, kann das Diastereoisomere aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden. In den meisten Fällen genügt hierzu Wasser, aber es kann Einengung der Lösung erforderlich sein, um ein gutes Ausbringen zu erzielen.

Die Gewinnung der Aminosäure oder ihres Derivats erfolgt am einfachsten durch Auflösen oder Suspendieren des Diastereo-Isomeren in Wasser und Zugabe eines geeigneten Salzes als solches oder als Lösung zum Gemisch. Hierzu wird ein Salz verwendet, das einen Säurerest enthält, der mit dem Metallkomplexkation ein unlösliches Salz bildet. Geeignet sind beispielsweise die Jodide, Bromide und Perchlorate, z.B. Kalium- oder Natriumjodld oder -bromid oder Ammoniumperchlorat. Das Komplexmetallkation wird auf diese Welse ausgefällt und kann auf üblich Welse, z.B. durch Filtration, abgetrennt werden, wobei das Salz der zerlegten Aminosäure oder

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ihres Derivats in Lösung zurückbleibt. Die Aminosäure bzw. ihr Derivat wird dann aus der Lösung Ihres Salzes nach beliebigen üblichen Methoden abgetrennt· Wenn die Verbindung In saurer Lösung unlöslich 1st« *ird die Lösung angesäuert, wodurch die Verbindung ausgefällt und dann abfiltriert wird. In anderen Fällen kann die Abtrennung durch Extraktion oder auf andere Weise erfolgen.

PUr die meisten Zwecke genügt die polarlmetrlsch ermittelte optische Reinheit der Aminosäure bzw. Ihres Derivats. Sie kann jedoch gegebenenfalls durch Umkrlstallisation, erneute Fällung und auf ähnliche Weise welter gereinigt werden. Im Falle des Derivate der Aminosäure 1st das Produkt lediglich noch in die Aminosäure umzuwandeln. Dies geschieht nach Methoden« die aus der Literatur bekannt sind. Normalerweise erweist sich die Aminosäure als rein, wenn sie enzymatisch auf optische Reinheit untersucht wird.

Um die enantiomorphe Form zu erhalten» kann das vorstehend beschriebene Verfahren unter Verwendung des entgegengesetzten Trennmittels (des Antipoden) durchgeführt werden« wenn das Diastereoisomere der enantlomorphen Form nunmehr die geringere Löslichkeit im Reaktionsmedium hat. Dies 1st die bevorzugte Arbeitsweise, wenn nur das eine .Isomere gewünscht wird, da es im Zustand hoher Reinheit erhalten wird. Will man beide Isomere erhalten, gewinnt man sie am besten in einer Stufe, indem man die Mutterlauge nach der Abtrennung des weniger löslichen Diastereoisomeren In der nachstehend beschriebenen Welse behandelt. Das löslichere Isomere wird jedoch nicht so leicht In der gleichen hohen Reinheit wie das weniger lösliche Isomere erhalten. Wenn nur eines der beiden möglichen dlastereoisomeren Salze im Reaktionssystem gebildet wird, kann das Isomere der racemlschen Säure, das als einfaches Salz, z.B. als Natrium- oder Kaliumsalζ, In Lösung bleibt, leicht durch Fällung, Extraktion oder auf andere übliche Weise abgetrennt und gegebenenfalls gereinigt werden. Wenn beide diastereolsomeren Salze Im Reaktionssystem gebildet werden, wird das löslichere Isomere nach der Abtrennung des

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weniger 1Salionen diaatereoleomeren Salzes gewonnen, indem die Mutterlauge eingeengt wird, bis eine genügende Menge des 19slicher«n Isomeren auslcristallisiert ist · Diese MaBnahme wird gewöhnlich bei vermindertem Druck durchgeführt, um Racemisierung zu vermeiden. Das unreine Produkt wird gewöhnlich durch Filtration abgetrennt. An diesem Punkt ist Reinigung durch ümkristallisation erwünscht. In den meisten Fällen kann hierzu Wasser verwendet werden. Das unreine Produkt wird aufgelöst und dann eingeengt, so daß das unerwünschte Diastereoisomere (das weniger lösliche) ausgefällt wird. Dieses unerwünschte Isomere wird dann gewöhnlich durch Filtration abgetrennt und das FIltrat mit einem Salz behandelt, durch das das Komplexmetallkation auf die bereits beschriebene Weise ausgefällt wird. Die Gewinnung der Aminosäure bzw. ihres Derivats und Umwandlung des Derivats in die Aminosäure wird auf die beschriebene Welse durchgeführt. Als weitere Alternative kann das von der Mutterlauge isolierte unreine Diastereoisomere unmittelbar in die Aminosäure oder ihr Derivat umgewandelt und optisch rein erhalten werden, indem man die bereits beschriebene Marckwald'sehe Methode anwendet.

Beispiel 1

2,21 g racemisohes M-Benzoylvalin wurden in einen Kolben gegeben und mit einer Lösung von 0,56 g Kaliumhydroxyd in 30 cnr Wasser versetzt. Die Temperatur dieser Lösung wurde unter 45° gehalten. Zur Lösung wurden 3,3 g l/δο (en J₃N_{2 2}* CH-COO", gelöst in 30 car Wasser, gegeben. Nach der Zugabe wurde die erhaltene Lösung auf eine Temperatur von 5 - 10 gekühlt, worauf das dlastereoisomere Salz, das der Einfachheit halber als Benzoyl-d-valin-JL ^jSo(en)2^2)2^ ^bezelchnet wird, in Form gelber Nadeln auskristallisierte. Das erhaltene Gemisch wurde zur Entfernung der Kristalle filtriert. Die Kristalle wurden mit Aceton gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Auf diese Weise wurden 1,8 g trockene Kristalle erhalten.

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1,8 g des vorstehend beschriebenen dlastereolsoneren Salzes wurden In einen Kolben gegeben und mit einer Lösung von 1 g Kaliumjodld In 5 cnr⁵ Wasser versetzt. Die Temperatur dieses Gemisches wurde unter 45° gehalten und das Reaktlonsgemi8ch 30 Minuten kräftig gerührt. Die Suspension wurde auf 5 - 10° gekühlt, wobei 1^o(en)₂(N0₂)2_7l" In gelb-braunen Nadeln auakrlstalllsierte. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Das hierbei erhaltene Filtrat wurde durch Zusatz von verdünnter Salzsäure neutralisiert; die Lösung wurde mit Kohle behandelt und abschließend filtriert. Das Filtrat wurde mit verdünnter Salzsäure bis P_n 4 angesäuert, wobei Benzoyl-d-valin In For» von weißen Mädeln auskristallleierte. Nach ümkrlstallisation aus Benzol hatten die Kristalle einen Schmelzpunkt von 134 - 135°. p]p - -51° (l,04£ In Chloroform).

Beispiel 2

3#51 g 1^5b(enJ₂(MOg)_2-TBr wurden in 10 cnr⁵ H₂O suspendiert. Zur Mischung wurden 1,67 g Silberacetat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten kräftig geschüttelt und das ausgefällte Sllberbromld abfiltriert. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit (15 cnr) wurden zu einer Lusung des Kaliumsalzes von racemlsohen Phthaloylleucln (hergestellt durch Suspendieren von 2,61 g in 30 owr H₂O und Neutralisation mit Kallumhydroxyd) gegeben.

Die erhaltene Lösung wurde dann auf 5 - 10° gekühlt, wobei das diastereoisomere Salz, das der Einfachheit halber als Phthaloyl-d-leucln l/Üb (en)^ (NO^)^ 7 bezeichnet wird, in Form von gelben Nadeln auskristallisierte. Die Kristalle wurden vom Gemisch abfiltriert, mit Aceton gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Auf diese Weise wurden 2,3 g trockene Kristalle erhalten.

