DE2257442C3

DE2257442C3 - 1,8,9-Trihydroxyanthracenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2257442C3
Application number: DE19722257442
Authority: DE
Inventors: Andrew West Denton Newcastle-upon-Tyne Robertson (Großbritannien)
Original assignee: Sterwin Ag, Zug (Schweiz)
Priority date: 1971-11-26
Filing date: 1972-11-23
Publication date: 1977-10-20

Description

OH

in der R¹ Wasserstoff oder die Methylgruppe ist, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Katalysators mit substituierter Benzoesäure oder deren Derivaten in einem inerten Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre umsetzt.

3. Dermatologisches Mittel mit einem Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 und üblichen Träger- und Hilfsstoffen.

1 8 9-Trihydroxyanthracen, das in seiner tautomeren Form, dem l,8-Dihydroxy-9-anthron, als Dithranol (vgl. British Pharmaceutical Codex, 1968) bekannt ist, hat sich jahrelang als eines der wertvollsten Pharmaka zur Behandlung bestimmter dermatologischer Erkrankungen, wie der Psoriasis, bewährt. Eine weitere bewährte Verbindung dieser Art ist das l.S^-Trihydroxy-S-methylanthracen, das im allgemeinen als Chrysarobin bezeichnet und im

,o Merck-Index als Mischung aus l,8,9^Trihydroxy-3-methyl-anthracen mit seinem Tautomeren 1,8-Dihydroxy-3-methyl-9-anthron angegeben ist. Die Anwendung von Dithranol oder Chrysarobin ist jedoch mit Nachteilen verbunden, insbesondere einer starken Verfärbung und Reizung der behandelten Haut.

Die Erfindung hat sich daher die Aufgabe gestellt, neue Anthracenderivate zur Verfügung zu stellen, die die beschriebenen Nachteile nicht aufweisen.
Bei diesen Verbindungen handelt es sich um substituierte Benzoylester von 1,8,9-Trihydroxyanthracenen der allgemeinen Formel

wobei mindestens ein R eine Benzoylgruppe der angegebenen Art ist, X ein Chloratom, die Hydroxy- oder Nitrogruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxy-, Trifluormethyl-, eine substituierte oder nicht substituierte Alkylcarboxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder nicht substituierte Phenylcarboxygruppe bedeutet, Y gleich oder verschieden von X sein und auch Wasserstoff darstellen kann, und R¹ ein Wasserstoff oder die Methylgruppe ist.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,8,9-Trihydroxyanthracen der allgemeinen Formel

45

55

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Die Erfindung betrifft neue 1,8,9-Trihydroxyanracenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und rmatologische Mittel mit einem Gehalt an diesen itteln.

in der die Substituenten R Wasserstoffatome oder einen Rest der allgemeinen Formel

Il —c-

darstellen, wobei mindestens ein R eine Benzoylgruppe der angegebenen Art ist, X ein Chloratom, die Hydroxy- oder Nitrogruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxy-, Trifluormethyl-, eine substituierte oder nicht substituierte Alkylcarboxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder nicht substituierte Phenylcarboxygruppe bedeutet, Y gleich oder verschieden von X sein und auch Wasserstoff darstellen kann, und R' Wasserstoff oder die Methylgruppe ist.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel, in der sämtliche Substituenten R eine substituierte Benzoylgruppe und R¹ ein Wasserstoffatom isi.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen können die substituierten Alkylcarboxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen durch Aryl-, Hydroxy- oder Aminogruppen und die substituierten Phenylcarboxygruppen durch ein oder mehrere HaJogenatome, Hydroxy-, Amino- oder Alkylgruppen substituiert sein. Erfindungsgemäße Verbindungen sind z. B.

