DE60004054T2 - Neue verfahren zur herstellung von 17beta-hydroxy-17alpha-methyl-2-oxa-5alpha-androstane-3-on - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Synthese von 17β-Hydroxy-17α-methyl-2-oxa-5α-androstan-3-on der Formel (I):– das auch als Oxandrolon bezeichnet wird – aus 17β-Hydroxy-17α-methyl-1,3-seco-2-nor-5α-androstan-1,3-disäure der Formel (III):
– auch als Secodicarbonsäure bezeichnet.
- Die Erfindung betrifft ferner auch das neue 17β-Hydroxy-17α-methyl-1,3-seco-2-nor-5α-androstan-1,3-disäureanhydrid.
- Oxandrolon ist ein Anabolikum, das in der Kinderheilkunde und zur Linderung von Gewichtsverlust, der infolge von Infektionen, Traumata und chirurgischen Eingriffen entsteht, und seit kurzem zur Verbesserung des Zustands von Aids-Patienten verwendet wird.
- Die Synthese von Oxandrolon ist in verschiedenen Patenten beschrieben, d.h. in den US-PSen 3 101 349, 3 128 283 und 3 155 684, der DE-PS 1 171 425 und der FR-PS M 1697. Diese Patente beschreiben die Oxidation von 17β-Hydroxy-17α-methyl-5α-androst-1-en-3-on durch Bleitetraacetat in Gegenwart von Osmiumtetroxid, wodurch 17β-Hydroxy-17αmethyl-1-oxo-1,3-seco-2-nor-5α-androstan-3-säure erhalten wird. Im nächsten Schritt der Reaktionsfolge wird die Aldehydgruppe durch Na triumborhydrid reduziert, wodurch die Hydroxymethylgruppe gebildet wird, und die gewünschte Verbindung wird aus der erhaltenen A-nor-Hydroxycarbonsäure durch Ringschlussreaktion synthetisiert. Die Beschreibungen geben keine Ausbeuten an. Die Verwendung von Bleitetraacetat und insbesondere Osmiumtetroxid ist extrem gesundheitsgefährdend und umweltschädlich. Es ist anzumerken, dass die Synthese des Ausgangsmaterials, des 17β-Hydroxy-17α-methyl-5α-androst-1-en-3-ons, nur in geringer Ausbeute durch Bromierung von 17β-Hydroxy-17α-5α-androstan-3-on und anschliessende Eliminierung von HBr durchgeführt werden kann. Diese Vorgehensweise ist in
US-PS 3 128 283 beschrieben. - Gemäss
US-PS 3 109 016 wird die Oxidation des oben genannten Ausgangsmaterials mit Ozon in Tetrachlorkohlenstoff durchgeführt, wodurch das gemischte Anhydrid von 17β-Hydroxy-17α-methyl-1-oxo-1,3-seco-2-nor-5α-androstan-3-säure mit Ameisensäure erhalten wird, das nach Reduktion der Aldehydgruppe mit Natriumborhydrid wie oben beschrieben zu einem Ring geschlossen wird. Die Oxidation wurde ebenfalls in Dichlormethan in Gegenwart von Methanol durchgeführt, wodurch der Methylester der Secoverbindung erhalten wurde. Die Patentbeschreibung gibt keine Ausbeuten an. Da die Verwendung von Tetrachlorkohlenstoff aufgrund der schädlichen Auswirkungen auf die Gesundheit beschränkt ist, kann die Synthese nicht in industrieller Grössenordnung angewandt werden. - In der in
US-PS 3 282 962 beschriebenen Vorgehensweise werden die Secoverbindung und das ringgeschlossene Oxandrolon als Nebenprodukte erhalten, und letzteres wird durch Kristallisation abgetrennt. - Gemäss JP-PS 7 005 773 wird die gewünschte Verbindung durch Oxidation von 17β-Methyl-A-nor-5α-androstan-17β-ol-2-on mit Perbenzoesäure erhalten. Das obige Ausgangsmaterial kann aus dem 2,3-Secodisäureanhydrid durch Pyrolyse synthetisiert werden. Die Vorgehensweise ist nicht wirtschaftlich und selbst zur Synthese von Labormassstabsmengen schwierig durchzuführen.