Das kristalline Produkt wurde in 5 cnr Wasser suspendiert, worauf 2 g Kaliumjodld unter kräftigem Rühren zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 15° gehalten und

dann auf 10° gekühlt, wobei Ι^δο (Bn)₂(NOg)_2-Tt In Form von 909842/1654

gelb-braunen Nadeln kristallisierte. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Das hierbei erhaltene FiItrat wurde mit verdünnter Salzsaure bis zu Py 4 angesäuert, wobei Phthaloyl-d-leucin in Form von weißen Nadeln kristallisierte. [oQ_D + 22,8 (in Äthanol).

Beispiel 3

2,59 g racemlsches N-Tosylserin wurden in einer Lösung von 0,4 g Kaliumhydroxyd in 30 cnr Wasser gelöst. Die Temperatur dieser Lösung wurde unter 45° gehalten. Zu dieser Lösung wurden 3,3 g l^fo(en)2(NOg)₂JT⁺CH₃COO", gelöst in 10 cm³ Wasser, gegeben. Nach der Zugabe wurde die erhaltene Lösung auf 5 - 10° gekUhlt, wobei das dlastereolsomere Salz, identifiziert als p-Tosyl-d-serin-l^CO(enJ₂(NO₂J₂J^ ^{in Porn} von blafigelben Nadeln kristallisierte. Die Kristalle wurden von der erhaltenen Aufschlämmung abfiltriert, mit Aceton gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet.

Das auf diese Weise erhaltene diastereoisomere Salz wurde in einer Lösung von 1,5 S Kaliumbromid in 5 cnr Wasser 30 Minuten aufgeschlämmt. Die Suspension wurde auf 5° gekUhlt, wobei l^jBO(enJ₂(NOg)_2-T^f in Form von gelbbraunen Na· dein kristallisierte. Das nach Abtrennung der Kristalle erhaltene Filtrat wurde durch Zusatz von verdünnter Salzsäure bis zu pjj 4 angesäuert, wobei p-Tosyl-d-serin kristallisierte. Nach Umkristalllsation aus Methanol hatten die Kristalle einen Schmelzpunkt von 230 - 232°. [ojjj⁰ - +12° (0,4# in Äthanol).

Beispiel 4

Eine Säule von 80 cur eines Anio vnaustauschharzes (Dowex oder Deacidite FF) wurde in die Hydroxyform umgewandelt, indem eine 3$ige Natriumhydroxydlösung durch die Schicht geleitet und diese dann mit destilliertem Wasser gewaschen wurde, bis der Abfluß nur noch schwach alkalisch war. Durch die Schicht wurde eine Lösung von 12,75 g 1-^0 (en )_g (NOg )gJ7Br in 1387 cnr Wasser geleitet. Die ablaufende Flüssigkeit wurde

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gelegentlich auf die Anwesenheit von Bromidlonen geprüft. Sie wurde mit dl-Tosylserin versetzt, bis die Lösung neutral war. Die Lösung wurde dann eingedampft bis Kristalle zurückblieben. Diese wurden auf die in Beispiel 3 beschriebene Welse in d-Tosylserln umgewandelt. Das Produkt hatte ein Drehungevermögen Γα]₀ ■ + 12 (0,4# in Äthanol).

Beispiel 5

17 #5 g l-2?o (en)g (NOg) ,^"¹Br" wurden in 100 car⁵ warmem Wasser suspendiert« worauf 8,35 ß Silberacetat zugegeben wurden. Nach kräftigem Schütteln wurde das ausgefällte Silberbromid abfiltriert und gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden zu einer Lösung des Kaliumsalzes von

Phthaloyl-,
racemiechem/tc-ATanln (hergestellt durch Suspendieren von 11 g Phthaloyl-a-alanin in 50 cnr Wasser und Neutralisation mit Kallumhydrpxydlösung) gegeben. Das Volumen wurde auf 200 cnr eingestellt. Durch Kratzen kristallisierte das diastereoisomere Salz, identifiziert als l-^5o(en)g)g_7-d-o-carboxybenzoyl-a-alanin. Man kühlte auf 5 - 10 und filtrierte, wobei 6,2 g Trockenprodukt erhalten wurden.

Dieses Salz wurde durch Auflösen in Wasser und Abdampfen zu einem kleinen Rückstand umkristallisiert. Die Mutterlauge wurde aufbewahrt. Die ursprüngliche Reaktionsflüssigkelt wurde dann auf ein geringes Volumen eingeengt. Die Kristalle von unreinem l-^o(en)g(N0g)2_7l-o-carboxybenzoyl-a-alanin wurden abfiltriert, wobei 12 g trockenes Produkt erhalten wurden. Dieses wurde in der vorstehend genannten zurückbehaltenen Mutterlauge und etwas Wasser aufgelöst und eingeengt, wobei unreines l-^ToienJgiNOgJg^^l-o-carboxybenzoyl-cralenin erhalten wurde. Die Mutterlauge wurde mit KaIiumJodid behandelt, wobei das Trennmittel ausgefällt und eine Lösung von 1-o-Carboxybenzoyl-a-alanln als Kaliumsalz erhalten wurde. Durch Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure wurde die freie Säure erhalten.

Die 6,2 g l-^Po(en)₂(N0g)2J7d-o-carboxybenzoyl-eralanin wurden in 10 cnr Wasser suspendiert, worauf feste· Kallum-

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jodld zugegeben wurde, um das Trennmittel auszufällen. Aus dem Plltrat wurde durch Ansäuern d-o-Carboxybenzoyl-«-alanin erhalten. Folgendes Drehungevermögen wurde festgestellt!

d-o-Carboxybenzoyl-»-alanin [aJ_D - -24° (0,5* In N-NaOH) l-o-Carboxybenzoyl-«-alanin |«J_D - +26° (0,5* in N-NaOH)

Beispiel 6

55 g d-^o (enJ₂(NO₂J₂JT^Br" wurden in 200 cm-* warmem Wasser suspendiert und mit 16,7 g Silberacetat versetzt. Nach kräftigem Schütteln wurde das ausgefällte Sllberbromlt abfiltriert und gewaschen. Das Plltrat und die Waschflüssigkeit wurden zu einer Lösung des Kaliumealzes von racemlschem Phthaloylphenylalanln (hergestellt durch Suspendieren von 29,5 S Phthaloylphenylalanln in 100 cnr⁵ Wasser und Neutralisation mit Kallurahydroxydlösung) gegeben, und das Volumen wurde auf 600 cnr eingestellt. Durch Kratzen kristallisierte das diastereolsonere Salz aus, das als d-^?o( si)₂(NO₂ )^Jl-O" carboxybenzoylphenylaXanin identifiziert wurde. Man kühlte auf 5 - 10° und filtrierte, wobei 26 g trockenes Produkt erhalten wurden.

Das Salz wurde durch Auflösen in Wasser und Abdampfen auf ein kleines Volumen umkrlstalllsiert. Die Mutterlauge wurde aufbewahrt. Die ursprüngliche Reaktionslöeung wurde dann auf ein geringes Volumen eingeengt und die Kristalle von unreinem d-^δο(en)«(NO₂)g^/d-o-Carboxybenzoylphenylalanln abfiltriert, wobei 28 g Trockenprodukt erhalten wurden. Dieses wurde In der oben genannten, zurückbehaltenen Mutterlauge mit etwas Wasser gelöst und eingeengt, wobei unreines d-/?o(enJ₂(NO₂J_2-/ d-o-Carboxybenzoylphenylalanln erhalten wurde. Die Mutterlauge wurde mit Kaliumiodid behandelt, wobei das Trennmittel ausgefällt wurde und eine Lösung von d-o-Carboxybenzoylphenylalanln als Kallumsalz zurückblieb. Durch Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure wurde die freie Säure erhalten.

Die 26 g d-^fo (en)₂(N0₂)₂ 1-o-Carboxybenzoylphenylalanln 909842/1654

wurden In 100 car Wasser suspendiert und mit festem Kaliumiodid versetzt« wobei das Trennmittel ausgefällt wurde. Durch Ansäuern wurde 1-o-Carboxybenzoylphenylalanin aus dem FiItrat gewonnen. Jedes Isomere wurde aus wäßrigem Xthanol umkristallisiert. Folgende« Drehungevermögen wurde ermitteltχ

1-o-Carboxybenzoyl-phenylalanin [cc]_D - -212° (0,5# in Äthanol)j

unreines d-o-Carboxybenzoyl-phenylalanin [a|_D - +192° (0,5* in Äthanol).