1,8,9-Tri-(2-hydrox)-benzoyloxyJ-anJhracen

(Trisalicyloyldithranol),

l,8,9-Tri-(2-acetoxy-benzoyloxy)-anthracen

(Tri-2-acetoxybenzoyldithranol),

1,8,9-Tri-(4-chlor-benzoyloxy)-anthracen,

!,S^-Tri-ß-chlorbenzoyloxyJ-anthracen,

l,8,9-Tri-(2-chlor-benzoy!oxy)-anthracen,

l,8,9-Tri-(4-methyl-benzoyloxy)-anthracen,

l,8,9-Tri-(3-methyl-benzoyloxy)-anthracen,

1,8,9-Tri-(4-nitro-benzoyloxy)-anthracen,

l,8,9-Tri-(3-nitro-benzoyloxy)-anthracen,

l,8,9-Tri-(4-methoxy-benzoyloxy)-anthracen,

l,8,9-Tri-(4-hydroxy-benzoyloxy)-anthracen,

l,8,9-Tri-(2-hydroxy-benzoyloxy)-

3-methyl-anthracen und die Mono- und Di-(2-acetoxy-benzoyl)-ester des 1,8,9-Trihydroxyanthracens.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, daß man ein 1,8,9-Trihydroxyanthracen der allgemeinen Formel

OH

in der R¹ Wasserstoff oder die Methylgruppe ist, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Katalysators mit substituierter Benzoesäure oder deren Derivaten in einem inerten Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre umsetzt. Meist führt man die Umsetzung mit einem Benzoylderivat, z.B. einem geeignet substituierten Benzoylhalogenid in Gegenwart eines basischen Katalysators durch, obgleich auch andere Derivate, wie Anhydride, unter Verwendung geeigneter Katalysatoren eingesetzt werden können.

Zur Herstellung der Triester wird das Benzoylderivat vorzugsweise im Überschuß über die stöchiometrisch benötigten drei Moläquivalente, d. h. in der 3,75fachen moläquivalenten Menge, verwendet, wobei meist noch ein weiterer kleiner Überschuß zugegeben wird, um einen Verbrauch durch Nebenreaktionen auszugleichen. Bei der Herstellung der Mono- und Diester werden die Benzoylderivate gewöhnlich in etwa der stöchiometrischen Menge, d. h. in einer Menge von etwa einem oder zwei Moläquivalenten, eingesetzt. In diesen Fällen bildet sich eine Mischung verschiedener Umsetzungsprodukte aus Monoestern, Diestern und Triestern sowie nicht umgesetztem Ausgangsmaterial, die in einfacher Weise durch an sich bekannte Verfahren, z. B. durch Chromatographie aufgetrennt werden kann. Vorzugsweise werden bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens etwa zwei Moläquivalente des Benzoylhalogenids verwendet und die gebildeten Mono- und Diester aus der Reaktionsmischung abgetrennt.

Als inerte Lösungsmittel können aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder vorzugsweise Toluol oder Xylole, eingesetzt werden. Außerdem sind als Lösungsmittel Alkylfettsäureester, z. B. Äthylacetat oder vorzugsweise Isopiöpylacetat, verwendbar.

Die basischen Katalysatoren sollten vorzugsweise mittlere Basenstärke aufweisen. Meist werden stickstoffhaltige Basen, insbesondere heterocyclische Verbindungen, wie Pyridin oder tertiäre Amine, wie Trimethvlamin oder Triäthylamin, zugesetzt.

Die Umsetzung erfolgt unter einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff oder gegebenenfalls anderen inerten Gasen, wie Argon, um die Bildung von oxydativen Nebenprodukten zu vermeiden.

Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt von der Temperatur ab, so daß vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder bei etwa 15° C bis zu etwa 6O⁰C gearbeitet wird. Bei niedrigeren Temperaturen geht die Umsetzung sehr langsam vor sich, während höhere Temperaturen Nebenreaktionen stark fördern, so daß die Reinheit des Endproduktes leidet.

Die in dieser Weise hergestellten Benzoylderivate können gegebenenfalls in andere erfindungsgemäße Benzoylderivate übergeführt werden. Zum Beispiel können Hydroxy-benzoyloxyderivate zu Alkylcarboxy- oder Arylcarboxy-benzoyloxy-derivaten verestert und Alkoxy- oder Aryloxy-benzoyloxy-derivate zu Hyclroxy-benzoyloxy-derivaten entalkyliert oder entaryliert werden. Diese Umsetzungen müssen jedoch unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, dali keine Hydrolyse oder Veränderung der bereits im Molekül vorhandenen Benzoylesterbindungen eintreten kann. Zum Beispiel kann 1,8,9-Tri-(2 - meihoxy - benzoyloxy) - anthracen zu 1,8,9 - Tri-(2-hydroxy-benzoyloxy)-anthracen entmethyliert werden. Diese Herstellungsweise für Hydroxyverbindungen hat deshalb Vorzüge gegenüber der üblichen Herstellungsmethode, da die intermediär gebildete 2-Methoxy-Verbindung gut kristallisiert und daher durch Urnkristallisation leicht gereinigt und auf diese Weise ein wesentlich reineres 2-Hydroxyderivat erhalten werden kann.

