DE3815213A1 - Neue derivate des forskolins sowie ihre herstellung und pharmazeutische verwendung - Google Patents
Neue derivate des forskolins sowie ihre herstellung und pharmazeutische verwendungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Derivate des Forskolins, Verfahren
zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel mit
diesen Verbindungen als Wirkstoffen sowie entsprechende
Zwischenprodukte.
Forskolin ist ein Diterpen, das aus Wurzeln der indischen
Pflanze Coleus Forskohlii isoliert wurde und dem interessante
pharmazeutische Eigenschaften zugeschrieben wurden
(J.C.S., 1982, 767, und Tetr. Let., 1977, 1669).
Ausgehend vom Naturprodukt konnten bisher nur einige wenige
Verbindungen hergestellt werden (vergleiche. z. B. J. Med.
Chem., 26 (1983), 436 und 486, sowie US-PS 45 17 200 A).
Obgleich der Aufbau des Rings C von Forskolinderivaten,
die in den Stellungen 1, 6 und 7 keine OH-Gruppen mehr
aufweisen, gelang (J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1987, 24),
verliefen bisher Versuche, funktionelle Gruppen am C-Atom
in Position 13 des Forskolingerüsts einzuführen, und insbesondere
der 1,4-Addition am Dihydropyronring des Rings C
bisher erfolglos (J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1985, 1748).
Die Erfindung geht von der Auffindung eines neuartigen
Reaktionsweges aus, der ausgehend von Forskolin zu neuen
Derivaten mit interessanten chemischen und pharmakologischen
Eigenschaften führt.
Der Erfindung liegt entsprechend die Aufgabe zugrunde,
neue Derivate des Forskolins und ihre Herstellung, dafür
geeignete Zwischensprodukte sowie entsprechende pharmazeutische
Mittel mit den Forskolinderivaten als Wirkstoffen
anzugeben.
Die Aufgabe wird anspruchsgemäß gelöst.
Die Unteransprüche betreffen bevorzugte Ausführungsformen
der Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine
Formel I
worin bedeuten:
R₆ und R₇ zugleich oder unabhängig H oder Acyl,
R₆ und R₇ zugleich oder unabhängig H oder Acyl,
R₁ (a) Methyl, das ggfs. substituiert ist mit OH,
Halogen, Cyano, Amino, Phenyl, ggfs. verestertem
Carboxy, Azido oder ggfs. mit
C1-3-Alkyl substituiertem Carbamoyl,
(b) Ethyl, das ggfs. substituiert ist mit Diethylamino, Trimethylammonium, ggfs. verethertem OH, ggfs. verethertem SH, Vinyl oder Phenyl,
(c) C3-4-Alkyl, das ggfs. substituiert ist mit ggfs. verethertem OH oder ggfs. verethertem SH,
(b) Ethyl, das ggfs. substituiert ist mit Diethylamino, Trimethylammonium, ggfs. verethertem OH, ggfs. verethertem SH, Vinyl oder Phenyl,
(c) C3-4-Alkyl, das ggfs. substituiert ist mit ggfs. verethertem OH oder ggfs. verethertem SH,
wobei R′ H oder -CH₃ ist,
wobei R′′ und R′′′ zugleich oder
unabhängig H oder -CH₃ sind,
-CHO, Cyano, ggfs. verestertes Carboxy,
-CHO, Cyano, ggfs. verestertes Carboxy,
und
wobei entweder R′₂ und R′′₂ zugleich H bedeuten
oder einer der Substituenten R′₂ und R′′₂ H und
der andere C1-3-Alkyl darstellen,
wobei Verbindungen der Formel I ausgenommen sind, worin
einer der Substituenten R₁ und R₂ β-CH₃ und der andere
α-Vinyl, -CHO, Cyano, -CH=N-OH, -C₂H₅ oder -CH₃ bedeuten.
Unter Acylgruppen werden vorzugsweise Alkanoylgruppen, wie
Acetyl und Propionyl, verstanden, jedoch deckt diese Definition
auch Aroylgruppen, wie beispielsweise Benzoyl.
Halogenatome sind vorzugsweise Chloratome oder Bromatome,
jedoch können in gleicher Weise auch Fluor oder Jod als
Halogenatome vorliegen.
Unter C1-3-Alkylgruppen werden Methyl, Ethyl, n-Propyl und
Isopropyl verstanden, wobei geradkettige Gruppen bevorzugt
sind.
Veresterte Carboxygruppen sind vorzugsweise Alkyloxycarbonylgruppen,
wie Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl.
Veretherte OH- bzw. SH-Gruppen sind vorzugsweise Methoxy
und Methylthio, Benzyloxy und Benzylthio.
Unter C3-4-Alkylgruppen werden n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, s-Butyl und t-Butyl verstanden, wobei geradkettige
Gruppen bevorzugt sind.
Die Erfindung betrifft insbesondere solche Verbindungen
der allgemeinen Formel I, worin bedeuten:
R₆ H,
R₇ H oder Acetyl,
R₂ Methyl, Vinyl oder Ethinyl und
R₁ -CH₂OH, -CHO, Carboxy, ggfs. in Form des Methyl- oder Ethylesters,
R₆ H,
R₇ H oder Acetyl,
R₂ Methyl, Vinyl oder Ethinyl und
R₁ -CH₂OH, -CHO, Carboxy, ggfs. in Form des Methyl- oder Ethylesters,
ggfs. in Form des Methyl-
oder Ethylesters,
Die Erfindung betrifft ferner insbesondere diejenigen Verbindungen
der allgemeinen Formel I, in der R₁ ausgewählt
ist unter -CH₂-OH, -COOH oder -CH₂-COOH, die ggfs. in Form
des Methyl- oder Ethylesters vorliegen,
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung
der Formel I ist 1α,6β,9α-Trihydroxy-7β-acetoxy-14-labdin-11-on.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der Formel I ist gekennzeichnet durch
- (1) Umsetzung einer Verbindung der Formel II
worin bedeuten:
R′₁, R′₆, R′₇ und R₉ OH oder geschütztes OH oder
R′₁ und R₉ sowie R′₆ und R′₇ zusammen Gruppen wobei Ra und Rb- - zugleich oder unabhängig H, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy oder
- - zusammen ein Sauerstoffatom darstellen,
- und
R₁ Methyl,- (A) mit einem Oxidationsmittel unter Erhalt einer
Verbindung der Formel IIa
mit R′₁, R′₆, R′₇ und R₉ wie oben,
die gegebenenfalls umgesetzt wird,
- (A1) mit einem Oxidationsmittel zu einer Verbindung
der Formel IIb
die erforderlichenfalls umgesetzt wird,
- (A1.1) mit Hydroxylamin-hydrochlorid zu einer Verbindung der Formel IIe oder
- (A1.2) mit Cyanwasserstoffsäure oder Acetoncyanohydrin zu einer Verbindung der Formel IIf oder
- (A1.3) mit einem Oxidationsmittel zu einer Verbindung der Formel IId
- oder
- (A2) mit einem Halogenierungsmittel zu einer Verbindung der Formel IIc worin X ein Halogenatom bedeutet, oder
- (A3) mit einem Oxidationsmittel zu einer Verbindung der Formel IId wie oben, die gegebenenfalls verestert wird,
- (A1) mit einem Oxidationsmittel zu einer Verbindung
der Formel IIb
die erforderlichenfalls umgesetzt wird,
- oder
- (B) mit einem Oxidationsmittel unter direktem Erhalt einer Verbindung der Formel IIb wie oben oder
- (C) mit einem Halogenierungsmittel unter direktem
Erhalt einer Verbindung der Formel IIc wie
oben,
die gegebenenfalls umgesetzt wird,
- (C1) mit Cyanidionen zu einer Verbindung der
Formel IIg
die erforderlichenfalls umgesetzt wird,
- (C1.1) mit Wasserstoffperoxid zu einer Verbindung der Formel IIh
- oder
- (C2) mit einem Alkaliazid zu einer Verbindung
der Formel IIi
die erforderlichenfalls umgesetzt wird,
- (C2.1) mit Triphenylphosphin zu einer Verbindung der Formel IIj
- (C1) mit Cyanidionen zu einer Verbindung der
Formel IIg
die erforderlichenfalls umgesetzt wird,
- oder
- (D) mit einer Verbindung der Formel
worin X ein Halogenidion oder ein Carboxylation
bedeutet,
zu einer Verbindung der Formel IIk
die gegebenenfalls umgesetzt wird,
- (D1) mit einem Methylhalogenid zu einer Verbindung
der Formel IIl
worin X ein Halogenidion bedeutet,
die erforderlichenfalls umgesetzt wird,
- (D1.1) mit einer Base zu einer Verbindung der Formel IIm
- (D1) mit einem Methylhalogenid zu einer Verbindung
der Formel IIl
worin X ein Halogenidion bedeutet,
die erforderlichenfalls umgesetzt wird,
- oder
- (E) mit einer starken Base und anschließend
- (E1) mit einer Verbindung der Formel RBXworinRBC1-3-Alkyl, Alkyl oder Benzyl und Xein Halogenatom oder eine Arylsulfonatgruppebedeuten, oder mit einer Verbindung der FormelnR′B-O-(CH₂) n X oder R′B-S-(CH₂) n XworinR′BH, Alkyl oder eine OH- oder SH- Schutzgruppe, n1, 2 oder 3 und Xein Halogenatom oder eine Arylsulfonatgruppebedeuten, zu entsprechenden Verbindungen der Formeln IIn1, IIn2, IIn3, IIn4 bzw. IIn5 bzw. oder