Beispiel 7

Ψ 1,8 g d-/5^ro(en)₂(N0₂)_a_7'fer^<" und 0,9 % ■ lberacetat wurden in 15 car warmem Wasser kräftig geschüt elt. Das ausgefällte Silberbromld wurde abfiltriert und gewaschen. Das Plltrat und die Waschflüssigkeit wurden zu einer Lösung des Na'triumsalzes von racemischer Phthaloy¹glutaminsäure (hergestellt durch Erhitzen von 1,4 g Phthaloylglutamlnsäure in 20 cnr Wasser auf 80° und Zusatz von 0,84 g Natriumcarbonat) gegeben Die Lösung wurde auf 23 cnr eingeengt und mit Alkohol auf ein Volumen von 220 cnr verdünnt. Aus dem Gemisch wurden 1,2 g des Diastereoisomeren, identifiziert als (d-^j5o(en)₂ (NOg)₂-Z lPhthaloylglutamin, abfiltriert und aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert, wobei 0,8 g des reinen Diastereo-

k isomeren erhalten wurden. Die Verbindung wurde auf die beschriebene Welse mit Kaliumjodid behandelt. Die Mutterlauge wurde nach Entfernung des ausgefällten Komplexes angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Mach Entfernung des Chloroform! wurde Phthaloyl-1-glutamlnsäure erhalten. [*]$ -45,5° (in Äthanol).

Beispiel 8

Ausgehend von 1,48 g Bis-formylcystin wurde auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise gearbeitet, wobei 1,1 g umkristallisiertes (d-/j5b(enJ₂(HOg)_2-T)₂ 1-bis-formylcystln erhalten wurde. Hieraus wurde Bls-formyl-1-cystin erhalten. -162° (1* in N-MaOH).

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Beispiel 9

Ausgehend von 2,1 g Formyltyrosin wurde auf die In Beispiel 7 beschriebene Welse gearbeitet« wobei jedoch ein Äquivalent des Spaltmittels verwendet wurde. Erhalten wurden 1,7 S U-^o(On)₂(NOg)_2-/ 1-forrayltyrosin. Hieraus wurde Pormyltyrosin mit einem Drehungsvermögen [of|_D ■ -80° (in Äthanol) erhalten.

Beispiel 10

3,47 g (0,1 Mol) d-Oxalatobis(äthylendlamin)kobalt(lIl)-bromid wurden in 250 cnr Wasser bei 20° suspendiert. Die

Suspension wurde mit Silberoxyd (hergestellt aus Sllbernl-

. . .. geschüttelt

trat (17,0 g, 0,1 Mol) und Natriumhydroxyd (4,2 g)y. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Silberbromid abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Zum roten Piltrat wurden 19,3 g d,l-Benzoylalanin gegeben (Volumen des Filtrats 300 cnr). Das Gemisch wurde bis zur Auflösung gerührt. Das neutrale oder leicht saure FiItrat wurde bei einer Temperatur von nicht mehr als 50° auf ein Volumen von 14O° eingeengt und 24 Stunden bei 20° stehen gelassen.

Das kristalline Diastereoisomere (16,5 g) wurde entfernt, mit kaltem 8o£igem wäßrigem Aceton (10°) gewaschen und dann mit Aceton gewaschen. Das Flltrat wurde aufbewahrt. Der Feststoff wurde durch schnelles Auflösen in Wasser bei 85 - 9O⁰ umkristallleiert und dann schnell auf 5° gekühlt. Der Feststoff wurde nach Waschen mit lcaltem 8o£igem wäßrigem Äthanol an der Luft getrocknet. Er wurde in warmem Wasser (200 cnr) aufgelSst mit mit Kaliumbromid (20_g)versetzt. Nach Abkühlung auf 4° wurde d-/j5o(en)_a,C₂0|j_<<i(7Br erhalten. Durch Zusatz von Salzsäure (10 N, 10 cn?) wurde 1-Benzoylalanin auekristallisiert. Die spezifisohe Drehung J«]_D betrug -35° (0,123 g In Normal-NaOH, 2 dm-Rohr).

Das oben genannte zurückbehaltene Filtrat wurde in einem Luftstrom bei 45° auf ein Volumen von 100 cor eingeengt, wobei auch das darin enthaltene Aceton verloren ging. Wie vorher wurde durchZusatz von Kaliumbromid (20 g) und Abkühlen

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das d-/5b(en)pCp0u)Br gewonnen« und abschließend wurde das teilweise gespaltene d-Benzoylalanin in das Salz des l-Oxalato-bl8(äthylendiamln)kobalt(III)-katlon aber /5Ό(en^C^O^_"L*wie oben umgewandelt. Nach Einengung der wäßrigen Lösung ließ man das Diastereolsonere kristallisieren und kristallisierte es dann aus heißem Wasser um. Das Kation l-^5b(en)gCgOj^⁴" wurde als Bromid gewonnen, und das d-Benzoylalanin wurde durch Zusatz von Salzsäure kristallisiert. Die spezifische Drehung [^ ^ betrug +35°.

Die Hydrolyse von d- und 1-Benzoylalanin wurde auf die in der Literatur beschriebene Weise vorgenommen. 2,92 g d- bzw. 1-Benzoylalanin wurden in 14,5 cnr 6-normaler Salzsäure suspendiert und 4,5 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch über Nacht im Kühlschrank abkühlen, setzte 10 cor H₂O zu und filtrierte die Benzoesäure ab.

Das saure Piltrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft,

•«Wasser
worauf 3 cnr/zugegeben wurden und die Benzoesäure abfiltriert wurde. Zum Flltrat (4 cnr) wurden 1 cnr Ammoniakwasser und 3 cnr 95£iges Äthanol gegeben. Nach Abkühlen auf 0° wurde die Suspension filtriert. Die Alanlnkrlstalle wurden dann mit 95#igem Äthanol gewaschen, bis sie frei von Chloridionen waren, und bei 50° im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wurden 1-Alanln (Schmelzpunkt 297°, \μ]^ ♦ 15° {0,5% In 6-normaler HCl) und d-Alanin (fc| Jp -15° (0,5* In 6-normaler HCl)) erhalten.

Ein biochemischer Versuch wurde nach der von J.P. Oreenstein (Methods In Enzymology, Academic Press, New York, 1997* Bd.III, 8.554) beschriebenen Methode durchgeführt. Die Aminosäureoxydase wurde nach der Methode von Negelin und Bromel hergestellt (Biochem.Z. 300. 225 (1939)). Das Alanin, («!}_n « +15° (oder absolute L-Konfiguration) enthielt weniger als 1 Teil des D-Antipoden in 500 Teilen. Dies 1st die Grenze der angewendeten Methode«

Das Verfahren gemäß der Erfindung besteht also darin, daß man eine LOsung eines Salzes eine· optisch aktiven Metall·

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komplexkations mit einem geeigneten Anion zu einer Lösung eines geeigneten recemlechen Aminosäurederivats gibt, das dlastereoisomere SaIx abfiltriert und gegebenenfalls umkriatallleiert* da· optisch aktive Komplexkation durch doppelte Zersetzung der Verbindung ausfällt und das Aminosäurederivat in optisch aktiver Form gewinnt. Ferner kann die Mutterlauge* aus der das weniger lösliche Diastereoisomere abgetrennt wird, einer Behandlung unterworfen werden* bei der das löslichere Isomere erhalten wird* aus dem das enantlomorphe Amlnostturederivat - gewöhnlich in geringerer Reinheit - in ähnlicher Welse* wie oben beschrieben* gewonner wird.