Auch die als Ausgangsstoffe verwendeten Benzoylchloride sollten so rein wie möglich sein, da Verunreinigungen nicht nur die Menge des zur Verfugung stehenden Reaktionspartners verringern, sondern auch zu Nebenreaktionen führen. Insbesondere sollte das zur Herstellung der Benzoylchloride verwendete Thionylchlorid nicht zugegen sein, da dieses mit den basischen Katalysatoren Komplexe bildet.

Die Reaktionsprodukte können in an sich bekannter Weise aus der Reaktionsmischung abgetrennt und gereinigt werden. Die Abtrennung und Reinigung kann durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Ausfällung aus der Lösung unter Verwendung von Petroläther oder einem Kohlenwasserstoff, wie η-Hexan, erfolgen. Geeignete Lösungsmittel zum Umkristallisieren sind Mischungen aus Toluol und Dimethylformamid im Verhältnis 90:10 bis 50:50. Zum Isolieren durch Ausfällen können vorzugsweise aliphatische Ester, wie Isopropylacetat, oder Aromaten, wie Benzol, Toluol oder Xylole, verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Anthracenderivate eignen sich zur Anwendung in der Human- und Veterinärmedizin zur Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen, insbesondere der Psoriasis, ohne wie das bekannte l,8,9-Trihydroxy-3-methyl-anthracen (= Chrysarobin) zu starken Verfärbungen der Haut und von Kleidungsstücken und zu schwerwiegenden Hautreizungen zu führen, wie in klinischen Versuchen nachgewiesen wurde.

Sie werden hierfür insbesondere in äußerlich anzuwendende Zubereitungen, die pharmazeutische Träger in Form von geeigneten Flüssigkeiten oder Feststoffen, wie Pudergrundlagen, Cremes, Lotionen, Salben oder Pasten enthalten, übergeführt.

Diese Zubereitungen enthalten im allgemeinen

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etwa 0,05 bis 10 und vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 Ge- Rühren in 8 1 Petroläther (Kp. 40 bis 60' C) gegeben.

wichtsprozent der aktiven Anthracenderivate und Das ausgefällte Produkt wurde gut mit Petroläther

gegebenenfalls weitere zur Behandlung von Haut- (Kp. 40 bis 60° C) gewaschen und dann in 1 1 sieden-

krankheiten geeignete Pharnuka, z. B. keratolytische dem Isopropylacetat gelöst. Nach dem Behandeln

Verbindungen, wie Salicylsäure oder Corticosteroide, 5 mit Aktivkohle wurde die Lösung durch Diatomeen-

wie Hydrocortison. erde filtriert und gekühlt. Die gekühlte Lösung wurde

Eine für die äußerliche Anwendung geeignete Paste nach nochmaligem Filtrieren langsam unter kräftigem

kann z. B. 0,64 g Tri-(2-acetoxybenzoyl)-dithranol in Rühren zu 8 1 Petroläther (Kp. 40 bis 60° C) gegeben.

10 g der folgenden Grundlage enthalten: Die erhaltenen 210 g Produkt ergaben nach der Um-

lo fällung 158 g l,8,9-Tri-(2-acetoxybenzoyloxy)-anthra-

Zinkoxid 24 Gew.-% cen (44% der Theorie); F. = 105 bis 120°C (ZerMaisstärke 24 Gew.-% setzung).

Weißes Weichparaffin 50 Gew.-% Um eine gute Ausbeute zu erzielen, muß

Salicylsäure 2 Gew.-% 1. die Umfällung zur Verhinderung der Bildung von

15 öligen Klumpen langsam durchgeführt werden,

Eine wasserhaltige Creme erhält man durch Ver- 2. die ausgefällte Verbindung zur Vermeidung spon-

mischen der folgenden Bestandteile: taner Zersetzungsreaktionen sehr gut mit Petroläther (Kp. 40 bis 60⁰C) gewaschen und

Tri-acetoxybenzoyl- 3. das ausgefällte Produkt in siedendes Isopropyl-

üithranol l,26Gew.-% 20 acetat eingebracht werden, um eine Teerbildung

Emulsifying Ointment B. P. 30 Gew.-% zu verhindern.

