DE2950436A1

DE2950436A1 - 1 alpha -aethyl-1 beta - eckige klammer auf 2'-(methoxycarbonyl)-aethyl eckige klammer zu -9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12b -octahydroindolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu chinolizinderivate, verfahren zur herstellung derselben bzw. von 10-bromvincamin und 10-brom-14-epivincamin, erstere enthaltende arzneimittel sowie 1-aethyl-1- eckige klammer auf 2'- (acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-aethyl eckige klammer zu -9-brom-1,2,3,4,6,7- hexahydro-12h-indolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu chinolizin-5- iumperchlorat und 1-aethyl-1- eckige klammer auf 2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)- aethyl eckige klammer zu -9-brom-1,2,3,4, 6,7-hexahydro-12h-indolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu chinolizin- 5-iumperchlorat

Info

Publication number: DE2950436A1
Application number: DE19792950436
Authority: DE
Inventors: Lajos Dancsi; Zsuzsanna Gyulai; Gyoergy Dr Kalaus; Egon Dr Karpati; Tibor Dr Keve; Lajos Dr Szabo; Csaba Dr Szantay; Laszlo Dr Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1978-12-15
Filing date: 1979-12-14
Publication date: 1980-07-10
Also published as: FR2444037A1; ES486799A1; CH658059A5; FR2444037B1; HU177732B; JPS5583784A; GB2039900A

Description

Die Erfindung betrifft neue 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]-chinolizinderivate einschließlich ihrer

Säureadditionssalze, ein neues Verfahren zur Herstellung derselben und der 10-Bromvincamine 10-Bromvincamin und 10-Brom-14-epivincamin einschließlich ihrer Säureadditionssalze, erstere enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit Wirkungen auf den Blutkreislauf und das Zentralnervensystem, sowie die neue Zwischenprodukte darstellenden 1-Äthyl-1-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat und 1-Äthyl-1-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat.

Das 10-Bromvincamin und seine epimere Form 10-Brom-14-epivincamin sind bekannte therapeutisch wirksame Verbindungen, welche die geistige Leistungsfähigkeit und Frische steigernde, also die Vigilanz erhöhende und psychostimulierende Wirkungen zeigen.

In der deutschen Offenlegungsschrift 2 458 164 sind am A-Ring in beliebiger Stellung durch Halogenatome, Hydroxygruppen, Alkyl- oder Methoxyreste substituierte Vincaminderivate beschrieben. Obwohl das 10-Bromderivat unter deren Ansprüche fällt, sind für seine Herstellung in dieser Druckschrift keine tatsächlichen Angaben gemacht.

In der belgischen Patentschrift 862 019 sind als Auswahlerfindung das 10-Bromvincamin und seine epimere Form 10-Brom-14-epivincamin sowie ein von der Bromierung von Vincadifformin ausgehendes mehrstufiges Herstellungsverfahren beansprucht.

Da das in diesem Verfahren als Ausgangsstoff einzusetzende native Vincadifformin nur in begrenzten Mengen zur Verfügung steht und dieses Verfahren schwer trennbare

Produktgemische, insbesondere Gemische von isomeren Verbindungen, liefert, ist es wünschenswert, ein von synthetisch leicht herstellbaren Ausgangsstoffen ausgehendes neues Verfahren zur Herstellung von 10-Bromderivaten des Vincamines zu haben.

Auch ist es wünschenswert, dabei andere Verbindungen mit überlegenen pharmakologischen Wirkungen zu schaffen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile des Standes der Technik neue Octahydroindolochinolizinderivate, ein neues Verfahren zur Herstellung derselben beziehungsweise von 10-Bromvincamin und 10-Brom-14-epivincamin einschließlich ihrer Salze, für welches synthetisch leicht herstellbare Ausgangsstoffe verwendet werden können, welches einfach durchführbar und gut reproduzierbar ist und durch welches hohe Produktausbeuten bei einfacher Isolierbarkeit der einzelnen Produkte erzielt werden können, erstere enthaltende Arzneimittel sowie neue Zwischenprodukte für das neue Verfahren zu schaffen.

Durch die Erfindung wurde das Obige überraschenderweise erreicht.

