DE2315801C3 - 2-Alkyl-3-acyl-pyrazolo [1,5-a] pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate - Google Patents

2-Alkyl-3-acyl-pyrazolo [1,5-a] pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate

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Description

in der entweder Ri eine Äthyl-, Isopropyl- oder lsobutylgruppe und P2 ein Wasserstoffatom oder Ri eine Methylgruppe und R2 eine Methylgruppe in 5-Stellung oder Ri eine Isopropylgruppe und R2 eine Methylgruppe in 7-Stellung bedeutet, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I und übliche Hilfsund Trägerstoffe enthalten.
Das Verfahren zur Herstellung der Pyrazolopyridine der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein N-Amino-2-methylpyridiniumsalz der allgemeinen Formel
(11)
* N<
CH.,
NH,
in der R2 wie in Anspruch 1 definiert ist und X ein Anion bedeutet, mit einem reaktiven Derivat einer aliphatischen Carbonsäure der allgemeinen Formel
R1-COOH
(Hl)
worin Ri die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer basischen Verbindung 4-, umsetzt.
8. Arzneipräparate, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.
1SO
P_yrazo!o[l,5-a]pyndin sowie einige Derivate sind aus der Literatur bekannt, und Verfahren zu ihrer Herstellung wurden beschrieben. Man findet jedoch keine Angaben über die biologische Aktivität dieser Verbindungen. ω)
Nach Potts und Mitarbeitern (vgl. Journ. Org. Chem 33 [1968]. S. 3766) erhält man 2-Methyl-3-acetylpyra/olo[1.5-a]pyridin oder 2,7-Dimethyl-3-acetylpyra-/olo[l.5-;ilpyridin ;n etwa 20pmzentiger Ausbeute el·IT-Ch I 'niset/.imjr von l-Aniino-2-niethylpyridinium.jo- „·-, Ju. b/w. i-Amino-2,b-dimellnlp\ridiniumjodid mit /V Ol > il'hloric!.
Hut: iischendcrwcise wurde nun festgestellt, daß
NH,
in der R2 wie in Formel I definiert ist und X ein Anion bedeutet, mit einem reaktiven Derivat einer aliphatischen Carbonsäure der allgemeinen Formel
R1-COOH
(HI)
worin Ri wie in Formel I definiert ist, in Gegenwart einer basischen Verbindung umsetzt.
Für X geeignet ist ein Halogenion, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodion, ein Sulfat- oder Arylsulfation, z. B. Benzolsulfonat- oder Mesitylensulfonation, oder das Anion einer organischen Carbonsäure, wie der Maleinsäure. Die Verbindung der allgemeinen Formel Il wird mit 2 oder mehr Mol des reaktiven Säurederivats umgesetzt.
Spezielle Beispiele eines reaktiven Derivats einer aliphatischen Carbonsäure der allgemeinen Formel III sind Propionsäureanhydrid, Isobuttersäurcanhydrid und Isovaleriansäureanhydrid sowie die Acylhalogenide, wie Isobutyrylchlorid.
Als basische Verbindungen werden vorzugsweise Natrium- oder Kaliumacetat, Natrium- oder Kaliumisobutyrat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin verwendet.
Die Verbindungen werden gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Pyridin, Xylol, Tctrachloräthan oder Diäthoxyälhan, bei erhöhter Temperatur, z. B. 80 bis 150°C, umgesetzt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
2-lsopropyl-3-isobutyryl-pyrazolo[l,5-a]pyridin
Ein Gemisch von 115 g i-Amino-2-methylpyridiniumjodid, 500 g Isobultersäureanhydrid und 81 g Kaliumcarbonat wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Filtral wird mit Wasser versetzt, mit Kaliumcarbonat auf den pH-Wert 11 eingestellt und mit 1000 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 400 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird destilliert, und man erhält 58 g eines farblosen kristallinen Produkts, KpV7,5mm: 110 bis 175°C. Nach dem Umkristallisieren aus Hexan erhält man farblose Prismen; F. 53,5 bis 54°C.
Analyse:
Berechnet: C 73,01. H 7,88, N 12,17Vo;
gefunden: C 72,86. H 7,94, N 12,09%.
Anstelle des l-Amino-2-methylpyridiniumjodids kann man in dieser Reaktion mit entsprechenden Ausbeuten auch das Chlorid, Bromid oder Maleat verwenden.
Beispiel 2
2-lsobutyl-3-isovaleryl-pyrazolo[1,5-a]pyridin
Ein Gemisch von 20 g 1-Amino-2-methylpyridiniumjodid, 65 ml lsovaleriansäureanhydrid und 13,4 g Kaliumcarbonat werden unter Rühren 9 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser eingegossen, mit Kaliumcarbonat auf den pH-Wert 10 eingestellt und mit 300 ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird destilliert; man erhält ein Produkt, Kp./7,5 mm: 113 bis 114°C, das nach dem Umkristallisieren aus Hexan farblusc Prismen gibt: F. 53 bis 54°C; Ausbeute: 18%.
