AT234701B

AT234701B - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Bis- benzoesäureestern

Info

Publication number: AT234701B
Application number: AT257762A
Authority: AT
Inventors: Ddr Otto Kraupp; Karl Dr Schloegl
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1962-03-30
Filing date: 1962-03-30
Publication date: 1964-07-27

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Bis- benzoesäureestern
Es ist bekannt, dass Bis-benzoesäureester und Bis-phenylessigsäureester, die sich von N, N'-Bis-piperazinäthanolen ableiten, eine ausgeprägte spasmolytische Wirkung ähnlich dem Atropin und eine Antihistaminwirkung besitzen, und daneben manche Vertreter der Phenylessigsäurereihe auch als Lokalanästhetika angesprochen werden können.

Überraschenderweise konnte nun gefunden werden, dass die neuen, von höheren Piperazin-bis-alka- nolen abgeleiteten, substituierten Bis-Benzoesäureester der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
in der A einen Alkylenrest mit mehr als 2, vorzugsweise 3 - 5 Kohlenstoffatomen, R eine Alkoxy- oder Acylaminogruppe oder ein Halogenatom und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, wobei die Reste R pro Kern untereinander gleich oder verschieden sein können, und deren Salze neben einer an sich zu er-
EMI1.2
bisher bekannten, in dieser Art wirkenden Stoffen. Die Verbindungen der Formel I und deren Salze sind auf Grund der letztgenannten Eigenschaften zur Behandlung verschiedener Herzerkrankungen geeignet.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist eine Veresterung, die nach einer der folgenden Verfahrensvarianten erfolgt : a) Es werden entweder, unter direkter Veresterung, 2 Mole substituierter Benzoesäuren der Formel II :
EMI1.3
in der R, und n wie oben definiert sind, oder deren reaktionsfähige Derivate mit Alkoholen der Formel IV :
EMI1.4
worin A wie oben definiert ist, umgesetzt oder

b), unter stufenweiser Veresterung, zunächst Säurehalogenide der substituierten Benzoesäurender Formel II mit Halogenalkoholen der Formel VI :
HO-A-Hal, (VI) in der Hal ein Halogenatom bedeutet und A wie oben definiert ist, zu halogenierten Estern der Formel VII :

EMI2.1
reagieren gelassen und anschliessend 2 Mol dieses Esters der Formel VII mit 1 Mol Piperazin umgesetzt oder schliesslich c) die Alkali-oder Silbersalze der substituierten Benzoesäuren der Formel II durch Umsetzung mit Halogenverbindungen der Formel V :
EMI2.2

EMI2.3

säure, die 4-Acetylaminobenzoesäure, die 3-Chlor-4-methoxybenzoesäure und die 3,5-Dichlor-4-methoxybenzoesäure.

Die Herstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten Dialkohole der Formel IV kann auf mehreren Wegen erfolgen. Sie sind beispielsweise entweder durch Umsetzung der entsprechenden w-Halogenal- kanolen mit Piperazin oder im Falle der Herstellung von Verbindungen, in denen A einen gegebenenfalls alkylsubstituierten Propylenrest darstellt, durch Anlagerung von a, S-ungesättigten Carbonsäureestern an Piperazin und anschliessende Reduktion mit Lithium-aluminiumhydrid zugänglich.

Schliesslich gelingt die Herstellung auch durch Umsetzung von Piperazin mit Carbalkoxyacylchloriden und anschliessende Reduktion der entstehenden Bis- (carbalkoxy-acyl)-piperazine. Die Dihalogenverbindungen der Formel V können durch Austausch der Alkoholgruppen in den Dialkoholen der Formel IV gegen Halogen mit Hilfe der üblichen Halogenierungsmittel, wie beispielsweise Thionylchlorid, erhalten werden.

Die in den Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile.

Beispiel l : Eine Mischung von 8 Teilen 3, 4, 5-Trimethoxy-benzoylchlorid und 3, 3 Teilen 3-Chlorpropanol wird allmählich auf 100 C erhitzt. Bei 600C wird die Mischung homogen und es setzt Chlorwasserstoffentwicklung ein. Nach insgesamt 3stündigem Erhitzen auf 100 C wird der Ansatz mit 50 Vol. -Teilen Äther verdünnt, dreimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Äther im Vakuum abgedampft. Der Eindampfrückstand lässt sich aus Äther-Petroläther umkristallisieren. Man erhält so 8,3 Teile 3, 4, 5-Trimethoxybenzoesäure- (3'-chlor-
EMI3.1

Nach Entfernung des überschüssigen Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Essigester und Wasser aufgenommen und die Essigesterschicht noch einmal mit piger Sodalösung und Wasser gewaschen.

