CH630888A5 - Verfahren zur herstellung eines regioisomerengemisches von naphthacentetraonverbindungen. - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines Gemisches von 1- und 4-Regioisomeren der Formel (IV)

U O

ÜCOR

Q Ü

8

IIV)

in der Rj und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkanoyl, Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl oder -niederalkanoyl bedeuten, wobei die Substituenten Niederalkyl, Niederalk-oxy oder Halogen sind und alle Niederalkyl- bzw. Nieder-alkanoylteile jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel (III)

(III)

einer Diels-Alder-Kondensation mit einer entsprechenden Verbindung der Formel (lila)

OCOR

8

(lila)

unterzieht.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rj Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R8 Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rj Methyl oder Wasserstoff und R8 Methyl, Phenyl oder Wasserstoff sind,

4. Verfahren zur Herstellung eines Gemisches von 1- und 4-Regioisomeren der Formel (IV), in welcher Ri die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat und R8 die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 1,4,5-Hydroxyanthrachinonderivat der Formel (II)

(Iii oxidiert, in der Rt die obige Bedeutung hat und R2 und R3 jeweils Wasserstoff, Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl sind, wobei die Substituenten Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen sind und die Niederalkylteile 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, und die so erhaltene Verbindung der Formel (III), in der Rx die obige Bedeutung hat, nach dem Verfahren des Patentan-

5 spruches 1 in das entsprechende Gemisch von 1- und 4-Regioisomeren der Formel (IV) überführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Rj Niederalkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenylniederalkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoff-

io atomen im Alkanoylteil ist.

6. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Rj die Acetyl- oder Benzoylgruppe ist.

7. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R! Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoff-

i5 atomen, Phenyl oder ein gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiertes Phenylniederalkyl ist.

8. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekenn-

20 zeichnet, dass Rj Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenylniederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist.

9. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Rj Methyl oder Benzyl ist.

25 10. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Ri, R2 und R3 gleiche Bedeutung haben und z.B. gleiche Niederalkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind.

11. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekenn-

30 zeichnet, dass R1; R2 und R3 Methylreste sind und die Verbindung der Formel (II) mit Hilfe von Silberoxid in Gegenwart von Säure, z.B. Salpetersäure, oxidiert wird.

12. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R3 jeweils Wasserstoffatome sind und

35 die Verbindung der Formel (II) mit Hilfe von Bleitetraacetat oxidiert wird.

40

Das Patent betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Gemisches von 1- und 4-Regioisomeren der in Patent-45 ansprach 1 angegebenen Formel (IV), das sich für eine neue, hier beschriebene Synthese von (±)-7-Deoxydaunomycinon und dessen Analoga eignet.

Von natürlichem Daunomycin abgeleitetes 7-Deoxy-daunomycinon ist an sich und als Ausgangsstoff für die Her-50 Stellung der klinisch akzeptierten Antitumor-Antibiotika Daunomycin und dessen Derivat Adriamycin bekannt. Adriamycin ist in den US-PS 3 590 028 und 3 803 124 beschrieben, und es ist bekannt, dass das Adriamycin aus Daunomycin oder seinem Aglycon Daunomycin hergestellt 55 werden kann.

Eine Gesamtsynthese von Daunomycinon ist von Wong und anderen (Canad. J. Chem., 51,446/1973) veröffentlicht worden, gibt jedoch so geringe Ausbeuten, dass sie als kommerziell gangbare Alternative zur fermentativen Gewinnung 6o von Daunomycin und Adriamycin nicht geeignet ist.

Die Synthese von ( ± )-9-Deoxydaunomycino, einem anderen Zwischenprodukt bei der Synthese von Daunomycin, ist in J. Amer. Chem. Soc., 97,4425 (1975) beschrieben worden, unterscheidet sich aber erheblich von der hier be-65 schriebenen Daunomycinonsynthese.

Die Bildung von Daunomycin durch Koppeln von Daunomycinon mit dem entsprechenden Zucker, Daunos-amin, ist von Acton et al., in J. Med. Chem., 17,659 (1974)

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beschrieben, und der genannte Zucker ist in Chem. Commun. 973 (1967) offenbart.

schema A zusammengefassten Syntheseweg zum Daunomycinon bzw. Daunomycin und entsprechenden Analoga

Es wurde gefunden, dass man, ausgehend von einem Ge- gelangen kann, wobei Rt und Rs die in Patentanspruch 1 misch von 1- und 4-Regioisomeren der in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben:

angegebenen Formel (IV), auf folgendem, im Reaktions- 5

Schema A

(1)

O OH

OC.CR

OH

DAUNOMYCIN

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung des für die Synthese nach dem obigen Schema verwendbaren 1-und 4-Regioisomerengemisches der Formel (IV) ist gekennzeichnet durch die in Patentanspruch 1 genannten Merkmale.

