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Verfahren zur Herstellung von 2-Hgdrazino-3-mercaptochinoxalin Das
2-Mercapto-3-hydrazinochinoxalin läßt sich nach Angaben aus dem J. pharm. Soc. Japan,
79, S. 24 (1959), dadurch herstellen, daß man das 2,3-Dimercaptochinoxalin in alkoholischer
Suspension mit Hydrazin umsetzt.
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Dieses Verfahren besitzt eine Reihe von Nachteilen. Das 2,3-Dimercaptochinoxalin,
sein intermediär entstehendes Hydrazinsalz und auch das 2-Hydrazino-3-mercaptochinoxalin
sind in Alkohol sowie auch in Wasser oder anderen gebräuchlichen Lösungsmitteln
praktisch unlöslich. Das heterogene Reaktionsgemisch liegt daher in breiartigen
Suspensionen vor, aus denen auch unter Verwendung größerer Volumina an Verdünnungsmitteln
der bei der Reaktion frei werdende Schwefelwasserstoff nur unter Auftreiben des
Reaktionsgemisches entweicht, was besondere Beobachtung oder Hilfsmaßnahmen erfordert.
Ein weiterer Nachteil des Verfahrens liegt darin, daß die Reaktion zwischen dem
2,3-Dimercaptochinoxalin und dem Hydrazin auch bei Verwendung äquimolarer Mengen
der Komponenten nicht einheitlich auf der Stufe des 2-Hydrazino-3-mercaptochinöxalins
stehenbleibt, sondern teilweise darüber hinaus zur Bildung des 2,3-Dihydrazinochinoxalins
führt. Gleichzeitig bleibt in diesen Fällen nicht umgesetztes 2,3-Dimercaptochinoxalin
zurück.
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Arbeitet man mit überschüssigem Hydrazin, so ist zwar die erste Stufe
der Reaktion vollständig, jedoch wird die Bildung des 2,3-Dihydrazinochinoxalins
dabei begünstigt. In jedem Falle ist eine nur schwierig durchführbare Auftrennung
des Reaktionsgemisches erforderlich. Da das Auftreten des Nebenproduktes und notwendige
Reinigungsoperationen die Ausbeuten wesentlich herabsetzen, außerdem die Herstellung
des als Ausgangsprodukt erforderlichen 2,3-Dimercaptochinoxalins aus dem 2,3-Dichlorchinoxalin
nicht quantitativ verläuft, beträgt die Gesamtausbeute an 2-Hydrazino-3-mercaptochinoxalin,
bezogen auf Dichlorchinoxaiin, im allgemeinen nicht mehr als 600/, der Theorie.
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Es wurde nun gefunden, daß sich das 2-Hydrazino-3-mercaptochinoxalin
einheitlich und in Ausbeuten von bis zu 97°/o der Theorie, bezogen auf Dichlorchinoxalin,
dadurch herstellen läßt, daß man das 2,3-Dichlorchinoxalin zunächst mit Hydrazin
in das 2-Hydrazino-3-chlorchinoxalin überführt und dieses anschließend mit Alkalisulfiden
oder Alkalihydrogensulfiden zum 2-Hydrazino-3-mercaptochinoxalin umsetzt. Der Reaktionsverlauf
läßt sich formelmäßig folgendermaßen veranschaulichen:
Die erste Teilreaktion (a) wird vorzugsweise in einem solchen Lösungsmittel durchgeführt,
in dem entweder das 2,3-Dichlorchinoxalin oder das entstehende 2-Hydrazino-3-chlorchinoxalin
wenigstens teilweise löslich ist und das weder mit dem Dichlorchinoxalin noch mit
dem Hydrazin zu reagieren vermag. Als solches sind z. B. Methanol, Essigester, Dioxan
oder Tetrahydrofuran geeignet. Um den bei der Reaktion frei werdenden Chlorwasserstoff
zu binden, wird entweder ein zweites Mol Hydrazin verwendet oder man arbeitet in
Gegenwart eines tertiären Amins, eines Alkali- oder Erdalkalioxydes, -hydroxydes
bzw. -carbonats. Vorzugsweise wird das 2,3-Dichlorchinoxalin in eine vorgelegte
Hydrazinlösung eingetragen und nicht umgekehrt verfahren, damit eine Reaktion zweier
Moleküle 2,3-Dichlorchinoxalin mit dem gleichen Molekül Hydrazin unterbunden wird.
Eine Umsetzung im Sinne der angegebenen Reaktionsgleichung setzt bereits bei Temperaturen
unterhalb Raumtemperatur ein, wird aber günstiger-weise durch mäßiges Erwärmen auf
Temperaturen unterhalb 100° C zu Ende geführt. Unter diesen Bedingungen wird ein
Austausch beider Chloratome unter Bildung des 2,3-Dihydrazinochinoxalins auch in
Gegenwart eines größeren Hydrazinüberschusses nicht beobachtet. Zur weiteren Umsetzung
ist das rohe 2-Hydrazino-3-chlorchinoxalin, wie es direkt aus den Reaktionsgemischen
anfällt, genügend rein. Die Ausbeute ist praktisch quantitativ.
