DE2163810B2

DE2163810B2 - Verfahren zur Herstellung von Penicillamin und dessen Homologen

Info

Publication number: DE2163810B2
Application number: DE2163810A
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Deutsche Gold und Silber Scheideanstalt
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1971-12-22
Filing date: 1971-12-22
Publication date: 1978-08-31
Also published as: NL7214677A; DE2163810A1; NL170628B; FR2165664A5; US3946069A; FI59399B; BR7208980D0; CS190379B2; SE397522B; AR205784A1; YU36302B; EG10700A; NO137090C; JPS5331132B2; NO137090B; DD100465A5; FI59399C; DE2163810C3; YU297272A; DK140936C

Description

CC

R⁴ S R²

in der R¹, R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls zu einem Ring geschlossen sind, bedeuten, durch Hydrolyse in Mineralsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse mit Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren oder deren Gemischen

a) Zunächst bei Temperaturen von etwa 20 bis 80⁰C und Säurekonzentrationen von etwa 30 bis 80 Gewichtsprozent und

b) dann bei Temperaturen von etwa 80 bis 120⁰C und Säurekonzentrationen von etwa 10 bis 30 Gewichtsprozent durchführt

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse mit Chlorwasserstoffsäure durchführt und diese in Stufe a) mit einer Konzentration von wenigstens 30 Gewichtsprozent einsetzt

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penicillamin und dessen Homologen aus in 2-Stellung und 5-Stellung je zweifach substituierten Thiazolidin-4-carbonitrilen.

Es ist bekannt, daß Penicillamin aus 2,2,5,5-Tetramethyl-thiazolidin-4-carbonitril erzeugt werden kann, indem dieses Nitril entweder unmittelbar oder über die Zwischenstufe des Carbonamids in einen Tetramethylthiazolidin-4-carbonsäureester übergeführt, dieser Ester mit Chlorwasserstoffsäure zum Penicillamin-hydrochlorid umgesetzt und das Penicillamin-hydrochlorid mit Alkali neutralisiert wird (Jahrbuch 1967 des Landesamtes für Forschung Nordrhein-Westfalen, 11 bis 35). Dieses Verfahren ist, da die Carbonsäureester als Zwischenprodukt erzeugt werden müssen, aufwendig und ergibt überdies nur geringe Ausbeuten. Die unmittelbare Überführung des Tetramethyl-thiazolidin-4-carbonitrils in die Salze des Penicillamins ist nicht gelungen.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Penicillamin und dessen Homologen aus Thiazolidin-4-carbonitrilen der allgemeinen Formel

CN

HC-

NH

R^J

R¹

C C

R⁴ S R²

in der R¹, R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls zu einem Ring geschlossen sind, bedeuten, durch Hydrolyse in Mineralsäuren gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Hydrolyse mit Schwefelsäure; Halogenwasserstoffsäuren oder deren Gemischen

a) zunächst bei Temperaturen vom etwa 20 bis 80⁰C und Säurekonzentrationen von etwa 30 bis 80 Gewichtsprozent und

ίο b) dann bei Temperaturen von etwa 80 bis 120⁰C und Säurekonzentrationen von etwa 10 bus 30 Gewichtsprozent durchführt

Überraschenderweise kann man durch dieses Verfahren unmittelbar von denen Nitrilen zu den Salzen des Penicillamine oder homologer Verbindungen gelangen und hierbei hohe Ausbeuten erzielen.

Die als Ausgangsubstanzen vorgesehenen fm 2-Stellung und in 5-Stel!ung je zweifach substituierten Thiazolidin-4-carbonitrile sind in bekannter Weise über die entsprechenden Thiazoline-(3) zugänglich. Die Thiazoline werden zur Bildung der Nitrile bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, insbesondere in Alkanolen, wie Methanol, in Äthern, wie Diäthyläther, oder in.gegebenenfalls halogensubstituierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, mit Cyanwasserstoff behandelt Die rohen Nitrile, die aus dem Umsetzungsgemisch durch Abdampfung des Lösungsmittels, durch Abkühlung oder durch Ausfällung der Salze mittels Säuren abgeschieden werden, können ohne weiteres der Umsetzung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren unterworfen werden.