Die für das erfindungsgemässe Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel (III) sind, wenn Rj nicht Wasserstoffbedeutet, neue Verbindungen und werden nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 4 durch Oxidieren eines entsprechenden Anthrachinonderivates der in Patentan-65 spruch 4 angegebenen Formel (II) erhalten.

Bevorzugte neue Verbindungen (III) sind die Äther von 5-Hydroxychinizarinchinon, insbesondere die Niederalkyl-äther, z.B. der Methyläther. Das 5-Hydroxy-

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1,4,9,10-anthradichinon ist z.B. aus Ber. 54 (1921) 3050 bekannt.

Es wäre zu erwarten gewesen, dass sich die zuletzt genannte Verbindung als Ausgangsmaterial für die neuen Äther (III) eignen würde; dies ist aber nicht der Fall, weil die für die Alkylierung, insbesondere die Methylierung, erforderlichen Reaktionsbedingungen das gewünschte Produkt zerstören würden. So zersetzt sich etwa der 5-Methoxyäther der Formel (III) bei Temperaturen über 85 °C oder in Gegenwart starker Basen.

Die hier bevorzugte oxidative Dealkylierung von Tri-äthern von l,4,5-Trihydroxy-9,10-anthrachinon der Formel (II) zu entsprechenden Monoäthern von 5-Hydroxy-1,4,9,10-anthradichinon der Formel (III) kann z.B. nach der s in J. Am. Chem. Soc. 94 (1972) 227 beschriebenen Methode erfolgen.

Die Herstellung von Vorverbindungen der Formel (II) wird anhand des folgenden Reaktionsschemas B erläutert, worin R2 und R3 die in Patentanspruch 4 angegebene Be-lo deutung haben:

Schema B

0 R2°

R 0 0 R3O R.,0

(II)

Die Verbindungen (I) (Rx = R2 = R3 = Methyl) bzw. (II) (Rj = Rj = R3 = Methyl oder Wasserstoff) sind bekannt. Das erfindungsgemässe Verfahren und die Positionsbezeichnungen sind im folgenden Reaktionsschema C erläutert.

0

(II)

r8

^^9

R.,0

0

(III)

IT

(lila)

OCOR

8

OCOR

8

(IV)

Eine Diels-Alder-Reaktion der mit der Umsetzung (III) -> (IV) verwandten Art ist aus Ber. 90 (1957) 1448 bekannt, unterscheidet sich aber vom erfindungsgemässen Verfahren klar dadurch, dass sie auf der Umsetzung von Esterund Ätherverbindungen von l-Hydroxy-l,3-butadien beruht, während das erfindungsgemässe Verfahren die 2-Hy-

droxy-l,3-butadien-Verbindungen der Formel (Illa) verwendet. Dieser auf den ersten Blick gering erscheinende Unterschied ist aber beachtlich, weil der Stand der Technik nicht nur die Addition in den 2-und 3-Stellungen, sondern auch die Addition in den 4a- und 9a-Stellungen des Chinizarin-chinon-Kernes betrifft. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen guten Ausbeuten der Addition an den 2- und 3-Stellungen waren daher keineswegs zu erwarten.

Aus den obigen Reaktionsschemata ergibt sich, dass als Ausgangsverbindungen (II) die entsprechenden Triester oder Trihydroxyverbindungen verwendet werden können, wenn über das vorliegende Verfahren das 4-O-Demethyl-Analog von (+)-7-Deoxydaunomycin hergestellt werden soll, das auch als (+)-7-Deoxycarminomycin bekannt und ein Zwischenprodukt für das biologisch aktive Carminomycin-I ist, das z.B. in J. Am. Chem. Soc. 97 (1975) 5955 beschrieben ist.

Für Zielverbindungen der Formel (IX) mit einer Äthergruppe in Position 4 beginnt man zweckmässig mit einem Triäther der Formel (II), wie er durch Friedel-Crafts-Re-aktion des entsprechenden Phthalsäureanhydrides und des entsprechenden Hydrochinondiäthers erhältlich ist; die dabei entstehende Verbindung (I) kann dann, z.B. mit konzentrierter Schwefelsäure, wasserfreiem Fluorwasserstoff oder Polyphosphorsäure zum Triäther (II) cyclisiert werden. Die so erhaltene Verbindung (II) kann dann zum entsprechenden Chinizarinchinon (III) oxidiert werden. Wenn die Verbindung (II) ein Triäther ist, kann man als Verbindung (III) den 5-Äther von Chinizarinchinon erhalten. Hierbei wird als Oxidationsmittel vorzugsweise Silber-(II)-oxid in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Mineralsäure verwendet. Wenn in Formel (II) Ra gleich R3 gleich H ist, kann die Oxidation zweckmässig mit Schwermetallverbindungen als Oxidationsmittel erzielt werden, z.B. mit Cerammoniumnitrat oder mit Bleitetra-acetat in Essigsäure. Um zu Carminomycin zu gelangen, bei dem sich eine Hydroxylgruppe in 5-Stellung befindet, kann das nach bekannten Methoden gewonnene 5-Hydroxychini-zarinchinon als Verbindung (III) verwendet werden.

Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Verbindung (III) einer Diels-Alder-Kondensation mit Verbindung (lila), d.h. einem Ester von 2-Hydroxy-1,3-butadien, unterzogen, um das Gemisch von 1- und 4-Regioisomeren der Formel (IV) zu bilden, insbesondere den 1- und 4-Äthern oder 1- und 4-Estern von 7,10-Dihydro-

1.9- und 4,9-Dihydroxy-5,6,l l,12-naphthacentetraon-9-ester (IV). Wenn die Verbindung (III) das 5-Hydroxychinizarin-chinon ist, erhält man das Regioisomerengemisch der 1- und 4-Phenol-9-ester der Formel (IV).

Das erhaltene 1- und 4-Regioisomerengemisch der Verbindung (IV) kann dann in einem Lösungsmittel mit einem Protonenakzeptor oder -donator zum entsprechenden

7.10-Dihydro-l,6,9,l 1- und -4,6,9,11-tetrahydroxy-5,12-naphthacendion-9-ester bzw. zu den entsprechenden 1-und 4-Ätherverbindungen der Formel (V) umgesetzt werden.

Der 9-Ester kann z.B. mit Mineralsäure in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, wässriger Essigsäure oder Tetrahydrofuran, zum 7,10-Di-hydro-1,6,11- und -4,6,1 l-trihydroxy-5,9,12(8H)-naph-thacentrion bzw. dessen 1- und 4-Äther der Formel (VI) gespalten werden.

Man kann die Verbindung (IV) aber auch in einer Stufe direkt zu Verbindungen (V) umwandeln, z.B. mit starker Säure in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel.

Die Verbindung (VII) kann dann, z.B. durch Reaktion mit Alkalimetallacetylid oder einem Ethinyl-Grignard-Re-ationsmittel, zum 4-Äther von 9-Ethinyl-7,10-dihydro-4,6,9,1 l-tetrahydroxy-5,12(8H)-naphthacendion (VIII) um630 888

gewandelt werden. Durch Hydrieren der Ethinylgruppe kann man dann den 4-Äther von 9-Acetyl-7,10-dihydro-4,6,9, ll-tetrahydroxy-5,12(8H)-naphthacendion (IX) erhalten. Der 4-Methyläther (IX) ist das (+)-7-Deoxydauno-mycinon. Die 4-Hydroxyverbindung (IX) ist das (+)-7-De-oxycarminomycinon.

Sowohl Deoxydaunomycinon als auch Deoxycarmino-mycinon können nach verschiedenen Methoden in die entsprechende 7-hydroxylierte Verbindung und dann in Daunomycin und Carminomycin umgewandelt werden. Die Einführung des 7-Hydroxyl, kann durch benzylische Bromie-rung, gefolgt von einer Solvolyse, erreicht werden. Die anschliessende Glycosidierung am C-7-Hydroxyl wird zweckmässig so vorgenommen, wie es von Acton unter anderen angegeben worden ist.

Von den Ausgangsstoffen (III) des erfindungsgemässen Verfahrens ist das 4-Hydroxychinizarinchinon bekannt und kann entweder nach der Methode von Dimroth und Hilcken [Ber. 54, 3050 (1921)] oder der von Kirk et al. (US-PS 1 963 136) hergestellt werden. Die 4-Äther der Formel (III) sind neue Verbindungen und können nach an sich bekannten Methoden aus dem entsprechenden Äther des 3-Hy-droxyphthalinanhydrids hergestellt werden. Geeignet sind z.B. die Niederalkyläther und die weiteren, der Definition von Rx in Patentanspruch 1 entsprechenden Äther (III).