- Der Artikel in Tetrahedron Letters 9, 365–371 (1962) beschreibt die Oxidation durch Bleitetraacetat/Osmiumtetroxid und die anschliessende Reduktion.
- In J. Med. Chem. 14(10), 958–61 (1971) ist die mit Acetylierung gekoppelte Cyclisierung von 17-Hydroxy-seco-steroiddisäuren gezeigt.
- J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 Nr. 5, 1239–1245 (1990) zeigt die Reduktion der Oxogruppe von D-Homo-aza-Steroiden.
- Aus den oben genannten Tatsachen ist ersichtlich, dass trotz eines Bedarfs für Oxandrolon in therapeutischen Anwendungen dessen Synthese keine industriell anwendbare, umweltfreundliche und ungefährliche Prozedur ist.
- Überraschenderweise wurde herausgefunden, dass unser nachfolgendes Verfahren die Nachteile der bekannten Verfahren nicht aufweist, industriell anwendbar, leicht realisierbar und umweltfreundlich ist, und ein sehr reines Endprodukt, das die gegenwärtigen hohen Standardanforderungen an die Reinheit erfüllt, in guter Ausbeute erhalten werden kann.
- Nach unserem Verfahren wird die Secodicarbonsäure der Formel (III) in das ringgeschlossene Dicarbonsäureanhydrid (Secodicarbonsäureanhydrid) der Formel (II):in einem inerten Lösungsmittel mit einem C2–3-Alkansäureanhydrid oder einem substituierten Carbodiimid der Formel R1-N=C=N-R2-, worin R1 und R2 unabhängig voneinander eine C1–6-Alkylgruppe, eine mit einer tertiären oder quaternären Aminogruppe oder 1–3 Phenylgruppen substituierten C1–6-Alkylgruppe, eine C5–6-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, die mit 1–3 Methoxy-, tertiären Amino-, Nitro-, C1–4-Alkylgruppen oder 1–3 Halogenatomen substituiert ist, darstellen überführt,
und das erhaltene Secodicarbonsäureanhydrid der Formel (II) wird mit einem komplexen Alkalimetallhydrid in einem inerten Lösungsmittel regioselektiv reduziert. - Wenn das Secodicarbonsäureanhydrid in der Reaktion mit C2–3-Alkansäureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel erhalten wird, kann die Reduktion ohne Isolierung des erhaltenen Secodicarbonsäureanhydrids durchgeführt werden durch Umsetzung mit einer Lösung eines komplexen Alkalimetallhydrids, das in einem inerten Lösungsmittel aufgelöst ist.
- Der erste Schritt des erfindungsgemässen Verfahrens wird vorzugsweise durch Auflösen der Secodicarbonsäure in Tetrahydrofuran und, nach Zugabe von Essigsäure, Erwärmen der Reaktionsmischung unter Rückfluss bis zur Vervollständigung der Reaktion, Abdampfen des Tetrahydrofurans und Kristallisation des erhaltenen Secodicarbonsäureanhydrids aus Diisopropylether durchgeführt. Anstelle von Acetanhydrid kann in dieser Reaktion auch Propionsäureanhydrid oder Dicyclohexylcarbodiimid verwendet werden. Im Fall der Verwendung des letztgenannten Reaktanden kann der Dicyclohexylharnstoff, der während der Reaktion gebildet wird, vor der Aufarbeitung durch Filtration aus der Reaktionsmischung abgetrennt werden.
- Der zweite Schritt wird vorzugsweise durch Auflösen des kristallinen Secodicarbonsäureanhydrids in Tetrahydrofuran, Abkühlen auf –5°C und Zugabe einer Lösung von Natriumborhydrid in trockenen Dimethylformamid über einen Zeitraum von 2 Stunden bei 0 bis –5°C durchgeführt. Die Reaktionsmischung wird bei 0 bis –5°C gerührt, bis die Reaktion beendet ist, was durch Dünnschichtchromatografie überprüft wird, und dann werden 10% Schwefelsäurelösung innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten zu der Lösung zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb von 10°C gehalten wird. Dann wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und die Ausfällung der gewünschten Verbindung durch Zugabe weiterer Schwefelsäurelösung vervollständigt. Der Niederschlag wird abfiltriert, bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet. Anstelle von Natriumborhydrid kann als komplexes Alkalimetallhydrid-Reduktionsmittel auch Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumtri-tert-butoxyaluminiumhydrid oder Lithiumtriethylborhydrid verwendet werden.
