DE2235377A1 - 2,4-thiazol-dimethanol-carbamat und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents

2,4-thiazol-dimethanol-carbamat und verfahren zu dessen herstellung

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DE2235377A1 DE19722235377 DE2235377A DE2235377A1 DE 2235377 A1 DE2235377 A1 DE 2235377A1 DE 19722235377 DE19722235377 DE 19722235377 DE 2235377 A DE2235377 A DE 2235377A DE 2235377 A1 DE2235377 A1 DE 2235377A1
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Kanji Nakagawa
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Description

1A-389 19. Juli 1972
BANYU PHARMACEUTICAL CO.,-LTD., T ο ky ο , Japan. HIROYOSHI HIDAKA, Nagoya-shi, Aichi-ken, Japan
2,4-ihiazol-dimethanol-carbamat und Verfahren zu dessen Herstellung
Die Erfindung betrifft ein 2,4-Thiazol-dimethanol-carbamat, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.
2,4-Ihiazol-dimethanol-carbamate und 2,4-Thiazol-dimethanol sind bisher in der Literatur nicht erwähnt worden.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein 2,4-Thiazol-dimethanol-carbamat zu schaffen sowie ein Verfahren zur Herstellung desselben.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein 2,4-Thiazoldimethanol-carbamat-Derivat der folgenden Formel gelöst:
Il
RNHCOCH^ ^iJ ^^CH2OCNHR -(D
wobei R eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet. Die niedere Alkylgruppe umfaßt vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome und insbesondere 1 bis 7 Kohlenstoff atome und speziell 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
209886/1305
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Thiazol-dimethanol mit einem Alkyl- oder Phenylisocyanat der Formel RETCO umsetzt. Das 2,4-Thiazol-dimethanol hat die folgende Formel:
CH2OH (II)
Diese Verbindung wird hergestellt, indem man 1-Acetoxy-3-chloraceton mit Acetoxythioacetamid umsetzt, wobei 2,4-Thiazoldimethanol-diacetat entsteht, worauf diese Verbindung hydrolysiert wird. Ferner wird 2,4-Thiazol-dimethanol hergestellt, indem man einen 2,4-Thiazol-dicarbonsäureester mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Calciumchlorid in Äthanol umsetzt.
Das erstere Verfahren zur Herstellung des 2,4-Thiazol-dimethanols durch Umsetzung von 1-Acetoxy-3-chloraceton mit Acetoxythioacetamid folgt dem nachstehenden Formelschema:
+ CH3CO2CH2CSNH2
CH2CO2CH3
CH2OH
Die eine Komponente für die Thiazolringkondensationsreaktion, nämlich das Acetoxythioacetamid ißt ebenfalls eine neue Verbindung und kann durch Umsetzung von Acetoxyacetonitril mit Schwefelwasserstoff hergestellt werden:
CH3CO2CH2CN + H2S -—f CH3CO2CH2CSNH2
209886/ 1 305
Die TMazolringkondensation verläuft sehr leicht und wird durchgeführt, indem man die "beiden Komponenten vermischt und bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzung der Mischung währönd einer kurzen Zeit reagieren läßt.
Bei dieser Reaktion kann man einen niederen Alkohol, Aceton oder dergleichen als Lösungsmittel verwenden. Die Reaktion ist eine Kondensationsreaktion, wobei Chlorwasserstoff frei wird. Es ist bevorzugt, ein Mittel zuzusetzen, welches den Chlorwasserstoff abfängt, wie Pyridin. Das erhaltene 2,4-Thiazol-dimethanol-diacetat wird durch Umkristallisieren oder durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt.
Die Hydrolyse der O-Acetylgruppe kann nach herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden. Zum Beispiel kann 2,4-Thiazoldimethanol in hohen Ausbeuten von mehr als 95 °/° durch Alkoholyse hergestellt werden, wobei Salzsäure als Katalysator dient.
Ferner kann 2,4-Thiazol-dimethanol durch Reduktion von 2,4-Thiazol-diearbonsäureester mit einem großen Überschuß von Natriumborhydrid in Methanol hergestellt werden. Der größte Teil des aktiven Wasserstoffs des Natriumborhydrids geht jedoch als molekularer Wasserstoff verloren. Demgemäß ist es erforderlich, einen großen Überschuß des teuren Reduktionsmittels einzusetzen. Der Überschuß des Natriumborhydrids übersteigt die stöchiometrische Menge.