So wurde überraschenderweise festgestellt, daß zur Herstellung von 10-Bromvincamin und 10-Brom-14-epivincamin sich das aus der bekannten Verbindung 1-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat, welches zum Beispiel nach dem Verfahren von E. Wenkert und B. Wickberg (J. Am. Chem. Soc. 87 [1965], 1 580) hergestellt worden sein kann, durch Bromieren leicht erhältliche 9-Bromderivat 1-Äthyl-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat der Formel

III

als Ausgangsstoff sehr gut eignet. Durch Umsetzen der aus diesem Salz freigesetzten Base mit 2-Acetoxyacrylsäuremethylester und Behandeln des Reaktionsproduktes mit Überchlorsäure wird 1-Äthyl-1-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat erhalten, welches dann in beliebiger Reihenfolge zum entsprechenden Octahydroindolochinolizinderivat, welches überlegene pharmakologische Wirkungen hat, reduziert und desacetyliert werden kann. Gegebenenfalls kann dann das so erhaltene 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin, gegebenenfalls nach Abtrennung der gegebenenfalls ebenfalls entstandenen stereoisomeren Verbindung 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin, durch Oxydation in die Endprodukte 9-Bromvincamin und 9-Brom-14-epivincamin überführt werden. Diese Reaktionsfolge kann einfach und gut reproduzierbar durchgeführt werden und die in Form von Isomerengemischen erhaltenen Produkte können ebenfalls einfach, zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation, getrennt werden.

Gegenstand der Erfindung sind 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinderivate der allgemeinen Formel I,

worin

R für Wasserstoff oder einen Acetylrest steht,

sowie ihre Säureadditionssalze. Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der Formel

VI

(Formel I mit R = Acetylrest)

sowie 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der Formel VIIa

(Formel I mit R = Wasserstoff) und 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der Formel VIIb

(Formel I mit R = Wasserstoff)

einschließlich ihrer Säureadditionssalze hervorzuheben.

Ferner ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I beziehungsweise von 10-Bromvincamin (9-Bromvincamin) der Formel

IIa

und von 10-Brom-14-epivincamin (9-Brom-14-epivincamin) der Formel IIb

sowie deren Säureadditionssalzen, welches dadurch gekenn- zeichnet ist, daß die aus 1-Äthyl-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat der Formel III

freigesetzte Base mit 2-Acetoxyacrylsäuremethylester der Formel IV

zur Umsetzung gebracht und das Reaktionsprodukt mit Überchlorsäure zu 1-Äthyl-1-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat der Formel

V

umgesetzt wird, worauf

a) das erhaltene 1-Äthyl-1-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat der Formel V zu einem das Isomer 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der Formel

VI

(Formel I mit R = Acetylrest)

neben dem Isomer 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der Formel

VI'

(Formel I mit R = Acetylrest)

enthaltenden Isomerengemisch reduziert wird und gegebenenfalls das letztere, gegebenenfalls nach seiner Überführung in ein Isomerengemisch von entsprechenden Säureadditionssalzen, in seine Bestandteile gespalten wird, gegebenenfalls das in überwiegender Menge erhaltene Isomer 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der Formel VI, gegebenenfalls nach seiner Überführung in ein Säureadditionssalz, zum 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der Formel

VIIa

(Formel I mit R = Wasserstoff)

desacetyliert wird und gegebenenfalls das letztere, gegebenenfalls nach seiner Überführung in ein Säureadditionssalz, oxydiert wird oder

b) das erhaltene 1-Äthyl-1-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat der Formel V zunächst zum 1-Äthyl-1-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat der Formel

VIII

desacetyliert wird und das letztere zu den Isomeren 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der Formel VIIa

(Formel I mit R = Wasserstoff)

reduziert wird und gegebenenfalls diese beiden Isomere, gegebenenfalls nach ihrer Überführung in Säureadditionssalze, voneinander getrennt werden und gegebenenfalls das Isomer 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der Formel VIIa, gegebenenfalls nach seiner Überführung in ein Säureadditionssalz, oxydiert wird,

und das beziehungsweise die erhaltene(n) 10-Bromvincamin der Formel IIa und/oder 10-Brom-14-epivincamin der

Formel IIb in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt wird beziehungsweise werden und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise das erhaltene 10-Brom-14-epivincamin der Formel IIb durch Epimerisieren in das 10-Bromvincamin der Formel IIa überführt und/oder das beziehungsweise die erhaltene(n) 10-Bromvincamin der Formel IIa und/oder 10-Brom-14-epivincamin der Formel IIb in [ein] Säureadditionssalz(e) überführt oder das beziehungsweise die erhaltene(n) Säureadditionssalz(e) des 10-Bromvincamines der Formel IIa und/oder 10-Brom-14-epivincamines der Formel IIb in das entsprechende freie 10-Bromvincamin der Formel IIa und/oder 10-Brom-14-epivincamin der Formel IIb oder in [ein] andere[s] Salz(e) überführt wird beziehungsweise werden.