Die Erfindung hat folgende Vorteilet Die bevorzugten optisch aktiven Komplexe lassen sich leicht aus leicht verfügbaren Ausgangsstoffen synthetisieren* und beide stereoisomeren Formen können in einem einzigen Herstellungsgang erhalten werden. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Wasser verwendet* während bei bekannten Verfahren gewöhnlich organische Lösungsmittel gebraucht werden. Die diastereolsomeren Salze sind wohldefinierte kristalline Verbindungen * die schnell aus der Lösung kristallisieren* während bei den bekannten Verfahren lange Kristalllsationszelten erforderlich sind. Die dlastereoisomeren Paare haben die genannten sehr verschiedenen Lösliohkelten* so dafi eine scharfe Trennung der Isomeren möglich 1st* wobei In den meisten Fällen das erhaltene weniger lösliehe Diastereoisomere ohne weitere Behandlung optisch rein 1st. Zur Gewinnung der optisch aktiven saure ist die Abtrennung eines anorganischen Kations von ein^r organischen Verbindimg erforderlich. Infolge der sehr unterschiedlichen Eigenschaften ist eine äulerst leichte Trennung möglich.

Nach dem Verfahren gemäfi der Erfindung erhaltene Aminosäuren haben hervorragende optische Reinheit· Dies ist daran erkennbar, dal es unmöglich 1st« durch enzvmatlsche Methoden optisohe Verunreinigungen naohztmelsen. Aufgrund der fest-

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stehenden Tatsache» daß viele Aminosäuren den Wachstumerfordemissen nur In der stereoisomerisch natürlichen Form - beispielsweise Valin« Leucin, Isoleucin, Lysin und Threonin - entsprechen, ist dieses Verfahren sowohl wissenschaftlich als auch konmerziell von erheblichem Wert. Nachdem Verfahren zur Synthese der meisten racemlschen Aminosäuren allgemein bekannt waren, wird es nun möglich, diese Aminosäuren in ihren natürlichen und unnatürlichen optischen Formen ausschließlich synthetisch herzustellen.

Verfahren zur Herstellung und Zerlegung von optisch aktiven Metallkomplexsalzen, die gemäß der Erfindung zur Lieferung der einwertigen, zweiwertigen und dreiwertigen Kationen der oben genannten Art verwendet werden, werden nachstehend beschrieben.

Einwertige Kationen

1) cls-Dlnitrobis(äthylendiamin)kobalt(III)-ionen werden durch das Chlorid geliefert, das nach der von Busch ft Morris (J.A.C.8. 82, 1521 (I960)) beschriebenen Methode hergestellt wird. Hiernach wird ein Gemisch von 6,85 g 70£igem Xthylendlamin und 10 cnr Wasser durch Zusatz von 4 car konzentriertet Salzsäure teilweise neutralisiert. Die erhaltene Lösung wird zu einer Lösung von 9,52 g Kobalt(III)-chiorid-6-hydrat und 6,0 g Natriumnitrit in 10 cnr Wasser gegeben. Bin Luftstrom wird kräftig durch die Lösung gesaugt. Das gelbe cia-Dinitrobia(ethylendiamin)kobalt(III)-Chlorid beginnt In wenigen Minuten sich abzuscheiden. Man lässt die Reaktion eine Stunde vonstatten gehen. Das Gemisch wird in einem Bad aus Eis und Salz gekühlt, filtriert, und das Produkt aus heißem Wasser umkrlstallislert und an der Luft getrocknet.

Die Spaltung wird wie folgt vorgenommen» 12 g des d,l- Salzes werden in 50 cnr⁵ Wasser bei 60° unter kräftigem Schütteln gelöst. Zu dieser Lösung gibt man schnell ein· Lösung von Kaliumantimonyl-d-tartrat (7 g in 40 cv? H₂O), die bei 75° gehalten wird. Das Oealseh wird dann unmittelbar auf 25° gekühlt und das l-2?o(*n)₂(lK>₂)_a-7Sb0 d C₄H₄O₅ fl7 abgetremi

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Auebeutet 6,4 g. Die hierbei erhaltene Mutterlauge wird mit Ammoniumbromid (2 g) behandelt und das ausgefällte

₂₂2 abfiltriert. Ausbeute: 5 g. [aJ_D - +43 Daa linksdrehende Isomere wird vom Diaatereoisomeren (I) als Bromid erhalten, indem 6 g von (I) in einer Lösung von 3,5 g KOH in 100 cnr Wasser aufgelöst und 4 g NaBr zugegeben werden. Die Fällung wird abfiltriert und mit etwas Wasser gewaschen. Erhalten werden 3,4 g 1 -/&>(en)

2) Oxalatobis(äthylendiamin)kobalt(lll)-ionen können wie folgt erhalten werden) CaIcium-bis(oxalatο)-ethylendiaminkobaltat(III)-4-hydrat wird hergestellt, indem eine Lösung von Kobalt(II)-acetat (10 g) in Wasser (50 cnr) zu einer heißen Lösung von Kaliumoxalat (25 g) in heiSem Wasser (50 cnr, 80°) gegeben und Sthylendiamindihydrochlorid (5,76 g) in der tiefroten Lösung gelöst wird. Man rührt das Gemisch mechanisch, während es zum Sieden erhitzt wird, gibt langsam Blei(IV)-oxyd (25 g) zu und lässt eine weitere halbe Stunde sieden. Die alkalisch gewordene heiSe Lösung wird filtriert, mit Wasser auf 200 cnr verdünnt und langsam mit Oxalsäure (9g) versetzt. Mach Siedenlassen für weitere 15 Minuten wird die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt, worauf soviel Salzsäure (10 N) zugegeben wird, daß sie etwa 2 N wird. Man gibt Calciumehlorid-o-hydrat (25 g) in etwas kaltem Wasser zu, bestreicht die Seiten des Oefäfies mit einem Glasstab und lässt die Kristallisation 5 Hinuten vonstatten gehen. Bei längeren Krlstalllsatlonsxeiten wird Calciumoxalat abgeschieden. Das dunkelpurpurrote kristalline Pulver wird mit Normalsalzsäure gewaschen, alt Alkohol behandelt und weiter von Calciumoxalat befreit, Indem es in Norraalsalzsäure (25 cnr bei 40°) suspendiert und warm filtriert wird. Nach Waschen mit warmer Normalsalssäure, Wasser, Alkohol und abschließend mit Aceton wird die Festsubstanz getrocknet (Ausbeute 8,6 g, 60$f).

d-Natrium-bis-(oxalato)-äthylendiamln-cobaltat(III) 1-hydrat:

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Man gibt unter mechanischem Rühren das Calclumsalz (14,1 g) zu einer Lösung (50 - 55°) von d-cis-Dinitrobis-äthylendiamin« !cobalt(III)-oxalat (14,1 g) aus d-/5b (en) 2(NOg)_2-TBr (l6,5 g) und Silberoxalat (6,8 g) und rührt noch eine halbe Stunde. Man trennt das Calciumoxalat ab und gibt zum Pil trat, das d-/j?o(en)₂(N0₂)₂_7d-^Fo(en)₂)C₂0₄)_2-7 (2 Hol) enthält, Natrium-bis-(oxalato)-äthylendiaminkobaltat(lII) (13*86 g, 2 Mol). Man hält dann das Oemisch unter Rühren 15-20 Minuten bei 50 - $° und filtriert heiß. Man stellt die purpurrot-braune Fällung des Diastereoisomeren d-/Co(en)₂(NO₂)2^7 1-/So(enKc₂O^)₂Jf (7*2 g) beaeite und kristallisiert die anechlieBenden Fraktionen (5) durch langsames Abdampfen bei 50⁰ in einem Luftstrom. Alle diese Fraktionen sind linksdrehend und enthalten das Diastereoisomere d-^Co(enJ₂(NOp_-/ 1-^Co (en J(C₂O^)_2-/. Nach Verminderung des Volumens auf etwa 100 cnr wird die Lösung schnell gekühlt, filtriert und der Rest des Zerlegungsmittels durch Zusatz von Nat rl umJodid (8,0 g) zurückgewonnen. Die Fällung von U-^EFo(Cn)₂(NOg)₂JT * wird abgetrennt und Äthanol (300 car zum Filtrat gegeben, wobei dl-Na/TTo(en)C₂O^)_2-/ gewonnen wird. Das rechtedrehende Diasteroisomere (Fraktion 1) wird in das Natriumsalz umgewandelt, indem es in einem Mörser mit warmem 20£lgem Natriumiodid (20 cnr) verrieben, und das unlösliche Jodld des Trennmittels abfiltriert wird. Da· aktive Salz kristallisiert bei Zusatz von Äthanol und wird bis zu konstanter Drehung aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Im Gegensatz zur racemisohen Form ist das optisch aktive Calclumsalz in kaltem Wasser leicht löslich, aber das Bleisalz kann aus heifiem Wasser unkristallisiert werden.