Die 4-Ester können in analoger Weise wie die 4-Äther aus einem entsprechenden Ester von 3-Hydroxyphthalsäure-anhydrid erhalten werden. Allgemein kann nach der im folgenden beschriebenen Arbeitsweise vorgegangen werden:

Phthalsäureanhydrid wird dann z.B. der Friedel-Crafts-Reaktion mit Hydrochinon, Hydrochinondiäther oder Hydrochinondiester unterzogen. Die Äthergruppen, mit denen gearbeitet wird, können entweder sämtlich einander gleich sein oder sich voneinander unterscheiden; sie können gleich dem Ätheranteil in der 3er-Position des Phthalsäure-Anhydrids sein, mit dem eine Reaktion zu erfolgen hat, oder sich davon unterscheiden. Weil jedoch in einer anschliessenden Phase dieser Reaktion die Äthergruppen oxidativ entfernt werden müssen, um einen Chinonanteil zu bilden, wird vorzugsweise irgendein schnell verfügbarer Äther verwendet, und zwar insbesondere innerhalb dieser Kategorie das p-Di-methoxybenzol. Bei der Durchführung der Friedel-Crafts-Reaktion werden das 3-Hydroxyphthalsäure-Anhydrid oder seine Derivate in einem trocken reagierenden, organischen Lösungsmittel in Lösung oder Suspension aufgenommen. Das verwendete Lösungsmittel soll natürlich nicht hydroxy-lisch sein. Geeignet als Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Nitrobenzol oder Kohlenstoffdisulfid. Dem Gemisch wird wasserfreies Aluminiumchlorid im Überschuss, zweckmässig im Überschuss von etwa 100%, zugesetzt. Es gibt zwar keine spezielle Temperaturbeschränkung für die Reaktion; die Reaktion ist aber bei Temperaturen unter 0 °C relativ langsam und geht anderseits bei erhöhten Temperaturen zu schnell vonstatten, so dass es sich als vorteilhaft erwiesen hat, die Reaktion bei Umgebungstemperatur durchzuführen, d.h. etwa zwischen 10 und 30 °C, zweckmässig bei etwa 20 °C. Dieser Lösung wird das Hydrochinonderivat in einem entsprechenden Lösungsmittel zugesetzt. Es wird ein Überschuss des Hydrochinonderivats benutzt, zweckmässig ein Überschuss von 100% gegenüber dem Anhydrid. Das Reaktionsgemisch wird heftig gerührt, und nach Abschluss der Zugabe wird das Rühren bei Raumtemperatur für etwa 12 bis 36 Stunden forgesetzt.

Die Reaktion wird dann beendet, indem das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis und konzentrierter Salzsäure gegossen wird. Die Schlemme wird kräftig gerührt und dann mit einem mit Wasser nichtmischbaren polaren organischen Lösungsmittel extrahiert, zweckmässig mit einem

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5

10

15

20

25

30

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40

45

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55

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65

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Halogen-Kohlenwasserstoff wie Chloroform. Es können gegebenenfalls auch andere organische Lösungsmittel, beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, eingesetzt werden. Während der Extraktion kann sich ein Teil der gewünschten Ketonsäure niederschlagen und wird durch Filtration gesammelt.

Der organische Extrakt wird dann mit Wasser gewaschen, mit einer schwachen wässrigen Base, zweckmässig gesättigtem Alkalimetallkarbonat oder -bikarbonat, z.B. Natriumkarbonat oder -bikarbonat, extrahiert. Der wässrige basische Extrakt wird nach dem Waschen mit einer frischen Probe des organischen Lösungsmittels, das im vorhergehenden Schritt verwendet wurde, angesäuert, und zwar zweckmässig mit einer Mineralsäure, vorzugsweise mit konzentrierter Salzsäure, dann gekühlt, zweckmässig auf eine Temperatur zwischen — 5 und + 5 °C, und der so entstehende Niederschlag wird ausgeschieden, zweckmässig durch Filtration. Man erhält damit ein Produkt der allgemeinen Formel (I) im vorstehenden Schema, das, abgesehen davon, dass die Feuchtigkeit noch durch Trocknen entfernt werden muss, von ausreichender Reinheit zur Verwendung in der nächsten Reaktionsphase ist.

Die Verbindung (I) wird dann durch Reaktion mit einem zyklodehydrierenden Mittel in das entsprechende Anthra-chinon (II) umgewandelt. Jedes Reaktionsmittel, das in dieser Weise eine O-Benzoylbenzoinsäure dehydriert, kann benutzt werden. Als geeignete Reaktionsmittel können Phos-phorpentoxid, Polyphosphorsäure, wasserfreies Hydrogen-fluorid und konzentrierte Schwefelsäure genannt werden, wobei letztere zu bevorzugen ist. Die Verbindung (I) wird dann portionenweise einem erheblichen Überschuss in Bewegung gesetzter konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Nach Abschluss der Zugabe wird das Gemisch unter ständigem Rühren mässig erwärmt, zweckmässig auf etwa 70 bis 90 °C, und zwar für eine Dauer von etwa 15 bis 40, zweckmässig etwa 20 Minuten. Das nun entstandene blaufarbige Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die Reaktion beendet, indem das Gemisch auf zermahlenes Eis geschüttet wird. Das wässrige Gemisch wird dann mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem polaren organischen Lösungsmittel, zweckmässig einem halogenierten Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Chloroform, extrahiert und der organische Extrakt mit verdünntem wässrigen Alkali und dann mit Wasser gewaschen. Im Anschluss daran wird der Extrakt getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, um das gewünschte Produkt (II) entstehenzulassen. Vorzugsweise wird die Verbindung (II) weiter gereinigt. Eine solche Reinigung kann durch Umkristallisieren, zweckmässig aus einem niederen Alkanol, beispielsweise Äthanol oder 2-Butanol, erreicht werden.