Vorteilhaft kann die Reduktion des 1-Äthyl-1-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorates der Formel V beziehungsweise 1-Äthyl-1-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorates der Formel VIII mit komplexen Metallhydriden, insbesondere Natriumborhydrid, durchgeführt werden. Bevorzugt ist auch die Verwendung von Ameisensäure, Triäthylammoniumformiat oder Zink und Essigsäure zu diesem Zweck.

Es ist auch vorteilhaft, das Desacetylieren des 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizines der Formel VI beziehungsweise 1-Äthyl-1-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorates der Formel V mit Mineralsäuren, vorzugsweise Salzsäure, oder Alkalimetallalkoholaten, vorzugsweise Natriummethylat, durchzuführen. Zweckmäßig wird in Gegenwart von organischen

Lösungsmitteln, vorzugsweise niederen aliphatischen Alkoholen, gearbeitet. Besonders bevorzugt wird das Desacetylieren mit Chlorwasserstoff in Methanol oder mit Natriummethylat durchgeführt.

Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zweckmäßig wie folgt vorgegangen.

In Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wird aus dem 1-Äthyl-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat der Formel III die entsprechende Base 1-Äthyl-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin freigesetzt und diese mit dem 2-Acetoxyacrylsäuremethylester der Formel IV umgesetzt. Als organische Lösungsmittel werden vorzugsweise Chlorkohlenwasserstoffe eingesetzt. Das erhaltene Reaktionsprodukt 1-Äthyl-1-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat der Formel V kann zum Beispiel durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch isoliert und erforderlichenfalls durch Verreiben mit einem organischen Lösungsmittel und/oder durch Umkristallisieren gereinigt werden.

Nach der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird dann die erhaltene Verbindung 1-Äthyl-1-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat der Formel V zunächst reduziert und dann gegebenenfalls desacetyliert.

Nach der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden diese 2 Stufen in vertauschter Reihenfolge durchgeführt, das heißt das 1-Äthyl-1-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat der Formel V zunächst desacetyliert und dann das Desacetylierungsprodukt 1-Äthyl-1-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat der Formel VIII durch Reduktion in die entsprechenden isomeren Octahydroverbindungen 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der Formel VIIa und 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der Formel VIIb überführt.

Das Reduktionsprodukt wird in Form eines Isomerengemisches erhalten. Bei Durchführung der Reduktion vor dem Desacetylieren wird bei der Reduktion überwiegend die cis-isomere Verbindung 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der Formel VI erhalten, deren Abtrennung von der in geringer Menge entstandenen entsprechenden trans-isomeren Verbindung 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin dann zum Beispiel durch fraktioniertes Kristallisieren oder durch Chromatographieren erfolgen kann. Das so erhaltene 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der Formel VI wird dann gegebenenfalls durch Desacetylieren in die cis-Verbindung 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der Formel VIIa überführt. Wenn aber zunächst das Desacetylieren des 1-Äthyl-1-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorates der Formel V durchgeführt und dann das erhaltene 1-Äthyl-1-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat der Formel VIII reduziert wird, dann werden als Reduktionsprodukte die cis- beziehungsweise trans-isomeren Octahydroverbindungen 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der Formel VIIa und 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der Formel VIIb in etwa gleichen Mengen erhalten. Die Trennung der einzelnen isomeren Verbindungen kann auch in diesem Fall durch fraktioniertes Kristallisieren oder durch Chromatographieren erfolgen.

Gegebenenfalls kann dann das so erhaltene 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der Formel VIIa durch Oxydation in die gewünschten Endprodukte 10-Bromvincamin der Formel IIa beziehungsweise 10-Brom-14-epivincamin der Formel IIb überführt werden. Diese Oxydation kann vorteilhaft mit auf Kieselgur (Celite) als Trägermaterial aufgebrachtem Silbercarbonat oder Silberoxyd oder mit Mangandioxyd [Mangan(IV)-oxyd] als Oxydationsmittel in organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Zweckmäßig wird als Lösungsmittel Benzol oder ein Benzolhomologes verwendet. Bei Verwendung von Toluol oder Xylol als Lösungsmittel entsteht als Oxydationsprodukt vorwiegend das 10-Bromvincamin der Formel IIa, während bei Verwendung von Benzol als Lösungsmittel vorwiegend das 10-Brom-14-epivincamin der Formel IIb als Oxydationsprodukt erhalten wird.