Analyse:
Berechnet: C 74,38, H 8 58, N 10,84%;
gefunden: C 74,46. H 8,52, N 10,84%.
Beispiel 3
2-Äthyl-3-propionyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin
1 -Amino-2-methylpyridiniumjodid, Propionsäureanhydrid und wasserfreies Pyridin werden gemäß Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man farblose Nadeln; F. 105,5 bis 106"C; Ausbeute: 73%.
Analyse:
Berechnet: C 71,26, 116,98, N 13,85%;
gefunden: C 71,20, H 7,02, N 13,82%.
Beispiel 4
2-Isopropyl -l-isobutyryl-7-methylpyrazolo[1,5-«)]pyridin
Kin Gemisch von 7:lg l-Amino-2,6-dimethylpyridiniumjoilid. 250 g Isobultersäureanhydrid und 40 g Kali-
umcarbonat in 250 g Pyridin werden 13 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser versetzt, mit Kaliumcarbonat auf den pH-Wert 10 eingestellt und mit 1000 ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit 400 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand w'rd destilliert; man erhält 27 g des gewünschten Produkts, Kp./5 mm: 169 bis 172°C.
Beispiel 5
2,5-Dimethyl-3-acetylpyrazolo[1,5-a]pyridin
l-Amino-2,4-dimethylpyridiniumjodid, Essigsäureanhydrid und Kaliumcarbonat werden gemäß Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält ein Produkt mit einem Kp./6 mm von 153 bis 165°C. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man farblose Nadeln; F. 130 bis 1310C; Ausbeute:40%.
Analyse:
Berechnet: C 70,18, H 6,43, N 14,88%;
gefunden: C 70,06, H 6,32, N 14,86%.
Pharmakologische Versuche
Die erfindunr-sgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen im Versuch von Langendorff am isolierten Herz eines Meerschweinchens (Körpergewicht 300 bis 450 g) eine bedeutende Erhöhung des Blutflusses in den Herzkranzgefäßen. Der Blutfluß und die Herzfrequenz werden mittels eines elektromagnetischen Blutflußmessers bzw. Herzfrequenzmessers bestimmt. 2 mg der erfindungsgemäßen Verbindung werden in 1 ml 30prozentigem Äthanol gelöst.
Im Versuch an der offenen Brust (vgl. Winbury und Mitarb., Journ. Pharmacol. Exptl. Therap. 99 [1950], Seite 343, und S c h ο f i e I d und Mitarb., Journ. Physiol, 122 [1953], Seite 489) von 8 bis 15 kg schweren Hunden erhöht 2-Isopropyl-3-isobutyryl-pyrazolo[1,5-a]pyridin nach intra-arterieller Injektion den Blütfluß in den Herzkranzgefdßen um etwa 75% oder mehr, verglichen mit Adenosin (100%). Bei intravenöser Verabreichung senkt diese Verbindung gleich nach der Injektion den Blutdruck etwas und erhöht den Blutfluß der Koronargefäße für längere Zeit als Papaverin.
Nach der Methode von Hashimoto und Mitarbeitern (vgl. Japan. |ourn. Physiol., 14, [1964], Seite 299) wird an 8 bis 15 kg schweren Hunden der Blutfluß in der Femoralarterie gemessen. 2-lsopropyl-3-isobutyryl-pyrazolo[1,5-a]pyridin erhöht den Biutfluß nach intra-arterieller Injektion um etwa 88%, verglichen mit Adenosin (100%).
An männlichen Kaninchen mit einem Körpergewicht von etwa 3kg wird nach Terasawa (vgl. Japan. Circulation Journ., 25 [1961], Seite 1123) der Blutfluß in den Cerebralarterien gemessen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden intravenös verabreicht und erhöhen den Biutfluß in den Cerebralarterien um 40% oder mehr, verglichen mit Adenosin (100%).
Außerdem erniedrigt 2 lsobutyl-3-isovaleryl-pyra/.olo[l,5-a]pyridin bei Kai lon <!en Blutdruck in de Fenioralaiterie.
Die Ergebnisse von Vergk-idisversuulien sind in der folgenden Tabelle zusamniengefal.il.
Tabelle
Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I auf den Blutfluß der Koronargefäße und die Frequenz des isolierten Meerschweinchenherzens
R2 Dosis (-/) Blutfluß in den Kontrak- Herzfrequenz Akute Toxizilät Herzkra^z- üonskraft (bei Mäusen)
geräßen LD50
CH2CH3 CH3
-CH
CH3
— CH7CH
CH3
CH3
CH3 CH3
CH3
Papaverin
Dipyridamol Nitroglycerin
Cis-( + )-3-(acetyloxy)-5-[2-(dimcthylamino)-äthyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-l ,5-benzothiazepin-4(5H)-on
Trimetazidin
+ = Erhöhung. - = Seukung.
H 100
200
H 100
200
U 100
200
7-CH3 100
200
5-CH3 100
200
20
100
10
10
+ 4-
323
260
371 329
33 150
58 340 (i. p.)

