DE2212340C2 - Verfahren zur Herstellung von N-[(1-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-5-sulfamoyl-o-anisamid - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-[(1-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-5-sulfamoyl-o-anisamid

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DE2212340C2
DE2212340C2 DE19722212340 DE2212340A DE2212340C2 DE 2212340 C2 DE2212340 C2 DE 2212340C2 DE 19722212340 DE19722212340 DE 19722212340 DE 2212340 A DE2212340 A DE 2212340A DE 2212340 C2 DE2212340 C2 DE 2212340C2
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des bekannten pharmazeutischen Wirkstoffes N-[(l-Äthyl-2-pyrrolidinyI)-methyl]-5-sulfamoyI-o-anisamid (im weiteren Verlauf als I bezeichnet)
OCH,
CH2
-CH2
NH2O2S
C-NH-CH2-CH
O N
CH2
C2H5
und somit den Gegenstand des Anspruchs.
Es ist bereits aus der DE-OS 15 95 915 bekanntgeworden. Verbindungen der hier angeführten Struktur dadurch herzustellen, daß man die entsprechend substituierten Benzoesäuren in Derivate verwandelt, weiche zur Reaktion mit einem Amin besonders befähigt sind. So ist zum Beispiel vorgeschlagen worden, aus der Benzoesäure mit I.l'-Sulfinyldiimidazol oder Ι.Γ-CarbonyldiimidazoI das N-Benzoylimidazoiderivat herzustellen und dieses mit dem entsprechenden Amin zur Reaktion zu bringen. Ferner ist vorgeschlagen worden, die Benzoesäure mit einem Halogenierungsmittel in das Säurehalogenid zu überführen und dieses mit dem entsprechenden Amin umzusetzen. Schließlich ist auch vorgeschlagen worden, die Benzoesäuren mit Monoestern der Kohlensäure oder mit anderen aktiven Säuren in gemischte Anhydride zu verwandeln und diese mit dem entsprechenden Amin reagieren zu lassen.
Allen diesen Methoden haftet jedoch ein Mangel an.
NH2O2S
30
35
So wird zum Beispiel in der oben angeführten Druckschrift auf Seite 10, Zeilen 10 bis 12, ausgeführt, daß die Synthese über ein Säurechlorid zu Nebenprodukten führt. Gleiches gilt für die Synthese über die gemischten Anhydride. Die Synthese mit Hilfe des 1.1 '-Carbonyldiimidazol ergibt zwar eine gute Ausbeute, sie ist jedoch insofern umständlich, als man gezwungen ist, mit Phosgen zu arbeiten, was beim Arbeiten in technischem Maßstab große Vorsichtsmaßnahmen erfordert. Darüber hinaus sind anschließend besonders sorgfältige Reinigungsverfahren erforderlich.
Es wurde nun gefunden, daß man die bekannte Verbindung I in guter Ausbeute und in besonders großer Reinheit erhält, wenn man das Hydrazid der 5-Sulfamoyl-o-anissäure mit Acetylaceton zum 1-(5-SuIfamoyl-o-anisoyl)-3,5-dimethylpyrazol kondensiert und dieses anschließend mit l-ÄthyI-2-(aminomethyl)-pyrrolidin umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema erläutert:
NH2O2S
C-NH-NH2+ CH3-C-CH2-C-CH3
CH,
OCH3
OCH3
N =
CH1
NH2O2S
CH3
N =
C-N
OCH3
CH3
NH2O2S
C2H5
C-NH-CH2
OCH3
(D
Das als Ausgangsverbindung verwendete 5-Sulf- 65 Das Hydrazid fällt in großer Reinheit an und bedarf zur
amoyl-o-anisoylhydrazid kann man in ;hoher Ausbeute Weiterverarbeitung keiner Reinigung. Die anschließen-
durch einfaches Verführen des entsprechenden Methyl- de Reaktion mit Acetylaceton erfolgt zweckmäßig in
esters mit überschüssigem Hydrazinhydrat erhalten. polaren mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, insbe-
