AT225183B - Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten. 



  Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen die allgemeine Formel   
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 in der R einen geradkettigen niederen Alkylrest bedeutet. Diese Verbindungen sind gewerblich verwertbar zur Behandlung der Hypertonie. 



   Eine dieser Verbindungen,   nämlich &alpha;-Methyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin,   ist bereits in der Literatur beschrieben worden. 
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 ionen durch Ausfällen mit Schwefelsäure entfernt, durch Neutralisieren des Filtrates mit einer Base die freie Aminosäure herstellt, die freie Aminosäure durch Erhitzen mit 48%iger Bromwasserstoffsäure auf Rückflusstemperatur in   &alpha;-Methyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin-hybrodromid   überführt und diese Verbindung durch Neutralisieren in die freie Aminosäure   &alpha;-Methyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin   umwandelt. 



   Es wurde nun gefunden, dass Hydantoinverbindungen der Formel 
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 in der R die obige Bedeutung hat,   unmittelbar mit wässereiger Bromwasserstoffsäurelösung   einer Bromwasserstoffkonzentration von 35 bis 55 Gew.-% zu dem Hydrobromid des gewünschten Endproduktes 
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  Das so erhaltene Hybrobromid der Aminosäure wird mit einer Base oder einem anderen   Protonenakzeptor,   wie Natriumhydroxyd, Diäthylamin, einem basischen Ionenaustauschharz,   wie,, Amberlite IR-45" oder   Äthylenoxyd zur freien Aminosäure neutralisiert. Die Ausschaltung der Stufe der Hydrolyse mit Bariumhydroxyd führt zur Erzielung höherer Gesamtausbeuten bei der Umwandlung des Hydantoins in die gewünschte Aminosäure und vereinfacht gleichzeitig das Verfahren, indem die Anzahl der Verfahrensstufen vermindert und die bisher erforderliche Entfernung der Bariumionen entbehrlich gemacht wird. 



     Beispiel 1: &alpha;-Methyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl-alanin   :
17 g 5-Methyl-5-(3',4'-dimethoxybenzyl)-hydantoin und 90 cm3 48%iger wässeriger Bromwasserstoff-   säure werden 18 h in einem Kolben auf Rückflusstemperatur (126-128 0 C) erhitzt. Bei dieser Temperatur tritt nach 5 min Lösung ein. Dann wird die überschüssige Bromwasserstoffsäure durch Erhitzen im Vakuum   

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0 C entfernt.umhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 6 neutralisiert. Die Lösung wird mit 300 cm3 Aceton verdünnt, auf 0  C gekühlt und 3 h auf dieser Temperatur gehalten. Das hiebei ausfallende rohe   a-Methyl-5-(3,4-     dihydroxyphenyl)-alanin   wird abfiltriert und dreimal mit je 10 cm3 Aceton gewaschen. Das Produkt hat graue Farbe.

   Ausbeute   13,   2 g = 97%; Fp = 275-280  C. 



   Das rohe   Ot-Methy1-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl) -alanin   wird zu einer Lösung von 150 mg Natriumbisulfit in 140 cm3 Wasser bei   90-950 C zugesetzt.   Nachdem der feste Stoff in Lösung gegangen ist, werden 500 mg Enrfärbungskohle und 150 mg Weinsäure zugesetzt. Das Gemisch wird 10 min unter Stickstoff auf 90-95  C erhitzt und filtriert. Das Filtrat wird auf 0   C gekühlt und 12 h bei 0   C stehen gelassen. 



  Das gereinigte Produkt wird abfiltriert und dreimal mit je 10 cm3 Aceton gewaschen. Ausbeute 7, 1 g =   52,     5% ; Fp=316-317 C   (unter Zersetzung). Die Zersetzungstemperatur wird bestimmt, indem eine Probe von einer Temperatur von 280   mit einer Geschwindigkeit von   2  C/min   so lange erhitzt wird bis Zersetzung stattfindet. Durch Einengen der Mutterlauge auf 15   cm3   erhält man eine weitere Ausbeute von   2, 45 g ;   Fp =   280-282  C.   



    Beispiel 2: &alpha;-Äthyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-alainin:  
Ein Gemisch aus   5,   0   g   (0,018) Mol) 5-Methyl-5-(3',4'-dimethoxybenzyl)-hydantoin und 30 cm3 48%iger wässeriger Bromwasserstoffsäure wird 46, 5 h auf   Rückflusstemperatur   erhitzt. Dann wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in tert. Butanol gelöst und das Lösungsmittel dann im Vakuum abgedampft. Dieses Verfahren wird wiederholt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung filtriert. Durch Zusatz von konzentriertem Ammoniumhydroxyd wird der pH-Wert auf 6 eingestellt. 



  Die Lösung wird durch Erhitzen mit 250 mg Adsorptionskohle ("Darco") entfärbt und filtriert. In das Filtrat wird zur weiteren Entfärbung eine geringe Menge Schwefeldioxyd eingeleitet. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt bis sich Kristalle bilden, dann gekühlt und 16 h auf etwa 5-10  C gehalten. Die Kristalle von   &alpha;-Äthyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin   werden abfiltriert, nacheinander mit kaltem Wasser und mit Äther gewaschen und bei etwa 75 bis   800 C   im Vakuum getrocknet. Ausbeute 1, 87 g = 46% ; Fp = 308-309   C ; X max (CH3OH)   282mfL (E%   145),   222my     (E%   282). 



   PATENTANSPRÜCHE : 
Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 in der R einen geradkettigen niederen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 
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 worin R obige Bedeutung hat, in einer wässerigen Lösung von Bromwasserstoffsäure, die etwa35-55Gew.-% Bromwasserstoff enthält, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 90   C bis zur   Rückflusstemperatur   hydrolysiert und das Produkt neutralisiert.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangssubstanzen 5-Methyl-5- (3', 4'-dimethoxybenzyl)-hydantion oder 5-Äthyl-5-(3',4'-dimethoxybenzyl)-hydantoin verwendet.