l-Natrium-ble-(oxalato)-ätn7lendiaain-kobaltat(lII) 1-Hydrat: Die oben genannten linkedrehenden dlastereoisomeren Fraktionen werden vereinigt und durch Auflösen in der Mindestmenge Wasser bei 60° und Stehenlassen bei Raumtemperatur (2 Tage) ufflkristalllslert. Weitere Fraktionen werden durch Einengen in einem Luftstrom bei 50° erhalten. Die weniger löslichen (aktivsten) Fraktionen werden wie vorher umkristal-

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lisiert, wobei das reine Dlastereolsomere erhalten wird, aus dem das Natriumsalz in der gleichen Weise wie vorher das rechtsdrehende Isomere gewonnen wird. Eine 0,02£ige Lösung ergibt [aJ_D . -5OO⁰.

3) Oxalatobis(Ethylendiamin)-chrom(III)-ionen können durch das Chlorid geliefert werden. Eine Lösung, die K-j^Cr(CgO^)-7·3Ηλ° (100 β) und Xthylendiaminhydrat (32 g) in Wasser (240 cnK) enthält, wird leicht erhitzt, bis das tiefrosafarbige Komplexsalz sich zu bilden beginnt, worauf man abkühlen lässt. Ausbeute 35 - 45 g. Man verreibt das Salz mit konzentrierter Salzsäure (40 evr) zu einer dünnen Paste und rührt mechanisch 10 Minuten, gibt langsam absoluten Alkohol (20 otr) zu und wiederholt diese Zugabe nach einer weiteren Rührzelt von 5 Stunden. Der Rückstand wird abfiltriert, mit konzentrierter Salzsäure und dann mit absolutem Alkohol gewaschen und durch Umkristalllsation aus heißem Wasser (60°) gereinigt. Ausbeute 10 g. Die Spaltung von /cy(en)gC-0k 7* wird in der gleichen Weise wie die des Kobaltkomplexkations /JSo(en)^C^O*_7* durchgeführt.

4) cis-Dinltro~(trläthylentetramln)kobalt(III)-ionen können durch das Jodid geliefert werden. Das d,l-Salz wird in der gleichen Welse wie ^C*o (Cn)₂(NOg)₂JfCl unter Verwendung von Trläthylentetramin (1 Mol) anstelle von Xthylendiamin (2 Mol) hergestellt» wie von Busch \md Morris (J.Am.Chem.Soc. 82, 1521 (I960)) beschrieben. Wenn die Oxydation vollständig 1st, wird die Substanz durch Zusatz von Xallumjodid als Jodld ausgefällt. Die Spaltung erfolgt entweder mit Kaliumantimonyltartrat oder Kaliumäthylendiamin-bis-(oxalato)kobaltat(lII).

5) cls-Dinltrobls-(l-propylendlamin)kobalt(IIl) kann als Chlorid in der gleichen Weise hergestellt werden wie der Xthylendiaminkomplex (Busch und Morris, J.Am.Chem.ioc. 8g, 1521 (I960)), wobei die Substanz an besten zuerst alsJodid /Co 1-(pn)_a(SD₂),^ I isoliert wir«. Die Spaltung erfolgt am besten mit dem linksdrehenden Xthylendlamlntetraaoetatkobaltat(HI)-salz In dar gleichen Weise wie die Spaltung

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dea ^oienJpCgOw/ -lone (Dwyer« Reid und Carvan, J .Am.Chen. Soc. 8£, 1285 (I96I)).

6) Oxalatobls-(l-propylendiamin)kobalt(III)-ionen können ala daa Jodid-l,5-hydrat zugeführt werden. Blei(lV)-oxyd (10 g) wird langeam zu einer schnell gerührten, bei 80° gehaltenen Lösung (3OO oa?) gegeben, die Kobalt(II)-sulfat-7-hydrat (22,5 y), Oxalsäure-2-hydrat (15 g) und optisch reines 1-Propylendiamin (13,0 g) enthält. Nach einer Stunde bei 80° gibt man weiteres Blei(IV)-oxyd (5g) zu, erhitzt und rührt noch eine weitere Stunde und filtriert das Gemisch. Überschüssige OxalsMure wird durch Einrühren von Lithiumoarbonat (5 g) neutralisiert. Nach Filtration gibt man Bariumjodid-2-hydrat (34 g) in helflem Wasser (80 cnP) zum heißen Piltrat, digeriert die gemischte Fällung von Bariumsulfat und Oxalat eine Stunde bei 80 - 90⁰ und filtriert ab. Durch Kühlen in Eis setzt sich aus der tiefroten Lösung ein Teil der Festsubetanz ab. Weitere Fraktionen werden durch Eindampfen erhalten. Wenn das Volumen 50 enr erreicht hat, kühlt man die Lösung auf 5° und gibt Eisessig (5 car). Kaliumjodld (5 g) und 3#iges Wasserstoffperoxyd (10 car) zu. Das dunkelbraune kristalline Salz des Trijodidaniona wird mit Eiswasser gewaschen, getrocknet, in Äthanol suspendiert und durch Durohleiten von gasförmigem Schwefeldioxyd in das Jodid umgewandelt. Die Ausbeute an rohem Produkt betragt 34, 5 g (1OO£). Die Substanz kann gereinigt werden. Indem man sie in etwas heiße« Wasser auflöst und dann einige Stunden bei 5° hält, Jedoch findet hierbei eine teilweise Zerlegung der Isomeren statt.

Analyse : Berechnet für

C 22,30, H 4,87, N 12,99· Gefundenχ C 22,45, H 4,77, M 12,97.

d-OxalatobU-(l-propylendiainln)koDalt(lIl)-Jodidhydrati Eine Suspension von τη** -λ-υ*ι■ (**ψΐ■t-ft}»»·^»*"**aff1nfriflfT ftnt-(IIl)-3-hydrat (25 g) In Wasser (300 01P) bei 70° wird zu einer Lösung tor $-1-/?ο(ΐ-ρη)₂0₂0^ 1.H₂O (40 g) la Wasser

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(300 cm⁵, 70°) gegeben. Das Gemisch wird geschüttelt, bis die doppelte Zersetzung abgeschlossen 1st. Nach schneller Kühlung auf Raumtemperatur wird das BleiJodid entfernt und das Filtrat in einem Luftstrom bei 60° eingeengt. In gewissen Abständen kühlt man die Lösung und nimmt Fraktionen des Diastereoisomeren ab. Die Drehungen der Fraktionen variierten von -400° bis +360° bei 5780 mu. Die linksdrehenden Fraktionen wurden beiseite gestellt und die rechtsdrehenden Fraktionen (01573Q⁺²⁰O⁰) durch Erwärmen Im rechtsdrehenden Filtrat (50 cnr aufgelöst). Das Bleisalz des spaltenden Mittels und etwas BleiJodid wurden durch vorsichtige Zugabe von warmer 10£lger Bleinitratlösung ausgefält. Nach Filtration wurde das überschüssige Bleiion mit verdünnter Schwefelsäure ausgefällt. Das teilweise zerlegte Kation wurde als Jodid durch Zugabe von überschüssigem Natriumiodid gewonnen, und nach Filtration wurde der löslichere Teil im Filtrat wie vorher als TrIjodid abgetrennt. Das letztgenannte Salz wurde nach Reduktion mit Schwefeldioxyd zum ersten Teil des Jodids gegeben und die ganze Menge aus etwas heißem Wasser fraktioniert kristallisiert. Die aktivste Fraktion ergab Ι^α^57β0 " ⁺¹⁰¹⁰°' und dieser Wert wurde durch fraktionierte Kristallisation nicht verbessert. Eine Reinigung über das schwerlösliche Diastereoisomere d-^?o l-(pn)₂ ^C2°j^_7 i~ ^2o(en) (CjjOj,)«, das sich beim Mischen von warmen Lösungen des d-Jodlds und des Natrium l-bls-(oxalato)äthylendlaminkobalt(lll) abschied, war nicht möglich wegen der scharfen Bedingungen (warme 50£ige HCl und Ig), die zur Entfernung des spaltenden Mittels erforderlich waren.

