AT361503B

AT361503B - Verfahren zur herstellung neuer tetrahydro- pyrimido(2,1-f)theophylline

Info

Publication number: AT361503B
Application number: AT639279A
Authority: AT
Inventors: Rudolf Dr Chem Ing Szebeni; Dezsoe Dr Chem Ing Korbonits; Kalman Dr Chem Ing Harsanyi; Leventene Dr Chem Ing Molnar; Laszlo Dr Szekeres; Gyula Dr Papp; Gyula Dr Sebestyen
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1978-10-04
Filing date: 1978-10-04
Publication date: 1981-03-10
Also published as: ATA639279A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Tetrahydropyrimido[2. 1-f] theophylline der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin
R Wasserstoff oder Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R'Wasserstoff, Benzyl oder Acyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) zeigen ausgeprägte Wirksamkeit in der Herztherapie und auf den peripheren Kreislauf ; ihre Toxizität ist sehr gering. Sie wirken zum Teil blutdrucksenkend, verändern die Atemfrequenz und fördern die Durchblutung.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Theophyllin der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin H2 für Wasserstoff oder Benzyl und
X für Chlor. Brom oder Jod stehen, mit einer Base unter HX-Abspaltung behandelt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Tetrahydropyrimido [2. 1-f] theophyllin der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin R'die obige Bedeutung hat, nötigenfalls nach Austausch von für R"stehendem Wasserstoff gegen Benzyl, an der 7-Hydroxygruppe allein oder. nötigenfalls nach Abspalten einer für R"stehenden Benzylgruppe. auch am ? acyliert.

Als Base wird vorteilhaft eine anorganische Base. vorzugsweise ein Alkalimetallhydroxyd, eingesetzt, wobei man die Behandlung zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkanol-insbesondere in Äthanol - vornimmt.

Es hat sich als günstig erwiesen, die Behandlung bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise beim Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels, durchzuführen.

Die Acylierung kann nach an sich bekannten Methoden, z. B. mit Säurehalogeniden oder Säureanhydriden, zweckmässig aber in Gegenwart von Säurebindemitteln, vorzugsweise einem tertiären Amin, durchgeführt werden, wobei in bezug auf Acylierungsreaktionen inerte organische Lösungsmittel. z. B. Benzol oder Aceton, verwendet werden können.

Vorzugsweise wird mit Anhydriden von C2- bis C4 -Monocarbonsäuren acyliert, besonders bevorzugt mit Essigsäureanhydrid. Zweckmässig dient das verwendete Anhydrid gleichzeitig als Lö- sungsmittel.

Die Benzylierung kann mit einem üblichen Benzylierungsmittel, z. B. mit einem Halogenid, zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt werden ; als Säurebindemittel kann ein Alkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -hydrogencarbonat, vorteilhaft Kaliumcarbonat, dienen, als Lösungsmittel können vor allem Alkohole, Aceton oder Dimethylformamid verwendet werden.

Günstigerweise wird mit Benzylchlorid in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid und in Gegenwart eines Säurebindemittels, insbesondere in Gegenwart von AI- kalimetallcarbonat. gearbeitet.

Die Abspaltung einer Benzylgruppe erfolgt vorteilhaft durch Hydrogenolyse. vorzugsweise in Gegenwart eines Metallkatalysators, sie wird insbesondere in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in salzsaurem Äthanol bei einem Verhältnis von Äthanol : konzentrierter Salzsäure von 10 : L durchgeführt, wobei mit besonderem Vorteil Palladium-Aktivkohle als Metallkatalysator verwendet wird.

Bei der HX-Abspaltung aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) entsteht als Intermediärprodukt gegebenenfalls ein Epoxyd der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin R2 wie oben definiert ist. welche Intermediärverbindungen in manchen Fällen isoliert und durch fortgesetzte Behandlung mit einer Base weiter zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden können.

Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel (I) erbrachte für 7-Hydroxy-9-benzyl-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrimido [2, 1-f] theophyllin folgende Ergebisse :
Es wurde keine toxische Wirkung beobachtet, der LDs,-Wert für Mäuse beträgt mehr als 3000 mg/kg Körpergewicht. Der Blutdruck wird bei einer Dosis von 0, 5 bis 2, 0 mg/kg vermindert.