- Das erfindungsgemässe Verfahren kann auch in der folgenden Weise durchgeführt werden:
Die Secodicarbonsäure wird in Tetrahydrofuran aufgelöst, und nach Zugabe von Acetanhydrid wird die Reaktionsmischung bis zur Beendigung der Reaktion unter Rückfluss erwärmt, dann auf –5°C abgekühlt, und eine Lösung von Natriumborhydrid in trockenem Dimethylformamid wird innerhalb eines Zeitraums von 2 Stunden bei 0 bis –5°C zugegeben. Die Mischung wird bis zur Beendigung der Reaktion gerührt, was durch Dünnschichtchromatografie überprüft wird. Dann werden 10% Schwefelsäurelösung über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb von 10°C gehalten wird. Danach wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und die Ausfällung der gewünschten Verbindung durch Zugabe weiterer Schwefelsäurelösung vervollständigt. Der Niederschlag wird abfiltriert, bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet. - Die Reinigung des Rohmaterials wird durch Auflösen in einem Alkan-, Alkohol-, Keton-, Ester-, Nitril- oder Etherlösungsmittel, Behandlung mit Aktivkohle, Filtrieren und Abfiltrieren des nach Einengung des Filtrats erhaltenen Produkts durchgeführt. Eine andere Möglichkeit ist, dass das Rohmaterial in einem oben genannten Lösungsmittel aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit Wasser vermischt und das gereinigte Produkt mit oder ohne Einengung erhalten wird. Auf diese Weise beträgt die Ausbeute an Oxandrolon etwa 80%.
- Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden nichtbeschränkenden Beispiele detailliert dargestellt.
- BEISPIEL 1
- Synthese von 17β-Hydroxy-17α-methyl-2-oxa-5α-androstan-1,3-dion
- Zu einer gerührten Aufschlämmung von 10 g (29,5 mmol) 17β-Hydroxy-17α-methyl-1,3-seco-2-nor-5α-androstan-1,3-disäure in 50 ml Tetrahydrofuran wurden 5,6 ml Acetanhydrid zugegeben. Nach 3-stündigem Rückfluss wurde die Beendigung der Reaktion mittels Dünnschichtchromatografie überprüft. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung auf ein Volumen von 15 ml unter reduziertem Druck eingeengt, und dann wurden 50 ml Diisopropylether zugegeben. Die Kristallsuspension wurde erneut auf ein Volumen von 15 ml eingeengt und dann auf 5–10°C abgekühlt und bei dieser Temperatur für 2 Stunden gehalten. Die Kristalle wurden abfiltriert, bei 10°C mit Diisopropylether gewaschen und bei 40°C im Vakuum getrocknet, bis das Gewicht konstant blieb, wodurch 8,9 g (94%) der Titelverbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt: 184–189°C.
- BEISPIEL 2
- Synthese von 17β-Hydroxy-17α-methyl-2-oxa-5α-androstan-1,3-dion
- Zu einer gerührten Lösung von 5 g (14,8 mmol) 17β-Hydroxy-17αmethyl-1,3-seco-2-nor-5α-androstan-1,3-disäure in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 2,1 ml (16,1 mmol) Propionsäureanhydrid hinzugegeben. Die Mischung wurde für 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt und dann mittels Dünnschichtchromatografie überprüft. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung eingeengt und der Rückstand aus Diisopropylether umkristallisiert, wodurch 4,3 g (90,9%) Der Titelverbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt: 188–190°C.
- BEISPIEL 3
- Synthese von 17β-Hydroxy-17α-methyl-2-oxa-5α-androstan-1,3-dion
- Zu einer gerührten Lösung von 5 g (14,8 mmol) 17β-Hydroxy-17αmethyl-1,3-seco-2-nor-5α-androstan-1,3-disäure in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 3,2 g (15,5 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Die Mischung wurde für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mittels Dünnschichtchromatografie überprüft. Nach Beendigung der Reaktion wurden die ausgefällten Kristalle abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde aus Diisopropylether umkristallisiert, wodurch 4,4 g (93%) der Titelverbindung erhalten wurden. Schmelzpunkts 188–190°C.