Zweiwertige Kationen

1) Fluor-, Chlor-, Nitro- oder Thlocyanato-amminobls-(äthylendiamin)kobalt(III)-ionen können durch Salze eingeführt werden, die aus der Grundsubstanz /JJo(Bn) ^mJZlJ/Cl^ erhalten werden, die durch Einwirkung von konzentriertem Ammoniak auf trans-^5b(en)gClg_7ci nach der von A. Werner, Ann· (1912) beschriebenen Methode hergestellt wird.

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2) Trlsphenanthrolinnickel(II)-ionen sind wie folgt zugänglich: d-Tris-o-phenanthrolinnickel-d-antimonyltartrat. d,l-Tris-o-phenanthrolinnickelchlorid wurde wie von Pfeiffer und Tappermann (loc.cit.) beschrieben durch Zusatz von feinverteiltem o-Phenanthrolinmonohydrat (j5,0 g) zu einer Lösung von Nickelchloridhexahydrat (1,2 g) in Wasser (100 cnr) hergestellt. Das Gemisch wurde bis zur vollständigen Auflösung des Phenanthroline gerührt. Zur erhaltenen roten Lösung wurde langsam eine Lösung von Kaiiumantimonyltartrat (4,8 g, 3 Mol) in Wasser (JO cnr) gegeben. Durch Kratzen an den Selten des GefäBee wurde eine rosafarbige, kristalline Fällung erhalten. Die Lösung wurde in Eis schnell von Raumtemperatur auf etwa 5° gekühlt und filtriert. Die Fällung wurde mit Eiswasser gewaschen, durch Auflösen in 0,1 N-Natriumhydroxyd (50 cnr) gereinigt und nach Filtration durch Zusatz von Essigsäure und etwas Kaliumantimonyltartrat ausgefällt. Die reine Substanz kristallisierte in Form von blafiroeafarbigen Nadeln. Eine 0,02£lge Lösung in N/lOO-Natriumhydroxyd ergab α - +0,76°. Hieraus ergibt sich [u]£⁵ « +950°.

d-Tris-o-phenanthrolinnlckelperchlorattrlhydrat: Das d-Trls-o-phenanthrolinnickel-d-antimonyltartrat wurde in ungefähr N/20-Natrlumhydroxyd (50 cnr⁵) durch Schütteln bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wurde filtriert. Dann wurde Natriumperchloratlösung tropfenweise zugegeben, während an den Selten des Gefäßes gekratzt wurde, wobei das d-Perchlorat in Form von blafirosafarbigen Mikrokristallen abgeschieden wurde. Nach Waschen mit Eiswasser wurde die Fällung in warmem 20£igem Aceton (in Wasser) gelöst und mit Natriumperchlor at fraktioniert gefällt. Die erste Fraktion wurde verworfen. Die löslicheren Fraktionen wurden vereinigt und aus wäßrigem Aceton durch Zusatz von Natrl uraperchiorat umkrietallleiert. Die Substanz kristallisierte in flachen, rosafarbigen Plättchen und war in kaltem Wasser gut löslich« wobei eine rosafarbige Lösung gebildet wird. Eine 0,02£ige

Lösung In Wasser ergab uD « +1,17° und U₅^₆₁ « +1,39°. Somit M £5 _{m +U63}o ^ j_aj IjJ_{61 m +1738}3 _oder [_MJ15 _{m 124?0}o

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und Mi?.«-, - «.810°.

l-Tris-o-phenanthrolinnickelperchlorattrihydrati Die nach Fällung mit Kaiiumantimonyltartrat verbleibende Restlösung war atark linkedrehend und wurde voreichtig mit Natriumperchioratlösung behandelt, wobei ein Überschuß vermieden wurde« um Ausfüllung von Kallumperchlorat zu vermelden. Als Alternative wurde sie mit Natrlumjodldlöaung behandelt und das unlOsllche JodId In wäßrigem Aceton gelöst und dann als Perchlorat ausgefällt. Die Perchloratfällung wurde In gleicher Welse wie bei der d-Porm umkristallisiert und ergab flache, rosafarbige Plättchen des reinen linksdrehenden Perchlorate. Oelegentllch trat diese Substanz in einer gelben» dimorphen Form auf, wenn die wäßrige Acetonlösung zu heiß war. Die gelbe Form bildete in Wasser eine rosafarbige Lösung und hatte die gleiche Drehung wie die rosafarbige Form. Eine 0,02£lge Lösung in Wasser ergab α D - 1,17° und

tt546l * -*	)°. Hieraus	ergibt sich:	15 D	- -1463°	und	e
-1738° oder	ΓμΙ*5 _ to L JD	.470° und [Mj*j		-14.810°
Dreiwertige	Kationen
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1) Trie(äthylendiamln)kobalt(III)-ionen sind durch die von Broomhead, Dwyer, Hogarth in "Inorganic Synthesis", VoI.VI, S.183-IQ5»beschriebenen Reaktionen wie folgt zugänglich!

4 CoSO₄ ♦ 12en ♦ * HCl + 0_g » 4^So (en) ,7ClSO^ «· 2 HgO

d tart

/|Co(en)^7ciS0_k ♦ Ba d-tart

^ ⁴ (-)-Co(en)₃Cl d-tart

wobei en Xthylendlaaln und d-tart das rechtsdrehende Tartratradikal ist. XIn $00 cnP-Fllterkolben wird mit einem Gummistopfen versehen« durch den ein offenes Olasrohr zum Boden des Kolbens geft&urt ist. In den Kolben werden 20,4 ea? 88,6£iges (Oew.Aol.) Xthylendlamln (0,3 Mol) gegeben* Man verdünnt alt Wasser (50 cm⁵)» kühlt das Oealseh In Ils und gibt 10 qw? 10 N-Salzsäure zu. Dann wird Kobalt (II)-sulfat-7-hydrat (28,1 g, 0,1 Mol), gelöst in kalten Wasser (50 cm⁵) zugegeben. Abschließend wird Aktivkohle (4 g) zugesetzt. Bin schneller

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Luftstrom wird vier Stunden durchgeleitet. Nach dieser Zelt wird der Pu-Wert des Gemisches durch Zugabe einiger Tropfen verdünnter Salzsäure oder von Äthylendiamin auf 7,0 bis 7*5 eingestellt. Das Gemisch wird in einer Abdampfschale auf dem Dampfbad 10 bis 15 Minuten bis zur Vollendung der Reaktion erhitzt und gekühlt, worauf die Aktivkohle abfiltriert wird. Die Kohle wird mit 20 cnr Wasser gewaschen. Nach Zugabe von Barium-d-tartrat (0,1 Mol) wird das Gemisch unter gutem mechanischem Rühren etwa eine halbe Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Das Bariumsulfat wird abfiltriert und mit etwas heißem Wasser gewaschen. Das orange-rotfarbige Filtrat wird auf ein Volumen von 60 cnr eingedampft. Durch Kühlen tritt Kristallisation von (+)-Tris(äthylendiamln)kobalt(III)-chlorid-d-tartrat-5-hydrat ein. Durch Stehenlassen Über Nacht wird die Kristallisation vollendet. Die Kristalle werden abfiltriert und das Filtrat für die Isolierung des linksdrehenden Isomeren beiseite gestellt. Die Kristalle werden mit 4o£igem wäßrigem Äthanol gewaschen und durch Auflösen in 30 bis 32 cnr heißem Wasser und anschließende Kühlung auf Raumtemperatur und dann in Eis umkristallisiert. Nach der Filtration werden die Kristalle mit 4o£igem wäßrigem Äthanol und dann mit absolutem Äthanol gewaschen und dann an der Luft getrocknet. Die Ausbeute an optisch reinem Isomerem beträgt 21 g. [a]_D » +102°.