Wenn Natriumborhydrid mit 2,4-Thiazol-dicarbonsäure-diäthylester in einem molaren Verhältnis von 1:10 eingesetzt wird, so ist es möglich, daß 2,4-Thiazol-dimethanol in Ausbeuten von 72 io erzielt wird. Wenn Natriumborhydrid in einem molaren Verhältnis von 1:5 dem 2,4-Thiazol-dicarbonsäurediäthylester zugemischt wird, so entsteht nur eine geringe Menge des angestrebten Produkts. Wenn andererseits 2,4-Thiazol-dicarbonsäureester unter Verwendung von Natriumborhydrid
209886/1305
in Äthanol als Lösungsmittel in Gegenwart von Calciumchlorid reduziert wird, so ist es möglich, das 2,4-Thiazol-dimethanol in Ausbeuten von mehr als 90 % zu erhalten, auch wenn man ein molares Verhältnis von 1:1,5 wählt. Wenn die Menge des Natriumborhydrids, welche für die Reduktion des Carbbnsäureesters zu dem entsprechenden Alkohol'0,5 Mol ist, so wird das Reduktionsmittel entsprechend dem molaren Verhältnis 1:1 eingesetzt um den 2,4-Thiazol-dicarbonsäure-diäthylester zu 2,4-Thiazol-dimethanol umzusetzen. Wenn man die Natriumborhydrid-Reduktion Xn Methanol als Lösungsmittel durchführt, so wird die 10-fache stöchiometrische Menge des Natriumborhydrids eingesetzt. Erfindungsgemäß ist es jedoch möglich, die 1,5-fache stöchiometrische Menge des Natriumborhydrids einzusetzen.
Es hat sich herausgestellt, daß der Verlust an aktivem Wasserstoff unter den erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen recht gering ist und daß der aktive Wasserstoff des Natriumborhydrids ohne nennenswerte Verluste ausgenutzt werden kann. Somit wurde versucht, geringere Mengen Natriumborhydrid einzusetzen. Wenn somit das molare Verhältnis des Natriumborhydrids auf etwa 1:0,65 herabgesetzt wird, so findet nur eine teilweise Reduktion des 2,4-Thiazol-dicarbonsäureesters statt und es wird 2-Hydroxymethyl-4-thlazol-carbonsäureester in hohen Ausbeuten gebildet. Die Struktur dieser Reduktionsprodukte konnte aufgrund der oben erwähnten Thiazolringreaktion identifiziert werden.
2-Hydroxymethyl-4-thiazol-carbonsäureester kann erhalten werden, indem man Brompyruvinsäureester mit Acetoxythioacetamid umsetzt und nachfolgend die O-Acetylgruppe des Produktes hydrolysiert. Diese Reaktion folgt dem folgenden Reaktionsschema:
20988 6/1305
BrCH2GOCO2R +
HOCH2
Bei obigem Verfahren ist der 2,4-Ihiazol-dicarbonsäureester typischerweise ein Dimethylester oder ein Diäthylester. Es ist bevorzugt, vom Standpunkt der Zurückgewinnung des Äthanols als Lösungsmittel einen Biäthylester einzusetzen. Der Diäthylester kann einfach durch Kondensation von Brompyruvinsäureäthylester mit Thiooxamidsäureäthylester hergestellt werden (H. Erlenmeyer, J. Junod, W, Guex, M. Erne: HeIv. Chem. Acta H (1948) 1345).
Es ist nicht erforderlich, wasserfreies Äthanol als Lösungsmittel zu verwenden und es ist möglich, eine 95$igen azeotrope Mischung von Äthanol und Wasser einzusetzen.
Die Menge an Natriumborhydrid, zum Ester des Ausgängsmaterials kann 0,5 - 0,75 (Molverhältnis) bei partieller Reduktion betragen und 1-2 (Molverhältnis) bei der Herstellung von 2,4-Thiazol-dimethanol. Es ist bevorzugt, gMche molare Mengen von Calciumchlorid und Natriumborhydrid einzusetzen. Die Reduktionsreaktion kann bei einer Temperatur von -10 0C bis Zimmertemperatur durchge: ist nicht erforderlich zu erhitzen.