Die Verbindung (II) wird dann zur Verbindung (III) oxidiert. Im Falle von Triäther wird die Verbindung (II) in einem reaktionsinerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel aufgenommen. In Anbetracht der Tatsache, dass der vorliegende Schritt eine Oxidierung beinhaltet, soll das Lösungsmittel gegen eine Oxidation relativ inert sein. Es hat sich herausgestellt, dass hierfür Ketone, zweckmässig Dialkylketone, vorzugsweise Aceton, gut verwendet werden können. Vorzugsweise soll das Lösungsmittel dabei auf eine Temperatur in der Nähe seines Siedepunktes erhitzt werden.

Der warmen Lösung wird nun ein erheblicher Überschuss des Oxidationsmittels zugesetzt. Vorzugsweise werden zwischen 2 und 6 Mol, zweckmässig etwa 3 bis 5 Mol, eines Oxidationsmittels pro Mol der Verbindung (II) verwendet. Es hat sich als ratsam erwiesen, das Gemisch kurz mit Schall zu behandeln, um eine gleichmässige Dispersion des Oxidationsmittels zu erzielen. Als Oxidationsmittel ist Silber-(II)-Oxyd besonder geeignet. Das Gemisch wird dann,

zweckmässig unter Rückfluss, erwärmt und in heftige Bewegung versetzt. Die Reaktion wird dann durch Zugabe einer kleinen Menge Säure, zweckmässig einer Mineralsäure, vorzugsweise konzentrierter Salpetersäure, eingeleitet. Die s Reaktion geht schnell vonstatten und ist innerhalb von 10 bis 30 Minuten als abgeschlossen anzusehen.

Die Säure soll eine starke Säure sein, wobei ihre Menge jedoch kritischer als ihre Art ist. Die verwendeten Säuremengen müssen gerade ausreichen, um das gesamte Silberoxid io aufzulösen. Wenn eine Säuremenge benutzt wird, die wesentlich grösser ist, dann stört das in der Säure vorhandene Wasser die Reaktion, und die Ausbeute wird umso niedriger. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und der Rückstand gründlich mit Wasser gewaschen und unter Unter-15 druck getrocknet, um die entsprechende 4-Äther-Verbin-dung (III) in ausreichender Reinheit zu erhalten, die dann an der nächsten Reaktionsphase teilnimmt.

Wenn die Verbindung (III) Estergruppen in der ersten und vierten Position trägt (d.h., wenn R2 und R3 Alkyle 20 sind), wird die Verbindung gespalten, um das freie Hydro-chinonanalog zu ergeben.

Wenn die Verbindung (II) ein Hydrochinongefüge (R2 gleich R3 gleich H) hat, wird die Oxidation von Blei-tetraacetat in Essigsäure erreicht. 25 Das 4-Hydroxychinizarinchinon oder dessen 4-Äther (Verbindung III) wird vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Säure in einem organischen Lösungsmittel aufgenommen, um der Diels-Alder-Kondensation mit Verbindung (lila) unterzogen zu werden.

30 Weil die Estergruppe in der 2-Stellung des Butadiens in der übernächsten Phase der Reaktionsfolge entfernt wird, ist deren Art in keiner Weise kritisch. Es kann deshalb irgendeine einigermassen leicht hydrolysierbare Estergruppe benutzt werden. Dazu gehören Alkanoate, insbesondere niede-35 re Alkanoate wie Acetat, Propionat, Butyrate, Valerat und dergleichen, Aroylester, beispielsweise Benzoat und Naph-thoat, und deren kersubstituierte Derivate, Aralkanoate, zweckmässig niedere Arylalkanoate, wie niedere Phenylal-kanoate, zweckmässig Benzylacetate, Benzylpropionat, Ben-40 zylbutyrat und dergleichen. Davon werden das Acetat und das Benzoat wegen ihrer einfachen Verfügbarkeit und des niedrigen Preises bevorzugt.