Erfindungsgemäß werden die Nitrile unmittelbar in das Penicillamin beziehungsweise in die entsprechenden homologen Verbindungen übergeführt Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von, bezogen auf die Nitrile, mindestens stöchiometrischen Mengen Wasser unter der Einwirkung von Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren oder deren Gemischen, insbesondere Chlorwasserstoffsäure. Mit Vorteil wird unter Ausschluß von Sauerstoff gearbeitet.

Die bei der Umsetzung anzuwendenden Säurekonzentrationen beziehungsweise Säuremengen und Temperaturen und die für die Umsetzung erforderliche Zeit sind in gewissem Umfang voneinander und von der Art der Säure abhängig. Es sind zunächst Temperaturen von etwa 20 bis 80⁰C und Säurekonzentrationen von etwa 30 bis 80 Gewichtsprozent und dann Temperaturen von

so etwa 80 bis 120⁰C und Säurekonzentrationen von etwa 10 bis 30 Gewichtsprozent anzuwenden.

Bevorzugt wird die Umsetzung in Chlorwasserstoffsäure ausgeführt Hierzu werden die Nitrile mit Vorteil zunächst in Chlorwasserstoffsäure von mindestens 30 Gewichtsprozent, insbesondere in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, etwa 2 bis 8, insbesondere 2 bis 4 Stunden lang bei Temperaturen etwa von 20 bis 8O⁰C, insbesondere von 45 bis 55° C, und dann in Chlorwasserstoffsäure etwa von 10 bis 30 Gewichtsprozent, insbesondere in dem azeotropen Gemisch des Chlorwasserstoffs mit Wasser, etwa 2 bis 8, insbesondere 2 bis 4 Stunden lang bei Temperaturen etwa von 80 bis 110⁰C, insbesondere von 100 bis 110° C, behandelt Im allgemeinen ist es günstig, die Umsetzung bei etwa 2O⁰C zu beginnen und Temperatursteigerungen langsam vorzunehmen. Je Mol Nitril werden zweckmäßigerweise zunächst mindestens 200 ml, vorzugsweise etwa 500 bis 1000 ml, der Chlorwasserstoffsäure eingesetzt Zum

Übergang von der höheren auf die niedere Säurekonzentration wird mit der entsprechenden Menge Wasser, gegebenenfalls in mehreren Anteilen, verdünnt oder es wird die entsprechende Menge Chlorwasserstoff abgetrieben.

Die Gewinnung des Penicillamins beziehungsweise seiner Homologen aus dem Umsetzungsgemisch erfolgt in üblicher Weise. Zum Beispiel wird das Gemisch, das die betreffende Verbindung als Salz an Mineralsäure gebunden enthält, zur Trockne eingedampft und der \o Rückstand mit einem Alkanol, vorzugsweise mit wasserfreiem Methanol oder Äthanol, ausgezogen. Aus diesem Auszug wird das freie Penicillamin oder sein Homologes durch Neutralisation mit Alkali, vorzugsweise mit organischen Basen, wie Triäthylamin, ausgefällt.

Beispiel 1

145 g (1 Mol) 2,2,5,5-Tetramethyl-thiazolidin-(3) wurden in 300 ml Methanol gelöst Die Lösung wurde bei 5 bis 10° C mit 30 g (1,1 MoJ) flüssigem Cyanwasserstoff versetzt und dann 60 Minuten lang zwischen 10 und 3O⁰C gehalten. Schließlich wurde das Methanol abdestilliert.

Das rohe Nitril wurde unter Kühlung mit 500 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang auf 50⁰C und nach Zugabe von 1000 ml Wasser 4 Stunden lang unter Rückfluß auf Siedetemperatur gehalten. Die Umsetzung wurde unter Stickstoff ausgeführt Schließlich wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit wasserfreiem Äthanol ausgezogen. Aus der alkoholischen Lösung verblieb nach Abdampfung des Alkohols Penicillamin-hydrochlorid, das einen Schmelzpunkt von 144 bis 145°C hatte. Die Ausbeute betrug 149 g, entsprechend 80%, bezogen auf eingesetztes Thiazolin.

Das Penicillamin-hydrochlorid wurde in 500 ml 96prozentigem Äthanol gelöst Durch Zugabe einer Lösung von Triäthylasmin in Äthanol wurde ein pH-Wert um 6,5 eingestellt Nach kurzer Zeit schied sich das Penicillamin aus. Es wies einen Schmelzpunkt von 204 bis 205⁰C auf. Die Ausbeute betrug 105 g, entsprechend 72%, bezogen auf eingesetztes Thiazolidin.

