DE2315801B2

DE2315801B2 - 2-Alkyl-3-acyl-pyrazolo [1,5-a] pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate

Info

Publication number: DE2315801B2
Application number: DE2315801A
Authority: DE
Inventors: Junji Kitamoto Hatayama; Masayuki Ageo Hayashi; Etsuko Urawa Hetsugi; Tsutomu Tokio Irikura; Kikuo Koshirae; Yoshitaka Kudo
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1972-03-30
Filing date: 1973-03-29
Publication date: 1978-06-22
Also published as: US3850941A; FR2182914B1; DE2315801A1; SE402592B; AR197709A1; CA989843A; FR2182914A1; DE2315801C3; BE797554A; JPS4897898A; GB1378375A; BR7302268D0; HU167305B; AU5376173A; ES413188A1; JPS5229318B2

Description

(H)

NH,

in der R2 wie in Anspruch 1 definiert ist und X ein Anion bedeutet, mit einem reaktiven Derivat einer aliphatischen Carbonsäure der allgemeinen Formel

R₁-COOH

(III)

worin Ri die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer basischen Verbindung umsetzt.

8. Arzneipräparate, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.

Pyrazolo[1,5-a]pyridin sowie einige Derivate sind aus der Literatur bekannt, und Verfahren zu ihrer Herstellung wurden beschrieben. Man findet jedoch keine Angaben über die biologische Aktivität dieser Verbindungen.

Nach Potts und Mitarbeitern (vgl. Journ. Org. Chem. 33 [1968], S. 3766) erhält man 2-Methyl-3-acetylpyrazolo[l,5-a]pyridin oder 2,7-Dimethyl-3-acetylpyrazolo[l,5-a]pyridin in etwa 20pro;:entiger Ausbeute durch Umsetzung von i-Amino-2-methylpyridiniumjodid bzw. l-Amino-2,6-dimethylpyndiniumjodid mit Acetylchlorid.

Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß

einige Pyrazolo[1,5-a]pyridin-derivate unerwartete pharmakoiogische Eigenschaften besitzen: sie erweitern nicht nur die Herzkranzgefäße, die cerebralen und femoralen Arterien, sondern stimulieren auch die Atmung, erweitern die Luftröhre und haben eine hypotensive Wirkung.

Gegenstand der Erfindung sind somit 2-Alkyl-3-acylpyrazolofj ,5-a]pyridine der allgemeinen Formel

in der entweder Ri eine Äthyl-, Isopropyl- oder Isobutylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder Ri eine Methylgruppe und R2 eine Methylgruppe in 5-Stellung oder Ri eine Isopropylgruppe und R? eine Methylgruppe in 7-Stellung bedeutet, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I und übliche Hilfsund Trägerstoffe enthalten.

Das Verfahren zur Herstellung der Pyrazolopyridine der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein N-Amino-2-methylpyridiniumsalz der allgemeinen Formel

CH,

NH,

in der R2 wie in Formel I definiert ist und X ein Anion bedeutet, mit einem reaktiven Derivat einer aliphatischen Carbonsäure der allgemeinen Formel

R₁-COOH

(III)

worin Ri wie in Formel I definiert ist, in Gegenwart einer basischen Verbindung umsetzt.

Für X geeignet ist ein Halogenion, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodion, ein Sulfat- oder Arylsulfation, z. B. Benzolsulfonat- oder Mesitylensulfonation, oder das Anion einer organischen Carbonsäure, wie der Maleinsäure. Die Verbindung der allgemeinen Formel II wird mit 2 oder mehr Mol des reaktiven Säurederivats umgesetzt.

Spezielle Beispiele eines reaktiven Derivats einer aliphatischen Carbonsäure der allgemeinen Formel III sind Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid und Isovaleriansäureanhydrid sowie die Acylhalogenide, wie Isobutyrylchlorid.

Als basische Verbindungen werden vorzugsweise Natrium- oder Kaliumacetat, Natrium- oder Kaliumisobutyrat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin verwendet.