- BEISPIEL 4
- Synthese von 17β-Hydroxy-17α-methyl-2-oxa-5α-androstan-3-on
- (Reduktion mit Natriumborhydrid)
- Eine Lösung von 8,5 g (26,5 mmol) 17β-Hydroxy-17α-methyl-2-oxa-5αandrostan-1,3-dion in 170 ml Dimethylformamid wurde auf 0–5°C abgekühlt. 1,04 g (27,5 mmol) Natriumborhydrid wurden in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 15 Minuten zu der Reaktionsmischung zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb von 10°C gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde die Mischung bei 5–10°C für 15 Minuten gerührt und dann mittels Dünnschichtchromatografie überprüft. Nach Beendigung der Reaktion wurden über einen Zeitraum von 15 Minuten 70 ml (71,4 mmol) 10%-ige Schwefelsäure zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, wobei die Temperatur unter 20°C gehalten wurde. Nach der Zugabe der Schwefelsäure begann das Produkt zu kristallisieren. Nach Zugabe von 1.000 ml Wasser wurde die Reaktionsmischung für 30 Minuten gerührt, die ausgefällten Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet, bis das Gewicht konstant blieb, wodurch 6,1 g (75,2%) der rohen Titelverbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt: 235–239°C.
- BEISPIEL 5
- Synthese von 17β-Hydroxy-17α-methyl-2-oxa-5α-androstan-3-on
- (Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid)
- 0,6 g (15,8 mmol) Lithiumaluminiumhydrid wurden zu 60 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben und die Mischung wurde auf –60°C abgekühlt. 5 g (15,6 mmol) Secodicarbonsäureanhydrid in 40 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten zu der Mischung zugegeben, wobei die Temperatur bei –55 + 5°C gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde die Mischung innerhalb von 1 Stunde auf 0°C erwärmt, für 10 Minuten gerührt und mittels Dünnschichtchromatografie überprüft. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung auf –15°C abgekühlt und dann wurden 30 ml 10%-ige Salzsäure zugegeben. Dann wurde die Mischung mit 300 ml Wasser verdünnt und nach 30-minütigem Rühren wurden die ausgefällten Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet, bis das Gewicht konstant blieb, wodurch 3,0 g (62,7%) der rohen Titelverbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt: 235–239°C.
- BEISPIEL 6
- Synthese von 17β-Hydroxy-17α-methyl-2-oxa-5α-androstan-3-on
- (Reduktion mit Lithiumtri-tert-butoxyaluminiumhydrid)
- 8,04 g (31,6 mmol) Lithiumtri-tert-butoxyaluminiumhydrid wurden zu 100 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben und die Mischung wurde auf –15°C abgekühlt. 5 g (15,6 mmol) Secodicarbonsäureanhydrid in 40 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten zu der Mischung zugegeben, wobei die Temperatur bei –10 + 5°C gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde die Mischung innerhalb von 1 Stunde auf 0°C erwärmt und mittels Dünnschichtchromatografie überprüft. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung auf –15°C abgekühlt und dann wurden 60 ml 10%-ige Salzsäure zugegeben. Dann wurde die Mischung mit 450 ml Wasser verdünnt und nach 30-minütigem Rühren wurden die ausgefällten Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet, bis das Gewicht konstant blieb, wodurch 2,9 g (60,6) der rohen Titelverbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt: 234–237°C.
- BEISPIEL 7
- Synthese von 17β-Hydroxy-17α-methyl-2-oxa-5α-androstan-3-on
- (Reduktion mit Lithiumtriethylborhydrid
- 31,6 ml (3,35 g, 31,6 mmol) 1 M Lithiumtriethylborhydrid in Tetrahydrofuran wurden zu 100 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben und die Mischung wurde auf –60°C abgekühlt. 5 g (15,6 mmol) Secodicarbonsäureanhydrid in 40 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten zu der Mischung zugegeben, wobei die Temperatur bei –55 + 5°C gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde die Mischung innerhalb von 1 Stunde auf 0°C erwärmt, für 10 Minuten gerührt und mittels Dünnschichtchromatografie überprüft. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung auf –15°C abgekühlt und dann wurden 60 ml 10%-ige Salzsäure zugegeben. Dann wurde die Mischung mit 450 ml Wasser verdünnt und nach 30-minütigem Rühren wurden die ausgefällten Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet, bis das Gewicht konstant blieb, wodurch 2,85 g (59,7%) der rohen Titelverbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt: 234–236°C.