- (E2) mit einem Oxidationsmittel zu einer Verbindung der Formel IIa wie oben oder
- (E3) mit einem Halogenierungsmittel zu einer Verbindung der Formel IIc wie oben oder
- (E4) mit einem Reagens zur Einführung einer Carboxygruppe zu einer Verbindung der Formel IIo die gegebenenfalls zu einer Verbindung der Formel II′o verestert wird worin Alk C1-4-Alkyl bedeutet, oder
- (E5) mit einem Isocyanat der Formel R₀N=C=Oworin R₀ C1-4-Alkyl oder Phenyl bedeutet, zu einer Verbindung der Formel II′′o mit R₀ wie oben, oder
- (E6) mit einem Reagens zur Einführung einer Alkoxycarbonylgruppe zu einer Verbindung der Formel II′o wie oben, oder
- (E7) mit einer Verbindung der Formel
worin R′′ und R′′′ zugleich oder unabhängig
H oder Methyl bedeuten,
zu einer Verbindung der Formel IIp
mit R′′ und R′′′ wie oben,
die erforderlichenfalls umgesetzt wird,
- (E7.1) mit einem Dehydratisierungsmittel zu einer Verbindung der Formel IIq mit R′′ und R′′′ wie oben,
- oder
- (E8) mit einer Verbindung der Formel worin X ein Halogenidion oder ein Carboxylation bedeutet, zu einer Verbindung der Formel IIk wie oben,
- (A) mit einem Oxidationsmittel unter Erhalt einer
Verbindung der Formel IIa
mit R′₁, R′₆, R′₇ und R₉ wie oben,
die gegebenenfalls umgesetzt wird,
- und
- (2) Umsetzung der Verbindungen der Formeln IIa, IIb,
IIc, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIj, IIk, IIl, IIm,
IIn1, IIn2, IIn3, IIn4, IIn5, IIo, II′o, II′′o, IIp
bzw. IIq
oder der unveränderten Verbindung der Formel II
- (A) mit einem Reagens der Formeln R₂Cu, (R₂)₂CuLi, R₂RNTCuLi, R₂RNT(CN)Li₂ oder (R₂)₂Cu(CN)Li₂worin bedeuten:R₂dasselbe wie oben Ausnahme von Ethinyl und RNTeine nicht übertragbare Gruppe,oder
- (B) mit einem Reagens der Formel
und anschließend mit Bleitetraacetat zu Verbindungen
der Formel I, in der R₂ Ethinyl bedeutet,
und gegebenenfalls anschließende Umsetzung der erhaltenen Verbindungen der Formel Ia mit einem Oxidationsmittel zu Verbindungen der Formel Ib oder zu Verbindungen der Formel Id sowie gegebenenfalls anschließende Umsetzung der so erhaltenen Verbindungen, bei denen eine oder mehrere OH-Gruppen mit einer Schutzgruppe geschützt sind, mit einem Mittel zur Schutzgruppenabspaltung
und gegebenenfalls Umsetzung der erhaltenen Verbindungen, bei denen R₆ und/oder R₇ OH bedeuten, mit einem Acylierungsmittel unter Erhalt von Verbindungen der Formel I, in der R₆ und/oder R₇ Acyloxy bedeuten,
Zu den Schutzgruppen, mit denen die Substituenten R′₁,
R′₆, R′₇ und/oder R₉ geschützt sein können, gehören
insbesondere Acylgruppen, wie Acetyl und Propionyl.
Die Substituenten R₁ und R₉ einerseits sowie R₆ und R₇
andererseits bilden bevorzugt eine Gruppe
Zu den Bedeutungen von Ra und Rb gehören beispielsweise
Ethyl, Ethoxy, Propyl und Propoxy.
Wenn von einer Verbindung ausgegangen wird, bei der die
Substituenten R′₁, R′₆, R′₇ und R₉ gegenüber dem Naturprodukt
nicht modifiziert sind, bedeuten die Substituenten
R′₁, R′₆ und R₉ freie OH-Gruppen und der Substituent R′₇
Acetyloxy.
Im folgenden werden Reaktionsschritte und Verfahrensbedingungen
des erfindungsgemäßen Verfahrens näher erläutert.
- a) Die oxidative Umwandlung einer Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel IIa erfolgt mit Selendioxid SeO₂ in Gegenwart von Acetanhydrid und Essigsäure unter Erhalt von Allylacetat, das nach üblichen Verfahren, beispielsweise mit einer Base, wie Natriumhydroxid, verseift wird.
Die Durchführung dieser Reaktion ist beispielsweise beschrieben
in J. Am. Chem. Soc., 93 (1971), 4835, und 94
(1972), 7154.
Die direkte Umwandlung der Verbindungen der Formel II in
Verbindungen der Formel IIb erfolgt ebenfalls mit SeO₂,
wobei hierbei die Reaktionsdauer vorzugsweise verlängert
wird.
- b) Die Oxidation der Verbindungen der Formel IIa zu
Verbindungen IIb kann vorgenommen werden
- i) nach dem Verfahren nach Synthesis, 1976, 65, durch Umsetzung mit einer Suspension von MnO₂ in einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol,
- ii) nach dem sog. Swern-Verfahren (Synthesis, 1982, 165, durch unter Verwendung von Triethylamin in Methylenchlorid oder Chloroform,
- iii) durch Oxidation mit Cr(VI), beispielsweise mit Pyridiniumchlorchromat, z. B. nach dem von G. Cainelli, G. Cardillo, Chromium Oxidations in Organic Chemistry, Springer-Verlag, 1984, beschriebenen Verfahren, oder
- iv) nach J. Chem. Research (M) (1980), 2314-2324.
- c) Die Umwandlung der Verbindungen der Formel II in Verbindungen der Formel IIc wird vorzugsweise unter Verwendung von n-Brom- oder n-Chlorsuccinimid vorgenommen. Arbeitsvorschriften zur Überführung der Verbindungen der Formel II in Verbindungen der Formel IIc finden sich ferner in J. Chem. Research (M) (1980), 2314 bis 2324, und Compt. Rend. Acad. Sci., Paris, 222 (1946), 1441.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel IIa in Verbindungen
der Formel IIc wird vorzugsweise durch Umsetzung
mit Mesylchlorid oder Tosylchlorid in Gegenwart einer
Base, wie Triethylamin oder Pyridin, und anschließende
Umwandlung des erhaltenen Sulfonats in ein entsprechendes
Halogenid nach üblichen Verfahren vorgenommen.
- d) Die Überführung der Verbindungen der Formel IIb in Verbindungen der Formel IId geschieht vorzugsweise mit Sauerstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Platin.
- Dabei wird bevorzugt in wäßriger Lösung gearbeitet. Eine derartige Reaktion ist beispielsweise in Angew. Chem., 69 (1957), 600, beschrieben.
Die direkte Umwandlung der Verbindungen der Formel IIa in
Verbindungen der Formel IId kann unter den gleichen Bedingungen
durchgeführt wirden.
- e) Die Überführung der Verbindungen der Formel IIb in Verbindungen der Formel IIe geschieht unter üblichen Bedingungen mit Hydroxylaminhydrochlorid.
- f) Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IIb zu Verbindungen der Formel IIf geschieht ebenfalls unter herkömmlichen Bedingungen durch Einwirkung von Cyanwasserstoffsäure oder Acetoncyanohydrin.
- g) Die Überführung der Verbindungen der Formel IIc in Verbindungen der Formel IIg erfolgt in Gegenwart von Cyanidionen, die beispielsweise von Natriumcyanid oder Kaliumcyanid geliefert werden.
- h) Die Umwandlung der Verbindungen der Formel IIg in Verbindungen der Formel IIh wird vorzugsweise mit Wasserstoffperoxid in leicht basischem Medium nach J. Am. Chem. Soc., 75 (1953), 3961, bzw. 77 (1955), 2519, vorgenommen.
- i) Die Umwandlung der Verbindungen der Formel IIc in Verbindungen der Formel IIi geschieht vorzugsweise mit Natriumazid.
- j) Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IIi zu Verbindungen der Formel IIj wird vorzugsweise mit Triphenylphosphin nach Bull. Soc. Chim. Fr. (1985), 815, vorgenommen.
- k) Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu Verbindungen
der Formel IIk wird nach Mannich-Reaktion vorgenommen,
wobei eine Verbindung der Formel
worin X ein Halogenidion oder ein Carboxylation
bedeutet,
eingesetzt wird.
Dieser Reaktionstyp ist beschrieben in Tetrahydron, 33
(1977), 295, und Tetr. Lett. (1978), 2111 und 2955.
- l) Die Umwandlung der Verbindungen der Formel IIk in Verbindungen der Formel IIl wird vorzugsweise mit Methyljodid durchgeführt.
- m) Die Eliminierung der Ammoniumgruppe der Verbindungen
der Formel III, die zu Verbindungen der Formel IIm führt,
wird vorzugsweise mit einer Base oder unter üblichen Reaktionsbedingungen
durchgeführt.