Chlorcresol 0,1 Gew.-%

Wasser für

pharma2eutische Zwecke ad 100 Gew.-% Beispiel 2

Eine Paraffinpaste kann aus folgenden Bestand- Ein alternatives Verfahren zur Herstellung des

teilen hergestellt werden: l,8,9-Tri-(2-acetoxybenzoyloxy)-anthracens besteht

darin, daß man 120 g 1,8,9-Trihydroxyanthracen in

Tri-acetoxybenzoyl- einer Mischung 1200 g Xylol und 300 g Pyridin

dithranol l,26Gew.-% 30 10 Minuten bei 6O⁰C unter einem gleichmäßigen

Hartparaffin 5 Gew.-% Stickstoffstrom erwärmt. Innerhalb von 15 Minuten

Stärke 50 Gew.-% werden dann 675 g 2-Acetoxybenzoylchlorid tropfen-

Weißes Weichparaffin 100 Gew.-% weise unter kräftigem Rühren zu der Mischung gegeben, während die Temperatur konstant auf 60^cC

Cremes bzw. Pasten gleicher Zusammensetzung 35 gehalten wird. Die Mischung wird noch weitere

mit einem Gehalt an Dithranol bzw. Tri-acetoxy- 10 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Dann

benzoyl-dithranol in Mengen entsprechend einem wird die gebildete dunkelgrüne Lösung unter kräfti-

Gehalt von 0,4 Gew.-% Dithranol wurden auf 4 ver- gern Rühren in einen großen Überschuß (5 1) Petrol-

schiedene Stoffe aus Wolle, Nylon, Baumwolle und äther (Kp. 40 bis 6O⁰C) gegossen, worauf sich eine

Reyon aufgetragen und eine Woche lang dem Tages- 40 gelbgrüne Fällung bildet. Das ausgefällte Reaktions-

licht ausgesetzt. Jede Stoffprobe wurde dann unter produkt wird gut mit Diäthyläther gewaschen und

Verwendung eines üblichen Waschmittels und in ergibt nach dem Trocknen bei Zimmertemperatur

üblicher Weise gewaschen. 320 g Rohprodukt (85% der Theorie), das beim Er-

Die mit Dithranol behandelten Stoffproben zeigten wärmen auf über 145° C Zersetzungserscheinungen

sehr hartnäckige braune Flecken, während die mit 45 zeigt.

Tri-acetoxybenzoyl-dithranol behandelten Proben vi- Das Rohprodukt wurde in Teilen von 50 g unter

suell keine Flecken erkennen ließen. In einem weiteren Zusatz von Aktivkohle zu 300 ml siedendem Xylol

Versuch wurden Vergleiche mit Trisalicyloyl-dithranol gegeben. Die Lösung wurde dann durch Diatcmeen-

vorgenommen. Im Vergleich zu Dithranol führte es zu erde filtriert und das dunkelgelbe Filtrat nach dem

einer schwächeren, im Vergleich zu Tri-acetoxy- 50 Erkalten in 500 ml Petroläther (Kp. 40 bis 60° C) ge-

benzoyl-dithranol aber zu einer etwas stärkeren gössen. Der Niederschlag wurde abfillriert und ergab

Färbung. das schwachgelbe amorphe Endprodukt in einer Aus-

Die Erfindung wird an Hand der Beispiele näher beute von 30 g (60% der Theorie). Die Verbindung

erläutert. Die in ihnen erwähnten 1,8,9-Trihydroxy- zersetzte sich bei 152° C; Gesamtausbeute 50%.

anthracene liegen überwiegend in Form der tauto- 55 Die Analyse ergab folgende Werte:

meren l,8-Dihydroxy-9-anthrone vor. _L Mikroanalyse: C₄₁H₂₈O₁₂ (MG 712):

berechnet ... C 69,10, H 3,95%;

Beispiel 1 gefunden .... C 69,25, H 4,10%.

l,8,9-Tri-(2-acetoxybenzoyloxy)-anthracen 60 2. Massenspektrum:

Das Moiekülion hatte das Molekulargewicht 712.