Die Reaktionen können in polaren oder nichtpolaren Lösungsmitteln durchgeführt werden. Es können 45 Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, zweckmässigerweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Xylol oder Toluol, oder auch Halogen-Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid, sowie Gemische beider Gruppen benutzt werden. Um die Ausbeute des gewünschten Addukts zu verso bessern, hat es sich als vorteilhaft erwiesen, eine organische Säure als Lösungsmittel oder Mit-Lösungsmittel zu benutzen. Es hat sich herausgestellt, dass niederalkanoische Säuren, insbesondere Essigsäure, vorzuziehen sind. Es hat sich ferner als zweckmässig erwiesen, eine Lösung aus 5 bis 15 55 Gewichtsprozent der Reaktionsmittel in einem Gemisch des inerten Lösungsmittels und der Säure herzustellen. Ein Gemisch aus einem Volumenteil Lösungsmittel und zwei Volumenteilen der Säure hat sich als geeignet erwiesen, obgleich auch Essigsäure zufriedenstellend wirkt. Um die Ausbeute 6o des gewünschten Produktes optimal zu gestalten, also eine Verbindung zu erzeugen, bei der die Addition so erfolgt, wie es in Formel (IV) gezeigt ist, anstatt in den 4a-und 9a-Positionen, muss die Reaktion unter den mildesten Bedingungen, nämlich mit vernünftigen Reaktionsgeschwin-65 digkeiten, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion also bei Raumtemperatur, d.h. etwa zwischen 10 und 40 °C, zweckmässig bei etwa 20 °C, und zwar für etwa 2 bis 6 Tage unter Rühren, durchgeführt. Bei etwa 20 °C beträgt die

Zeit für den Abschluss der Reaktion etwa 4 Tage. Das Ad-dukt (IV), das in der Reaktion entsteht, scheidet sich gewöhnlich als Niederschlag aus und kann durch Filtration aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden. Das Addukt kann dann zweckmässig durch Waschen mit Wasser und nachfolgende Vakuumtrocknung gereinigt werden. Das Addukt (IV) wird dann zum phenolischen Tautomer (V) enoli-siert. Die Enolisierung wird durch Behandlung des Produktes (IV) mit einem Protonenacceptor oder einem Protonenspender in einem geeigneten organischen Lösungsmittel erreicht. Es hat sich herausgestellt, dass Salze von Alkanoin-, Aroin- oder Aralkanoinsäure, beispielsweise Acetate, Buty-rate, Benzoate, Naphthoate, Phenylacetate, Phenylpropio-nate und dergleichen, in Gegenwart der entsprechenden Säure, zweckmässig der gleichen Säure wie die, die das Anion des Salzes bildet, mit Vorteil benutzt werden können. Vorzugsweise wird die Verbindung in einem Alkanoinsäure-Lö-sungsmittel erwärmt, das entweder ein Alkalisalz dieser Säure oder Mineralsäure oder p-Toluonsulfosäure enthält.

In einer bevorzugten Variante der Reaktion wird das Addukt in Eisessig bei einer Temperatur kurz unter dessen Siedepunkt aufgelöst und der Protonenacceptor, vorzugsweise wasserfreies Natriumacetat, zugegeben. Es genügt, eine Menge von 0,1 bis 0,3 Milligramm der Protonenacceptors pro Mol Addukt zu verwenden. Die Enolisierung geht sehr schnell vonstatten; es ist jedoch wünschenwert, die Erwärmung für 1 bis 2 Minuten nach der Zugabe fortzusetzen. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, ausreichend Wasser zugegeben, um das enolisierte Addukt abzuscheiden, das dann, zweckmässig durch Filtration, entfernt wird. Dann folgt das Waschen und die Valuumtrocknung. Die Zwei-Phasen-Umwandlung von Diels-Alder-Addukten (IV) in die entsprechenden 9-Ketone (VI) kann mit einer Erwärmung der Verbindungen (IV) zusammen mit einer kleinen Menge einer starken Säure in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel (z.B. niederen Alkoholen), gefolgt von einer Aufbereitung, wie vorstehend für (VI) beschrieben, kombiniert werden. Diese Alternative führt zu Ausbeuten ähnlich wie bei der Zwei-Phasen-Reaktion.

Beispiel I

(A) 2-(2',5'-Dimethoxybenzoyl)-6-Methoxybenzoinsäure (I)