Die starke Base, in deren Gegenwart eine Verbindung der Formel II behandelt wird, um die Methylgruppe in 13-Stellung in ein entsprechendes Anion überzuführen, wird vorzugsweise unter Lithiumdiisopropylamid und anderen metallierten Stickstoffbasen, wie Lithium-, Kalium- und Natriumhexamethyldisilazan, ausgewählt. - n) Die Umsetzung der Formel RBX mit dem
oben unter m) erwähnten Anion wird unter üblichen Verfahrensbedingungen
vorgenommen.
Die Umwandlung dieses Anions in eine Verbindung der Formel IIa kann wie folgt durchgeführt werden:- i) in Gegenwart von Sauerstoff,
- ii) in Gegenwart eines Molybdänperoxokomplexes (MoO₅ · HMPT) nach einem literaturbekannten Verfahren [Org. Chem., 43 (1978), 188] oder
- iii) in Gegenwart einer Verbindung der Formel nach einem literaturbekannten Verfahren [J. Org. Chem., 49 (1984), 3241].
- o) Die Überführung des obengenannten Anions in eine Verbindung der Formel IIo kann nach üblichen Verfahren vorgenommen werden, beispielsweise mit Hilfe von Trockeneis. Wenn Methyl- oder Ethylcarbonat oder Methyl- oder Ethylchlorformiat eingesetzt werden, wird eine Alkoxycarbonylgruppe eingeführt, wodurch direkt eine Verbindung der Formel II′o in veresterter Form erhalten wird. Die ggfs. vorgenommene Veresterung der Verbindung der Formel IIo kann ebenfalls nach üblichen Verfahren geschehen, vorzugsweise mit Diazomethan.
- p) Die Umsetzung des obenerwähnten Anions mit einem Isocyanat der Formel R₀N=C=O, in der R₀ C1-4-Alkyl oder Phenyl bedeutet, wird nach üblichen Verfahren durchgeführt.
- q) Die Umsetzung des oben erhaltenen Anions mit einer
Verbindung der Formel
worin R′′ und R′′′ zugleich oder unabhängig
H oder Methyl bedeuten,
die in der Praxis in Form von depolymerisiertem gasförmigen Formaldehyd oder von Acetaldehyd eingesetzt werden kann, erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan. - r) Die Dehydratation der Verbindungen der Formel IIp zu Verbindungen der Formel IIq wird nach üblichen Verfahren durchgeführt, wobei in einem basischen oder einem sauren Reaktionsmedium oder in Gegenwart einer Lewissäure gearbeitet wird.
- s) Die Überführung des wie oben erhaltenen Anions in eine
Verbindung der Formel IIk durch Umsetzung mit einer Verbindung
der Formel
worin X ein Halogenidion oder ein
Carboxylation bedeutet,
wird unter in der Literatur beschriebenen Verfahrensbedingungen durchgeführt [J. Am. Chem. Soc., 98 (1976), 6715; Tetr. Lett., 1977, 1621; J. Am. Soc., 99 (1977), 944].
Die Umsetzung der Cuprate mit den Verbindungen der Formeln
II sowie IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIj,
IIk, IIl, IIm, IIn1, IIn2, IIn3, IIn4, IIn5, IIo, IIo′,
IIo′′, IIp bzw. IIq erfolgt sehr bevorzugt unter Einsatz
solcher Verbindungen, deren Hydroxyfunktionen in den Positionen
1, 6, 7 und 9 geschützt sind.
In gleicher Weise ist es im Rahmen der Erfindung sehr bevorzugt,
wenn der Substituent R₁ reaktive Funktionen, wie
-CHO, -COOH oder -CH₂OH, aufweist, solche Verbindungen
einzusetzen, bei denen diese Funktionen geschützt sind.
Hierzu können ferner übliche Blockierungen, beispielsweise
unter Bildung zyklischer oder nichtzyklischer Ketale, von
Estern oder o-Estern, vorgenommen werden; ferner können
auch Schutzgruppen für OH-Funktionen, beispielsweise Ether
oder Acetyle, angewandt werden.
Die Umsetzung der Cuprate mit den oben aufgelisteten Verbindungen
der Formeln IIa bis IIq erfolgt vorzugsweise
unter folgenden Bedingungen:
Zunächst wird nach bekannten Verfahren das entsprechende
Organocuprat hergestellt, zu dem dann die Verbindungen der
Formeln 2a bis 2q zugegeben werden; schließlich wird Bortrifluoridetherat
zugesetzt.
Vorzugsweise wird hierzu bei tiefer Temperatur verfahren,
beispielsweise im Bereich von -78 bis -30°C; anschließend
werden nach Wiedererwärmenlassen des Reaktionsgemischs auf
Raumtemperatur übliche Weiterbehandlungen vorgenommen.
Als Organocuprate können R₂Cu, (R₂)₂CuLi, R₂NTCuLi,
R₂RNTCu(CN)Li₂ oder (R₂)₂Cu(CN)Li₂, worin R₂ dasselbe wie
in Formel I mit Ausnahme von Ethinyl und RNT eine nicht
übertragbare Gruppe bedeuten, eingesetzt werden.
In der Literatur ist die Umsetzung der genannten Cuprate
mit Verbindungen beschrieben, die eine von der Dihydropyronfunktion
abweichende Funktion aufweisen. Die Verwendung
von Reagentien des Typs R₂Cu und (R₂)₂CuLi in Gegenwart
von Bortrifluoridetherat ist beispielsweise beschrieben
in Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 25 (1986), 947.
Der Substituent RNT ist vorzugsweise eine Thienylgruppe
[vgl. Tetr. Lett., 28 (1987), 945] oder 1-Pentinyl C₃H₇-C≡C-
[J. Am. Chem. Soc., 94 (1972), 7210] oder 3-Methyl-3-
methoxy-1-butinyl [J. Org. Chem., 43 (1978), 3418].
Reagentien der Formeln R₂RNT Cu(CN)Li₂ bzw. (R₂)₂Cu(CN)Li₂
sind beispielsweise beschrieben in Tetrahedron, 40 (1984),
5005.
Der Einsatz von Verbindungen dieses Typs zusammen mit Bortrifluorid
ist beispielsweise beschrieben in Tetr. Lett.,
1984, 5959, wobei jedoch in keinem Falle bisher Verbindungen
dieses Typs bei der Herstellung von Verbindungen mit
einem Dihydropyronring angewandt wurden.
Von den genannten Cupraten sind Verbindungen der Formel
R₂RNTCuLi bevorzugt, worin RNT Thienyl, 1-Pentinyl oder
3-Methyl-3-methoxy-1-butinyl bedeutet.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel
und die Umwandlung der erhaltenen Verbindungen in Verbindungen,
in deren Formel R₂ Ethinyl bedeutet, wird mit
Bleitetraacetat unter Anwendung von in J. Am. Chem. Soc.,
96 (1974), 5581, beschriebenen Reaktionsbedingungen vorgenommen.
Bei Verwendung von Bleitetraacetat ist es ferner sehr bevorzugt
die Reaktion mit solchen Verbindungen durchzuführen,
bei denen die Substituenten R′₁, R′₆, R′₇ und R₉
sowie der Substituent R′₁, wenn dieser eine reaktive Funktion
aufweist, in geschützter Form eingesetzt werden.
Die ggfs. vorgenommene Oxidation der Verbindungen der
Formel Ia, die Verbindungen der Formel I entsprechen, in
der R₁ -CH₂OH bedeutet, zu Verbindungen der Formeln Ib
oder Id, wobei R₁ -CHO oder -COOH darstellt, wird unter
den gleichen Bedingungen wie die ggfs. vorgenommene Umwandlung
der Verbindungen der Formel II in Verbindungen
der Formel IIb oder IId durchgeführt.
Das Mittel zur Schutzgruppenabspaltung von den Verbindungen
der Formel I, bei der eine oder mehrere Hydroxylgruppen
mit einer Schutzgruppe geschützt sind, wird unter bekannten
Schutzgruppen abspaltenden Mitteln ausgewählt.
Ein geeignetes Acylierungsmittel ist beispielsweise Propionsäureanhydrid
in Gegenwart von Pyridin bei einer Temperatur
im Bereich von 0°C unter literaturbekannten Bedingungen
(J. C. S., 1982, 767; US 45 17 200 A).
Hierbei
sind Acetyl und Propionyl als Acetylgruppen bevorzugt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der Formel I, in der R₁ Methyl
und R₂ Ethinyl bedeuten; dieses Verfahren ist gekennzeichnet
durch
Umsetzung einer Verbindung der Formel III
Umsetzung einer Verbindung der Formel III
worin bedeuten:
R′₁, R′₆, R′₇ und R₉ OH oder geschütztes OH oder
R′₁ und R₉ sowie R′₆ und R′₇ zusammen Gruppen
R′₁, R′₆, R′₇ und R₉ OH oder geschütztes OH oder
R′₁ und R₉ sowie R′₆ und R′₇ zusammen Gruppen
wobei Ra und Rb
- - zugleich oder unabhängig H, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy oder
- - zusammen ein Sauerstoffatom darstellen.
mit einem Diazaphosphonat der Formel
in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel
Ie
und erforderlichenfalls Umsetzung der erhaltenen Verbindung
der Formel Ie, bei der eine oder mehrere OH-
Gruppen mit einer Schutzgruppe geschützt sind, mit
einem Mittel zur Schutzgruppenabspaltung
und gegebenenfalls Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel I, bei der R₆ und/oder R₇ OH bedeuten, mit der Formel I, in der R₆ und/oder R₇ Acyloxy bedeuten.
und gegebenenfalls Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel I, bei der R₆ und/oder R₇ OH bedeuten, mit der Formel I, in der R₆ und/oder R₇ Acyloxy bedeuten.