Das gegebenenfalls erfolgende Epimerisieren des 10-Brom-14-epivincamines der Formel IIb zum 10-Bromvincamin der Formel IIa kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Vorteilhaft wird es durch Behandlung mit einem Alkalimetallalkoholat bewerkstelligt.

Auch das gegebenenfalls erfolgende Überführen dieser Endprodukte in Säureadditionssalze kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Dasselbe gilt für das gegebenenfalls erfolgende Überführen der Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln VI, VIIa beziehungsweise VIIb in Säureadditionssalze.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln, enthalten, vorgesehen. Diese haben nämlich wie bereits erwähnt überlegene pharmakologische Wirkungen, insbesondere auf den Blutkreislauf und das Zentralnervensystem. Beispielsweise haben sie speziell vorteilhafte blutgefäßerweiternde Wirkungen und Wirkungen gegen Gehirnhypoxie.

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die der Formeln VI, VIIa und VIIb auch neue Zwischenprodukte zur Herstellung von 10-Bromvincamin und 10-Bromvincamin-14-epivincamin durch das erfindungsgemäße Verfahren.

Außerdem sind Gegenstand der Erfindung die ebenfalls neue Zwischenprodukte zur Herstellung von 10-Bromvincamin und 10-Bromvincamin-14-epivincamin durch das erfindungsgemäße Verfahren darstellenden 1-Äthyl-1-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat der Formel V und 1-Äthyl-1-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat der Formel VIII.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

1-Äthyl-1-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat

(Formel V)

Es wurden 5,0 g (11,6 Millimol) 1-Äthyl-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat (Formel III) in 50 cm³ Dichlormethan suspendiert und die Suspension wurde mit 30 cm³ Wasser und 10 cm³ einer 2 n Natriumhydroxydlösung versetzt und 10 Minuten geschüttelt. Dann wurde die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit noch 10 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde mit 10 cm³ 2-Acetoxyacrylsäuremethylester (Formel IV) versetzt und das Gemisch wurde in einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur 72 Stunden lang stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert, der Rückstand wurde 3-mal mit je 50 cm³ Petroläther verrieben, der Petroläther wurde abdekantiert, der honigartige Rückstand wurde in wenig heißem Methanol gelöst und die Lösung wurde mit einer 70%-igen wäßrigen Überchlorsäurelösung auf einen pH-Wert von 6 angesäuert. Nach der Zugabe von Äther schied sich ein öliger Teil aus dem Reaktionsgemisch aus. Dieser ölige Teil wurde abgetrennt und mit trockenem Äther verrieben, worauf sich gelbe Kristalle abschieden, welche dann abfiltriert und getrocknet wurden. So wurden 4,1 g (61,5 % der Theorie) 1-Äthyl-1-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 122°C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol erhöhte sich der Schmelzpunkt des Produktes auf 198 bis 200°C.

Analyse:

Für C[tief]23H[tief]28N[tief]2O[tief]8ClBr (Molekulargewicht: 575,85)

berechnet: C = 47,97 %, H = 4,90 %, N = 4,86 %;

gefunden: C = 47,85 %, H = 4,66 %, N = 5,00 %.

Ultrarotspektrum

(in Kaliumbromid): 3 320 cm[hoch]-1 (Indol - N - H),

1 770 cm[hoch]-1 (<Formel> = O) und

1 610 cm[hoch]-1 (<Formel> = <Formel>).

Das als Ausgangssubstanz verwendete 1-Äthyl-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat (Formel III) ist wie folgt beschrieben erhalten worden.