Die Verbindungen werden gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Pyridin, Xylol, Tetrachloräthan oder Diathoxyäthan. bei erhöhter Temperatur, z. B. 80 bis 150⁰C, umgesetzt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
2-Isopropy!-3-isobutyryl-pyrazolo[l,5-a]pyridin

Ein Gemisch von 115 g i-Amino-2-methylpyridiniumjodid, 500 g Isobuttersäureanhydrid und 81 g Kaliumcarbonat wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser versetzt, mit Kaliumcarbonat auf den pH-Wert 11 eingestellt und mit 1000 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 400 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird destilliert, und man erhält 58 g eines farblosen kristallinen Produkts, Kp./7,5 mm: 110 bis 175°C. Nach dem Umkristallisieren aus Hexan erhält man farblose Prismen; F.53,5 bis 54°C.

Analyse:

Berechnet: C 73,01, H 7,88, N 12,17%;
gefunden: C 72,86, H 7,94, N 12,09%.

Anstelle des l-Amino-2-methylpyridiniumjodids kann man in dieser Reaktion mit entsprechenden Ausbeuten auch das Chlorid, Bromid oder Maleat verwenden.

Beispiel 2
2-isobutyl-3-isovaleryl-pyrazolo[l,5-a]pyridin

Ein Gemisch von 20g l-Amino-2-methylpyridiniumjodid, 65 ml Isovaleriansäureanhydrid und 13,4 g Kaliumcarbonat werden unter Rühren 9 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser eingegossen, mit Kaliumcarbonat auf den pH-Wert 10 eingestellt und mit 300 ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird destilliert; man erhält ein Produkt, Kp./7,5 mm: 113 bis 114°C, das nach dem Umkristallisieren aus Hexan farblose Prismen gibt; F. 53 bis 54°C; Ausbeute: 18%.

Analyse:

Berechnet: C 74,38, H 8,58, N 10,84%;
gefunden: C 74,46, H 8,52, N 10,84%.

Beispiel 3
2-Äthyl-3-propionyl-pyrazolo[l,5-a]pyridin

1 -Amino-2-methylpyridiniumjodid, Propionsäureanhydrid und wasserfreies Pyridin werden gemäß Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man farblose Nadeln; F. 105,5 bis 106°C; Ausbeute: 73%.

Analyse:

Berechnet: C 71,26,
gefunden: C 71,20,

H 6,98. N 13,85%;
H 7,02, N 13,82%.

Beispiel 4

2-lsopropyl-3-isobiityryl-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyridin

Ein Gemisch von 73 g l-Amino-2,6-dimethylpyridiniumjodid, 250 g Isobuttersäureanhydrid und 40 g KaIiumcarbonat in 250 g Pyridin werden 13 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingeengt, mit V/asser versetzt, mit Kaliumcarbonat auf den pH-Wert 10 eingestellt und mit 1000 ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit 400 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird destilliert; man erhält 27 g des gewünschten Produkts, Kp./5 mm: 169 bis 172⁰C.

Beispiel 5
2,5-Dimethyl-3-acetylpyrazolo[1,5-a]pyridin

l-Amino-2,4-dimethylpyridiniumjodid, Essigsäureanhydrid und Kaliumcarbonat werden gemäß Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält ein Produkt mit einem Kp./6 mm von 153 bis 165°C. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man farblose Nadeln; F. 130bis 131⁰C; Ausbeute:40%.

Analyse:

Berechnet: C 70,18, H 6,43, N 14,88%;
gefunden: C 70,06, H 6,32, N 14,86%.

Pharmakologische Versuche

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemei-

jo nen Formel I zeigen im Versuch von Langendorff am isolierten Herz eines Meerschweinchens (Körpergewicht 300 bis 450 g) eine bedeutende Erhöhung des Blutflusses in den Herzkranzgefäßen. Der Blutfluß und die Herzfrequenz werden mittels eines elektromagnetisehen Blutflußmessers bzw. Herzfrequenzmessers bestimmt. 2 mg der erfindungsgemäßen Verbindung werden in 1 ml 30prozentigem Äthanol gelöst.