Hierfür geeignete Schutzgruppen sind vorzugsweise die obenerwähnten.
Die Umsetzung mit dem Diazophosphonat erfolgt vorzugsweise
in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalialkoholats wie
Kalium-t-butylat, oder einer Alkyllithiumverbindung, wie
Butyllithium, in einem Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran.
Dabei wird vorzugsweise bei tiefer Temperatur umgesetzt,
worauf das Reaktionsgemisch wieder allmählich auf Raumtemperatur
erwärmengelassen wird.
Die Bedingungen für diese Reaktion sind beispielsweise
beschrieben in J. Org. Chem., 47 (1982), 1837 bis 1845.
Zur Schutzgruppenabspaltung sowie zur Acylierung können
die obenerwähnten Agentien herangezogen werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen sehr
interessante pharmakologische Eigenschaften. So konnte
beispielsweise eine merkliche Aktivierung der Adenylatcyclase
des Gehirns (Hippocampus) männlicher Ratten für einige Verbindungen
der Formel I in Konzentrationen von 1 bis 100
µmol/l nachgewiesen werden.
Aufgrund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen der
allgemeinen Formel I zur Verwendung als Arzneimittel mit
cardiovasculärer Wirksamkeit geeignet, da sie positive
inotrope Wirkung, antihypertensive Wirkung bzw. antithrombotische
Wirksamkeit besitzen. Sie können ferner auch
zur Glaukombehandlung herangezogen werden. Die Verbindungen
der allgemeinen Formel I können ferner auch antimetastatische
Wirksamkeit besitzen oder als Analgetika
oder Bronchodilatantien verwendet werden.
Bestimmte Verbindungen der Formel II bzw. der Formeln IIa
bis IIq können ferner auch analoge Eigenschaften aufweisen.
Die Erfindung betrifft entsprechend auch pharmazeutische
Mittel, die mindestens eine pharmazeutisch geeignete Verbindung
der allgemeinen Formel I bzw. II (IIa-IIg), d. h. eine
bei den angewandten Dosen hinreichend nichttoxische Verbindung,
als Wirkstoff enthalten.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Wirkstoffe sind
Verbindungen der Formel I, in der der Substituent R₁
-CH₂-OH, -COOH oder -CH₂-COOH, die ggfs in Form des
Methyl- oder Ethylesters vorliegen,
bedeutet, wobei 1a,6β,9α-Trihydroxy-7β-acetoxy-8,13-
epoxy,14-labdin-11-on besonders bevorzugt ist.
Die Verbindungen der Formel I können bukkal, rektal,
transkutan oder intravenös verabreicht werden. Sie können z. B.
in Form von Tabletten, Manteltabletten, Briefchen, Sachets,
Kapseln, Granulaten, Emulsionen, Suppositorien sowie
injizierbaren Lösungen und Suspensionen formuliert sein.
Der bzw. die Wirkstoffe können zur Herstellung entsprechender
pharmazeutischer Zusammensetzungen in üblicherweise
bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen
verwendete Exzipientien eingebracht werden, beispielsweise
in Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat,
Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger,
tierische oder pflanzliche Fette, Paraffinderivate,
Glycole, verschiedene Netzmittel, Dispergiermittel oder
Emulgiermittel; ferner können auch Konservierungsstoffe
zugesetzt werden.
Die Erfindung betrifft ferner Verbindungen der Formel IIA,
die wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von
Verbindungen der Formel I darstellen,
worin bedeuten:
R′₁, R′₆, R′₇ und R₉ OH oder geschütztes OH oder
R′₁ und R₉ sowie R′₆ und R′₇ zusammen Gruppen
R′₁, R′₆, R′₇ und R₉ OH oder geschütztes OH oder
R′₁ und R₉ sowie R′₆ und R′₇ zusammen Gruppen
wobei Ra im Rb
- - zugleich oder unabhängig H, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy oder
- - zusammen ein Sauerstoffatom darstellen,
und
RA1 dasselbe wie R₁ wie oben definiert mit Ausnahme von
Methyl,
wobei, wenn RA1 eine reaktive Funktion aufweist, diese Funktion gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe geschützt ist.
wobei, wenn RA1 eine reaktive Funktion aufweist, diese Funktion gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe geschützt ist.
Zu den Funktionen, die R₁ darstellen kann und die
geschützt sein können, gehören die oben definierten
Funktionen und insbesondere -CHO, -COOH und -CH₂-OH.
Beispiele für entsprechende Schutzgruppen sind ebenfalls
oben angegeben.
Die Ausgangsverbindungen der Formel I, in der R₁ Methyl
bedeutet, sind beispielsweise beschrieben in Coll. J.
Chem. Soc. Chem. Comm., 1985, 1748.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III können durch Ozonolyse
von Forskolin erhalten werden, wobei in Gegenwart
von Pyridin in einem Gemisch von Methylenchlorid und
Methanol gearbeitet wird.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen
näher erläutert, welche die Herstellung erfindungsgemäßer
Verbindungen und ihre pharmakologische Wirksamkeit
betreffen.
Eine Lösung von Forskolin (600 mg; 1,46 mmol) in 30 ml
Methylenchlorid wird mit 2-Methoxypropen (280 µl; 2,92
mmol) und einer Spur p-Toluolsulfonsäure versetzt, worauf
15 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Danach wird
wasserfreies Kaliumcarbonat zugesetzt und danach 20 min
gerührt, worauf Natriumhydrogencarbonat in gesättigter
Lösung zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert wird.
Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgedampft. Es werden 0,65 g
eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten. Nach Zugabe
einer Natriumhydroxidlösung (200 mg; 5 mmol) in 20 ml
Wasser und 80 ml Methanol wird 48 h weiter gerührt. Dann
wird mit Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abgedampft. Es werden 0,60 g eines weißen, schaumigen
Produkts erhalten, das in 30 ml Methylenchlorid gelöst
wird. Nach Zusatz von 2-Methoxypropan (280 µl; 2,92 mmol)
und einer Spur p-Toluolsulfonsäure wird 15 h gerührt. Dann
werden 100 µl 2-Methoxypropan zugegeben, worauf nochmals
8 h gerührt wird. Anschließend wird 15 min mit einem
Überschuß von wasserfreiem Kaliumcarbonat gerührt, worauf
eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt
wird; anschließend wird mit Methylenchlorid extrahiert.
Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des
Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 0,69 g
eines leicht gelben Feststoffs erhalten, der durch Chromatographie
an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid)
gereinigt wird.
Es werden 680 mg des angestrebten Produkts in Form eines
weißen, kristallinen Feststoffs erhalten. Ausbeute 94%.
F. 164°C.
IR-Spektrum (CHCl₃):1710 cm-1;
Massenspektrum:448 (M·+); 362.
Eine Lösung des in Stufe A erhaltenen Produkts (224 mg;
0,5 mmol) in 10 ml CCl₄ und 10 ml Acetonitril wird mit 15
ml Wasser, Natriummetaperjodat (481 mg, 2,25 mmol) und
Rutheniumtrichlorid-Trihydrat (13 mg; 0,05 mmol) versetzt.
Anschließend wird das Gemisch 5 h bei Raumtemperatur
kräftig gerührt. Danach wird nochmals Natriummetaperjodat
(267 mg; 1,25 mmol) zugegeben, worauf weitere 2 h stark
gerührt wird. Im Anschluß daran werden Methylenchlorid und
Wasser zugesetzt, worauf mit Methylenchlorid extrahiert
wird. Nach dem Trocknen des Extrakts über Natriumsulfat
und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck
wird der Rückstand in Ether aufgenommen und die erhaltene
Lösung filtriert. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abgedampft, wobei 244 mg eines braunen
Feststoffs anfallen. Nach Zusatz von 150 µl Pyridin, 25 mg
Kupfer(II)-acetat und 4 ml Benzol wird 1,5 h bei
Raumtemperatur gerührt, wobei eine grüne Lösung erhalten
wird. Dann wird Bleitetraacetat zugegeben (660 mg;
∼1,5 mmol). Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird 1 h
am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird
das Gemisch mit Methylenchlorid versetzt, über Aluminiumoxid
filtriert und dann zuerst mit 5 ml Methanol und dann
mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird mit Wasser
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 240
mg Rohprodukt erhalten, das durch Chromatographie an
Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid) gereinigt
wird. Nach Verreiben mit Ether werden 160 mg des angestrebten
Produkts in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs
erhalten. Ausbeute 76%. F. 123°C.
IR-Spektrum (CHCl₃):1666; 1619;
UV-Spektrum (EtOH):λ max. 278 nm, ε=8500;
Massenspektrum:405 (M·+ - CH₃); 362, 347.
Eine Suspension von Kupfer(I)-jodid (571 mg; 3 mmol) in
2 ml trockenem Ether wird bei 0°C unter Argon gerührt und
mit einer Lösung von Methyllithium in Ether versetzt, bis
eine graue Lösung von Me₂CuLi in Gegenwart einiger gelber
Körner von (MeCu) n (6 ml; 0,37 M Lösung von Me₂CuLi) vorliegt.