Es wurden 60,0 g (170 Millimol) 1-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat in 600 cm³ Dichlormethan suspendiert und die Suspension wurde mit 350 cm³ Wasser und 125 cm³ einer 2 n Natriumhydroxydlösung versetzt und 10 Minuten lang geschüttelt. Dann wurde die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit 125 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 cm³ Methanol gelöst und durch Zugabe von bei 0°C mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigtem Methanol auf einen pH-Wert von 4 angesäuert. Das Methanol wurde unter Vakuum abdestilliert, das als Rückstand erhaltene Hydrochloridsalz wurde in 350 cm³ Eisessig gelöst und mit 25 cm³ Methanol versetzt und dieser Lösung wurde bei Raumtemperatur unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln eine Lösung von 11 cm³ (219 Millimol) Brom in 150 cm³ Eisessig zugetropft. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch noch 1/2 Stunde gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann bis zum Absetzen des Niederschlages stehengelassen und die flüssige Phase wurde abdekantiert. Der Rückstand wurde in 150 cm³ heißem Methanol gelöst und die Lösung wurde mit 14,64 cm³ Überchlorsäure versetzt und zum Kristallisieren stehengelassen. Nach dem Abkühlen wurde das auskristallisierte Salz abfiltriert, mit Methanol und anschließend mit wenig Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 45,1 g rohes 1-Äthyl-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchloratprodukt als zweiter Produktanfall erhalten. Dieser zweite Produktanfall zeigte dieselben chemischen und physikalischen Eigenschaften wie der obige erste Produktanfall und konnte daher mit ihm vereinigt werden. Somit betrug die Gesamtausbeute 63,3 g (86,2 % der Theorie) 1-Äthyl-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 220°C. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhöhte sich der Schmelzpunkt dieses Produktes auf 239 bis 240°C.

Analyse:

Für C[tief]17H[tief]20N[tief]2O[tief]4ClBr (Molekulargewicht: 431,72)

berechnet: C = 47,30 %, H = 4,67 %, N = 6,49 %;

gefunden: C = 47,15 %, H = 4,42 %, N = 6,73 %.

Ultrarotspektrum

(in Kaliumbromid): 3 270 cm[hoch]-1 (Indol - N - H) und

1 630 cm[hoch]-1 (<Formel> = <Formel>).

Beispiel 2

1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin

(Formel VI)

Es wurde 1,0 g (1,74 Millimol) wie im Beispiel 1 beschrieben erhaltenes 1-Äthyl-1-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat (Formel V) in 25 cm³ Methanol suspendiert und die Suspension wurde unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln auf 0°C abgekühlt und mit 0,7 g (18,6 Millimol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen versetzt. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde gerührt beziehungsweise geschüttelt, dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von 6 angesäuert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 30 cm³ Wasser versetzt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 10 alkalisch gemacht. Die wäßrig-alkalische Lösung wurde mit 20, 15 beziehungsweise 10 cm³ Dichlormethan extrahiert und die organischen Phasen wurden ver- einigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Als Rückstand wurde ein Gemisch der cis- und trans-Isomere 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin erhalten. Dieses Isomerengemisch wurde durch Kristallisieren in die beiden Bestandteile gespalten. Die cis-Verbindung 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser kristallisiert, gewaschen und getrocknet. So wurde 0,23 g (27,8 % der Theorie) 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 160°C erhalten.

Analyse:

Für C[tief]23H[tief]29N[tief]2O[tief]4Br (Molekulargewicht: 477,41)

berechnet: C = 57,85 %, H = 6,12 %, N = 5,87 %;

gefunden: C = 57,80 %, H = 5,86 %, N = 5,68 %.

Ultrarotspektrum

(in Kaliumbromid): 3 420 cm[hoch]-1 (Indol - N - H),

1 725 cm[hoch]-1 und

1 745 cm[hoch]-1 (<Formel> = O).

Magnetisches Kernreso-

nanzspektrum

[NMR]

(in Deuterochloroform): kleines Delta = 2,10 (s, 3 H, <Formel>),

3,65 (s, 3 H, <Formel>),

7,22 bis 7,58 (m, 3 H, aromatischer H) und

7,88 (s, 1 H, Indol - N - H).

Das trans-Isomer 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin blieb bei der obigen Kristallisation in der Mutterlauge und konnte aus dieser, falls es gewünscht wurde, nach einer Reinigung isoliert werden.

Das Mengenverhältnis der bei der obigen Reduktion erhaltenen cis- beziehungsweise trans-Isomere

1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin wurde mittels Dünnschichtchromatographie ermittelt [auf einer 20 cm x 20 cm großen und 1,5 mm dicken Silicagelschicht {Merck PF[tief]254+366}, Laufmittel: Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumverhältnis von 10 : 1]. Das Mengenverhältnis dieser cis- und trans-Isomere betrug 4 : 1.