113 g 1,8,9-Trihydroxyanthracen wurden in einer 3. Chromatographie:

Mischung aus 151,5 g Triäthylamin und 1 1 Isopropyl- Die Verbindung wurde unter Verwendung veracetat unter Stickstoff bei Zimmertemperatur ge- schiedener Lösungsmittelsysteme (Chloroform/Merührt und innerhalb von 45 Minuten tropfenweise 65 thanol — 90/10; Toluol; Äthylacetat/Äthanoi — mit 400 g 2-Acetoxybenzoylchlorid versetzt. Nach 75/25 einer Dünnschichtchromatographie unterweiterem 30minütigen Rühren wurde die Mischung worfen und erwies sich dabei als einheitliches Profiltriert und das Filtrat langsam unter kräftigem dukt.

X. IR-Spektren (KBr-Preßling):

1750 cm"¹ -C = O (aromatische Ester und

acetylierte Phenole).
1610 cm"' -C = C (aromatisch),
1370 cm"¹ - C - H (Acetyl -C- CH₃),
1245 cm"¹ — C — O (aromatischer Ester),
1200 cm"¹ - C - O (acetyliertes Phenol).

5. NMR-Spektrum (Deuterochloroform):
r:7,8 - 7,7 (9 H, s, 3COCH₃),
3,4 - 1,4 (19 H, m, Aromaten).
Zur Erzielung hoher Ausbeuten muß bei diesem

alternativen Verfahren auf folgendes geachtet werden:

a) Das verwendete 2-Acetoxybenzoylchlorid wurde durch Umsetzung von Acetylsalicylsäure mit Thionylchlorid in Chloroform in Gegenwart von Aluminiumchlorid hergestellt. Es ist unbedingt notwendig, das Säurechlorid unter Vakuum vollständig von allem gegebenenfalls vorhandenen Thionylchlorid zu befreien, da letzteres mit Pyridin Komplexe bildet und daher zu einer starken Reduktion der Ausbeute führt.

b) Die Reaktion muß unter Stickstoff oder einem anderen Inertgas durchgeführt werden, um die Bildung von purpurfarbenen Oxydationsprodukten zu verhindern, die sich beim Aufbewahren zersetzen.

c) Das Reaktionsprodukt muß nach der Herstellung unmittelbar aufgearbeitet werden.

d) Die Umsetzung und die folgenden Umfällungen müssen unter kräftigem Rühren durchgeführt werden, um die Bildung eines nicht extrahierbaren Teerproduktes zu verhindern.

e) Die ausgefällte Verbindung muß sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen werden, um Pyridin und/oder Xylol, die die Teerbildung fördern, vollständig zu entfernen.

Der Schmelzbereich der Verbindung vermag diese nicht hinreichend zu charakterisieren, da das Produkt bereits unter der Schmelztemperatur Zersetzungserscheinungen zeigt. Ganz allgemein wurde festgestellt, daß sich bei größeren Ansätzen der Schmelz-Zersetzungs-Bereich des Produktes verbreitert.

Beispiel 3
l,8,9-Tri-(2-hydroxybenzoyloxy)-anthracen

72 g 1,8,9-Trihydroxyanthracen wurden in 800 ml Toluol suspendiert und während der Zugabe von 180 ml Pyridin unter Stickstoff auf 50"C erwärmt. Nach dem Auflösen der Verbindung wurde die Temperatur auf 30⁰C erniedrigt, und es wurden 200 g SaIicyloylchlorid (4 Äquivalente) tropfenweise zugegeben. Das gebildete Pyridinhydrochlorid fiel sofort aus. Die Mischung wurde noch fünf Minuten gerührt und das gebildete Pyridinsalz abfiltriert.

Die verbleibende Toluollösung wurde langsam in 9 Liter Petroläther (Kp. 40 bis 60° C) gegeben, worauf der rohe Ester ausfiel, der abfiltriert und durch Absaugen partiell getrocknet wurde.

Das Rohprodukt wurde in 500 ml Toluol gelöst, mit Aktivkohle versetzt und durch Diatomeenerde filtriert. Der Ester wurde durch Zugabe von 9 1 Petroläther (Kp. 40 bis 6O⁰C) umgefällt. Eine nochmalige Umfällung aus einer Lösung in 500 ml Toluol oder 500 ml Isopropylacctat in 9 1 Petroläther (Kp. 40 bis 60"C) war notwendig, um ein reineres Produkt zu erhalten. Dieses wurde nach dem Filtrieren auf Filterpapier an der Luft getrocknet.