2,7 ml dieser Lösung (1 mmol) werden zu einer
Lösung des in Stufe B erhaltenen Produkts (84 mg; 0,2
mmol) in 4 ml trockenem Ether bei -78°C unter Argon zugegeben,
worauf destilliertes Bortrifluoridetherat
(110 µl; 0,9 mmol) zugegeben und 1 h bei -78°C gerührt
wird. Nach Wiedererwärmenlassen auf Raumtemperatur während
30 min wird ein 9 : 1-Gemisch von gesättigter NH₄Cl-Lösung
und konzentrierter NH₄OH-Lösung zugegeben. Danach wird
kräftig gerührt und anschließend mit Methylenchlorid
extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 96 mg
Rohprodukt erhalten, das durch Chromatographie an
Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid) gereinigt
wird. Es werden 77 mg des angestrebten Produkts in Form
eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten. Ausbeute
85%. F. 151°C.
IR-Spektrum (CHCl₃):1709;
Massenspektrum:436 (M·+); 350.
Eine Lösung des in Stufe C erhaltenen Produkts (24 mg;
0,055 mmol) in 1,1 ml THF wird mit 0,8 ml 7 N-Salzsäure
versetzt und danach 29 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend
werden Methylenchlorid und Wasser zugegeben,
worauf mit Methylenchlorid extrahiert wird. Nach Waschen
mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und
Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abgedampft. Dabei werden 19 mg
Rohprodukt erhalten, das durch Chromatographie an
Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid-Ether 9 : 1)
gereinigt wird. Nach Verreiben mit Ethanol (56%) werden
11 mg des angestrebten Produkts in Form weißer Kristalle
erhalten.
Massenspektrum:356 (M·+); 338; 300, 282.
Eine Lösung von Diisopropylamin (154 µl; 1,1 mmol) in 4 ml
trockenem THF wird unter Argon bei 0°C gerührt und mit
einer 1,5-M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan (0,8 ml;
1,2 mmol) und HMPT (191 µl; 1,1 mmol) versetzt, dann auf
-78°C abgekühlt und 10 min bei dieser Temperatur gerührt.
Anschließend wird innerhalb von 10 min eine Lösung des in
Beispiel 1, Stufe B, erhaltenen Produkts (420 mg; 1 mmol)
in 2 ml THF (+0,2 ml zum Spülen) zugegeben und danach bei
-78°C 25 min gerührt. Nach Zusatz von Methyljodid (65 µl;
1,05 mmol) wird innerhalb von 30 min auf Raumtemperatur
erwärmengelassen, wonach noch 10 min weiter gerührt wird.
Anschließend wird Ether zugesetzt, mit Wasser gewaschen
und mit Ether extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat
und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck
werden 442 mg eines weißen Feststoffs erhalten, der durch
Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid)
gereinigt wird. Es werden 432 mg des angestrebten
Produkts in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten.
Ausbeute 96%. F. 173°C.
IR-Spektrum (CHCl₂):1663; 1613:
UV-Spektrum (EtOH):λ max. 279 nm; ε=8700;
Massenspektrum:419 (M·+ -CH₃; 367; 361;
FD 434 (M⁺).
FD 434 (M⁺).
Eine Suspension von Kupfer(I)-jodid (571 mg; 3 mmol) in 2
ml trockenem Ether wird bei 0°C unter Argon gerührt und
mit einer Lösung von Methyllithium in Ether versetzt, bis
eine graue Lösung von Me₂CuLi in Gegenwart einiger gelber
Körner von (MeCu) n (4,5 ml; 0,44-M-Lösung von Me₂CuLi)
vorliegt. 1,25 ml dieser Lösung (0,55 mmol) werden dann zu
einer Lösung des in Stufe A erhaltenen Produkts (48 mg;
0,11 mmol) in 2 ml Ether unter Argon bei -78°C zugegeben,
worauf destilliertes Bortrifluoridetherat (120 µl, 0,98
mmol) zugegeben und danach 1 h bei -78°C gerührt wird.
Anschließend wird innerhalb von 30 min auf Raumtemperatur
erwärmengelassen, worauf ein 9 : 1-Gemisch von gesättigter
NH₄Cl-Lösung und konzentrierter NH₄OH-Lösung zugegeben
wird. Im Anschluß daran wird mit Methylenchlorid extrahiert
und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgedampft wird. Es
werden 47 mg eines leicht gelben, kristallinen Feststoffs
erhalten, der durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel
Methylenchlorid) gereinigt wird. Es werden 40
mg des angestrebten Produkts in Form eines weißen, kristallinen
Feststoffs erhalten. Ausbeute 80%. F. 190°C.
IR-Spektrum (CHCl₃):1707;
Massenspektrum:450 (M·+).
Eine Lösung des in Stufe B erhaltenen Produkts (20 mg;
0,044 mmol) in 1 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,5 ml 2 N
Salzsäure und 0,5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und
danach 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend
werden Methylenchlorid und Wasser zugesetzt, worauf mit
Methylenchlorid extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet
wird; anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abgedampft. Es werden 21 mg Rohprodukt erhalten,
das durch Chromatographie an Kieselsäure
(Elutionsmittel Methylenchlorid-Diethylether 9 : 1, danach
8 : 2) gereinigt wird. Es werden 4,5 mg des angestrebten
Produkts erhalten. Ausbeute 27%.
NMR-Spektrum [250 MHz (CDCl₃)]:
Ethyl-CH₃: 0,93 (t; J=7,5); CH₃: 1,07 (s), 1,27 (s), 1,35 (s), 1,39 (s), 1,59 (s); H-1: 4,69 (m); H-5: 2,09 (d; J= 2,5); H-6: 4,49 (dd nach Austausch; J=2,5 und 4); H-7: 4,07 (d nach Austausch; J=4); CH₂-12: 2,47 und 2,95 (d; J=17,5); OH: 2,25 (s), 2,34 (d; J=3); 2,41 (d; J= 3,5), 6,67 (s).
Ethyl-CH₃: 0,93 (t; J=7,5); CH₃: 1,07 (s), 1,27 (s), 1,35 (s), 1,39 (s), 1,59 (s); H-1: 4,69 (m); H-5: 2,09 (d; J= 2,5); H-6: 4,49 (dd nach Austausch; J=2,5 und 4); H-7: 4,07 (d nach Austausch; J=4); CH₂-12: 2,47 und 2,95 (d; J=17,5); OH: 2,25 (s), 2,34 (d; J=3); 2,41 (d; J= 3,5), 6,67 (s).
Eine Lösung von Vinyltributylzinn (817 mg; 2,5 mmol) in 4
ml trockenem Ether wird unter Argon mit einer 1,5-M-Lösung
von Butyllithium in Hexan (1,3 ml; 1,95 mmol) versetzt und
dann 10 h 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung
wird dann mit einer Suspension von gepulvertem Kupfer(I)-
jodid (229 mg; 1,2 mmol) in 4 ml Ether bei -60°C unter
Argon und Rühren versetzt und 3 h bei -40 bis -35°C gerührt
(schwarze Suspension). Dann wird auf -78°C abgekühlt,
worauf eine Lösung des in Beispiel 1, Stufe B, erhaltenen
Produkts (84 mg; 0,2 mmol) in 2 ml Ether (+2 ml
zum Spülen) sowie destilliertes Bortrifluoridetherat
(110 µl; 0,9 mmol) zugegeben werden. Im Anschluß daran
wird 1 h bei -78°C gerührt und danach innerhalb von 30
min auf Raumtemperatur erwärmengelassen. Dann wird ein
Gemisch von Na₄Cl in gesättigter NH₄OH-Lösung (9 : 1) zugegeben
und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen
über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels unter
vermindertem Druck werden 976 mg eines leicht gelben Öls
erhalten, das durch Chromaographie an Kieselsäure (Elutionsmittel
Methylenchlorid) gereinigt wird. Zunächst
werden 53 mg des angestrebten Produkts in Form eines
weißen, kristallinen Feststoffs erhalten (Ausbeute 59%),
worauf dann 13 mg der entsprechenden epi-Verbindung in
Form eines weißen, kristallinen Feststoffs anfallen (Ausbeute
14%).
13-epi-Verbindung:
IR-Spektrum (CHCl₃):1711, 1644; Massenspektrum:448 (M·+).
IR-Spektrum (CHCl₃):1711, 1644; Massenspektrum:448 (M·+).
Eine Lösung des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts (57,5
mg; 0,16 mmol) in 1,6 ml Pyridin wird mit Acetanhydrid (18
µl; 0,10 mmol) versetzt und dann 17 h bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend wird nochmals Acetanhydrid (9 µl;
0,095 mmol) zugesetzt und nochmals 71 h gerührt. Danach
werden Methylenchlorid und Wasser zugegeben, worauf mit
Methylenchlorid extrahiert und über Natriumsulfat
getrocknet wird. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck werden 58 mg eines weißen
Feststoffs erhalten, der durch Chromatographie an
Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid-Diethylether
9 : 1, danach 8 : 2) gereinigt wird. Es werden 8,5 mg des
1,7-Diacetats in Form eines weißen, kristallinen
Feststoffs erhalten. Ausbeute 12%. Das 7β-Monoacetat
fällt in einer Menge von 36,5 mg in Form eines weißen,
kristallinen Feststoffs an. Ausbeute 57%.