Die Frequenz der Atmung wird bei einer Dosis von 1 mg/kg um 22%, bei einer Dosis von 2 mg/kg um 41% gesteigert, während das Schlagvolumen unverändert bleibt. Bei einer Dosis von 0, 5 mg/kg steigt die Coronariadurchströmung um 30% an, bei einer Dosis von 2 mg/kg um 60%. Besonders vorteilhaft ist die Wirkung der Verbindung auf den femoralen Aderbereich. Hier wird die Durchströmung bei einer Dosis von 0,5 mg/kg um 32% erhöht.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in der Therapie in Form von Präparaten, welche den Wirkstoff und inerte, pharmazeutisch akzeptable, nichttoxische organische oder anorganische Träger enthalten. verwendet werden. Die Präparate können in fester Form. z. B. Tabletten, Dragées, Pillen oder in flüssiger Form als Suspensionen.

Lösungen, Emulsionen formuliert werden. Als Träger können Talkum, Stärke, Gelatine, Wasser und
Polyäthylenglykole verwendet werden. Die Präparate können ferner gegebenenfalls auch andere
Hilfsstoffe, z. B. Netz-, Emulgier- und Suspensionsmittel sowie Salze zur Änderung des osmoti- schen Druckes, Puffersubstanzen und zerfallsfördernde Mittel enthalten.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch folgende Beispiele näher erläutert :
Beispiel 1 : Herstellung des Ausgangsproduktes : a) 3, 51 g 7- (2-Hydroxy-3-chlorpropyl) -8-bromtheophyllin (10 mMol) und 2, 2 ml Benzylamin (2, 15 g ; 12, 1 mMoI), gelöst in 50 ml wasserfreiem Äthylalkohol, werden 8 h lang zum Sieden er- hitzt. Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches erhält man 2, 40 g (89% d. Th.) 7- (2-Hydroxy-3-chlor- propyl)-8-benzylamino-theophyllin. b) 7-Chlormethyl-6, 7-dihydrooxazolo [ 2, 3-f] theophyllin wird nach folgenden Literaturstellen hergestellt : M. Eckstein, Dissertation Pharm. 14 (4), 428 (1962), CA. 60', 8030 (1964). H. Kleine : Dissertation. Freiburg, BRD (1969)."Synthese und Struktur der substituierten Dioxopurine".

2, 70 g (10 mMol) 7-Chlormethyl-6, 7-dihydrooxazola[ 2, 3-f] theophyllin, 1, 07 g (10 mMol) Benzylamin und 1, 01 g (10 mMol) Triäthylamin, gelöst in 50 ml wasserfreiem Äthylalkohol, werden 8 h lang zum Sieden erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 0, 7 g (19%) 7- (2-Hy- droxy-3-chlorpropyl)-8-benzylamino-theophyllin, welches aus Nitromethan umkristallisiert werden kann. Fp. : 159 C.

Die nach b) erhaltene Reaktionsmischung wird ohne Entfernung des Äthanols nach Zugabe von 0, 4 g (10 mMol) Natriumhydroxyd 3 h lang zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das Natriumhydroxyd abfiltriert, wonach man die Lösung bei einer Temperatur von OOC stehen lässt. Über Nacht scheiden sich 0, 8 g 7-Hydroxy-9-benzyl-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrimido [ 2, 1-f] theophyllin aus.

Fp. : 226 bis 228 C. (Ausbeute : 24% d. Th.)
Beispiel 2 : 5, 0 g (17. 4 mMol) 7- (2-hydroxy-3-chlorpropyl)-8-amino-theophyllin und 0, 7 g (17,4 Mol) Natriumhydroxyd werden in 600 ml Äthylalkohol 3 h lang zum Sieden erhitzt.

Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wird das 7-Hydroxy-6. 7. 8. 9-tetrahydropyrimido- [2, 1-f] theophyllin erhalten, Fp. : 360 C.

