AT361504B - Verfahren zur herstellung neuer dihydro-1,3- -thiazino(2,3-f)theophylline - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   Dihydro-l. 3-thiazino [ 2. 3-f ]   theophyllie der allgemeinen. Formel 
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 worin R Wasserstoff oder Acyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ausgeprägte Wirksamkeit in der Herztherapie und auf den peripheren Kreislauf ; ihre Toxizität ist sehr gering. Sie wirken zum Teil blutdrucksenkend, verändern die Atemfrequenz und fördern die Durchblutung. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Mercaptotheophyllin der Formel 
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 mit einem Epihalogenhydrin der allgemeinen Formel 
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 worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene   7-Hydroxy-dihydro-1, 3-thiazino [ 2, 3-f ]   theophyllin an der 7-Hydroxygruppe acyliert. 



   Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Propanol, Isopropanol, Benzol oder Toluol, vorteilhaft in einem Alkanol, insbesondere in n-Propanol, durchgeführt. 



   Als Base kann eine übliche anorganische Base,   z. B. NaOH,   KOH oder ein Alkalimetallcarbonat oder eine organische Base verwendet werden. 



   Zweckmässig wird ein tertiäres Amin, vorzugsweise Triäthylamin, zu diesem Zweck eingesetzt. 



   Es ist weiters von Vorteil, die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchzuführen. 



   Die Acylierung kann nach an sich bekannten Methoden,   z. B.   mit Säurehalogeniden, zweckmässig in Gegenwart von Säurebindemitteln, vorzugsweise einem tertiären Amin, durchgeführt wer- 
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 Aceton, verwendet werden können. 



   Die Acylierung erfolgt vorteilhaft mit Anhydriden von   C-bis C -Monocarbonsäuren,   besonders bevorzugt mit Essigsäureanhydrid. Das verwendete Anhydrid dient günstigerweise gleichzeitig als Lösungsmittel. 



   Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der For- 

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 mel (I) erbrachte für   7-Hydroxy-6, 7-dihydro-1, 3-thiazino [2, 3-f]   theophyllin folgende Ergebnisse : Unter den vitro-Bedingungen beeinflusst die Verbindung an isolierten Kaninchenherz-Präparaten elektrophysiologische Unregelmässigkeiten der Herztätigkeit im Sinne einer antiarrhythmischen Wirkung. Sie setzt die arterielle und ventrikuläre Erregbarkeit herab und verlängert die effektive Refraktärperiode. Auf isolierte Nerven übt die Verbindung einen lokalanästhetischen Effekt aus. 



   Die therapeutisch effektive Konzentration beträgt 5   mg/l.   Die Verbindung ist somit zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen'Formel (I) können in der Therapie in Form von Präparaten, welche den Wirkstoff und inerte, pharmazeutisch akzeptable, nicht toxische organische oder anorganische Träger enthalten, verwendet werden. Die Präparate können in fester Form, z. B. Tabletten, Dragées, Pillulen, oder in flüssiger Form, als Suspensionen, Lösungen, Emulsionen formuliert werden. Als Träger können Talkum, Stärke, Gelatine, Wasser und Polyäthylenglykole verwendet werden. Die Präparate können ferner gegebenenfalls auch andere Hilfsstoffe, z. B. Netz-,   Emulgier- und   Suspensionsmittel sowie Salze zur Änderung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen und zerfallsfördernde Mittel enthalten. 
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 erhitzt.

   Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wird   7-Hydroxy-6, 7-dihydro-l, 3-thiazino [ 2, 3-f] -   theophyllin erhalten, Fp. : 230 bis   231 C.   



   Beispiel 2 : 0, 5 g   (1, B6 mMol) 7-Hydroxy-6, 7-dihydro-1, 3-thiazino [2, 3-f]   theophyllin und 5 ml Essigsäureanhydrid werden 2, 5 h lang zum Sieden erhitzt. Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wird das bei 228 bis   229 C   schmelzende   7-Acetoxy-6, 7-dihydro-l, 3-thiazino [2, 3-f]   theophyllin erhalten. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Dihydro-1, 3-thiazino [ 2, 3-f] theophylline der allgemeinen Formel EMI2.2 worin R Wasserstoff oder Acyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Mercaptotheophyllin der Formel EMI2.3 <Desc/Clms Page number 3> mit einem Epihalogenhydrin der allgemeinen Formel EMI3.1 worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene 7-Hydroxy-dihydro-l, 3-thiazino [ 2, 3-f ] theophyllin an der 7-Hydroxygruppe acyliert.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel ein Alkanol, vorzugsweise n-Propanol, verwendet.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein tertiäres Amin, vorzugsweise Triäthylamin verwendet.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchführt.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Epihalogenhydrin Epichlorhydrin einsetzt.

   6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Anhydriden von C-bis C -Monocarbonsäuren acyliert.

   7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Essigsäureanhydrid acyliert.