-10 0C bis Zimmertemperatur durchgeführt werden und es
Das 2,4-Thiazol-dimethanol-carbamat-Derivat wird bevorzugt durch die Additionsreaktion von 2,4-Thiazolmethanol mit der Isocyanatverbindung in homogener Phase unter Verwendung eines Reaktionsmediums hergestellt. Als Reaktionsmedium wird vorzugsweise ein Lösungsmittel verwendet, welches gegenüber dem Isocyanat inert ist, wie Pyridin. Die Reaktion verläuft glatt bei Zimmertemperatur und kann durch Erhitzen
209886/1305
während einer kurzen Zeit vervollständig werden.
Das erhaltene Carbamatderivat liegt in Form von Kristallen vor und es kann leicht durch herkömmliche Umkristallisierungsverfahreη gereinigt i*rden.
Das 2,4-Thiazol-dimethanol-carbamat-Derivat der Formel I eignet sich ausgezeichnet als Medikament,insbesondere als Medikament zur Einwirkung auf das Kreislaufsystem, insbesondere das kardiovaskuläre System, sowie zur Einwirkung auf das Zentralnervensystem.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
1,45 g 2,4-Thiazol-dimethanol und 1,4 g Methyl-isocyanat wurden in 12 ml Pyridin aufgelöst und 2 h auf 30 - 40 0C erhitzt und sodann während 1 h auf 80 0C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde aus Benzollösung umkristallisiert, wobei 2,4 g 2,4-Thiazol-dimethanol-bis(methylcarbamat) in einer Ausbeute von 93 % erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 121 - 122 0C
It
Il
Elementar-Analyse (CgH15N-O.S)
H Ii
berechnet 41,70 % 5,06 # 16,21
gefunden 41,51 °/° 5,23 ah 16,16
, 209886/1305
OH
rau (B) : 246 (3660)
IRY ™οί cm~1 : 5380, 1690, 1530, 1260, 1150
Beispiel 2
G-emäß,Beispiel 1 wurden 2,4-Thiazol-dimethanol mit Äthyl-isocyanat umgesetzt, wobei 2,4-£hiazol-dimethanol-bis(äthylcarbamat) erhalten wurde.
Ausbeute: 66 $; Schmelzpunkt: 115-116 C
Elementar-Analyse (C1 ^H^JJ5O4S)
CHN
berechnet 45,99 1<> 5,97 1° 14,63 %
gefunden 46,19 1° 5,91 1° 14,83$
Beispiel 3
Gemäß Beispiel 1 wurde 2,4-Thiazol-dimethanol mit Isopropylisocyanat umgesetzt, wobei 2,4-Thiazol-dimethahol-bis(isopropylcarbamat) erhalten wurde. Ausbeute: 59 $>\ Schmelzpunkt: 153 - 154 0C Elementar-Analyse (C15H2-JN5O4S)
CHN
berechnet 49,51 f* 6,91 1° 13,33 1"
gefunden 49,41 fo 7,10 °/o 13,45 %
Beispiel 4 ■ . ' ,
Gemäß Beispiel 1 wurde 2,4-Thiazol-dimethanol mit Phenyl-isocyanat'umgesetzt, wobei das entsprechende Bis(phenylcarbamat)
2 09886/130 5
erhalten wurde.
Ausbeute: 97 f°; Schmelzpunkt: 161 - 162 0G Elementar-Analyse (C)
HN
berechnet 59,53 1° 4,47 % 10,96
gefunden 59,79 1° 4,78 1<> 11,06
uv IV C0H1-OH mn (£ ) : 237 (42 000) 1 600,
max 1 320,
IR Y KBr
max		 cm" : 3380 , 1705, 760
1530 , 1440,
1230 , 1080,
Beispiel 5
Herstellung Ton 2,4-Thiazol-dimethanol:
1,2 g (5 mmol) 2,4-Thiazol-dicarbonsäure-diäthylester wurden in 25 ml Methanol aufgelöst und sodann tropfenweise mit 1,9 g (50 mmol) Fatriumborhydrid zur Reduktion versetzt. Das Reaktionsprodukt wurde 1 h am Rückfluß gehalten und sodann mit Wasser versetzt, und es wurde abgedampft. 0,55 g (Ausbeute 72 ^) 2,4-Thiazol-dimethanol wurden durch Extraktion mit Äthylacetat erhalten. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 95 0C.