Beispiel 3

1-Äthyl-1-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat

(Formel VIII)

Es wurde 1,0 g (1,74 Millimol) wie im Beispiel 1 beschrieben erhaltenes 1-Äthyl-1-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat (Formel V) in 30 cm³ bei 0°C mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigtem Methanol 3 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde in heißem Methanol gelöst und die Lösung wurde mit einigen Tropfen einer 70%-igen wäßrigen Überchlorsäurelösung versetzt. Die Ausscheidung von Kristallen wurde durch Kratzen der Gefäßwand eingeleitet und durch Stehenlassen des Gemisches in einem Kühlschrank gefördert. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und mit wenig kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. So wurden 0,5 g 1-Äthyl-1-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat (53,9 % der

Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 212°C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhöhte sich der Schmelzpunkt dieses Produktes auf 225 bis 226°C.

Analyse:

Für C[tief]21H[tief]26N[tief]2O[tief]7ClBr (Molekulargewicht: 533,81)

berechnet: C = 47,25 %, H = 4,91 %, N = 5,25 %;

gefunden: C = 47,51 %, H = 4,95 %, N = 5,38 %.

Ultrarotspektrum

(in Kaliumbromid): 3 400 cm[hoch]-1 (Indol - N - H),

1 725 cm[hoch]-1 (<Formel> = O) und

1 595 cm[hoch]-1 (<Formel> = <Formel>).

Beispiel 4

1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin

(Formel VIIa) und

1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin

(Formel VIIb)

Verfahrensweise A)

Es wurde 1,0 g (2,1 Millimol) wie im Beispiel 2 beschrieben erhaltenes 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin (Formel VI) in 30 cm³ bei 0°C mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigtem Methanol 3 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in 30 cm³ eines Gemisches von Aceton und Wasser im Volumverhältnis von 1 : 1 gelöst und die Lösung wurde mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 11 alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wurde mit 30 cm³ Wasser versetzt und dann mit 30, 25 beziehungsweise 20 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, gewaschen und getrocknet. So wurde 0,65 g (71,3 % der Theorie) 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 225°C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 230 bis 231°C.

Analyse:

Für C[tief]21H[tief]27N[tief]2O[tief]3Br (Molekulargewicht: 435,37)

berechnet: C = 57,94 %, H = 6,25 %, N = 6,43 %;

gefunden: C = 57,98 %, H = 6,33 %, N = 6,38 %.

Ultrarotspektrum

(in Kaliumbromid): 3 250 cm[hoch]-1 (Indol - N - H) und

1 740 cm[hoch]-1 (<Formel> = O).

Magnetisches Kernreso-

nanzspektrum

[NMR] (in Hexadeutero-

dimethylsulfoxyd): kleines Delta = 0,98 (t, 3 H, <Formel>),

3,44 (s, 3 H, <Formel>),

6,86 bis 7,56 (m, 3 H, aromatischer H) und

9,91 (s, 1 H, Indol - N - H).

Massenspektrum (m/e): 437, 436, 435, 434, 375, 347, 345, 275, 250, 249 und 154.

Verfahrensweise B)

Es wurden 6,8 g (12,7 Millimol) wie im Beispiel 3 beschrieben erhaltenes 1-Äthyl-1-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat (Formel VIII) in 300 cm³ Methanol suspendiert, die Suspension wurde unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln auf 0°C abgekühlt und mit 4,8 g (0,13 Mol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen versetzt. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann mit einer 5 n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 angesäuert. Das saure Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit 350 cm³ Wasser versetzt und mit einer 40%-igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 11 alkalisch gemacht. Das alkalische Gemisch wurde mit 100, 80 beziehungsweise 60 cm³ Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft. Als Rückstand wurde ein Gemisch des cis-Isomers 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der Formel VIIa und des trans-Isomers 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der Formel VIIb erhalten. Dieses Isomerengemisch wurde durch Kristallisieren in die beiden Bestandteile gespalten. Das cis-Isomer 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der Formel VIIa wurde aus Methanol kristallisiert, gewaschen und getrocknet. So wurden 2,05 g (37 % der Theorie) 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin erhalten. Die Eigenschaften dieses Produktes stimmten mit denen des nach der vorstehenden Verfahrensweise A) erhaltenen 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizines in jeder Hinsicht überein.

