AT358599B - Verfahren zur herstellung neuer tetrahydro- pyrimido(2,1-f)theophylline - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer tetrahydro- pyrimido(2,1-f)theophyllineInfo
- Publication number
- AT358599B AT358599B AT714878A AT714878A AT358599B AT 358599 B AT358599 B AT 358599B AT 714878 A AT714878 A AT 714878A AT 714878 A AT714878 A AT 714878A AT 358599 B AT358599 B AT 358599B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- theophylline
- benzyl
- tetrahydropyrimido
- hydroxy
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1> Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Tetrahydropyrimido 2, I-f]theophyl- line der allgemeinen Formel EMI1.1 worin R Wasserstoff oder Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rl Wasserstoff, Benzyl oder Acyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ausgeprägte Wirksamkeit in der Herztherapie und auf den peripheren Kreislauf ; ihre Toxizität ist sehr gering. Sie wirken zum Teil blutdrucksenkend, verändern die Atemfrequenz und fördern die Durchblutung. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Theophyllin der allgemeinen Formeln EMI1.2 in denen R2 für Wasserstoff oder Benzyl und X für Chlor, Brom oder Jod stehen, mit einem stöchiometrischen Überschuss an Epichlorhydrin, Epibromhydrin oder Epijodhydrin bei erhöhter Temperatur umsetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Tetrahydropyrimido (2, l-f] theophyil- lin der allgemeinen Formel EMI1.3 worin R die obige Bedeutung hat, nötigenfalls nach Austausch von für R2 stehenden Wasserstoff gegen Benzyl, an der 7-Hydroxygruppe allein oder, nötigenfalls nach Abspalten einer für R stehenden Benzylgruppe, auch am N9 acyliert. Vorteilhaft wird die Umsetzung beim Siedepunkt der 3-Halogen-1, 2-epoxypropan durchgeführt. Die Acylierung kann nach an sich bekannten Methoden, z. B. mit Säurehalogeniden oder Säure- <Desc/Clms Page number 2> anhydriden, zweckmässig in Gegenwart von Säurebindemitteln wie einem tertiären Amin durchgeführt werden, wobei in bezug auf Acylierungsreaktionen inerte organische Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Aceton verwendet werden können. Vorzugsweise wird mit Anhydriden von C bis C 4-Monocarbonsäuren acyliert, besonders bevorzugt mit Essigsäureanhydrid. Zweckmässig dient das verwendete Anhydrid gleichzeitig als Lösungsmittel. Die Benzylierung wird günstig mit Benzylchlorid in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid und in Gegenwart eines Säurebindemittels, insbesondere in Gegenwart von Alkalimetallcarbonat, durchgeführt. Die Abspaltung der Benzylgruppe erfolgt bevorzugt durch Hydrogenolyse, vorzugsweise in Gegenwart eines Metallkatalysators, sie wird insbesondere in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in salzsaurem Äthanol bei einem Verhältnis von Äthylalkohol : konzentrierter Salzsäure von 10 : 1 durchgeführt, wobei mit besonderem Vorteil Palladium-Aktivkohle als Katalysator verwendet wird. Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel (I) erbrachte für 7-Hydroxy-9-benzyl-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrimido [2, 1-f] theophyllin folgende Ergebnisse : Es wurde keine toxische Wirkung beobachtet, der LD 50-Wert für Mäuse beträgt mehr als 3000 mg/kg Körpergewicht. Der Blutdruck wird bei einer Dosis von 0, 5 bis 2, 0 mg/kg vermindert. Die Frequenz der Atmung wird bei einer Dosis von 1 mg/kg um 22%, bei einer Dosis von 2 mg/kg um 41% gesteigert, während das Schlagvolumen unverändert bleibt. Bei einer Dosis von 0, 5 mg/kg wächst die Coronariadurchströmung um 30%, bei einer Dosis von 2 mg/kg um 60%. Besonders vorteilhaft ist die Wirkung der Verbindung auf den femoralen Aderbereich. Hier wird die Durchströmung bei einer Dosis von 0, 5 mg/kg um 32% erhöht. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in der Therapie in Form von Präparaten, welche den Wirkstoff und inerte, pharmazeutisch akzeptable, nicht toxische organische oder anorganische Träger enthalten, verwendet werden. Die Präparate können in fester Form, z. B. Tabletten, Dragées, Pillulen oder in flüssiger Form, als Suspensionen, Lösungen, Emulsionen formuliert werden. Als Träger können Talkum, Stärke, Gelatine, Wasser und Polyäthylenglykole verwendet werden. Die Präparate können ferner gegebenenfalls auch andere Hilfsstoffe, z. B. Netz-, Emulgier- und Suspensionsmittel, Salze zur Änderung des osmotischen Druckes, Puffer und zerfallsfördernde Mittel enthalten. Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch folgende Beispiele näher erläutert : EMI2.1 a) 7-Chlormethyl-6, 7-dihydrooxazolo [ 2, 3-f] theophyllin wird nach folgenden Literaturstellen hergestellt : M. Eckstein, Dissertat. Pharm. 