Diese Verbindung war identisch mit einer Probe des Produkts, welche durch Kondensationsreaktion von i-Acetoxy-3-chloraceton mit Acetoxy-thioacetamid und nachfolgende Hydrolyse der O-Acetylgruppe erhalten wurde.
Beispiel 6
5 g 1-Acetoxy-3-chlora-ceton und 4,4. g Acetoxy-thioacetamid
209886/1305
wurden in 15 ml wasserfreiem Methand, aufgelöst und 2,7 g Pyridin wurden hinzugegeben und das Ganze wurde unter Rückfluß während 1 h erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde eingeengt und mit Eiswasser verdünnt, wobei 3,5 g (Ausbeute 47 %) 2,4-Thiazol-dimethanol-diacetat abgeschieden wurden. Das Produkt wurde aus Itherlösung umkristallisiert, wobei Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 68 - 69 0C und einem Siedepunkt von 118 °C/0,2 mmHg erhalten wurden.
Elementar-Analyse: (C„HL ..NO ,S)
C HN S
berechnet 47,11 % 4,83 $ 6,11 % 13,98 $
gefunden " 47,00 % 4,89 % 5.,99 1° 14,23 %
1 g des 2,4-Thiazol-dimethanol-diacetats wurde in 10 ml 15%iger Salzsäure-methanollösung aufgelöst und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen, wobei 2,4-Thiazol-dimethanol-hydrochlorid durch Alkoholyse abgeschieden wurden.
Nach der Neutralisation des Produkts mit Natriumhydrogencarbonat wurde dieses mit Aceton extrahiert und man erhielt 0,55 g (Ausbeute 96 °/>) 2,4-Thiazol-methanol.
Schmelzpunkt: 95 0C (aus Äthylacetat umkristallisiert)
IR Y max Cm~1 : 327°> 3°80' 2780' iK T max 1530, 1480, 1450,
1347, 1065
Elementar-Analyse (CcH7NO2S)
OHNS
berechnet 41,36^4,86$ 9,65 1° 22,08%
gefunden 41,33 > 4,98 % 9,45% 22,33°/°
"209 886/130 5
Yergleichsbeispiel
Herstellung von Aeetoxy-thioaeetamid:
21 g Acetoxy-acetonitril wurden in 80 ml Dimethylformamid aufgelöst und mit mehreren !Tropfen Diäthylamin versetzt, worauf die Mischung auf 50 - 60 0G erhitzt wurde und mit Schwefelwasserstoff bei 50 - 60 0C versetzt wurde, wobei unter exothermer Reaktion die Addition von Schwefelwasserstoff stattfand.
Palis erforderlich, wurde die Reaktion auf unterhalb 60 0C gehalten. Die Einführung von Wasserstoffgas wurde während 30 min fortgesetzt, worauf das Reaktionsprodukt unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Das erhaltene Produkt wurde aus Benzol urakristallisiert, wobei 24,5 g (Ausbeute 87 $') Acetoxy-thioacetamid mit einem Schmelzpunkt von 78 - 79 0C erhalten wurden.
Elementar-Analyse (G4H7NO2S)
GHNS
berechnet 36,09 °/° 5,30 # 10,52 0Jo 24,04 $>
gefunden 36,42 °/° 5,54 f> 10,47 °/° 23,67 '/°
Beispiel 7
50 ml Äthanol wurden bei -10 bis etwa -5 0G mit 1,25 g (1,5 Moläquivalent auf 1 Mol des nachfolgenden Esters) Natriumborhydrid zur Auflösung desselben umgerührt. 5,0 g 2,4-Thiazol-dicarbonsäure-diäthylester wurden zu der Lösung gegeben. 1,85 g wasserfreies Calciumchlorid wurden in 10 ml Äthanol aufgelöst und die Lösung wurde tropfenweise während 15 min zu der ersten Lösung gegeben.