30

i 5

Beispiel 2

Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurden 170 g (1 MoI) 2,2-Diäthyl-5,5-dimethyl-thiazolin-(3) angewendet Das rohe Nitril wurde mit 1000 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 5 Stunden lang auf 50° C gehalten. Danach wurde unter Temperaturerhöhung so lange Chlorwasserstoff abgetrieben, bis die Säure die Zusammensetzung des azeotropen Gemischs erreichte. Dann wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß Siedetemperatur eingehalten. Weiter wurde wie nach Beispiel 1 verfahren. Die Ausbeute an Penicillamin betrug 100 g, entsprechend 68%, bezogen auf eingesetztes Thiazolin. Das Penicillamin wies einen Schmelzpunkt von 205 bis 206° C auf.

Beispiel 3

Es wurde wie nach Beispiel 2 verfahren, jedoch wurden 157 g (1 Mol) 2-MethyI-2-äthyl-5,5-dimethylthiazolin-(3) eingesetzt Die Ausbeute an Penicillamin betrug 110 g, entsprechend 75%, bezogen auf eingesetztes Thiazolin. Das Penicillamin wies einen Schmelzpunkt von 204 bis 205° C auf.

Beispiel 4

183 g(l Mol)2,2-Dimethyl-5,5-pentamethylen-thiazolin-(3) wurden in 300 ml Methanol gelöst Die Lösung wurde bei 5 bis 1O⁰C mit 30 g (1,1 Mol) flüssigem Cyanwasserstoff versetzt Die Mischung wurde 60 Minuten lang auf 10 bis 30° C gehalten und dann mit trockenem Chlorwasserstoff begast Es fielen 210 g, entsprechend 85% Ausbeute, Thiazolidin-4-carbonitrilhydrochlorid an.

Das gewonnene ThiazoHdin-4-carbonitril-hydrochlorid wurde zunächst in 1000 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Stickstoff 8 Stunden lang auf 45 bis 50⁰C und dann nach Verdünnung der Mischung mit 1000 ml Wasser 8 Stunden lang auf Siedetemperatur gehalten. Das Umsetzungsgemisch wurde abgekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde mit Methanol extrahiert; der Extrakt wurde eingedampft Es wurden 160 g 2-Amino-3-mercapto-3,3-pentamethylen-propionsäurehydrochlorid entsprechend 71% Ausbeute, bezogen auf eingesetztes Thiazolin, gewonnen. Der Schmelzpunkt der Substanz war 218° C.

Das gewonnene 2-Amino-3-mercapto-33-pentamethylen-propionsäure-hydrochlorid wurde in 600 ml 98prozentigem Methanol gelöst und mit einer Lösung von Triäthyamin in 98prozentigem Methanol auf einen pH-Wert zwischen 5 und 6 eingestellt Hierbei schied sich die freie 2-Amino-3-mercapto-33-pentamethylenpropionsäure ab. Sie wies einen Schmelzpunkt von 210 bis 212°C auf. Die Ausbeute betrug 140 g, entsprechend 62%, bezogen auf eingesetztes Thiazolin.

45

50

55

60

Beispiel 5

Es wurde wie nach Beispiel 4 verfahren, jedoch wurden 211g (1 Mol) 2,2-Diäthyl-5^-pentamethylenthiazolin-(3) eingesetzt Das gewonnene Thiazolidin-4-carbonitril-hydrochlorid wurde in 1000 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure S Stunden lang auf 45 bis 5O⁰C gehalten. Danach wurde unter Temperaturerhöhung so lange Chlorwasserstoff abgetrieben, bis die Säure die Zusammensetzung des azeotropen Gemischs erreichte. Dann wurde 8 Stunden lang unter Rückfluß Siedetemperatur eingehalten. Weiter wurde wie nach Beispiel 4 verfahren. Die Ausbeute an 2-Amino-3-mercapto-S.S-pentamethylen-propionsäure betrug 145 g, entsprechend 64% Ausbeute, bezogen auf eingesetztes Thiazolin. Die Substanz wies einen Schmelzpunkt von 210 bis 211°C auf.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Penicillamin und dessen Homologen aus Thiazolidin-4-carbonitrilen der allgemeinen Formel

CN

HC-

-NH

R³

R¹