Das gereinigte Produkt bestand aus einer blaßgelben amorphen Masse mit dem Schmelzbereich 107 bis 122° C (Zersetzung). Die Ausbeute betrug 60 g (32% der Theorie).

Die Reinigung der Verbindung wird am günstigsten mit kleinen Mengen durchgeführt, da bei dem Versuch, größere Mengen zu reinigen, ein dunkelgrüner Teer erhalten wurde, der sich langsam zu einer brüchigen grünen Masse verfestigte. ίο Die Analyse der Verbindung ergab folgende Werte:

1. Mikroanalyse: C₃₅H₂₂O₉ (MG 586): berechnet ... C 71,7, H 3,8%; gefunden .... C 71,4, H 3,4%.

2. Massenspektrum:

Das Molekülion ergab bei sorgfältiger Einstellung

der Meßbedingungen für γ einen Wert von 586.

3. Chromatographie:

Die Reinheit des Produktes wurde durch Dünn-Schichtchromatographie unter Verwendung verschiedener Lösungsmittel (Chloroform/Methanol - 90/10; Toluol; Athylacetat/Äthanol - 75/25) bestätigt.

4. IR-Spektrum (KBr-Preßling):

3250 cm"¹ -OH (Salicyloyl-OH), 1750 cm"¹ - C = O (Ester), 1610 cm"¹ -C = C (aromatisch), 1245 cm"¹ - C - O (Ester), 750, 695 cm"¹ - C - H (aromatisch). Das zur Umsetzung benötigte Salicyloylchlorid wurde aus Salicylsäure und Thionylchlorid in Petroläther (Kp. 40 bis 60° C) in Gegenwart von Pyridin in 100%iger Ausbeute hergestellt.

B e i s ρ i e 1 4

l,8,9-Tri-(4-chlorbenzoyloxy)-anthracen

8 g 1,8,9-Trihydroxyanthracen wurden in einer Mischung aus 250 ml Benzol und 24 g Pyridin bei Zimmertemperatur unter Stickstoff so lange gerührt, bis eine klare Lösung entstanden war. Dann wurden im Verlauf von 15 Minuten 25 g 4-ChIorbenzoylchlorid zugegeben, und die Lösung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, der Rückstand mit 200 ml Äthanol versetzt, der gebildete hellgelbe Niederschlag in 500 ml Äthanol unter Rückfluß erhitzt, heiß filtriert und der Rückstand mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Bei der Umkristallisierung aus Toluol/Dimethylformamid (80/20) fiel der Ester in Form schwachgelber Nadeln aus. Die Ausbeute betrug 12,8 g (56% der Theorie). Der Zersetzungsschmelzpunkt lag bei 314°C.

Beispiels

l.S^-Tri-O-chlorbenzoyloxyl-anthraccn

Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 4 untci Verwendung von 3-Chlorbenzoylchlorid hergestellt <>o Durch Umkristallisieren aus Toluol/Dimethylform amid (72/25) erhielt man 9 g des Esters in Forn schwachgelber Nadeln mit einem Schmelzpunkt voi 276 bis 277" C.

Beispiel 6 '¹^ l,8,9-Tri"(2-chlorbenzoyloxy)-anthraccn

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren de Beispiels 4 unter Verwendung von 2-Chlorbcnzoy!

709 842/22

chlorid hergestellt. Durch Umkristallisation aus Toluol/Dimethylformamid (90/10) erhielt man 13 g des Esters (57% der Theorie) in Form blaßgelber Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 272 bis 273°C.

Beispiel 7
l,8,9-Tri-(4-methylbenzoyloxy)-anthracen

8 g 1,8,9-Trihydroxyanthracen wurden in einer Mischung aus 250 ml Benzol und 24 g Pyridin bei Zimmertemperatur unter Stickstoff so lange gerührt, bis eine klare Lösung entstanden war. Innerhalb von 5 Minuten wurden 25 g 4-Methylbenzoylchlorid zugesetzt, und die Lösung wurde noch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 200 ml Äthanol zugegeben. Der schwachgelbe Niederschlag wurde in 500 ml Äthanol unter Rückfluß erhitzt, heiß filtriert und der Rückstand mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Der Ester wurde nach dem Umkristallisieren aus Toluol-Dimethylformamid (90/10) in Form blaßgelber Nadeln mit einem Zersetzungsschmelzpunkt von 269°C gewonnen; Ausbeute 3 g (15% der Theorie).