- BEISPIEL 8
- Synthese von Secodicarbonsäureanhydrid und dessen Reduktion ohne Isolierung mit Natriumborhydrid
- 250 g (0,74 mol) Secodicarbonsäure wurden in 2% trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst und dann wurden 90 ml (97,2 g, 0,95 mol) Acetanhydrid zugegeben. Die Mischung wurde für 1,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt und dann mittels Dünnschichtchromatografie überprüft. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung auf –10°C abgekühlt und 60 g (1,59 mol) Natriumborhydrid in 2,0 l Dimethylformamid wurden über einen Zeitraum von 2 Stunden zugegeben, wobei die Temperatur bei 0 bis –10°C gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde die Mischung für 15 Minuten bei 0 bis –5°C gerührt und dann wurde 1 l 10%-ige Schwefelsäurelösung über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben. Während der Zugabe der Schwefelsäure wurde die Temperatur unter Kühlen bei 10°C gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung in einen 20 l-Reaktionskessel gegossen, der mit einem Rührer ausgestattet und mit 1 l Wasser ausgespült war, dann wurde eine Mischung aus 61 ml konzentrierter Schwefelsäure und 12 l Wasser zugegeben, wobei die Temperatur bei 15–20°C gehalten wurde. Während der Zugabe fiel rohes Oxandrolon aus der Mischung aus. Nach der Zugabe wurde der pH-Wert überprüft (pH = 1,5 + 0,5). Nach 20-minütigem Rühren wurden die ausgefällten Kristalle abfiltriert, mit 2 l Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet bis das Gewicht konstant blieb, wodurch 194,5 g rohes Oxandrolon erhalten wurden.
- Das rohe Oxandrolon wurde in einer Mischung aus 4,9 l Ethanol und 16,3 ml Triethylamin bei Rückflusstemperatur aufgelöst, mit 9,7 g Aktivkohle behandelt, die Aktivkohle wurde mit 240 ml Ethanol gewaschen und das Filtrat wurde auf ein Volumen von 500 ml eingeengt. Die Kristallsuspension wurde auf 5°C abgekühlt und für 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, dann filtriert und mit 240 ml Ethanol, das auf 0°C abgekühlt war, gewaschen. Das feuchte Material wurde bei 50°C bis zu einem Gewichtsverlust von 0,5% getrocknet, wodurch 183,2 g (80,9%) Oxandrolon erhalten wurden. Schmelzpunkt: 235–239°C.
- BEISPIEL 9
- Synthese von Secodicarbonsäureanhydrid mit Propionsäureanhydrid und dessen Reduktion ohne Isolierung mit Natriumborhydrid
- 25 g (0,074 mol) Secodicarbonsäureanhydrid wurden in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst und 12,24 ml (12,36 g, 0,095 mol) Propionsäureanhydrid wurden zugegeben. Die Mischung wurde für 1,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt und dann mittels Dünnschichtchromatografie überprüft. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung auf –10°C abgekühlt und 6 g (0,159 mol) Natriumborhydrid in 200 ml Dimethylformamid wurden über einen Zeitraum von 2 Stunden zugegeben, wobei die Temperatur bei 0 bis –10°C gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde die Mischung für 15 Minuten bei 0 bis –5°C gerührt und dann wurden 100 ml 10%-ige Schwefelsäurelösung über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben. Während der Zugabe der Schwefelsäure wurde die Temperatur unter Kühlen bei 10°C gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung in einen 2 l-Reaktionskessel gegossen, der mit einem Rührer ausgestattet und mit 100 ml Wasser ausgespült war. Dann wurde eine Mischung aus 6,1 ml konzentrierter Schwefelsäure und 1,2 l Wasser zugegeben (wobei die Temperatur bei 15–20°C gehalten wurde). Während der Zugabe fiel rohes Oxandrolon aus der Mischung aus. Nach der Zugabe wurde der pH-Wert überprüft (pH = 1,5 + 0,5). Nach 20-minütigem Rühren wurden die ausgefällten Kristalle abfiltriert, mit 200 ml Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet bis das Gewicht konstant blieb, wodurch 19,4 g rohes Oxandrolon erhalten wurden.
