DE1470200C3 - Verfahren zur Herstellung von 3-(2-Hydroxyäthyl)-4-niUoimidazolen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-(2-Hydroxyäthyl)-4-niUoimidazolenInfo
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Description
IO
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest · mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch
Umsetzung eines 4-Nitroimidazols der allgemeinen Formel · ·.'■■. ■ .·
NO2
20
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Äthylenoxyd in Gegenwart eines Verdünnungsmittels,
dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Ameisensäure
und/oder Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 10 und 400C durchführt und mehr als
1 Mol Äthylenoxyd, bezogen auf das angewendete Nitroimidazol der allgemeinen Formel II, verwendet.
NO,
N — CH, — CH, — OH
(I)
HN
NÖ,
(H)
35
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-(2'-Hydroxyäthyl)-4-nitroimidazolen der allgemeinen
Formel
40
45
in der R ein Wässerstoffatom oder einen Alkylrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Umsetzung
eines 4-NitroimidazoIs der allgemeinen Formel
5?
55
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Äthylenoxyd in Gegenwart eines Verdünnungsmittels.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie sind
insbesondere bei der Behandlung von durch pathogene Protozoen, wie beispielsweise Amoeben oder Trichomonas,
beispielsweise Trichomonas vaginalis, hervorgerufenen Infektionen wertvoll. Diese Verbindungen
besitzen gleichzeitig eine sehr geringe Toxizität.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden bereits durch Kondensation von gegebenenfalls in
2-StelIung substituierten 4-Nitroimidazolen mit GIykolchlorhydrin
oder Benzyloxyäthyl-p-toluolsulfonat
unter Arbeiten in der Wärme während ziemlich langer Zeitspannen hergestellt. Diese Verfahren, die langwierig
sind, führen im allgemeinen nur zu geringen Ausbeuten des gewünschten Produkts, wie beispielsweise
die. kanadische. Patentschrift 605 972 zeigt.
In der portugiesischen ^Patentschrift 38 022 ist angegeben, daß es möglich sei, ein derartiges Imidazolderivat
durch Umsetzung von Äthylenoxyd mit 2-Methyl-4-nitroimidazol
zu erhalten, indem in Methanol oder ohne Lösungsmittel und unter Druck gearbeitet
wird. Wenn man jedoch unter den in dieser Patentschrift angegebenen Bedingungen arbeitet, so bildet
sich kein 2-Hydroxyäthylderivat, und man gewinnt praktisch das ganze Ausgangsmaterial unverändert
wieder.
Die Erfindung betrifft ein neues, rasches und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der Formel I, wobei diese Verbindungen in ausgezeichneter Reinheit und mit erhöhten Ausbeuten
erhalten werden. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der 3 - (2'- Hydroxyäthyl) - 4 - nitroimidazole
der allgemeinen Formell durch Umsetzung eines 4-Nitroimidazols der allgemeinen Formel II mit
Äthylenoxyd in Gegenwart eines Verdünnungsmittels ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung
in Gegenwart von Ameisensäure und/oder Essigsäure, bei einer Temperatur zwischen 10 und 400C durchführt
und mehr als 1 Mol Äthylenoxyd, bezogen auf das angewandte Nitroimidazpl der allgemeinen Formel
II, verwendet. . ·. ■ .
Man führt die Kondensation vorzugsweise bei Zimmertemperatur, d. h". bei 20 bis 30° C, durch.
. Die Ameisen- oder Essigsäure kann in konzentrierter oder mit Wasser oder jedem anderen Lösungsmittel verdünnter Form verwendet werden. Man kann auch ein Gemisch von Ameisensäure und Essigsäure verwenden. Die Säure oder das Gemisch der Säuren soll in ausreichender Menge, um das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Nitr.oimidazol vollständig zu lösen, verwendet werden, was bedeutet, daß man in jder Praxis mehrere Mol .Überschuß, bezogen auf den Ausgangsstoff, einsetzt. Man verwendet vorzugsweise 3 bis 5 MoI Äthylenoxyd, doch kann man auch mehr als 5 Mol Äthylenoxyd verwenden.
. Die Ameisen- oder Essigsäure kann in konzentrierter oder mit Wasser oder jedem anderen Lösungsmittel verdünnter Form verwendet werden. Man kann auch ein Gemisch von Ameisensäure und Essigsäure verwenden. Die Säure oder das Gemisch der Säuren soll in ausreichender Menge, um das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Nitr.oimidazol vollständig zu lösen, verwendet werden, was bedeutet, daß man in jder Praxis mehrere Mol .Überschuß, bezogen auf den Ausgangsstoff, einsetzt. Man verwendet vorzugsweise 3 bis 5 MoI Äthylenoxyd, doch kann man auch mehr als 5 Mol Äthylenoxyd verwenden.
Vorzugsweise führt man die Kondensation durch,
indem man das Äthylenoxyd in gasförmigem, flüssigem oder gelöstem Zustand in eine Lösung des 4-Nitroimidazols
der allgemeinen Formel II in Ameisensäure* und/oder Essigsäure-einführt und die Reaktion ohne
Wärmezufuhr von außen ablaufen läßt.
Anschließend isoliert man das Reaktionsprodukt nach einer bekannten Methode, beispielsweise durch
Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation und durch Reinigung des Produkts durch Kristallisation.