14 (4), 428 [1962), CA. 60, 8030 [1964], oder H. Kleine, Dissertation, Freiburg, BRD 1969 "Synthese und Struktur der substituier- ten Dioxopurine". EMI2.2 Benzylamin und 1, 01 g (10 mMol) Triäthylamin, gelöst in 50 ml wasserfreiem Äthylalkohol, werden 8 h lang zum Sieden erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittel erhält man 0, 7 g (19%) 7- (2-Hydroxy-3-chlorpropyl)-8-benzylamino-theophyllin. b) 3, 51 g 7- (2-Hydroxy-3-chlorpropyl)-8-bromtheophyllin (10 mMol) und 2, 2 ml Benzylamin (2, 15 g ; 12, 1 mMol), gelöst in 50 ml wasserfreiem Äthylalkohol, werden 8 h lang zum Sieden erhitzt. Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches erhält man 2, 40 g (89%) EMI2.3 Epichlorhydrin werden 10 h lang zum Sieden erhitzt, dann wird die Lösung eingedampft. Auf diese Weise wird 7-Hydroxy-9-benzyl-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrimido- [2, 1-f] theophyllin erhalten, welches bei 225 bis 2270C schmilzt. Beispiel 2 : 0, 77 g (3, 0 Mol) 7-Hydroxy-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrimido [2, 1-f] theophyllin, 0, 39 g (3,0 Mol) Benzylchlorid, 0, 22 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 22 ml wasserfreies Dimethylformamid werden 4 h lang zum Sieden erhitzt. Nach Aufarbeiten des Reaktionsproduktes <Desc/Clms Page number 3> wird das bei 226 bis 2280C schmelzende 7-Hydroxy-9-benzyl-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrimido [2, 1-f] theophyllin erhalten. Beispiel 3 : 1, 0 g (3,5 Mol) 8-Benzylamino-theophyllin und 10 ml Epichlorhydrin (18, 2 g ; 0, 196 Mol) werden 10 h lang zum Sieden erhitzt. Nach Aufarbeiten des Reaktionsproduktes wird das bei 226 bis 228 C schmelzende 7-Hydroxy-9-benzyl-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrimido [2, 1-f] theophyllin erhalten. Beispiel 4 : 1, 9 g (6, 65 mMol) 7- (2-Hydroxy-3-chlorpropyl)-8-amino-theophyllin und 16 ml Epichlorhydrin (22, 47 g ; 0, 243 Mol) werden 10 h lang zum Sieden erhitzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird 7-Hydroxy-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrimido [2, 1-f 1 theophyllin erhalten, Fp. : 3600C. Beispiel 5 : 0, 6 g (1, 45 mMol) 7-Hydroxy-9-benzyl-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrimido [2, 1-f] theophyllin werden in 90 ml einer Mischung von Alkohol und konzentrierter Salzsäure im Verhältnis 10 : 1 aufgelöst und bei Normaldruck und einer Temperatur von 250C mittels Pd/C als Katalysator hydriert. Nach Entfernen des Katalysators und des Lösungsmittels wird das bei 360 C schmelzende 7-Hydroxy- 6, 7, 8, 9-tetrahydropyrimido [2, 1-f] theophyllin erhalten. Beispiel 6 : 0, 5 g (1, 9 mMol) 7-Hydroxy-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrimido [2, 1-f] theophyllin und 5 ml Essigsäureanhydrid werden 2, 5 h lang zum Sieden erhitzt. Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wird das bei 229 bis 230 C schmelzende 7-Acetoxy-9-acetyl-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrimi- do [2, 1-f] theophyllin erhalten. Beispiel 7 : 0, 4 g (1, 4 mMol) 7-Hydroxy-9-benzyl-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrimido [2, 1-f] theophyllin und 5 ml Essigsäureanhydrid werden 2, 5 h lang zum Sieden erhitzt. Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wird das bei 245 bis 247 C schmelzende 9-Benzyl-7-acetoxy-6, 7, 8, 9-tetrahydro- pyrimido [2, 1-f] theophyllin erhalten. **WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Tetrahydropyrimido 2, l-f] theophylline der allgemeinen Formel EMI3.1 worin R Wasserstoff oder Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R'Nasserstoff, Benzyl oder Acyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, EMI3.2 EMI3.3 <Desc/Clms Page number 4> in denen R 2 für Wasserstoff oder Benzyl und X für Chlor, Brom oder Jod stehen, mit einem stöchiometrischen Überschuss an Epichlorhydrin, Epibromhydrin oder Epijodhydrin bei erhöhter Temperatur umsetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Tetrahydropyrimido 2,1-f] theophyllin der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R2 die obige Bedeutung hat, nötigenfalls nach Austausch von für R2 stehendem Wasserstoff gegen Benzyl, an der 7-Hydroxygruppe allein oder,nötigenfalls nach Abspalten einer für R2 stehenden Benzylgruppe, auch am N acyliert. EMI4.23. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass mit Anhydriden von C-bis C -Monocarbonsäuren acyliert wird.4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Essigsäureanhydrid acyliert.5. Verfahren nach den Ansprüchen l bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Benzylierung mit Benzylchlorid in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid und in Gegenwart eines Säurebindemittels, insbesondere in Gegenwart von Alkalimetallcarbonat, durchgeführt wird.6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung der Benzylgruppe durch Hydrogenolyse, vorzugsweise in Gegenwart eines Metallkatalysators, erfolgt.7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Debenzylierung in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in salzsaurem Äthanol bei einem Verhältnis von Äthylalkohol : konzentrierter Salzsäure von 10 : l durchgeführt wird.8. Verfahren nach den Ansprüchen 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass zur Entbenzylierung Palladium-Aktivkohle als Katalysator verwendet wird.9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2 zur Herstellung von 7-Hydroxy-9-benzyl- 6, 7, 8, 9-tetrahydropyrimido [2, l-f] theophyllin, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Benzylamino- EMI4.3 spruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Hydroxy-6,7, 8, 9-tetrahydropyrimido [2, l-f] theophyllin am N 9 benzyliert.11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2 zur Herstellung von 7-Hydroxy-6,7, 8,9-tetrahydropyrimido [2, I-f ] theophyllin, dadurch gekennzeichnet, dass man 7- (2-Hydroxy-3-chlorpropyl)-8-amino- theophyllin mit Epichlorhydrin umsetzt. EMI4.4 do [2, 1-f] theophyllin die Benzylgruppe abspaltet.13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung von 7-Acetoxy-9-acetyl-6, 7, 8, 9- EMI4.5 <Desc/Clms Page number 5>14. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung von 7-Acetoxy-9-benzyl-6, 7, 8, 9- EMI5.1
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT714878A AT358599B (de) | 1978-10-04 | 1978-10-04 | Verfahren zur herstellung neuer tetrahydro- pyrimido(2,1-f)theophylline |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT714878A AT358599B (de) | 1978-10-04 | 1978-10-04 | Verfahren zur herstellung neuer tetrahydro- pyrimido(2,1-f)theophylline |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ATA714878A ATA714878A (de) | 1980-02-15 |
AT358599B true AT358599B (de) | 1980-09-25 |
Family
ID=3593161
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
AT714878A AT358599B (de) | 1978-10-04 | 1978-10-04 | Verfahren zur herstellung neuer tetrahydro- pyrimido(2,1-f)theophylline |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | AT358599B (de) |
-
1978
- 1978-10-04 AT AT714878A patent/AT358599B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATA714878A (de) | 1980-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3200648C2 (de) | ||
DE2513916C2 (de) | N-(2-Piperidylmethyl)-2,5-bis (2,2,2-trifluoräthoxy)-benzamid | |
DD143074A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer n-aryl bzw.benzimidazolinone | |
DE2901170C2 (de) | ||
DE1670048C3 (de) | Neue Norscopolaminderivate | |
DE2362278C2 (de) | 5-(2-Hydroxy-3-alkylamino)-propoxycarbostyril-Verbindungen, deren Salze mit Säuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2050484C3 (de) | Verfahren zu deren Herstellung | |
EP0054946B1 (de) | Basisch substituierte Pyridazine, ihre Herstellung und ihre Verwendung | |
AT358599B (de) | Verfahren zur herstellung neuer tetrahydro- pyrimido(2,1-f)theophylline | |
AT361503B (de) | Verfahren zur herstellung neuer tetrahydro- pyrimido(2,1-f)theophylline | |
DE1518452B2 (de) | 4-substituierte 2-benzhydryl-2butanol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
EP0018360A1 (de) | N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N'-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung. | |
EP0735016A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Alpha-Chloralkylarylketonen | |
EP0003298B1 (de) | 4-Hydroxy-2-benzimidazolin-thion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
AT361504B (de) | Verfahren zur herstellung neuer dihydro-1,3- -thiazino(2,3-f)theophylline | |
DE3223877A1 (de) | Isocarbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
EP0018016A1 (de) | 3-(3'-Amino-2'-hydroxy-n-prop-1'-oxy)-6-isopropylidenhydrazinopyridazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
AT356666B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen ureidophenoxyalkanolamin-derivaten und deren saeureadditionssalzen | |
AT356092B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen, heterocyclisch substituierten 5-sulfamoyl- benzoesaeurederivaten und ihren salzen | |
CH464225A (de) | Verfahren zur Herstellung von basischen Thymyläthern | |
DE1812937C3 (de) | 4-(Ammoäthansulfonylamino)-antipyrine und Aminoäthansulfonyl-p-phenetidine sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
CH416594A (de) | Verfahren zur Herstellung eines Pharmaceutikums mit muskelentspannender Wirkung | |
DE2822473A1 (de) | Alkanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE1953059C (de) | Carbaminsäurederivate | |
AT337158B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen n-(3,3-diphenylpropyl)-propylendiaminen und deren saureadditionssalzen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |