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Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel
in der A einen Alkylenrest mit mehr als 2, vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatomen
bedeutet, und von deren Salzen.
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Diese Verbindungen besitzen neben einer lokalanästhetischen Wirkung
und Antihistaminwirkung eine antifibrillatorische Wirkung und eine starke gehirn-
und koronargefäßerweiternde Wirkung, die stärker und länger ist als die von bisher
bekannten, in dieser Art wirkenden Stoffen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel
1 und deren Salze sind auf Grund der letztgenannten Eigenschaften zur Behandlung
verschiedener Herzerkrankungen geeignet.
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Durch die spezifische Wirkung der erfindungsgemäß erhältlichen Substanzen
auf den Koronargefäßwiderstand wird die Sauerstoffversorgung des Herzens verbessert,
was in einer starken Verminderung der arteriovenösen Sauerstoffdifferenz zum Ausdruck
kommt. In dieser Wirkung sind die Verfahrensprodukte bisher bekannten koronargefäßerweiternd
wirkenden Substanzen, wie N-Phenylpropyl-Ndiphenylpropylamin und 2-Äthyl-3-(3',5'-dijod-4'-hydroxybenzoyl)-cumaron,
überlegen, was an Versuchen zur Bestimmung der arteriovenösen Sauerstoffdifferenz
an Hunden deutlich wird. Bei einer Dosis von 0,2 mg/kg bewirkt das erfindungsgemäß
erhältliche N,N'-Bis-[3-(3',4',5'-trimethoxybenzoyl-oxy)-propyljpiperazin beim Hund
einen Abfall der arteriovenösen Sauerstoffdifferenz von 18,8 Volumprozent 02 auf
13,4 Volumprozent O2, während das N-Phenylpropyl-N-diphenyl-propylamin bei der gleichen
Dosis einen Abfall von 15,4 Volumprozent auf 15,3 Volumprozent hervorruft und eine
Verabreichung von 2-Äthyl-343',5'-dijod-4'-hydroxy-benzoyl)-cumaron in Dosen von
2 und 4 mg/kg eine Steigerung der arteriovenösen Sauerstoffdifferenz zur Folge hat.
Gegenüber dem in der koronargefäßerweiternden Wirkung etwa gleichwertigen 2,6 -
Bis - diäthanolamino - 4,8 - dipiperidinopyrimido[5,4-djpyrimidin besitzen die erfindungsgemäß
erhältlichen Substanzen den Vorteil einer zusätzlichen antifibrillatorischen Wirkung,
der in der Therapie der Koronarerkrankung insofern eine Bedeutung zukommt, als Durchblutungsstörung
des Herzens in der Regel auch mit Störungen der Erregungsbildung und -weiterleitung
im Herzen gekoppelt sind. Ferner ist beim 2,6Bis-(diäthanolamino) -4,8- dipiperidino
- pyrimido[5,4 - djpyrimidin eine Erhöhung der Hirndurchblutung erst in Dosen ab
0,8 mg/kg zu beobachten, während diese bei den erfindungsgemäß erhältlichen Substanzen
schon im Dosenbereich von 0,2 bis 0,5 mglkg zu beobachten ist. Die akute Toxizität
beträgt nach intravenöser Verabreichung für 2,6-BisXdiäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
150 mglkg, für N-Phenylpropyl-N-diphenylpropylamin 14,4 mglkg und für 2-Athyl-3-(3',5'djjod4'-hydroxy-benzoyl)-cumaron
nach intraperetonealer Verabreichung 1 30mg/kg. Das N,N'-Bis-[3-(3',4',5'-trimethoxybenzoyl-oxy)-propyl]-piperazin
besitzt eine LD60 i. v. von 35,5 mglkg.