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Die Umwandlung des 2-Hydrazino-3-chlorchinoxalins in das 2-Hydrazino-3-mercaptochinoxalin
(b) erfolgt mit
Lösungen von Alkalisulfiden und Alkalihydrogensulfiden,
z. B. von Na. S, N a H S, K2 S, K H S usw., unterhalb Temperaturen von 100° C überraschend
glatt.
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Dies war nicht ohne weiteres vorauszusehen, da durch den Eintritt
eines Stickstoffatoms in 2-Stellung des Chinoxalinmoleküls die Reaktionsfähigkeit
des Chloratoms in 3-Stellung bedeutend verringert wird. So gelingt es beispielsweise
nicht, das 2-Anilino-oder 2-Dipropylamino-3-chlorchinoxalin unter analogen oder
sogar verschärften Bedingungen in das 2-Anilino-bzw. 2-Dipropylamino-3-mercaptochinoxalin
überzuführen.
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Man arbeitet vorzugsweise mit wäßrigen Lösungen der Alkalisulfide
oder Alkalihydrogensulfide, indem man in diesen das 2-Hydrazino-3-chlorchinoxalin
suspendiert und unter den in den Beispielen beschriebenen Bedingungen bis zur praktisch
völligen Auflösung erwärmt. Das freie 2-Hydrazino-3-chlorchinoxalin läßt sich durch
Neutralisation bzw. schwaches Ansäuern der bei der Reaktion entstehenden Lösungen
der Alkalisalze ausfällen und isolieren.
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Das 2-Hydrazino-3-mercaptochinoxalin hat chemotherapeutische Bedeutung
zur Behandlung bakterieller Infektionen, insbesondere wegen seiner guten Hemmwirkung
gegenüber Proteus und Pyocyaneus. Beispiel 1 In eine Lösung von 50.g Hydrazinhydrat
in 600 ml Dioxan werden bei Raumtemperatur in Anteilen 100 g 2,3-Dichlorchinoxalin
eingetragen. Man rührt i/2 Stunde bei Raumtemperatur nach, erwärmt während einer
weiteren 1/2 Stunde bis auf 70° C und hält diese Temperatur 1 Stunde aufrecht. Das
abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit viel Wasser versetzt, das dabei ausfallende
2-Hydrazino-3-chlorchinoxalin abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: praktisch
quantitativ. F. 179° C (unter Zersetzung) (aus Alkohol). Das noch feuchte rohe 2-Hydrazino-3-chlorchinoxalin
wird in 400 ml Wasser suspendiert und mit 210 ml einer 40°1oigen Natriumhydrogensulfidlösung
versetzt. Man erhitzt anfangs schnell bis auf 60° C und dann während 1 Stunde weiter
bis zum Sieden. Nach 3stündigem Kochen wird die noch warme Lösung von geringen unlöslichen
Anteilen abgesaugt und das Filtrat mit so viel überschüssiger Salzsäure versetzt,
daß beim Erwärmen auf etwa 80° C eine fast völlig klare Lösung entsteht. Diese wird
erneut filtriert, mit Ammoniak neutralisiert und abgekühlt. Das dabei ausgefallene
2-Hydrazino-3-mercaptochinoxalin wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 86 g (89 °/o der Theorie). F. > 300° C. Beispiel 2 In eine Lösung von
50 g Hydrazinhydrat in 600 ml 96°/oigen Äthanol werden bei Raumtemperatur in Anteilen
100 g 2,3-Dichlorchinoxalin eingetragen. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 50 bis 60°
C gerührt, dann kurz zum Sieden erwärmt und abgekühlt. Auf Zusatz von Wasser scheidet
sich das 2-Hydrazino-3-chlorchinoxalin in praktisch quantitativer Ausbeute ab. Es
wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das noch feuchte Rohprodukt wird in einer
Lösung von 65 g 60°/oigem Natriumsulfid in 600 ml Wasser suspendiert und das Gemisch
3 Stunden bei 60° C verrührt. Die noch warme Lösung wird von geringen Mengen ungelöster
Bestandteile abgesaugt, mit so viel überschüssiger Salzsäure angesäuert, daß bei
etwa 80° C eine praktisch klare Lösung entsteht, erneut abgesaugt, mit Ammoniakwasser
neutralisiert und abgekühlt. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet das gebildete
2-Hydrazino-3-mercaptochinoxalin bei etwa 100° C im Trockenschrank. Es kann durch
Umkristallisieren aus Glykolmonomethyläther weitergereinigt werden. Ausbeute: 93,5
g (97% der Theorie). F. > 300° C.