Beispiel 8

l,8,9-Tri-(3-methylbenzoyloxy)-anthracen

Dieser Ester wurde nach dem Verfahren des Beispiels 7 unter Verwendung von 3-Methylbenzoylchlorid hergestellt. Nach dem Umkristallisieren aus Toluoi/Dimethylformamid (20/80) erhielt man 13 g des Esters (60% der Theorie) in Form blaßgelber Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 258 bis 260⁰C.

Beispiel 9

l,8,9-Tri-(4-nitrobenzoyloxy)-anthracen

8 g 1,8,9-Trihydroxyanthracen wurden in einer Mischung aus 250 ml Benzol und 24 g Pyridin unter Rückfluß und unter Stickstoff so lange erhitzt, bis innerhalb von etwa 5 Minuten eine klare Lösung erhalten war. Im Verlauf von 10 Minuten wurden 25 g 4-Nitrobenzoylchlorid zugetropft, und die Mischung wurde noch zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit 200 ml Äthanol versetzt, der gelbbraune Niederschlag mit 500 ml Äthanol unter Rückfluß erhitzt, heiß filtriert und der Rückstand mit Äthanol gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Toluol (50/50) verblieben 1,5 g Ester (6% der Theorie) in Form strohfarbener Nadeln mit einem Zersetzungsschmelzpunkt von 165° C.

Beispiel 10
l,8,9-Tri-(3-nitrobenzoyloxy)-anthraeen

8 g 1,8,9-Trihydroxyanthracen wurden in einer Mischung aus 250 ml Benzol und 24 g Pyridin unter Rückfluß und unter Stickstoff so lange erhitzt, bis im Verlauf von etwa 5 Minuten eine klare Lösung entstanden war. Innerhalb von 10 Minuten wurden 25 g 3-Nitrobenzoylchlorid zugesetzt, und die Mischung wurde noch 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 200 ml Äthanol zugesetzt. Der entstandene braune Niederschlag wurde unter Rückfluß in 500 ml Äthanol erwärmt, heiß filtriert und dei Rückstand mit Äthanol gewaschen. Durch Umkristallisation aus Toluoi/Dimethylformamid (90/10) erhielt man 3,5 g Ester (14% der Theorie) als schwachbraune amorphe Masse mit einem Zersetzungsschmelzpunkt von 265° C.

Beispiel 11
l,8,9-Tri-(4-methoxybenzoyloxy)-anthracen

8 g 1,8,9-Trihydroxyanthracen wurden in einei Mischung aus 250 ml Benzol und 24 g Pyridin unter Stickstoff bei Zimmertemperatur so lange gerührt,

bis eine klare Lösung entstand. Diese wurde im Verlauf von 5 Minuten mit 25 g 4-Methoxybenzoylchlorid versetzt und dann 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 200 ml Äthanol zugegeben. Der gebildete blaßgelbe Niederschlag wurde in 500 ml Äthanol zum Rückfluß erhitzt, heiß filtriert und der Filterrückstand mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisation aus Toluoi/Dimethylformamid (90/10) erhielt man 11 g Ester (50%

der Theorie) in Form blaßgelber Nadeln mit einem Zersetzungsschmelzpunkt von 260° C.

Beispiel 12
1,8,9-Tri-(4-hydroxybenzoyloxy)-anthracen

8 g 1,8,9-Trihydroxyanthracen wurden in einer Mischung aus 250 ml Benzol und 24 g Pyridin bei Zimmertemperatur unter Stickstoff so lange gerührt, bis eine klare Lösung entstanden war. Diese Lösung

wurde innerhalb von 15 Minuten mit 25 g 4-Hydroxybenzoylchlorid versetzt, das aus 4-Hydroxy benzoesäure und Thionylchlorid hergestellt worden war; dann wurde 1 Stunde weitergerührt. Man erhielt eine dunkelbraune teerige Masse, die mit Äthanol ge-

waschen und in siedendem Toluoi/Dimethylformamid (90/10) gelöst wurde. Die nach dem Abkühlen ausgefallene schwachgrünbraune Masse wurde aus Toluoi/Dimethylformamid (90/10) umkristallisiert und ergab 0,5 g (2% der Theorie) des Esters in Form

blaßgrüner Nadeln mit einem Zersetzungsschmclzpunkt von 227° C.