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Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel
list dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) 2 Mol
3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder deren Säurehalogenide, Ester oder Anhydrid mit
1 Mol eines Alkohols der allgemeinen Formel
umsetzt oder
b) ein 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurehalogenid mit einem
Halogenalkohol der allgemeinen Formel HO-A-Hal III in der Hal ein Halogenatom bedeutet,
reagieren läßt und 2 Mol des erhaltenen Esters der allgemeinen Formel
mit 1 Mol Piperazin umsetzt oder c) 2 Mol eines Alkali- oder Silbersalzes der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure
mit 1 Mol einer Dihalogenverbindung der allgemeinen Formel
zur Reaktion bringt und gegebenenfalls anschließend erhaltene Basen mit Säuren in
ihre Salze überführt.
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Bei der Verfahrensweise a) kann der Dialkohol der allgemeinen Formel
II mit der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure in Gegenwart der üblichen Veresterungskatalysatoren,
wie beispielsweise Schwefelsäure, p-Toluolsulfosäure oder Salzsäure, umgesetzt werden.
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Es ist auch möglich, niedere Alkylester der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure
mit dem Alkohol der allgemeinen Formel II umzuestern. Ferner läßt sich auch das
Anhydrid dieser Säure mit den Dialkoholen der allgemeinen Formel II umsetzen, und
schließlich eignet sich das 3 ,4,5-Trimethoxybenzoesäurechlorid hervorragend zur
Herstellung der Ester der allgemeinen Formel 1, wobei sowohl ohne als auch in Gegenwart
säurebindender Mittel gearbeitet werden kann.
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Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
ist die Umsetzung des 3,4, 5-Trimethoxybenzoesäurechlorids mit einem Dialkohol der
allgemeinen Formel II in einem wasserfreien, inerten, organischen Lösungsmittel
in Gegenwart eines tertiären Amins als säurebindendes Mittel oder ohne Lösungsmittel
in einem tertiären Amin.
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Als inerte Lösungsmittel können Aceton, Dioxan, Benzol und Toluol
genannt werden. Es kann aber auch auf die Anwesenheit eines tertiären Amins verzichtet
werden, wobei dann direkt das Dihydro chlorid der Verbindung der allgemeinen Formel
1 anfällt. In diesem Falle ist es besonders vorteilhaft, in Lösungsmitteln, wie
Chloroform, Benzol oder Dioxan, zu arbeiten.
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Bei der Verfahrensweise b) verläuft die Umsetzung der Ester der allgemeinen
Formel IV mit Piperazin besonders vorteilhaft, wenn man bei erhöhter Temperatur
mit Dimethylformamid als Lösungsmittel arbeitet. In manchen Fällen ist die Verrwendung
von Kondensationsmitteln wie Natriumhydrid oder Natriumamid zweckmäßig, sie ist
jedoch nicht Voraussetzung für das Gelingen des Verfahrens. Die Rolle des säurebindenden
Mittels kann auch von Piperazin
selbst übernommen werden, das dann im Uberschuß angewendet
werden muß.
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Beim erfindungsgemäßen Verfahren können die Verbindungen der allgemeinen
Formel 1 entweder als freie Basen oder als Salze anfallen. Die freien Basen können
anschließend in Salze übergeführt werden, die bevorzugt klinisch angewendet werden.
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Als Säurekomponenten in solchen Salzen sind alle Säuren geeignet,
deren Anionen beim Menschen keine schädlichen Nebenwirkungen hervorrufen. Als Salze
besonders hervorzuheben sind die Hydrojodide, Hydrobromide und Hydrochloride, die
Hydrogensulfate, Methylsulfate, Toluolsulfonate, Cyclohexylsulfamate und die Perchlorate.
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Die Herstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten Dialkohole der
allgemeinen Formel II kann auf mehreren Wegen erfolgen. Sie sind beispielsweise
entweder durch Umsetzung von den entsprechenden cs-Halogenalkanolen mit Piperazin
oder im Falle der Herstellung von Verbindungen, in denen A einen gegebenenfalls
alkylsubstituierten Propylenrest darstellt, durch Anlagerung von a,ßungesättigten
Carbonsäureestern an Piperazin und anschließende Reduktion des Reaktionsprodukts
mit Lithiumaluminiumhydrid zugänglich. Schließlich gelingt die Herstellung auch
durch Umsetzung von Piperazin mit Carbalkoxy-acylchloriden und anschließende Reduktion
der entstehenden Bis-(carbalkoxyacyl)-piperazine. Die Dihalogenverbindungen der
allgemeinen Formel V können durch Austausch der Hydroxygruppen in den Dialkoholen
der allgemeinen Formel II gegen Halogen mit Hilfe der üblichen Halogenierungsmittel,
wie beispielsweise Thionylchlorid, erhalten werden.
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Die in den Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile.
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Beispiel 1 Eine Mischung von 8 Teilen 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid
und 3,3 Teilen 3-Chlorpropanol wird allmählich auf 100°C erhitzt. Bei 60"C wird
die Mischung homogen, und es setzt Chlorwasserstoffentwicklung ein. Nach insgesamt
3stündigem Erhitzen auf 100"C wird der Ansatz mit 50 Volumteilen Ather verdünnt,
dreimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und der Ather im Vakuum abgedampft. Der Eindampfrückstand läßt sich aus
Ather-Petroläther umkristallisieren. Man erhält so 8,3 Teile (820/0 der Theorie)
3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-(3'-chlorpropyl)-ester vom Schmelzpunkt 57 bis 59"C.
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28,8 Teile 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-(3'-chlorpropyl)-ester, 19,4
Teile Piperazin-hexahydrat und 50 Volumteile wasserfreies Dimethylformamid werden
gemischt und 24 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach Entfernung des überschüssigen
Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Essigester und Wasser aufgenommen
und die Essigesterschicht noch einmal mit 100/obiger Sodalösung und Wasser gewaschen.
Nach Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels verbleiben 18,3 Teile N,N'-Bis-[3-(3',4',
5'-trimethoxybenzoyl-oxy)-propyl]-piperazin (62°/o der Theorie). Die Base kann durch
Lösen in Ather und Behandeln mit Chlorwasserstoff in das Dihydrochlorid übergeführt
werden, das bei 216 bis 220"C schmilzt.
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Ferner können aus dem N,N'-Bis-[3-(3',4',5'-trimethoxybenzoyl-oxy)-propyl]-piperazin
durch Umsetzen mit den entsprechenden Säuren folgende Salze erhalten werden: Dihydrobromid
. . . F. 222 bis 227"C Dihydrojodid . . F. 235 bis 239"C Sulfat . F. 92 bis 95"C
Di-perchlorat . . F. 248 bis 252"C Bis-methylsulfat .... . F. 192 bis 196"C Di-p-toluolsulfonat
... . F. 197 bis 200"C Di-cyclohexylsulfamat . . F. 105 bis 109"C In analoger Weise
werden erhalten: 3,4,5 - Trimethoxybenzoesäure - (2' - chloräthyl)-ester, F. 73
bis 74"C, und daraus das N,N'-Bis-[2-(3',4', 5'-trimethoxybenzoyloxy)-äthyl piperazin,
F. 216 bis 221"C; 3,4,5 - Trimethoxybenzoesäure - (4' - chlorbutyl)-ester, Kpo,?mm
160 bis 170"C, und daraus das N,N'-Bis-[4-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-n-butyl]-piperazin,
F. 100 bis 104"C.
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Beispiel 2 2,6 Teile N,N'-Bis-(5-hydroxy-n-amyl)-piperazin werden
mit 4,7 Teilen 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurechlorid in 60 Volumteilen trockenem Chloroform
5 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung
mit Chlorwasserstoff gesättigt. Das ausgeschiedene N,N'-Bis-[5-(3',4', 5' - trimethoxybenzoyl
- oxy) - n - amyl] - piperazin - dihydrochlorid wird abgesaugt und getrocknet. Man
erhält 4,4 Teile (62°/o der Theorie); Schmelzpunkt des Dihydrochlorids 180 bis 210"
C (Zersetzung), Schmelzpunkt der aus dem Dihydrochlorid gewonnenen freien Base:
91 bis 93"C.