IR-Spektrum (CHCl₃):3607, 1743, 1711, 1246;
Massenspektrum:398 (M·+); 380, 342, 324, 43.
Eine Lösung von Kupfer(I)-jodid (105 mg; 0,55 mmol) in 2,5
ml trockenem Ether wird bei -35°C unter Argon mit einer
1,57-M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan (0,64 ml; 1
mmol) versetzt und danach zwischen -30 und -32°C 30 min
gerührt (schwarze Suspension). Nach Abkühlen auf -78°C
werden eine Lösung des in Stufe B von Beispiel 1 erhaltenen
Produkts (84 mg; 0,2 mmol) in 2 ml Ether (+0,2 ml
Ether zum Spülen) und destilliertes Bortrifluoridetherat
(30 µl; 0,24 mmol) zugegeben. Dann wird 1 h bei -78°C
gerührt und danach innerhalb von 30 min auf Raumtemperatur
erwärmengelassen. Anschließend wird ein 9 : 1-Gemisch von
gesättigter NH₄Cl-Lösung und konzentrierter NH₄OH-Lösung
zugegeben, worauf 20 min gerührt wird. Nach Extraktion mit
Methylenchlorid und Trocknen über Natriumsulfat wird das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Es
werden 102 mg Rohprodukt erhalten, das durch Chromatographie
an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid)
gereinigt wird. Es werden 61 mg der angestrebten 13-epi-
Verbindung in Form einer farblosen, lackartigen Substanz
(Ausbeute 61%) sowie 22,5 mg des anderen Isomers erhalten.
Isomer 1:
IR-Spektrum (CHCl₃):1707; Massenspektrum:478 (M·+); 335, 277, 219.
IR-Spektrum (CHCl₃):1707; Massenspektrum:478 (M·+); 335, 277, 219.
13-epi-Verbindung, Isomer 2:
IR-Spektrum (CHCl₃):1707; Massenspektrum:335, 277, 219; FD:478.
IR-Spektrum (CHCl₃):1707; Massenspektrum:335, 277, 219; FD:478.
17,5 mg des in Stufe A erhaltenen Produkts (Isomer 2)
werden in 0,84 ml Tetrahydrofuran und 0,6 ml 7 N Salzsäure
bei 20°C gerührt. Nach 18 h werden nochmals 0,3 ml 2 N
Salzsäure zugegeben, worauf 56 h weiter gerührt wird. Anschließend
wird mit Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid
extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und
Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand
durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel
Cycohexan-Ethylacetat 4 : 1) gereinigt. Es werden 4,5 mg
des angestrebten Produkts in Form eines homogenen, weißen
Feststoffs erhalten. Ausbeute 30%.
NMR-Spektrum (300 MHz, CDCL₃):
Butyl-CH₃: 0,91 (t; J=7); CH₃: 1,07 (s), 1,27 (s), 1,36 (s), 1,39 (s), 1,59 (s); H-1: 4,69 (t nach Austausch; J=3); H-5: 2,09 (d; J=2,5); H-6: 4,49 (dd nach Austausch; J=2,5 und 4); H-7: 4,07 (d nach Austausch; J=4); CH₂-12: 2,48 und 2,95 (d; J=17,5); OH: 2,24, 2,32, 2,39, 6,66.
Butyl-CH₃: 0,91 (t; J=7); CH₃: 1,07 (s), 1,27 (s), 1,36 (s), 1,39 (s), 1,59 (s); H-1: 4,69 (t nach Austausch; J=3); H-5: 2,09 (d; J=2,5); H-6: 4,49 (dd nach Austausch; J=2,5 und 4); H-7: 4,07 (d nach Austausch; J=4); CH₂-12: 2,48 und 2,95 (d; J=17,5); OH: 2,24, 2,32, 2,39, 6,66.
Nach der gleichen Verfahrensweise wie oben beschrieben,
wird, ausgehend vom in Stufe A erhaltenen Isomer 1, das
angestrebte Produkt erhalten.
Eine Lösung von 410 mg Forskolin (1,0 mmol) in 20 ml
Methylenchlorid wird bei 20°C unter Rühren zunächst mit
0,14 ml 2-Methoxypropen (1,5 mol) und anschließend mit 0,1
ml einer 0,01-M-Lösung von p-Toluolsulfonsäure in
Methylenchlorid versetzt. Nach 5 h wird unter Rühren mit
etwa 100 ml wasserfreiem Kaliumcarbonat neutralisiert. Danach
wird mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung
wiederaufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet
und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird säulenchromatographisch an
Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid-Ethylacetat
9 : 1) gereinigt, wobei 417 mg des angestrebten Produkts
erhalten werden. Ausbeute 93%.
IR-Spektrum (CHCl₃):3605, 1740, 1714, 1250;
Massenspektrum:450 (M·+); 432, 43.
Zu einer Lösung des in Stufe A1 erhaltenen Produkts (563
mg, 1,25 mmol) in 28 ml Methanol werden bei 20°C 2,5 ml
2 N Natriumhydroxidlösung (4 mol) zugesetzt, worauf über
Nacht gerührt wird. Anschließend wird das Methanol unter
vermindertem Druck bei Raumtemperatur abgedampft. Der
Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid
extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen
zur Trockne unter vermindertem Druck werden 517 mg
des angestrebten Produkts in Form eines weißen Feststoffs
erhalten. Ausbeute 100%.
IR-Spektrum (CHCl₃):3588, 3058, 1713, 1640;
Massenspektrum:408 (M·+); 390, 350.
205 mg (0,5 mmol) des in Stufe A2 erhaltenen Produkts
werden in 10 ml Toluol mit 163 mg Carbonyldiimidazol (2
mol) 5 h bei 60°C gerührt, worauf nochmals 50 mg
Carbonyldiimidazol zugesetzt werden und weitere 6 h am
Rückfluß erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird dann in
Wasser eingegossen, mit Methylenchlorid extrahiert und
über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen unter
vermindertem Druck werden 258 mg Produkt erhalten, das
säulenchromatographisch an Kieselsäure (Elutionsmittel
Methylenchlorid-Ethylacetat 95 : 5) gereinigt wird, wobei
213 mg des angestrebten Produkts in Form eines homogenen,
weißen Pulvers erhalten werden. Ausbeute 98%.
NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃):
CH₃: 1,10 (s), 1,21 (s), 1,30 (s), 1,36 (s), 1,38 (s), 1,39 (s); 1,46 (s); H-1: 4,42 (dd; J=2 und 3); H-5: 2,61 (d; J= 3,5); H-6: 5,11 (dd; J=3,5 und 6,5); H-7: 4,84 (d; J= 6,5); CH₂-12: 2,70 und 3,06 (d; J=19); H-14: 6,03 (dd; J=10,5 und 17); CH₂-15: 5,00 (dd; J=1 und 10,5) und 5,22 (dd; J=1 und 17).
CH₃: 1,10 (s), 1,21 (s), 1,30 (s), 1,36 (s), 1,38 (s), 1,39 (s); 1,46 (s); H-1: 4,42 (dd; J=2 und 3); H-5: 2,61 (d; J= 3,5); H-6: 5,11 (dd; J=3,5 und 6,5); H-7: 4,84 (d; J= 6,5); CH₂-12: 2,70 und 3,06 (d; J=19); H-14: 6,03 (dd; J=10,5 und 17); CH₂-15: 5,00 (dd; J=1 und 10,5) und 5,22 (dd; J=1 und 17).
Eine Lösung von 327 mg (0,75 mmol) des in Stufe A3 erhaltenen
Produkts in 10 ml Methylenchlorid und 1,2 ml Pyridin
(15 mmol) wird in einem Aceton-Trockeneis-Bad auf -78°C
abgekühlt, worauf dann bis zur Erzielung einer leichten,
blaß graublauen Färbung ein Gemisch von Sauerstoff und
Ozon durch die Lösung hindurchgeleitet wird. Anschließend
wird bis zur Entfärbung noch 10 min ein Stickstoffstrom
durchgeleitet, worauf 0,05 ml Dimethylsulfid zugesetzt
werden; anschließend wird auf 20°C erwärmengelassen. Nach
weiteren 30 min Rühren wird in Wasser gegossen und mit
Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat
und Eindampfen unter vermindertem Druck wird der
Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselsäure
(Elutionsmittel Methylenchlorid-Ethylenacetat 95 : 5) gereinigt.
Auf diese Weise werden 308 mg des angestrebten
Produkts in Form eines weißen Pulvers erhalten. Ausbeute
94%.
IR-Spektrum (CHCl₃):2820, 1802, 1740, 1726;
Massenspektrum:436 (M·+); 421, 407, 43.