Das trans-Isomer 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der Formel VIIb blieb bei der obigen Kristallisation in Form der freien Base in der Mutterlauge und konnte, falls es gewünscht wurde, als Perchlorat isoliert und identifiziert werden.

Das Mengenverhältnis der bei der obigen Reduktion erhaltenen obigen cis- und trans-Isomere wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise ermittelt. In diesem Fall war das Verhältnis 1 : 1.

Die charakteristischen Eigenschaften des trans-Isomers 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Beta-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der Formel VIIb waren wie folgt:

Schmelzpunkt: 248 bis 251°C.

Ultrarotspektrum

(in Kaliumbromid): 3 300 cm[hoch]-1 (Indol - N - H) und

1 742 cm[hoch]-1 (<Formel> = O).

Beispiel 5

10-Bromvincamin

(Formel IIa)

Verfahrensweise A)

Es wurde 1,0 g (2,3 Millimol) wie im Beispiel 4 beschrieben erhaltenes 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin (Formel VIIa) in 50 cm³ heißem Xylol gelöst und die Lösung wurde mit 5,0 g Fétizon-Reagens (auf Kieselgur abgeschiedenem Silbercarbonat) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden lang unter Rühren beziehungsweise Schütteln und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wurde die noch heiße Suspension filtriert und das Filtrat zunächst bei Raumtemperatur und dann in einem Kühlschrank stehengelassen. Das erhaltene Produkt wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. So wurde 0,5 g (50,2 % der Theorie) 10-Bromvincamin mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 213°C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhöhte sich der Schmelzpunkt des Produktes auf 220 bis 221°C.

Analyse:

Für C[tief]21H[tief]25N[tief]2O[tief]3Br (Molekulargewicht: 433,35)

berechnet: C = 58,20 %, H = 5,81 %, N = 6,46 %;

gefunden: C = 58,15 %, H = 5,76 %, N = 6,36 %.

Ultrarotspektrum

(in Kaliumbromid): kleines Ny[tief]max = 1 750 cm[hoch]-1 (<Formel> = O).

Magnetisches Kernreso-

nanzspektrum

[NMR]

(in Deuterochloroform): kleines Delta = 0,88 (t, 3 H, <Formel>),

3,77 (s, 3 H, <Formel>),

6,81 bis 7,65 (m, 3 H, aromatischer H).

Massenspektrum (m/e): 434, 432, 419, 417, 375, 373, 347, 345, 332, 330, 317, 315, 266, 195, 180, 167 und 115.

Verfahrensweise B)

Es wurde 1,0 g (2,3 Millimol) wie im Beispiel 4 beschrieben erhaltenes 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin in 100 cm³ heißem wasserfreien

Toluol gelöst und die Lösung wurde mit 10,0 g auf Kieselgur abgeschiedenem Mangan(IV)-oxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Stunden lang unter Rühren beziehungsweise Schütteln und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann wurde die Suspension heiß filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum auf etwa das halbe Volumen eingeengt und in einem Kühlschrank zum Kristallisieren stehengelassen. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. So wurde 0,4 g (40,2 % der Theorie) 10-Bromvincamin erhalten. Die Eigenschaften dieses Produktes stimmten mit denen des nach der vorstehenden Verfahrensweise A) erhaltenen 10-Bromvincamines überein.

Beispiel 6

10-Brom-14-epivincamin

(Formel IIb)

Es wurde 1,0 g wie im Beispiel 4 beschrieben erhaltenes 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin in 70 cm³ heißem wasserfreien Benzol gelöst und die Lösung wurde mit 3,0 g Fétizon-Reagens versetzt. Das Gemisch wurde 65 Stunden lang unter Rühren beziehungsweise Schütteln und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die heiße Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde nach dem Abkühlen in einem Kühlschrank zum Kristallisieren stehengelassen. Dabei schied sich zunächst 0,3 g nicht umgesetzter Ausgangsstoff ab, welcher abfiltriert wurde. Dann wurde die Mutterlauge eingeengt und zur weiteren Kristallisation in einem Kühlschrank stehengelassen. So wurde 0,15 g (15,1 % der Theorie) 10-Brom-14-epivincamin mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 195°C erhalten. Nach dem

Umkristallisieren aus Methanol erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 205 bis 207°C.

Ultrarotspektrum

(in Kaliumbromid): kleines Ny[tief]max = 1 725 cm[hoch]-1 (<Formel> = O).