Rechtsdrehendes Jodidt Das Chlorid-d-tartrat wird in 30 cnr heißem Wasser gelöst. Dann wird konzentriertes Ammoniakwasser (0,5 cnr) zugesetzt, worauf 35 g Natriumjodid als Lösung in 15 cnr heißem Wasser eingerührt werden. Durch Kühlen in Eis für 15 Minuten kristallisiert das JodId in Fora von rötlichorangefarbigen Nadeln. Nach Filtration werden die Kristalle sehr trocken genutecht und mit eiskaltem 30£lgem Natriumiodid (20 cnr) zur Entfernung von Tartrat und dann mit Äthanol und Aceton gewaschen. Die Ausbeute an luftgetrocknetem Produkt beträgt 2* g (35*). [a]_D - +89°.

Linksdrehendes JodIdt Das in der Lösung zurückgebliebene linksdrehende TrIs(äthylendlamln)kobalt(Xll)-chlorid-d-

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tartrat wird mit konzentriertem Ammoniakwasser (0,5 cnr) behandelt. Das Gemisch wird auf etwa 80° erhitzt. Nach ZurUhren von festem Natriumjodid (35 g) wird das Ganze in Eis gekühlt. Das unreine linksdrehende Jodid wird abfiltriert und mit eiskaltem jJOglgem Natriumjodid (25 cnr') und dann mit Alkohol gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute beträgt 27 g. Die Reinigung wird wie folgt vorgenommen! Das gesamte Rohmaterial wird in 65 cnr Wasser von 50° eingerührt. Das Racemat bleibt ungelöst und wird abfiltriert. Man gibt Natriumjodid (10 g) zum warmen Piltrat (50°) und lässt die Kristallisation stattfinden. Nach Kühlen in Eis wird die Pestsubstanz filtriert, mit Äthanol und dann mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute beträgt 18 g (26*). [u]_D . -90⁽

\O

2) Tris(l-propylendiamin)kobalt(III)-ionen sind wie folgt zugänglich: Nach der Methode von F.P. Dwyer, P.L. Garvan und A. Shulman, J.A.CS. 81,, 29O (1959). spaltet man d,l-/|Co(d,l-pn)»_7,.H₂0 und erhält die Isomeren D-^Co(d-p 1,.H₃O und L-/Co(l-pn),7 !3.H₂O. Eine Lösung (1 Liter) von D,L-(Co(d,l-pn)-«7 (SO^), wird durch Luftoxydation von Kobalt(II)-sulfat-7-hydrat (45 g), technischem Propylendiamin (48 cm⁵), Schwefelsäure (l6,4 cm⁵ 10-normal) und Aktivkohle (10 g) hergestellt. Man entfernt die Kohle nach 10 Stunden, erhitzt die Lösung auf 9O⁰ und gibt Bariumjodid-2-hydrat (100 g) zu. Nach Digerierung wird das Bariumsulfat entfernt und das Piltrat auf dem Dampfbad auf 500 cnr eingedampft. Bei Abkühlung scheidet sich das orange-gelbfarblge Jodid Rb. Es wird dreimal aus der Mindestmenge an Wasser bei 9O⁰ mit anschließender Kühlung auf 20° umkristallisiert. Diese Substanz war im wesentlichen die racemlsche Form der D-ddd- und L-111-Isomeren. Die anderen Isomeren blieben in Lösung.

Rechtsdrehendes Isomeres: Das Racemat (22,5 g) in Wasser (200 cnr) wurde durch Schütteln mit Sllberchlorid in das Chlorid umgewandelt. Nach Filtration und Waschen der Silberhalogenidf ällung wurde Silber-d-tartrat (12,1 g) zum Piltrat gegeben und bei 80° kräftig geschüttelt. Das Silberhalogenid

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wurde abgetrennt« mit heißem Wasser gewaschen und das FiI-trat und die Waschflüssigkeit zu einem dicken Sirup eingedampft. Nach Zusatz von Aceton (500 cnr) kristallisierten die gemischten Chlorid-d-tartrate. Die Pestsubstanz wurde mit Aceton gewaschen und im Trockenschrank bei 70° getrocknet, Sie wurde dann in Äthylenglycol (100 cnr) durch Erwärmen und Rühren gelöst. Nach Abkühlen und Kratzen an den Selten des Gefäßes kristallisierte das D-Diastereoisomere in sehr feinen gelben Nadeln. Die Kristalle wurden mit einem Methanol-Äthylenglycol-Gemiech (50#) und dann mit Methanol und Aceton gewaschen. Nachdem auf diese Weise der größte Teil des D-Diastereoisomeren abgetrennt war, konnte die Substanz aus Wasser durch Zusatz des halben Volumens Methanol leicht kristallisiert werden.

Analyse ι Berechnet für ^To(C,H-₀N₂)g__7 I₅.HgOi C 15,9, H 4,74, N 12,40. Gefunden: C 16,12, H 4,75, N 12,47.

Linksdrehendes Isomeres» Es wurde auf die gleiche Welse wie oben unter Verwendung von Silber~l-tartrat gearbeitet. Das

° (^ « 184°

Jodid hatte [uJ_D « -24°, (^c^gi « -184°, und das gewonnene 1-Propylendiarain ergab [α] _D « -34,8 £ 0,7°.

Analyse» Berechnet für /}5o(C^H₁ONg)₅JTCl.C^O₆.3 HgO. Gefunden: C 30,30, H 7,34. Berechnet für

/~Co(C₅H₁₀Ng)₅JPl₅.HgO. Gefunden; C I6,l6, H 4,50, N 12,54

3) Aquo-ammino-bis(äthylendiarain)kobalt(lII)-ionen sind wie folgt zugänglich: Die optisch aktiven Formen können aus ci8^o(en)gNH,Br7^⁺ hergestellt werden. (Werner, Ber.44, 1887 (1911)). Das Br-Atom wird durch Stehenlassen der Substanz in warmem Wasser abgetrennt und durch HgO (d.h. eine Aquogruppe) ersetzt. Der Ersatz geht unter Beibehaltung der optischen Aktivität vor sich.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   optisch aktiven 1.) Verfahren aur Aufspaltung von Racematen von/säuren, in Säurederivate umgewandelten Basen und/oder in solche Derivate umgewandelten Alkoholen unter Salabildung wenigstens eines Teiles des Racemats mit optisch aktiven Verbindungen, dadurch gekennaeichnet, daß in wässrigem Medium naoh einem der beiden folgenden Verfahren A) und B) wenigstens eines der Bwei möglichen diastereolsomeren Salse gebildet wird,

   A) Umsetsung des Raoemats in Salsform mit einem optisch aktiven Metallkomplexsalc,

   B) Umsetsung des Racemats mit einem optisch aktiven Metallkomplexhydroxyd,

   wobei unter solchen Reaktionsbedingungen bei diesen Umsetzungen gearbeitet wird, daß eines der awei möglichen diastereolsomeren Salee eine wesentlich niedrigere Lösllohkeit ale das andere diastereolsomere ^üala unter den Reaktionsbedingungen hat, die weiterhin so ausreichend niedrig ist» daß das sich abscheidende Sale In einfacher Weis· vom Reaktionsgemlech abgetrennt werden kann, und daß das gewünschte dlastereoisomere Sale aus dem &eaktionsgemiseh gewonnen wird·

   2») Verfahren nach Anspruch 1» dadurch gekennaeichnet» daß gemäß Verfahren A) naoh folgender Reaktionsgleichung gearbeitet wirdt

   wobei **r 1^~H/⁺ das optisch aktive komplexe Metallkation, X" das mit diesem komplexen Metallkation assosilerte Anion, dXA* das Anion des racemisehen Säurederivata und (M') das mit dem raoemisohen Säurederivat assosilerte Kation bedeute»·

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   3.) Verfahren nach Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, daß gemäß Verfahren A) und hierbei gemäß der folgenden Reaktionsgleichung gearbeitet wirdι

   + 2(M»)⁺dlA- »

   wobei l£"W7⁺, X", dlA" und (M¹)⁺ die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben.