Beispiel 13

³-Methyl-],8,9-tri-(2-hydroxybenzoyloxy)- '

anlhracen

8 J? 1.8,9-Trihydroxy-3-methyl-anthracen (= Chrysarobin) wurden in 200 ml Toluol suspendiert und auf einem Wasserbad unter einem gleichmäßigen Stick-

stolTstrom auiSO'C erhitzt. Dann wurden 20 ml Pyridin zugegeben, und die Mischung wurde bis zur Lösung der Ausgangsvcrbindung gerührt. Die Temperatur wurde dann auf 30"C erniedrigt und die Lösung im Verlauf von 10 Minuten tropfenweise mit 25 g

(»0 Salicyloylchlorid versetzt. Die Mischung wurde drei Stunden unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Zugabe von Äthanol bildete sich eine gelbbraune teerige Masse, die mit siedendem Äthanol ausgewaschen, in siedendem To-

('.s luol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert wurde. Das Filtral wurde tropfenweise unter kräftigem Rühren versetzt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und ergab 12« (60% der Theorie)

des gereinigten Esters in Form einer blaßgelben Masse mit dem Zersetzungsschmelzpunkt 160° C.

Beispiel 14

Mono- und Di-(2-acetoxybenzoyl)-ester des 1,8,9-Tri-

hydroxyanthracens
1. Herstellung der Estermischung

6 g 1,8,9-Trihydroxyanthracen wurden in einer ,₀ Mischung aus 60 g Xylol und 5 g Pyridin unter Stickstoff 10 Minuten bei 60⁰C gerührt. Die Mischung wurde im Verlauf von 5 Minuten tropfenweise mit 10,5 g (2 Moläquivalente) 2-Acetoxybenzoxylchlorid versetzt und weitere 10 Minuten erwärmt. Anschlie-Bend wurde die Lösung mit Aktivkohle und Diatomeenerde versetzt und 10 Minuten gerührt. Die erhaltene Mischung wurde durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde tropfenweise unter Rühren zu 750 ml Petroläther (Kp. 40 bis 60°C) gegeben. Man erhielt 4 g Produkt in Form einer blaßgrünen amorphen festen Masse.

Die Dünnschichtchromatographie dieses Produktes ergab, daß es nur geringe Mengen freies 1,8,9-Trihydroxyanthracen enthielt. Die weiteren Flecken zeigten die Gegenwart der Teilester neben dem Triester an.

In ähnlicher Weise wurde 1 Moläquivalent 2-Acetoxybenzoylchlorid mit einem Äquivalent 1,8,9-Trihydroxyanthracen in Gegenwart von einem Äquivalent Pyridin umgesetzt. In diesem Fall enthielt das gelbbraune Reaktionsprodukt verhältnismäßig große Mengen freies 1,8,9-Trihydroxyanthracen und war somit für die weitere Aufarbeitung ungünstiger als die im vorangegangenen Versuch erhaltene Mischung.

2. Chromatographische Trennung der Ester

Die Trennung wurde mit 1 g des in 50 ml Chloroform gelösten Reaktionsproduktes durchgeführt. Die Lösung wurde auf eine Säule aus 15 g Silicagel (Woe Im) gegeben und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Die Dispersion der gemischten Ester auf Silicagel wurde auf eine 2 χ 50 cm Trockensäule aufgebracht und mit Toluol eluiert.

Die entstandenen sieben definierten farbigen Zonen wurden mechanisch getrennt und mit Chloroform durch gesintertes Glas eluiert. Die erhaltenen Lösungen wurden durch Dünnschichtchromatographie untersucht und entsprechend den abnehmender Rf-Werten mit 1 bis 7 beziffert.

Die Proben 5, 6 und 7 wurden zur Trockne ein gedampft. Die daraus gewonnenen Feststoffe wurdei massenspektrometrisch untersucht. Sie erwiesen siel als der Mono-, der Di- und der Triester.

Claims

Patentansprüche:

I. 1,8,9-Trihydroxyanthracenderivate der allgemeinen Formel

OR

OR

in der die Substituenten R Wasserstoffatome oder einen Rest der allgemeinen Forme) darstellen,