Magnetisches Kernreso-

nanzspektrum

[NMR] (in Hexadeutero-

dimethylsulfoxyd): kleines Delta = 3,06 (s, 3 H, <Formel>),

6,88 bis 7,58 (m, 3 H, aromatischer H).

Massenspektrum (m/e): 434, 432, 388, 386, 375, 373, 347, 345, 331, 329, 317, 315, 288, 286, 195, 180, 167, 115 und 55.

Claims

1.) 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinderivate der allgemeinen Formel I,

worin

R für Wasserstoff oder einen Acetylrest steht,

sowie ihre Säureadditionssalze.

2.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 beziehungsweise von 10-Bromvincamin der Formel

IIa

und von 10-Brom-14-epivincamin der Formel IIb sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man die aus 1-Äthyl-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat der Formel III

freigesetzte Base mit 2-Acetoxyacrylsäuremethylester der Formel IV

zur Umsetzung bringt und das Reaktionsprodukt mit Überchlorsäure zu 1-Äthyl-1-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat der Formel

V

umsetzt, worauf man

VI

(Formel I mit R = Acetylrest)

neben dem Isomer 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Beta-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin der Formel

VI'

(Formel I mit R = Acetylrest)

enthaltenden Isomerengemisch reduziert und gegebenenfalls das letztere, gegebenenfalls nach seiner Überführung in ein Isomerengemisch von entsprechenden Säureadditionssalzen, in seine Bestandteile spaltet, gegebenenfalls das in überwiegender Menge erhaltene Isomer 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der Formel VI, gegebenenfalls nach seiner Überführung in ein Säureadditionssalz, zum

1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der Formel VIIa

(Formel I mit R = Wasserstoff)

desacetyliert und gegebenenfalls das letztere, gegebenenfalls nach seiner Überführung in ein Säureadditionssalz, oxydiert oder

VIII

desacetyliert und das letztere zu den Isomeren 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der Formel VIIa

(Formel I mit R = Wasserstoff)

reduziert und gegebenenfalls diese beiden Isomere, gegebenenfalls nach ihrer Überführung in Säureadditionssalze, voneinander trennt und gegebenenfalls das Isomer 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der Formel VIIa, gegebenenfalls nach seiner Überführung in ein Säureadditionssalz, oxydiert,

und das beziehungsweise die erhaltene(n) 10-Bromvincamin der Formel IIa und/oder 10-Brom-14-epivincamin der Formel IIb in an sich bekannter Weise aus dem

Reaktionsgemisch abtrennt und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise das erhaltene 10-Brom-14-epivincamin der Formel IIb durch Epimerisieren in das 10-Bromvincamin der Formel IIa überführt und/oder das beziehungsweise die erhaltene(n) 10-Bromvincamin der Formel IIa und/oder 10-Brom-14-epivincamin der Formel IIb in [ein] Säureadditionssalz(e) überführt oder das beziehungsweise die erhaltene(n) Säureadditionssalz(e) des 10-Bromvincamines der Formel IIa und/oder 10-Brom-14-epivincamines der Formel IIb in das entsprechende freie 10-Bromvincamin der Formel IIa und/oder 10-Brom-14-epivincamin der Formel IIb oder in [ein] andere[s] Salz(e) überführt.

3.) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion des 1-Äthyl-1-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorates der Formel V beziehungsweise 1-Äthyl-1-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorates der Formel VIII mit Natriumborhydrid, Ameisensäure, Triäthylammoniumformiat oder Zink und Essigsäure durchführt.

4.) Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Desacetylieren des 1kleines Alpha-Äthyl-1kleines Beta-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bkleines Alpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolizines der Formel VI beziehungsweise 1-Äthyl-1-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorates der Formel V mit Chlorwasserstoff in

Methanol oder mit Natriummethylat durchführt.

5.) Verfahren nach Anspruch 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation mit auf Kieselgur aufgebrachtem Silbercarbonat oder Silberoxyd oder mit Mangandioxyd in organischen Lösungsmitteln durchführt.

6.) Verfahren nach Anspruch 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Epimerisieren des 10-Brom-14-epivincamines der Formel IIb durch Behandeln mit einem Alkalimetallalkoholat durchführt.

7.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln.

8.) 1-Äthyl-1-[2'-(acetoxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat der Formel V.

9.) 1-Äthyl-1-[2'-(hydroxy)-2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat der Formel VIII.