- Das rohe Oxandrolon wurde in einer Mischung aus 490 ml Ethanol und 1,63 ml Triethylamin bei Rückflusstemperatur aufgelöst, mit 1,0 g Aktivkohle behandelt, die Aktivkohle wurde mit 24 ml Ethanol gewaschen und das Filtrat wurde auf ein Volumen von 50 ml eingeengt. Die Kristallsuspension wurde auf 5°C abgekühlt und für 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, dann filtriert und mit 24 ml Ethanol, das auf 0°C abgekühlt war, gewaschen. Das feuchte Material wurde bei 50°C bis zu einem Gewichtsverlust von 0,5% getrocknet, wodurch 18,3 g (80,8%) Oxandrolon erhalten wurden. Schmelzpunkt: 235–239°C.
- BEISPIEL 10
- Umkristallisation von Oxandrolon aus Isopropanol
- 5,0 g rohes Oxandrolon wurden aus Isopropanol, das 0,5% Triethylamin enthielt, durch Auflösen bei Rückflusstemperatur umkristallisiert, wodurch 4,7 g (94%) reines Oxandrolon erhalten wurden. Schmelzpunkt: 240–242°C.
- BEISPIEL 11
- Umkristallisation von Oxandrolon aus einer Mischung aus Ethanol und Wasser
- 5,0 g rohes Oxandrolon wurden in 100 ml Ethanol bei Rückflusstemperatur aufgelöst und dann wurden 100 ml Wasser, das 1% Triethylamin enthielt, zugegeben. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, wodurch 4,8 g (96%) reines Oxandro-lon erhalten wurden. Schmelzpunkt: 237–239°C.
Claims (7)
- Neues Verfahren zur Synthese von 17β-Hydroxy-17α-methyl-2-oxa-5α-androstan-3-on der Formel (I):gekennzeichnet durch Umwandlung der 17β-Hydroxy-17α-methyl-1,3-seco-2-nor-5α-androstan-1,3-disäure der Formel (III):
in ein ringgeschlossenes 17β-Hydroxy-17α-methyl-1,3-seco-2-nor-5α-androstan-1,3-disäureanhydrid der Formel (II):
in einem inerten Lösungsmittel mit einem C2–3-Alkansäureanhydrid oder einem substituierten Carbodiimid der Formel R1-N=C=N-R2-, worin R1 und R2 unabhängig voneinander eine C1–6-Alkylgruppe, eine C1–6-Alkylgruppe, die durch eine tertiäre oder quaternäre Aminogruppe oder 1–3 Phenylgruppen substituiert ist, eine C5–6-Cycloalkylgruppe, eine durch 1–3 Methoxy-, tertiäres Amino-, Nitro-, C1–4-Alkylgruppen oder 1–3 Halogenatome substituierte Arylgruppe darstellen, und dessen regioselektive Reduktion durch ein komplexes Alkalimetallhydrid in einem inerten Lösungsmittel.
- Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung mit Essigsäureanhydrid oder mit Propionsäureanhydrid oder mit Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt wird.
- Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung in trockenem Tetrahydrofuran durchgeführt wird.
- Verfahren gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit Natriumborhydrid oder mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit Lithiumtri-tert-butoxyaluminohydrid oder mit Lithiumtriethylborhydrid durchgeführt wird.
- Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion in trockenem Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid durchgeführt wird.
- Verfahren gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion von 17β-Hydroxy-17α-methyl-1,3-seco-2-nor-5α-androstan-1,3-disäureanhydrid der Formel (II), das in der Cyclisierung gebildet wird, ohne Isolierung durchgeführt wird.
- 17β-Hydroxy-17α-methyl-1,3-seco-2-nor-5α-androstan-1,3-disäureanhydrid der Formel (II).
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