3-Methoxyphthalanhydrid (17,8 g, 0,1 Mol) wurde in 100 Milliliter trockenem Methylenchlorid in Suspension gebracht (zuvor über wasserfreiem Kaliumkarbonat destilliert). Der Suspension wurde wasserfreies Aluminiumchlorid in einer Partie zugefügt (30,5 g, 0,23 Mol). Die Suspension, die sich schnell hellgelb färbte, wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Eine Lösung p-Dimethoxybenzol (27,6 g, 0,2 Mol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde der kräftig gerührten Lösung langsam zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 25 °C gerührt und auf Eis (300 g) und konzentrierte Salzsäure (50 ml) gegossen. Die Schlemme wurde 30 Minuten lang gerührt und mit Chloroform (4 x 150 ml) extrahiert. Ein weisser Niederschlag in Suspension in der wässrigen Schicht wird durch Filtration aufgefangen. Der organische Extrakt wurde einmal mit Wasser (200 ml) und dann mit gesättigtem Natriumbikarbonat (4 x 50 ml) gewaschen. Der wässrige Bikarbonatextrakt wurde einmal mit Chloroform (150 ml) gewaschen und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wurde dann im Eisbad gekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser gut gewaschen, im Vakuum getrocknet und mit dem weissen Niederschlag kombiniert, um 2-(2',5'-Dimethoxybenzoyl-6-Methoxybenzoinsäure (I) als einen blassgelben Feststoff zu ergeben (13 g, 41 % Ausbeute). Schmelzpunkt: 180-182 °C (von Äthanol), IR (KBr)

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2,95, 5,72 \i; NMR (CDC13) 8,7,60-6,80 (m, 6H), 6,10 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,49 (s, 3H).

Entsprechend den vorstehenden Vorgängen, jedoch unter Verwendung von Hydrochinon anstelle von p-Dimeth-oxybenzol, erhält man die entsprechende 2-(2',5'-Dihydroxy-benzoyl-6-Methoxybenzoinsäure.

Entsprechend den vorstehenden Vorgängen, jedoch bei Verwendung von 3-Acetoxy- oder 3-Benzoyloxyphthalsäure-Anhydrid anstelle von 3-Methoxyphthalsäure-Anhydrid, erhält man die entsprechende 2-(2'5'-Dimethoxybenzoyl)-6-Acetoxy- und 6-Benzoyloxybenzoinsäuren.

Entsprechend dem unmittelbar vorstehenden Alternativverfahren erhält man bei Verwendung von Hydrochinon anstelle von p-Dimethoxybenzol die entsprechenden 2-(2',5'-Dihydroxybenzoyl)-6-Acetoxy- und 6-Benzoyloxy-Benzoinsäuren.

(B) 1,4,5-Trimethoxyanthrachinon (II) 2-(2',5'-Dimethoxybenzoyl)-6-methoxybenzoïnsâure (II)

(3 g, 0,01 Mol) wurde in Partien und unter Rühren einer Menge von 20 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Nach Zugabe wurde das Gemisch im Dampfbad unter konstantem Rühren für die Dauer von 20 Minuten erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, auf zerdrücktes Eis (400 g) gegossen und mit Chloroform (3 x 100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit 2% wässriger Natriumhydroxidlösung (10 x 100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um das 1,4,5-Trimethoxyanthrachinon (II) als einen bräunlich-gelben Feststoff (2,7 g, 90% Ausbeute) entstehen zu lassen. Die Rekristallisation aus Äthanol ergab gelbe Kristalle; Schmelzpunkt:

201-203 °C; IR (CDC13), 5,92 n; NMR (CDC13) 8, 7,88-7,20 (m, 5H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (d, 6H), errechnet: C, 68,46; H, 4,70, ermittelt: C, 68,33; H, 4,82.

Entsprechend den vorstehenden Vorgängen, jedoch ausgehend von einer der anderen Benzo'insäuren, die nach Teil A hergestellt worden sind, erhält man 1,4-Dihydroxy-5-Methoxyanthrachinon, 5-Acetoxy-1,4-Dimethoxy-Anthrachinon, 5-Benzoyloxy-l ,4-Dimethoxyanthrachinon, 5-Acetoxy-l,4-Dihydroxyanthrachinon bzw. 5-Benzoyloxy-1,4-Dihydroxyanthrachinon.

(C) 5-Methoxychinizarinchinon (III) 1,4,5-Trimethoxyanthrachinon (II) (0,596 g, 2 Millimol)

wurde in heissem Aceton (60 ml) aufgelöst und dieser warmen Lösung wurde Silberoxid (1 g, 8 Millimol) zugefügt.

Eine kurze Schallbehandlung liess eine gleichförmige Dispersion des Oxidationsmittels erfolgen. Das Gemisch wurde dann bis zum Sieden auf einem Dampfbad erhitzt und dabei mit einem magnetischen Rührer kräftig gerührt. Die Oxidation wurde dann durch Zugabe von 6n wässriger Salpetersäure (2 ml) eingeleitet. Nach der Zugabe wurde das Gemisch unter Rühren 20 Minuten abgekühlt und dann filtriert. Der Rückstand wurde gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 5-Methoxychinizarinchinon (III) als einen bräunlich-gelben Feststoff entstehen zu lassen (0,44 g, 82% Ausbeute). Schmelzpunkt: 252-3 °C (Zersetzung); IR (KBr), 5,94, 6,05 |i; NMR (CDC13) 8, 7,80-7,20 (m, 3H), 6,84 (s, 2H), 3,96 (s, 3H); errechnet: C, 67,1; H, 2,98; ermittelt: C, 66,4; H, 2,92.