Eine Lösung von Dimethyldiazomethylphosphonat (60 mg; 0,4
mmol) in 3 ml trockenem Tetrahydrofuran werden bei -78°C
unter Stickstoff mit einer 1,5-M-Lösung von n-Butyllithium
in Hexan (0,27 ml; 0,4 mmol) (orange gefärbt) versetzt und
anschließend bei -78°C 10 min gerührt. Danach wird eine
Lösung des in Stufe A erhaltenen Produkts (89 mg;
0,2 mmol) in 3 ml Tetrahydrofuran zugegeben, worauf 30 min
bei -78°C gerührt, innerhalb von 30 min wieder auf Raumtemperatur
erwärmengelassen und schließlich noch 16 h gerührt
wird. Nach Zusatz von Methylenchlorid und Wasser
wird mit Methylenchlorid extrahiert und über Natriumsulfat
getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abgedampft. Es werden 104 mg einer gelben,
lackartigen Substanz erhalten. Die wäßrige Phase (∼50 ml)
wird mit 5 ml 2 N Natriumhydroxidlösung versetzt, 4 h
stehengelassen, mit 5,5 ml 2 N Salzsäure angesäuert und
mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen über
Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abgedampft. Auf diese Weise werden wiederum 5 mg der
gelben, lackartigen Substanz erhalten. Die vereinigten
Fraktionen werden durch Chromatographie an Kieselsäure
(Elutionsmittel Methylenchlorid-Ethylacetat 99 : 1, danach
9 : 1 und anschließend 1 : 1, schließlich reines Ethylacetat)
gereinigt. Es wurden 22,5 mg des angestrebten Produkts in
Form eines weißen, kristallinen Feststoffs (Ausbeute 25%)
sowie 19 mg der entsprechenden 6,7-Dihydroxyverbindung in
Form einer gelben, lackartigen Substanz (Ausbeute 23%)
erhalten.
Eine Lösung des in Stufe B erhaltenen Produkts (Carbonat
22,5 mg; 0,052 mmol) in 2 ml Methanol wird mit 0,2 ml 1 N
Natriumhydroxidlösung versetzt; dann wird 21 h gerührt,
wobei sich ein weißer, kristalliner Niederschlag bildet.
Nach Zugabe von 0,22 ml 1 N Schwefelsäure und 20 min
Rühren werden Methylenchlorid und Wasser zugesetzt; anschließend
wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem
Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abgedampft. Es werden 23 mg des angestrebten
Produkts in Form einer farblosen, lackartigen
Substanz erhalten. Ausbeute 100%.
Eine Lösung des in Stufe C erhaltenen Produkts (45 mg;
0,11 mmol) in 2 ml Tetrahydrofuran wird mit 1,6 ml 2 N
Salzsäure und 0,4 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und
dann 16 h bei 20°C gerührt. Anschließend werden Methylenchlorid
und Wasser zugesetzt, worauf mit Methylenchlorid
extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet wird; das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Es
werden 43 mg einer gelben, lackartigen Substanz erhalten,
die durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel
Methylenchlorid-Ethylacetat 9 : 1, danach 8 : 2) gereinigt
wird. Es werden 27 mg des angestrebten Produkts in Form
eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten. Ausbeute
67%.
IR-Spektrum (CHCl₃):3611, 3306, 1716;
Massenspektrum:366 (M·+); 348.
Eine Lösung des in Beispiel 6 erhaltenen Produkts (38,5
mg; 0,105 mmol) in 0,5 ml Pyridin wird mit einem 1 : 9-Gemisch
von Acetanhydrid und Pyridin (150 µl; 159 mmol)
versetzt und anschließend 17 h bei 20°C gerührt. Danach
werden nochmals 150 µl des obigen Acetanhydrid-Pyridin-
Gemischs zugesetzt, worauf 9 h gerührt, mit Methylenchlorid
und Wasser versetzt und mit Methylenchlorid
extrahiert wird. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Es
werden 44 mg einer farblosen, lackartigen Substanz erhalten,
die durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel
Methylenchlorid-Ethylacetat 9 : 1, danach 8 : 2) gereinigt
wird. Es werden 29 mg des angestrebten Produkts in
Form einer farblosen, lackartigen Substanz erhalten, die
in Tetrachlorkohlenstoff kristallisiert. Ausbeute 67%.
IR-Spektrum (CHCl₃):3609, 3478, 3306, 1744, 1717, 1371,
1245;
Massenspektrum:408 (M·+); 390, 43.
0,33 ml (0,5 mmol) einer 1,5-M-Lösung von n-Butyllithium
in Hexan werden zu einer Suspension von 193 mg (0,5 mmol)
n-Propyltriphenylphosphoniumbromid in 2,2 ml Tetrahydrofuran
unter Rühren bei 0°C zugegeben. Nach 30 min wird
die erhaltene orangefarbene Suspension in ein Kältebad von
-78°C gebracht, worauf innerhalb von 2 min 56,3 mg des in
Beispiel 6, Stufe A4, erhaltenen Produkts (0,125 mmol) in
Lösung in 2 mg Tetrahydrofuran zugegeben werden. Anschließend
wird die Temperatur unter Rühren innerhalb von 50 min
auf 20°C ansteigen gelassen, wobei ein farbloses
Reaktionsmedium erhalten wird. Nach weiteren 1 h 20 min
Rühren wird in Methylenchlorid und einer Phosphatpufferlösung
von pH 7 aufgenommen. Nach Extraktion mit Methylenchlorid
und Trocknen über Natriumsulfat wird unter vermindertem
Druck eingedampft. Dabei werden 240 mg Rückstand
erhalten, der in wenig Diethylether aufgenommen wird, um
den Hauptteil des gebildeten Triphenylphosphinoxids nach
Filtration zu eliminieren. Die Etherlösung liefert nach
Eindampfen 107 mg Rückstand, der durch Säulenchromatographie
an Kieselsäure (Elutionsmittel Cyclohexan-Ethylacetat
9 : 1) gereinigt wird und 34 mg des angestrebten
Produkts (Gemisch der Isomeren Z und E) liefert. Ausbeute
59%.
Eine Lösung des in Stufe A erhaltenen Produkts (34 mg;
0,073 mmol) in 5 ml 96%igem Ethanol in Gegenwart von
20 mg Palladium auf Aktivkohle (5%) wird 3,5 h unter
Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wird filtriert,
worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft
wird. Es werden 34 mg eines weißen Feststoffs
erhalten, der in 3 ml Methanol gelöst wird. Nach Zusatz
von 0,3 ml 1 N Natriumhydroxidlösung wird 15 h gerührt,
wobei sich ein weißer, kristalliner Niederschlag bildet.
Dann werden 0,33 ml 1 N Salzsäure zugesetzt, worauf
30 min gerührt wird (Auflösung). Nach Zusatz von Methylenchlorid
und Wasser wird mit Methylenchlorid extrahiert und
über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgedampft. Es werden
32 mg eines farblosen, lackartigen Produkts erhalten, das
in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst wird. Dann werden 1,6 ml
2 N Salzsäure und 0,4 ml konzentrierte Salzsäure
zugesetzt, wonach 26 h gerührt wird. Nach Zusatz von
Methylenchlorid und Wasser wird dann mit Methylenchlorid
extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Es
werden 30 mg eines farblosen, lackartigen Produkts erhalten,
das durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel
Methylenchlorid-Ethylacetat 9 : 1) gereinigt wird. Es
werden 25 mg des angestrebten Produkts in Form einer farblosen,
lackartigen Substanz erhalten, die in Gegenwart von
Cyclohexan einen weißen Feststoff ergibt. Ausbeute 85%.
Massenspektrum:398 (M·+); 380, 365, 324.
Eine Lösung des in Beispiel 8 erhaltenen Produkts (24 mg;
0,06 mmol) in 0,3 ml Pyridin wird mit einem 1 : 9-Gemisch
von Acetanhydrid und Pyridin (120 µl; 0,127 mmol) versetzt
und dann 23 h gerührt. Anschließend werden Methylenchlorid
und Wasser zugesetzt, worauf mit Methylenchlorid extrahiert
und über Natriumsulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck abgedampft. Es werden
24 mg einer farblosen, lackartigen Substanz erhalten, die
durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel
Methylenchlorid-Ethylacetat 9 : 1) gereinigt wird. Es werden
11,5 mg des angestrebten Produkts in Form eines weißen,
kristallinen Feststoffs erhalten. Ausbeute 43%.
Massenspektrum:440 (M·+); 422, 43.
In eine farblose Lösung von 406 mg des in Stufe A1 von
Beispiel 6 erhaltenen Produkts (0,9 mmol) in 10 ml
Methylenchlorid, das 0,5 ml Methanol und 0,185 ml Pyridin
(2,5 mol) enthält, wird unter Rühren bei -78°C ein Strom
von Sauerstoff und Ozon eingeleitet, bis eine blasse blaugraue
Färbung auftritt. Anschließend wird 15 min ein
Argonstrom durch die Lösung durchgeleitet, wonach 0,1 ml
(1,36 mmol) Dimethylsulfid zugesetzt wird, worauf auf
20°C erwärmengelassen wird. Anschließend wird mit Wasser
aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach
Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen unter vermindertem
Druck wird ein Rückstand von 434 mg eines weißen
Feststoffs erhalten. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie
an Kieselsäure (Elutionsmittel Cyclohexan-Ethylacetat
4 : 1) werden 370 mg des angestrebten Aldehyds in
Form eines weißen Feststoffs isoliert. Ausbeute 91%.
IR-Spektrum (CHCl₃):1724;
Massenspektrum:437, 423, 43;
FD:452 (M), 423.