   4·) Verfahren nach Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, daß genäß Verfahren B) und nach folgender Reaktionsgleichung gearbeitet wirdt

   l^-jC^OH" + 2 H⁺ dlA~ > 1^7⁺dA" φ* H⁺ IA" + H₂O ,

   wobei !/"Μ/ und dlA~ die in Anspruch 2 angegeben· Bedeutung haben·

   5·) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß gemäß Verfahren B) nach folgender Reaktionsgleichung gearbeitet wirdt

   2 1^~Μ7* OH*+ 2 H⁺ dlA" > l/"M7⁺dA"" 1 + !/""Μ/*"

   wobei \£"W und dlA" die in Anspruch 2 angegeben« Bedeutung haben«

   6·) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß gemäß Verfahren A) gearbeitet wird und hierbei Dicarbonsäureracemate genäß der folgenden Reaktionsgleichung aufgetrennt werdent

   f (M*)⁺ dlOOCHCOO(M*)⁺ * 1^"MT⁺UOOCH

   (M* )⁺ ItJOCHCOO(M¹)"¹' + 2(Μ·)⁺Χ~ ,

   wobei 1(Λ*Μ/ und X~ die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben und dlöOCHCOÖ das Anion der raoemischen ^icarbonsäure und (M*) das mit diesem Racemat aaso«ii*erte Kation bedeuten«

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   7.) Verfahren nach Anspruch 1_V dadurch gekennzeichnet, daß das erwünschte dlastereoisomere Salz die weniger lösliche Verbindung 1st, die von dem Keaktionsgemisch abgetrennt wird, und daß dieses abgetrennte Salz in einem zweiten wässrigen Reaktionssystem mit einem Salz umgesetzt wird, dessen Anion durch doppelte Umsetzung das optisch aktive Metallkomplexkation des aus dem Raceraat abgetrennten Salzes als in diesem zweiten Reaktionssystem unlösliches Salz ausfällt und daß gewUnschtenfalls aus dem verbliebenen Reaktionsmedium

   racemat
   das aus dem Au8gang8Ma4ea»iai stanmende optisch aktive * Isomere gewonnen wird·

   8.) Verfahren nach Ansprüchen 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß das gewünschte diastereolsomere Salz bei der Auf trennung des Raceniats in Lösung verbleibt, aus dieser Lösung gewonnen wird und dann der Aufspaltung in einem zweiten wässrigen Reaktionsmedium gemäß Anspruch 7 unterworfen wird.

   9.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das bei der Auftrennung des Racemats gewünschte diastereoisomere Salz in dem 1· Reaktionsmedium in iiösung bleibt, daß das weniger lösliche diastereoisomere Salz von diesem 1. Reaktionsgemisch abgetrennt wird und daß dann das in Lösung gebliebene gewünschte diastereoisomere Salz in diesem Reaktionsmedium mit einem ^aIz umgesetzt wird, dessen Anion bei der doppelten Umsetzung das optisch aktive Metallkomplexkation des gewünschten Isomeren als unlösliches ^üalz ausfällt und daaegewünschtenfalls aus diesen Reaktionsmedium das gewünschte optisch aktive Isomere als Ausgangsracemat gewonnen wird.

   10.) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Racemates gemäß Verfahren A) oder B) in Wasser oder in Gemischen aus

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   Wasser oder wasnerr.ircJibaren organifjchen Lösungsmitteln und bei Temperaturen nicht über 60 C durchgeführt v;ird.

   11.) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 1(J, dadurch gekfannsei ebnet, daß alr> Aungan/rornaterial ^alze eines Derivates von Aminosriurerficermten eingesetzt werden, v.'obei due Kftion dieser Salze so gewählt ist, daß diese Salze in Reaktionα gemisch löslicher aind als ein bei der Unsetztmg mit der; optisch aktiven l-ietallkonplexsalz gebildetes diastereoisoraeres 'o^lz, daß dieses weniger lof.liohe diastr-reoieoaere Sr.lz aus der -^ösung ausgefällt und davon abgetrennt wird und dann durch eine Umsetzung in einen 2. wässrigen Keaktionnnedium in der beschriebenen «eine (Ausfällung des optisch aktiven Metallkoi'iplexkations in Form eines unlöslichen Salzes) aufgetrennt und gevünschtenfalls daa optisch aktive lsoiaere d- r racemiochen Verbindung gev/onnen wird.

   12.) Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß r-.κη das r.-icer.dnche Säuredorivet in wässriger Losung nit einer anorganischen hase neutralisiert und die gebildete Salzlösung mit einer wässrigen Lösung eines optivch aktiven hetallkomplexsalzes vermischt, das sich ai;t-scheidende diast-reoisomere ^walz »on der Mutterlauge abtrennt, dieses oalz mit einer wässrigen Lösung des geschilderton Anions behandelt, das mit dem optisch aktiven Metallkomplexk-:tion ein unlösliches Salz bildet, daß man weiterhin dae jetzt vorliegende unlösliche Salz abtrennt und daß man schließlich gewünschtenfalle das in der ursprünglichen Kutterlauge verbliebene stärker loeliche diastereoisomere Salz hieraus gewinnt·

   13·) Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß eines der beiden erhaltenen Salze in die raeeirdr.che Aminosäurefona umgewandelt v/ird.

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   BAD

   14·) Verfahren nach Ansprüchen 1 bio 13, dadurch gekennzeichnet, daJj alu einwertige optisch _t\ktive hetallkoiaplexkationen flie folgenden Ionon c;in{je8etzt werden:

   üxalatobiB-(«thylendianin)-kohalt-(III)-ion, üxalatobis-(äthylendiarain)-chrom-(III )-ion_t cis-Dinitro-( trif-thylentetrariin)-kobnlt-(III)-ion, cis-Dinitrobia-(l-propylendiamin)-kobalt-(III)-ion und 0xalatobi8-(l-propylcn-(lianin)-kobalt-(III)-ion.

   15.) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 13, iladurch gekennzeichnet, daß als, ZY/eiwertifres optisch aktives lietallkomplexion die folgenden Ionen einfret-etat werden:

   Fluoro-, ^hloro-, Ilitro- und Thiocyanatoarüninobis-Cäthylondiaiuin)-kobalt-(III)-ionen und das Iris-phenunthrolinnickel-(Il)-ion.

   16.) Verfahren nach Anoprüchen 1 bin 13, dadurch gekennzeichnet, daß als dreiwertige optiuch aktive ^etallkomplexionen die folgenden Ionen eingesetzt verden:

   Trls-(Mthylenrlianin)-kobalt-(III)-ion, C}ri8-(l-propylenciianin)-kobalt-(III)-ion und Aquoa:..üiinobis-(äthylendiamin>kobalt-(II)-ion.

   17.) Verfahren n&.ch Anypriichen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß Raceinate folgender Ariinosfluren dem Trennrerfahren unterworfen werden:

   Alanin, Velin, Leucin, Isoleucin, Lorleucin, thenylalanln, Tyrosin, Serin, Cystein, Threonin, iiethionin, Prolin, Aap&rginsfiure, Aspargin, Glutaminsäure, Glutamin, Ornithin, Histidin, Cystin und Syptophan,

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   BAD ORIGiNAl,