Im Versuch an der offenen Brust (vgl. Winbury und Mitarb., Journ. Pharmacol. Exptl. Therap.'99 [19.50], Seite 343, und S c h ο f i e 1 d und Mitarb., Journ. Physiol. 122 [1953], Seite 489) von 8 bis 15 kg schweren Hunden erhöht 2-lsopropyl-3-isobutyryl-pyrazolo[1,5-a]pyridin nach intra-arterieller Injektion den Blutfluß in den Herzkranzgefäßen um etwa 75% oder mehr, verglichen mit Adenosin (100%). Bei intravenöser Verabreichung senkt diese Verbindung gleich nach der Injektion den Blutdruck etwas und erhöht den Blutfluß der Koronargefäße für längere Zeit als Papaverin.

Nach der Methode von Hashimoto und Mitarbei-

v) tern (vgl. Japan. Journ. Physiol., 14, [1964], Seite 299) wird an 8 bis 15 kg schweren Hunden der Blutfluß in der Femoralarterie gemessen. 2-Isopropyl-3-isobutyryl-pyrazolo[1,5-a]pyridin erhöht den Blutfluß nach intra-arterieller Injektion um etwa 88%, verglichen mit Adenosin (100%).

An männlichen Kaninchen mit einem Körpergewicht von etwa 3kg wird nach Terasawa (vgl. Japan. Circulation Journ., 25 [1961], Seite 1123) der BlutfluES in den Cerebralarterien gemessen.

bo Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden intravenös verabreicht und erhöhen den Blutfluß in den Cerebralarterien um 40% oder mehr, verglichen mit Adenosin (100%).

Außerdem erniedrigt 2-Isobutyl-3-isovaleryl-pyrazolo[l,5-a]pyridin bei Ratten den Blutdruck in der Femoralarterie.

Die Ergebnisse von Vergleichsversuchen sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

5 6

Tabelle

Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I auf den Blutfluß der Koronargefäße und die Frequenz des isolierten Meerschweinchenherzens

Dosis (y) BlutfluQ in den Kontrak- Herzfrequenz Akute Toxizität Herzkranz- tionskrafl (bei Mäusen)

geräßen LD₅₀ in mg/kg

CH₂CH, CH,

-CH<

CH,

— CH,CH

CH,

CH

-CH₃

CH,

CH₃

7-CH₃

5-CH₃

100 200

H- H-

323

260

371

329

Papaverin

Dipyridamol Nitroglycerin

Cis-( + )-3-(acetyloxy)-5-[2-(dimethylamino)-äthyl]-2,3-dihydro- 2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on

Trimetazidin + = Erhöhung. - = Senkung.

33 150 150(i.p.)

58

340 (i. p.)

Claims

Patentansprüche:

1. 2-Alkyl-3-acyl-pyrazolo[l,5-a]pyridine der allgemeinen Formel

(D

in der entweder Ri eine Äthyl-, Isopropyl- oder Isobutylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder Ri eine Methylgruppe und R2 eine Methylgruppe in 5-Stellung oder Ri eine Isopropylgruppe und R2 eine Methylgruppe in 7-Stellung bedeutet.

2.2-lsopropyl-3-isobutyryl-pyrazolo[l ,5-a]pyridin.

3.2-Isobutyl-3-isovaleryl-pyrazolo{l,5-a]pyridin.

4.2-Äthyl-3-propionyI-pyrazoIo[l ,5-a]pyridin.

5. 2-Isopropyl-3-isobutyryl-7-niethyl-pyrazolo[l,5-ajpyridin.

6.2,5-Dimethyl-3-acetyl-pyrazolo[l,5-a]pyridin.

7. Verfahren zur Herstellung der 2-Alkyl-3-acylpyrazolo[l,5-a]pyridine nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein N-Amino-2-methylpyridiniumsalz der allgemeinen Formel