209806/130 5
Die Reaktionsmischung wurde bei -5 bis etwa 0 0C während 30 min umgerührt, worauf noch während 30 min bei Zimmertemperatur umgerührt wurde. Danach wurde der Überschuß des Reduktionsmittels durch Zugabe von Aceton zersetzt. Nach Zurückgewinnung des als Lösungsmittel verwendeten Äthanols wurde das Caleiumion unter Verwendung von verdünnter Schwefelsäure entfernt, worauf das Piltrat bis zu einem pH von 10 neutralisiert wurde und unter vermindertem Druck im Vakuum getrocknet wurde. Das Produkt wurde mit Athylacetat bei einer höheren Temperatur extrahiert und man erhielt 2,9 g (Ausbeute 91 f°) 2,4-Thiazol-dimethanol. Schmelzpunkt: 95 0G (aus Athylacetat umkristallisiert)
HOCH
J=
GHnOH
2 ^ N-^ 2
Das Produkt wurde mit einer Standardprobe vermischt, VeIehe nach einem anderen Verfahren hergestellt wurde. Es zeigte sich jedoch keine Schmelzpunktserniedrigung und das Infrarotspektrum der beiden Verbindungen war identisch.
Beispiel 8
50 ml Äthanol wurden auf -10 0C abgekühlt und 0,54 g (0,65 Moläquivalente) Natriumborhydrid wurden unter Rühren darin aufgelöst. 5,0 g 2,4-Thiazol-dicarbonsäure-diäthylester wurden zu der Lösung gegeben. 0,81 g wasserfreies Calciumchlorid wurden in 10 ml Äthanol aufgelöst und die Lösung wurde während 15 min unter Kühlung tropfenweise hinzugegeben. Nach dem Rühren des Reäktionsproduktes wä-hrend 1 h bei -10 °C wurde der Überschuß des Reduktionsmittels durch Zugabe von Aceton zersetzt. Nach Rückgewinnung des als Lösungsmittel verwendeten Äthanols wurde das Calciumion durch Zugabe von verdünnter Schwefelsäure entfernt und das Piltrat-
209886/130 5
wurde bis zu einem pH von 10 neutralisiert, wobei Kaliumcarbonat verwendet wurde. Sodann wurde mit Chloroform
extrahiert, wobei man 3,3 g (Ausbeute 81 $>) 2-Hydroxymethyl-4-thiazol-carbonsäure-äthylester der nachstehenden Formel
erhielt.
Schmelzpunkt: 79 - 80 0C (aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert)
Elementar-Analyse·(C7
H N
berechnet 44,92 /° 4,85 /° 7,48 % 17,10 °/o
gefunden 45,00 $ 4,90 $ 7,56 $ 16,84 1*
Das Produkt wurde mit einem nach einer anderen Methode her gestellten Standard-Produkt vermischt und diese Mischung zeitigte keine Schmelzpunktserniedrigung und das Infrarotspektrum des. erhaltenen Produkts war mit dem der Standard-Probe identisch.
2 0 9 8 R G / 1 3 0 B

Claims (5)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    1/ 2,4-Thiazol-dimethanolcar'bamat der Formel
    I!
    s-
    CH0OCNHR
    wo"bei R eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe "bedeutet.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung des 2,4-Thiazol-dimethanolcarbamats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Thiazol-dimethanol der Formel · "
    XlüC/Xlp ^^ΤΤ-^Γ u"nu"
    mit einem niederen Alkyl- oder einem Phenyl-isocyanat der Formel .-.·"..
    umsetzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch Z, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2,4-Thiazol-dimethanol einsetzt, welches durch Umsetzung von 1-Acetoxy-3-chloraceton mit Acetoxy-thioacetamid und nachfolgender Hydrolyse der O-Acetylgruppe des als Zwischenprodukt entstehenden 2,4-Thiazol-dimethanoldiacetats hergestellt wurdei
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2,4-Thiazol-dmethanol eingesetzt wird, welches
    209886/13Ö5
    durch Umsetzung von 2,4-Thiazol-dicarbonsäureester mit Natriumborhydrid hergestellt wurde.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der 2,4-Thiazol-dicarbonsäureester in Gegenwart von Calciumchlorid und Äthanol als Lösungsmittel mit dem Natriumborhydrid reduziert wurde.
    2 0 98 86/1305 .£■
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