Beispiel 3 : 0, 77 g (3, 0 rnmol) 7-Hydroxy-6. 7. 8. 9-tetrahydropyrimido [2, 1-fltheaphyllin, 0, 39 g [3, mMol] Benzylchlorid. 0,22 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 22 ml wasserfreies Dimethylformamid werden 4 h lang zum Sieden erhitzt. Nach Aufarbeiten des Reaktionsproduktes wird das bei 226 bis 2280C schmelzende 7-Hydroxy7-9-benzyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[2,1-f] theophyllin erhalten.
EMI3.1
Essigsäureanhydrid werden 2, 5 h lang zum Sieden erhitzt. Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wird das bei 229 bis 230 C schmelzende 7-Acetoxy-9-acetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido- [2, 1-f] theophyllin erhalten.

Beispiel 6 : 0, 4 g (1,4 mMol) 7-Hydroxy-9-benzyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[2,1-f] theophyllin und 5 ml Essigsäureanhydrid werden 2, 5 h lang zum Sieden erhitzt. Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wird das bei 245 bis 247 C schmelzende 9-Benzyl-7-acetoxy-6, 7, 8. 9-tetrahydro- pyrimido [2, 1-f] theophyllin erhalten.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Tetrahydropyrimido 2, l-f] theophylline der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin R Wasserstoff oder Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rl Wasserstoff. Benzyl oder Acyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. dadurch gekennzeichnet, dass man ein Theophyllin der allgemeinen Formel EMI4.2 worin H2 für Wasserstoff oder Benzyl und X für Chlor.

Brom oder Jod stehen, mit einer Base unter HX-Abspaltung behandelt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Tetrahydro- pyrimido [2. 1-f ] theophyllin der allgemeinen Formel EMI4.3 worin R2 die obige Bedeutung hat. nötigenfalls nach Austausch von für R2 stehendem Wasserstoff gegen Benzyl, an der 7-Hydroxygruppe allein oder, nötigenfalls nach Abspalten einer für R'stehenden Benzylgruppe, auch am N9 acyliert.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base eine anorganische Base, vorzugsweise ein Alkalimetallhydroxyd, einsetzt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung in einem organischen Lösungsmittel vornimmt.

4. Verfahren nach Anspruch 3. dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel ein AI- kanol, vorzugsweise Äthanol, verwendet.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise beim Siedepunkt des Lösungsmittels, ausführt.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Anhydriden von C2- bis C-Monocarbonsäuren acyliert. <Desc/Clms Page number 5>

7. Verfahren nach Anspruch 6. dadurch gekennzeichnet, dass man mit Essigsäureanhydrid acyliert.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Benzylierung mit Benzylchlorid in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid. und in Gegenwart eines Säurebindemittels, insbesondere in Gegenwart von Alkalimetallcarbonat. durchgeführt wird.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5. dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung einer Benzylgruppe durch Hydrogenolyse. vorzugsweise in Gegenwart eines Metallkatalysators, erfolgt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Entbenzylierung in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in salzsaurem Äthanol bei einem Verhältnis von Äthanol : konzentrierter Salzsäure von 10 : 1, durchgeführt wird.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass Palladium-Aktivkohle als Metallkatalysator verwendet wird.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung von 7-Hydroxy-9-benzyl-6, 7, 8, 9-te- trahydropyrimido [2, l-f] theophyllin. dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Benzylamino-7- (2-hydroxy- - 3-chlorpropyl)-theophyllin als Verbindung der Formel (II) einsetzt.

13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5 und 8 zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Hydroxy-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[2,1-f]theophyllin am N benzyliert.

14. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung von 7-Hydroxy-6,7, e, 9-tetrahydropyrimido [2, l-f] theophyllin, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(2-Hydroxy-3-chlorpropyl)-8-aminotheophyllin als Verbindung der Formel (II) einsetzt.

15. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5 und 9 bis 11 zur Herstellung der Verbindung EMI5.1 pyrimido [2. 1-f] theophyllin acetyliert.

17. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7 zur Herstellung von 7-Acetoxy-9-benzyl-6. 7, B, 9-te- trahydropyrimido [2, l-f ] theophyllin, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Hydroxy-9-benzyl-6, 7, 8, 9-te- trahydropyrimido [2, 1-f] theophyllin acetyliert.