Claims (7)

Patentansprüche:
1. 2-Alkyl-3-acyl-pyrazolo[1,5-a]pyridine der allgemeinen Formel
5 R2 O
(D
in der entweder R, eine Äthyl-, Isopropyl- oder lsobutylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder R1 eine Methylgruppe und R2 eine Methylgruppe in 5-Stellung oder Ri eine Isopropylgruppe und R2 eine Methylgruppe in 7-Siellung bedeutet.
2.2-lsopropyl-3-isobutyryl-pyrazolo[l,5-a]pyridin.
3.2-lsobutyl-3-isovaleryl-pyrazolo[l,5-a]pyridin.
4.2-Äthyl-3-propionyl-pyrazolo[l,5-a]pyridin.
5. 2-lsopropyl-3-isobutyryl-7-methyl-pyrazolo[l,5-ajpyridin.
6.2.5-Dimethyl-3-acetyl-pyrazolo[l,5-a]pyridin.
7. Verfahren zur Herstellung der 2-Alkyl-3-acylpyrazolo[l,5-a]pyridine nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein N-Ainino-2-methylpyridiniumsalz der allgemeinen Formel
20 einige Pyrazolo[l,5-ajpyridin-cerivate unerwartete pharmakologische Eigenschaften besitzen: sie erweitern nicht nur die Herzkranzgefäße, die cerebralen und femoralen Arterien, sondern stimulieren auch die Atmung, erweitern die Luftröhre und haben eine hypotensive Wirkung.
Gegenstand der Erfindung sind somit 2-Alkyl-3-acylpyrazolofi ,5-a]pyridine der allgemeinen Formel
DE2315801A 1972-03-30 1973-03-29 2-Alkyl-3-acyl-pyrazolo [1,5-a] pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate Expired DE2315801C3 (de)

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