Nach Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels verbleiben 18,3 Teile N, N'-Bis-[3- (3'. 4', 5' -tri- methoxybenzoxy)-propyl]-piperazin; das sind 62cho der Theorie. Die Base kann durch Lösen in Äther und Behandeln mit Salzsäuregas in das Dichlorhydrat übergeführt werden, das bei 216-220 C schmilzt.

Ferner können aus dem N, N'-Bis-[3-(3',4',5'-trimethoxybenzoxy)-propyl]-piperazin durch Umsetzung mit den entsprechenden Säuren folgende Salze erhalten werden :
Dihydrobromid Schmelzpunkt 222-227 C,
Dihydrojodid Schmelzpunkt 235-239 C,
Sulfat Schmelzpunkt 92-95 C,
Di-Perchlorat Schmelzpunkt 248-252 C,
Dimethosulfat Schmelzpunkt 192-196 C,
Dijodmethylat Schmelzpunkt 158-160 C,
Di-p-toluolsulfonat Schmelzpunkt 197-200 C, Di-cyclohexylsulfamat Schmelzpunkt 105-1090C.

In analoger Weise werden erhalten :
3,4, 5-Trimethoxybenzoesäure- (3'-brompropyl)-ester vom Schmelzpunkt 63-66 C,
3,4, 5-Trimethoxybenzoesäure- (3'-jodpropyl)-ester vom Schmelzpunkt 53-570C,
3, 4, 5-Trimethoxybenzoesäure- (2'-chloräthyl)-ester vom Schmelzpunkt 73-74 C,
3,4, 5-Trimethoxybenzoesäure-(4'-chlorbutyl)-ester vom Siedepunkt bei 0,4 mm Hg von 160 bis
170 C,
3,4, 5-Triäthoxybenzoesäure- (3' -chlorpropyl) -ester vom Schmelzpunkt 57-60 C,
3, 4-Dimethoxybenzoesäure- (3'-chlorpropyl)-ester vom Schmelzpunkt 52-53 C,
3, 5-Dimethoxybenzoesäure- (3'-chlorpropyl)-ester vom Siedepunkt 160 - 1700C bei 0, 2 mm Hg,
3, 5-Dichlor-4-methoxybenzoesäure- (3'-chlorpropyl)

-ester vom Siedepunkt 110 - 1200C bei
0, 1 mm Hg, 3-Chlor-4-methoxybenzoesäure- (3'-chlorpropyl)-ester vom Siedepunkt 120 - 1400C bei 0,4 mm Hg.
Diese Halogenester können in der oben beschriebenen Weise mit Piperazin zu den entsprechenden substituierten N, N'-bis- (benzoxyalkyl)-piperazinen umgesetzt werden.

B e i s p i e l 2: 2,6 Teile N,N'-Bis-(5-hydroxy-n-amyl)-piperazin werden mit 4,7 Teilen 3,4, 5-Trimethoxybenzoesäurechlorid in 60 Vol. -Teilen trockenem Chloroform 5 h am Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit Salzsäuregas gesättigt. Das ausgeschiedene N, N'-Bis-
EMI3.2
(3' : 4'. 5'-trimethoxybenzoxy) - n - amyl]- piperazin - dihydrochloridchlorids 180-2100C (Zersetzung), Schmelzpunkt der aus dem Dihydrochlorid gewonnenen freien Base 91 - 930C.

Die Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten N, N'-Bis- (5-hydroxy-n-amyl)-piperazin geling auf folgende Weise :
Zu einer Suspension von 8, 6 Teilen wasserfreiemPiperazin in 50 Vol. -Teilen absolutem Toluol setzt man unter Kühlen und Schütteln portionenweise 17 Teile 4-Carbomethoxybutyrylchlorid zu und lässt 5 h bei Zimmertemperatur stehen. Zur Aufarbeitung wird die Lösung erhitzt, heiss filtriert, mit heissem Benzol nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von Äther kristallisieren 12,5 Teile N, N'-Bis- (4-carbomethoxybutyryl)-piperazin vom Schmelzpunkt 60 - 630C.

Die Reduktion des Bis-esters erfolgt durch Kochen einer Lösung von 8,5 Teilen dieses Esters in 200 Vol. -Teilen absolutem Tetrahydrofuran, wobei 4 Teile Lithium-aluminiumhydrid portionenweise zugesetzt werden. Nach 18stündigem Erhitzen zersetzt man die Lösung mit einer minimalen Menge Wasser, der anorganische Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der anorganische Niederschlag wird mit Äther im Extraktionsapparat extrahiert und die Ätherlösung eingedampft und die Eindampfrückstände vereinigt. Man erhält so 5, 4 Teile N, N'-Bis- (5-hydroxy-n-amyl)-piperazinvom Schmelzpunkt 110 - 1120C ; das entspricht einer Ausbeute von 84% der Theorie.
EMI4.1
Schmelzpunkt 114 - 1160C erhalten werden.

Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 2, 3 Teilen N, N'-Bis- (4-hydroxy-n-butyl)-piperazinund 1, 8 VoL -Teilen absolutem Pyridin in 60 VoL -Teilen absolutem Dioxan werden 4,7 Teile 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid, gelöst in 50 Vol. -Teilen absolutem Dioxan, unter Rühren während 30 min zugetropft. Hierauf wird der Ansatz noch 3 h bei 1000C gerührt und dann das überschüssige Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Eindampfrückstand wird mit Essigester und gesättigter Sodalösung behandelt, die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser behandelt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der so erhaltene Rückstand wird in Äther aufgenommen und durch Filtration von unlöslichen Teilen abgetrennt.

Nach Eindampfen erhält man 5, 1 Teile N, N'-Bis- - [4- (3', 4', 5'-trimethoxybenzoxy)-n-butyl]-piperazin vom Schmelzpunkt 100 - 1040C ; das entspricht einer Ausbeute von 821o der Theorie.
EMI4.2

Beispiel 4 : 1, 15 Teile N, N'-Bis- (4-hydroxy-n-butyl)-piperazin werden in 30 Vol. -Teilen absolutem Dioxan suspendiert und unter kräftigem Rühren wird eine Lösung von 3,0 Teilen 3,4, 5-Triäthoxybenzoylchlorid in 20 Vol. -Teilen absolutem Dioxan während 20 min zugetropft. Hierauf wird der Ansatz noch 3 h unter Rühren und unter Rückfluss erhitzt, anschliessend gekühlt, mit dem gleichen Volumen Äther verdünnt und die Suspension mit Chlorwasserstoffgas gesättigt.

Nach kurzem Kühlen wird der so erhaltene Niederschlag abgesaugt, mit Äther nachgewaschen und getrocknet. Man erhält 2,85 Teile
EMI4.3
von 88-90 C.

In analoger Weise werden erhalten :
N, N'-Bis-[4- (4' -methoxybenzoxy)-n-butyl]-piperazin vom Schmelzpunkt 130 - 1320C und dessen Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 217-2230C.

N, N'-Bis-[4-(3',4-dimethoxybenzoxy)-n-butyl]-piperazin vom Schmelzpunkt 97 - 1000C und dessen Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 202-2060C.

N, N'-Bis-[4-4'-methoxy-3',5'-dichlorbenzoxy)-n-butyl]-piperazin vom Schmelzpunkt 11J bis 1150C und dessen Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 189 - 1910C.

N, N'-Bis-[4- (3', 4' -dichlorbenzoxy) -n-butyl] -piperazin vom Schmelzpunkt 97 - 990C und dessen Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 210-2120C.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Bis-benzoesäureestern der allgemeinen Formel I : <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 in der A einen Alkylenrest mit mehr als 2, vorzugsweise 3 - 5 Kohlenstoffatomen, R eine Alkoxy- oder Acyl-aminogruppe oder ein Halogenatom und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, wobei die Reste R pro Kern untereinander gleich oder verschieden sein können, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man, unter direkter Veresterung, zwei Mole substituierter Benzoesäuren der Formel tri : EMI5.2 in der R und n wie oben definiert sind, oder deren reaktionsfähige Derivate mit Alkoholen der Formel IV :

EMI5.3 worin A wie oben definiert ist, umsetzt, oder, unter stufenweiser Veresterung, zunächst Säurehalogenide der substituierten Benzoesäuren der Formel II mit Halogenalkoholen der Formel VI : HO-A-Hal, (VI) in der Hal ein Halogenatom bedeutet und A wie oben definiert ist, zu halogenierten Estern der Formel VII : EMI5.4 in der RI, A, Hal und n wie oben definiert sind, reagieren lässt, und anschliessend 2 Mol dieses Esters der Formel VII mit 1 Mol Piperazin umsetzt, worauf man gewünschtenfalls die erhaltenen Basen in Salze umwandelt oder aus solchen frei macht.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Benzoesäurehalogenalkylester der Formel (VII) mit Piperazin in Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Gegenwart von Natriumhydrid oder Natriumamid umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Benzoesäurehalogenalkylester der Formel (VII) in Gegenwart von überschüssigem Piperazin als säurebindende Mittel umsetzt.

4. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkali- oder Silbersalze der substituierten Benzoesäuren der Formel (II) mit Halogenverbindungen der Formel V : EMI5.5 in der A und Hal wie oben definiert wird, umgesetzt werden.