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Die Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten N,N' - Bis -
(5 - hydroxy - n -amyl) -piperazin erfolgte auf folgende Weise: Zu einer Suspension
von 8,6 Teilen wasserfreiem Piperazin in 50 Volumteilen absolutem Toluol setzt man
unter Kühlen und Schütteln portionsweise 17 Teile 4-Carbomethoxybutyrylchlorid zu
und läßt 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Zur Aufarbeitung wird die Lösung
erhitzt, heiß filtriert, mit heißem Benzol nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum
eingeengt. Nach Zugabe von Äther kristal lisieren 12,5 Teile N,N'-Bis-(4-carbomethoxybutyryl)-piperazin
vom Schmelzpunkt 60 bis 63°C.
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Die Reduktion des Bis-esters erfolgt durch Kochen einer Lösung von
8,5 Teilen dieses Esters in 200 Volumteilen absolutem Tetrahydrofuran, wobei 4 Teile
Lithiumaluminiumhydrid portionsweise zugesetzt werden. Nach 18stündigem Erhitzen
zersetzt man die Lösung mit einer minimalen Menge Wasser, der anorganische Niederschlag
wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der anorganische Niederschlag wird mit
Äther im Extraktionsapparat extrahiert und die Ätherlösung eingedampft und die Eindampfrückstände
vereinigt. Man erhält so 5,4 Teile (840/o der Theorie) N,N'-Bis-(5-hydroxy-n-amyl)-piperazin
vom Schmelzpunkt 110 bis 112"C.
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Beispiel 3 Zu einer Lösung von 2,3 Teilen N,N'-Bis4hydroxy-n-butyl)-piperazin
und 1,8 Volumteilen aS solutem Pyridin in 60 Volumteilen absolutem Dioxan werden
4,7 Teile 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid,
gelöst in 50 Volumteilen absolutem Dioxan,
unter Rühren während 30 Minuten zugetropft. Hierauf wird der Ansatz noch 3 Stunden
bei 100"C gerührt und dann das überschüssige Lösungsmittel im Vakuum abgedampft.
Der Eindampfrückstand wird mit Essigester und gesättigter Sodalösung behandelt,
die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser behandelt, mit Natriumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der so erhaltene Rückstand wird in Äther
aufgenommen und durch Filtration von unlöslichen Teilen abgetrennt. Nach Eindampfen
erhält man 5,1 Teile (820/0 der Theorie) N,N'-Bis-[4-(3 ',4',5 '-trimethoxybenzoyl-oxy)-n-butyl]-piperazin
vom Schmelzpunkt 100 bis 104"C. Durch Lösen in Äther und Behandeln mit Chlorwasserstoff
erhält man das Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 195 bis 200"C (Zersetzung).
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Beispiel 4 Eine Suspension von 3,12 Teilen N,N'-Bis-(3 - chlorpropyl)
- piperazin - dihydrochlorid in 50 ml trockenem Dimethylformamid wird mit der Suspension
von 11 Teilen trockenem Kaliumsalz der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure in 100 Teilen
Dimethylformamid vereinigt und die Mischung unter Rühren 3 Stunden auf 70 bis 80"C
erwärmt. Hierauf wird das überschüssige Lösungsmittel im Vakuum bei einem Druck
von 10 Torr entfernt und der Rückstand mit etwa 100 Teilen gesättigter wäßriger
Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt. Die Emulsion wird erschöpfend mit Essigester
ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Abdampfrückstand (2
Teile) wird in der üblichen Weise in das Dihydrochlorid übergeführt. Dabei erhält
man 1,8 Teile N,N'-Bis-[343',4',5'-trimethoxybenzoyl-oxy)-propyl]-piperazin-dihydrochlorid
vom Schmelzpunkt 215 bis 219"C.
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Der Ausgangsstoff wurde auf folgende Weise erhalten: Eine Suspension
von 4 Teilen N,N'-Bis-(3-hydroxypropyl)-piperazin in 40 Teilen Thionylchlorid wird
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann wird im Vakuum (10 mm) das überschüssige
Thionylchlorid entfernt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält
man 3,7 Teile (600/0 der Theorie) N,N' - Bis - (3- chlorpropyl) - piperazin - dihydrochlorid
vom Schmelzpunkt 235 bis 245"C (Zersetzung).