Entsprechend dem vorstehenden Vorgang, jedoch unter Verwendung von 5-Acetoxy-l,4-Dimethoxyanthrachinon oder 5-Benzoyloxy-l,4-Dimethoxyanthrachinon anstelle von 1,4,5-Trimethoxyanthrachinon, erhält man das entsprechende 5-Acetoxychinizarinchinon oder 5-Benzoyloxychinizarin-chinon.

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(D) 5-Methoxychinizarinchinon (III) Ein Gemisch aus l,4-Dihydroxy-5-Methoxyanthra-chinon (80 mg, 0,3 Millimol) Bleitetraacetat (180 mg, 10% Essigsäure) und Essigsäure (0,3 ml) wurde in einer 5 Millili-ter-Flasche für die Dauer von 10 Minuten bei 25 °C zusammengemahlen. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen. Der grobe Feststoff wurde dann in einem grossen Volumen Aceton aufgenommen, die Lösung durch Celit filtriert, über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum getrocknet, um 5-Methoxychinizarinchinon anfallen zu lassen (48 mg, 60% Ausbeute). Die Spektren und der Schmelzpunkt dieses Chinons waren identisch mit den entsprechenden Werten der Probe, die nach der Methode von Teil C synthetisiert wurde.

Entsprechend dem vorstehenden Vorgang, jedoch unter Verwendung von l,4-Dihydroxy-5-Acetoxyanthrachinon oder 5-Benzoyloxyanthrachinon anstelle von 1,4-Di-hydroxy-5-Methoxyanthrachinon, erhält man das entsprechende 5-Acetoxychinizarinchinon oder 5-Benzoyloxy-chinizarinchinon.

(E) Regioisomeres Gemisch von 1- und 4-Methyläthern von 6a, 7,10,10aTetrahydro-l,9-und4,9-Dihydroxy-5,6,11,12-Naphthacenetetraon 9-Acetat (IV) 5-Methoxychinizarinchinon (III) (0,3 g, 1,2 Millimol) und 2-Acetoxy-l,3-Butadien (2,4 g, 21,4 Millimol) wurden in einem gemischten Lösungsmittel aus Xylol (10 ml) und Essigsäure (20 ml) bei Raumtemperatur für die Dauer von 4 Tagen gerührt. Ein gelber Feststoffniederschlag schied aus und wurde mit Wasser gut gewaschen. Nach Trocknen in Vakuum und Filtrieren durch Siliciumoxidgel zur Entfernung von Polymeren erhielt man einen gelben Feststoff, bestehend aus dem regioisomeren Gemisch von 1- und 5 4-Methyläthern von 6a,7,10,10a-Tetrahydro-l,9- und 4,9-Dihydroxy-5,6,11,12-Naphthacenetetraon 9-Acetat (IV) (0,3 g, 71% Ausbeute). Schmelzpunkt: 165-9°C. IR (CDC13), 5,71, 5,83,6,01 n; NMR (CDC13) 5,7,85-7,32 (m, 3H), 5,50 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,80-3,45 (m, 2H), 10 2,70-2,35 (m, 4H), 2,20 (s, 3H).

Entsprechend den vorstehenden Vorgängen, jedoch unter Verwendung von 2-Propionoxy- oder 2-Benzoyloxy-1,3-Butadien anstelle von 2-Acetoxy-l,3-Butadien, erhält man das entsprechende 9-Propionat oder 9-Benzoat. ls Entsprechend erhält man bei Verwendung von 5-Benzoxychinizarinchinon anstelle von 5-Methoxychinizarinchinon ein regioisomeres Gemisch der analogen 1-Benzyl und 4-Benzyläther.

Entsprechend erhält man bei Verwendung von 5-Acet-20 oxychinizarinchinon oder 5-Benoyloxychinizarinchinon anstelle von 5-Methoxychinizarinchinon ein regioisomeres Gemisch von 6a,7,10-Tetrahydro-l,9- und 4,9-Dihydroxy-5,6,1 l,12-Naphthacenetetraon-l,9-Diacetat und 4,9-Di-acetat oder 9-Acetat-1-Benzoat bzw. 9-Acetat-4-Benzoat. 25 Entsprechend dem Hauptvorgang, jedoch unter Verwendung von 5-Hydroxychinizarinchinon anstelle von 5-Meth-oxychinizarinchinon, erhält man ein Gemisch von Regioisomeren von 6a,7,10,10a-Tetrahydro-l,9- und 4,9-Dihy-droxy-5,6,11,12-Naphthacenetetraon 9-Estern.

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