Die Überlegenheit des erfindungsgemäßen Verfahrens über die bekannten Verfahren tritt auch durch die
Tatsache in Erscheinung, daß nicht umgesetzter Ausgangsstoff leicht in sehr reiner Form wiedergewonnen
und ohne Reinigung in einer weiteren Kondensation verwendet werden kann. ; ;v ·, ■ ■
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Man führt langsam 2,3 g Äthylenoxyd in eine Lösung von 1,27 g 2-Methyl-4-nitroimidazol in 10 ecm
98%iger Ameisensäure ein, wobei man die Temperatur
unterhalb 35°C hält. Man beläßt die Lösung 30 Minuten
bei Zimmertemperatur, entfernt dann das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum und nimmt
den Rückstand mit 2 bis 3 ecm Wasser auf. Der nichtumgesetzte, unlösliche Ausgangsstoff wird abfiltriert;
man gewinnt so 0,33 g der praktisch reinen Verbindung zurück. Das Filtrat macht man mit einer Natriumhydroxydlösung
alkalisch und isoliert das kristalline 2-Methyl-3-(2'-hydroxyäthyl)-4-nitroimidazol durch
Abfiltrieren. Die Ausbeute beträgt 0,83 g; F. 148°C. Die Extraktion des Filtrats mit Chloroform und die
anschließende Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum liefert weitere 0,20 g des Produkts. Eine
Umkristallisation aus Essigsäureäthylester/Methanol erhöht den Schmelzpunkt auf 160°C: Die Ausbeute
beträgt somit 82%, bezogen auf nicht wiedergewonnenen Ausgangsstoff.
Man führt langsam 11,0g Äthylenoxyd in eine
Lösung von 6,35 g 2-Methyl-4-nitroimidazol in 50 ecm
85%iger Ameisensäure ein, wobei man die Temperatur bei 25 bis 300C hält. Nach beendeter Zugabe
läßt man das Gemisch weitere 75 Minuten bei Zimmertemperatur stehen. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches
wie im Beispiel 1 ergibt 2,6 g praktisch reinen Ausgangsstoff und 5,06 g rohes 2-Methyl-3-(2'-hydroxyäthyl)-4-nitroimidazol;
F. 152° C.
Nach einer Umkristallisation aus Essigsäureäthylester/Methanol schmilzt das Produkt bei 160° C. Die
Ausbeute beträgt somit 100%, bezogen auf verbrauchten Ausgangsstoff.
Man führt langsam 11 g Äthylenoxyd in eine
Lösung von 6,35 g 2-Methyl-4-nitroimidazol in 60 ecm 65%iger Ameisensäure ein. Nach einstündigem Stehen
bei Zimmertemperatur arbeitet man das Reaktionsgemisch in der üblichen Weise auf. Man gewinnt 3,1 g
praktisch reinen Ausgangsstoff zurück und erhält 4,35 g 2-Methyl-3-(2'-hydroxyäthyl)-4-nitroimidazol;
F. 150 bis 152° C. Nach einer Umkristallisation aus Essigsäureäthylester/Methanol schmilzt das Produkt
bei 161°C. Die Ausbeute beträgt 99%, bezogen auf nicht wiedergewonnenen Ausgangsstoff.
Man führt langsam 11 g Äthylenoxyd in eine Lösung von 6,35 g 2-Methyl-4-nitroimidazol in 50 ecm
eines Ameisensäure/Essigsäure-Gemisches (1:1) ein. Man läßt 2l/2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen
und arbeitet dann das Reaktionsgemisch in der üblichen Weise auf. Man erhält 0,52 g praktisch reinen
Ausgangsstoff und 6,29 g 2-Methyl-3-(2'-hydroxyäthyl)-4-nitroimidazol;
F. 153 bis 155° C. Nach einer Umkristallisation aus Essigsäureäthylester/Methanol
schmilzt das Produkt bei 1610C. Die Ausbeute beträgt
80,1%, bezogen auf nicht wiedergewonnenen Ausgangsstoff.
Eine Lösung von 10,5 g Äthylenoxyd in 15 ecm
Methanol wird nach und nach in eine Lösung von 6,35 g 2-Methyl-4-nitroimidazol in 35 ecm 98%iger
Ameisensäure eingebracht. Man läßt 90 Minuten bei Zimmertemperatur stehen und arbeitet das Reaktionsgemisch in der üblichen Weise auf. Man gewinnt
2,13 g praktisch reinen Ausgangsstoff zurück und erhält 3,79 g 2-Methyl-3-(2'-hydroxyäthyl)-4-nitroimidazol;
F. 152 bis 153° C. Nach einer Umkristallisation
aus Essigsäureäthylester/Methanol schmilzt das Produkt bei 161°C. Die Ausbeute beträgt 65,5%, bezogen
auf nicht wiedergewonnenen Ausgangsstoff.
Claims (1)
- i 470Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 3-(2'-Hydroxyäthyl)-4-nitroimidazolen der allgemeinen FormelCH, — OH(D
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA865113 | 1962-12-20 | ||
| CA865113 | 1962-12-20 | ||
| DER0036584 | 1963-11-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1470200A1 DE1470200A1 (de) | 1970-01-02 |
| DE1470200B2 DE1470200B2 (de) | 1973-03-08 |
| DE1470200C3 true DE1470200C3 (de) | 1976-05-20 |
Family
ID=
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