sondere in Gegenwart niedermolekularer Alkohole wie z. B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Die Kondensation wird durch Anwendung erhöhter Temperaturen beschleunigt. Am günstigsten ist hier die Ausnutzung der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels. Die Isolierung des Reaktionsproduktes erfolgt durch Eingießen der Reaktionslösung in Wasser. Das gebildete 1 -(5-SulfamoyI-o-anisoyl)-3Jj-dimethylpyrazol kristallisiert sofort aus und kann nach Absaugen, Waschen mit verdünntem Alkohol und Trocknen in dieser Form weiter verwendet werden. Einer besonderen Reinigung bedarf es nicht Die anschließende Umsetzung mit l-Äthyl-2-(aminomethyI)-pyrrolidin erfolgt zweckmäßig in Gegenwart von Lösungsmitteln, insbesondere von Chloroform bei dessen Siedetemperatur. Die Isolierung der Verbindung der Formel I ist denkbar einfach. Man dampft das Chloroform ab und nimmt den Rückstand in siedendem Wasser auf. Beim Abkühlen kristallisiert die Vereindung in großer Reinheit aus. Eine weitere Reinigung ist nicht erforderlich. Das ernndungs- 2ö gemäße Verfahren zeichnet sich somit durch Verwendung leicht zugänglicher und billiger Hilfsstoffe und durch eine einfache technische Ausführung aus.
Beispiel
N-[(l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)methyIj-5-sulfamoyl-o-anisamid
25
a) I -(5-SuIfamoyl-o-anisoyl)-3.5-dimethyIpyrazol
Zu 1400 ml 85°/oi^:m Hydrazinhydrat werden im Verlauf von einer Stunde unter Rühren 280 g des Methylesters der 5-SulfamoyI-o-methoxy-benzoesäure gegeben. Nach 30 Minuten Rühren werden 5 1 Wasser zugefügt. Es kristallisiert das Hydrazid der 5-SuIfamoylanissäure aus, welches nach einstündigem Stehen abgesaugt, mit Wasser gewaschen und gerockent wird. Die Verbindung schmilzt bei 196—198°C. Die Ausbeute beträgt 250 g ( = 90% der Theorie). Diese 250 g werden mit 103 g Acetylaceton in 800 ml 96°/oigen Äthanol eingetragen und 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Beim Eingießen der Lösung in 31 Wasser kristallisiert l-(5-Sulfamoyl-o-anisoy!)-3.5dimethyl-pyrazoI aus, weiche ; abgesaugt, mit wäßrigem Alkohol gewaschen und getrocknet wird. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylenglykoldimethyläther bei 165-166°C. Die Ausbeute beträgt 260g ( = 85% der Theorie).
b)N-[(l-Äthyl-2-pyrroIidinyl)-methyl]-5-sulfamoyl-o-anisamid
Ein Gemisch aus 100 g l-(5-Sulfamoyl-o-anisoyl)-3.5-dimethylpyrazol, 42 g l-Äthyl-2-(aminomethyl)-pyrrolidin und 80 ml Chloroform wird drei Stunden im Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in 5,5 Liter heißem Wasser aufgenommen und filtriert Beim Abkühlen entsteht ein Kristallbrei, welcher abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Die Verbindung schmilzt bei 172— 173°C. Die Ausbeute beträgt 66 g ( = 60% der Theorie).

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von N-[(l-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-5-sulfamoyl-o-anisamid, d a -
    durch gekennzeichnet, daß man das Hydrazid der 5-Sulfamoyl-anissäure in einem polaren, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel beim Siedepunkt des Lösungsmittels mit Acetylaceton zu 1-(5-SuIfamoyl-o-anisol)-3.5-dimethylpyrazol umsetzt und dieses anschließend in einem Lösungsmittel bei dessen Siedepunkt mit l-Äthyl-2-(aminomethyI-pyrrolidin) zur Reaktion bringt
DE19722212340 1972-03-15 1972-03-15 Verfahren zur Herstellung von N-[(1-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-5-sulfamoyl-o-anisamid Expired DE2212340C2 (de)

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