Eine Lösung von 340 mg des in Stufe A1 erhaltenen Produkts
(0,75 mmol) in 4,3 ml Pyridin wird mit 63 mg (1,2 mol)
Hydroxylaminhydrochlorid bei 20°C 2 h 15 min gerührt. Anschließend
wird in Wasser eingegossen und mit Methylenchlorid
extrahiert. Die organische Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft,
wobei mit Toluol codestilliert wird, um die
Pyridinspuren abzutrennen. Das in quantitativer Ausbeute
erhaltene Oxim wird dann in 10 ml Methylenchlorid gelöst.
Nach Zusatz von 244 mg Carbonyldiimidazol (2 mol) wird
3,5 h am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird mit
Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert.
Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen unter
vermindertem Druck werden 341 mg des angestrebten Nitrils
erhalten. Ausbeute 100%.
NM-Spektrum (250 MHz; CDCl₃):
CH₃: 1,03 (s), 1,26 (s), 1,46 (s) (x2), 1,56 (s), 1,61 (s), 1,63 (s);
CH₃: 1,03 (s), 1,26 (s), 1,46 (s) (x2), 1,56 (s), 1,61 (s), 1,63 (s);
H-1: 4,35 (m); H-5: 2,26
(d; J=2); H-6: 4,48 (dd; J=2 und 3,5); H-7: 5,26 (d;
J=3,5); CH₂-12: 2,79 und 3,15 (d; J=20).
Eine Lösung von 280 mg des Nitrils (0,62 mmol) in 10 ml
Methanol und 1 ml 2 N Natriumhydroxidlösung wird bei 20°C
über Nacht gerührt. Dann wird in Wasser gegossen und mit
Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck
zur Trockne eingedampft, wobei 230 mg Rückstand anfallen.
Nach Säulenchromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel
Methylenchlorid-Ethylacetat 9 : 1) werden 214 mg des angestrebten
Produkts in Form eines weißen Feststoffs erhalten;
Ausbeute 90%.
IR-Spektrum (CHCl₃):3610, 3519, 1665, 1621;
UV-Spektrum (EtOH):280 nm; ε=9000;
Massenspektrum:365, 322, 307.
Es wird wie in Beispiel 9 verfahren, wobei als Ausgangsmaterial
das in Stufe A2 erhaltene Produkt eingesetzt und
die angestrebte Verbindung erhalten wird.
Eine Lösung von Vinyltributylzinn (1,226 g; 3,75 mmol) in
6 ml trockenem Ether wird unter Argon mit einer 1,6-M-
Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,875 ml; 3 mmol)
versetzt und dann 2 h gerührt. Anschließend wird zu dieser
Lösung eine Suspension von Kupfer(I)-jodid (343 mg; 1,8
mmol) in 6 ml Ether bei -50°C unter Stickstoff (graue
Färbung) zugesetzt, worauf 2,5 h bei -45 bis -25°C gerührt
wird (schwarze Suspension). Danach wird auf -78°C
abgekühlt und mit destilliertem Bortrifluoridetherat
(165 µl; 1,34 mmol) und einer Lösung des in Stufe A erhaltenen
Produkts (123 mg; 0,3 mmol) in 20 ml Ether
(+2 ml Ether zum Spülen) versetzt. Nach 40 min Rühren bei
-78°C wird innerhalb von 35 min auf Raumtemperatur erwärmengelassen.
Im Anschluß daran wird eine gesättigte Lösung
von Natriumhydrogentartrat zugesetzt, worauf über Nacht
gerührt wird; hierbei bildet sich ein blaßgelber Niederschlag.
Nach Extraktion mit Ethylacetat, Trocknen über
Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels unter
vermindertem Druck wird mit Methylenchlorid aufgenommen
und filtriert, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abgedampft wird. Es werden 1,437 g eines orangefarbenen
Öls erhalten, das einen Feststoff enthält, der
wie in Stufe D von Beispiel 6 angegeben behandelt wird.
Dabei werden 1,410 g eines orangefarbenen Öls erhalten,
das einen Feststoff enthält, der durch Chromatographie an
Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid-Diethylether
9 : 1, anschließend 8 : 2) gereinigt wird. Es werden 4 mg des
angestrebten Produkts in Form einer farblosen, lackartigen
Substanz (Ausbeute 3,6%) und 25 mg des anderen angestrebten
Isomers (13-epi-Verbindung) in Form eines weißen,
kristallinen Feststoffs erhalten (Ausbeute 22,5%).
13-epi-Verbindung:
IR-Spektrum (Nujol):3480, 3365, 3290, 1706, 1642; Massenspektrum: (M·+); 350.
IR-Spektrum (Nujol):3480, 3365, 3290, 1706, 1642; Massenspektrum: (M·+); 350.
Eine Lösung des in Beispiel 10 erhaltenen Produkts
(13-epi-Isomer, 20 mg; 0,054 mmol) in 0,5 ml Pyridin wird
mit einem 1 : 9-Gemisch von Acetanhydrid und Pyridin (77 µl;
0,08 mmol) versetzt und 16 h gerührt. Nach weiterer Zugabe
von 77 µl dieses Gemischs und weiteren 5 h Rühren werden
160 µl dieses Gemischs zugesetzt, worauf 3 h 45 min gerührt
wird; schließlich werden nochmals 160 µl des genannten
Gemischs zugesetzt, wonach 1,5 h gerührt wird. Nach
Zusatz von Methylenchlorid und Wasser wird mit Methylenchlorid
extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet,
worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft
wird. Es werden 19 mg einer farblosen, lackartigen
Substanz erhalten, die durch Chromatographie an Kieselsäure
(Elutionsmittel Methylenchlorid-Diethylether 9 : 1, danach
8 : 2) gereinigt wird. Es werden 3 mg des 1,9-Diacetats
(Ausbeute 12%) und 10,5 mg der angestrebten 13-epi-Verbindung
in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs
erhalten (Ausbeute 47%).
Massenspektrum:410 (M·+); 392, 43.
Nach der gleichen Verfahrensweise wie oben wird ausgehend
vom anderen in Beispiel 10 erhaltenen Isomer das angestrebte
Produkt mit gleicher Ausbeute erhalten.
Forskolin (821 mg; 2 mmol) wird mit 3 mm einer 1 N
Natriumhydroxidlösung in 9 ml Wasser und 48 ml Methanol
versetzt, wonach 62 h gerührt wird (rasche Auflösung).
Nach Zusatz von Wasser wird mit Methylenchlorid extrahiert
und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgedampft wird. Es werden
0,80 g eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten, der
durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel
Methylenchlorid-Diethylether 8 : 2) gereinigt wird. Es werden
750 mg des angestrebten Produkts in Form eines weißen,
kristallinen Feststoffs erhalten. Ausbeute 100%.
Eine Lösung des in Stufe A erhaltenen Produkts (150 mg;
0,4 mmol) in 10 ml Toluol wird mit Carbonyldiimidazol
(649 mg; 4 mmol) versetzt und anschließend 6 h auf 80 bis
85°C gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit
Methylenchlorid und Wasser versetzt, mit Methylenchlorid
extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Es
werden 0,18 g eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten,
der durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel
Methylenchlorid-Diethylether 98 : 2) gereinigt wird.
Es werden 159 mg des angestrebten Produkts in Form eines
weißen, kristallinen Feststoffs erhalten. Ausbeute 94%.
In eine Lösung des in Stufe B erhaltenen Produkts (149 mg;
0,35 mmol) in 6 ml Methylenchlorid und 4 ml Methanol wird
bei -78°C ein Ozon-Sauerstoff-Strom eingeleitet, bis eine
hellblaue Färbung auftritt. Dann wird 20 min ein Stickstoffstrom
eingeleitet, worauf 260 µl Methylsulfid zugesetzt
werden. Dann wird aus Raumtemperatur erwärmengelassen
und 2 h gerührt. Nach Zusatz von Methylenchlorid und
Wasser wird mit Methylenchlorid extrahiert und über
Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abgedampft wird. Es werden 188 mg einer
farblosen, lackartigen Substanz erhalten, die durch
Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid-
Diethylether 9 : 1) gereinigt wird. Es werden 137 mg
des angestrebten Produkts in Form eines weißen, kristallinen
Feststoffs erhalten. Ausbeute 91%.
IR-Spektrum (CHCl₃):1835, 1814, 1765, 1714, 1691;
Massenspektrum:422 (M·+); 393, 349;
FD:422, 393.
Eine Lösung des in Stufe C erhaltenen Produkts (85 mg; 0,2
mmol) in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wird mit Lithium-
tri-t-butoxyaluminiumhydrid (56 mg; 0,22 mmol) versetzt
und danach 1 h 25 min gerührt. Dann werden nochmals 5 mg
Hydrid zugesetzt, wonach noch 45 min gerührt wird. Anschließend
wird eine gesättigte Ammoniumchloridlösung
zugegeben, mit Methylacetat extrahiert und über Natriumsulfat
getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abgedampft wird. Nach Wiederaufnehmen in
Methylenchlorid und Filtration wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgedampft. Es werden 92 mg eines
weißen Feststoffs erhalten, der durch Chromatographie an
Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid-Diethylether
9 : 1, danach 8 : 2) gereinigt wird. Es werden 57 mg des angestrebten
Produkts in Form eines glasartigen Feststoffs erhalten.
Ausbeute 66%.
Eine Suspension des in Stufe D erhaltenen Produkts (57 mg;
0,13 mmol) in 5 ml Methanol wird mit 1 ml 1 N Natriumhydroxidlösung
versetzt und dann 24 h gerührt. Nach Zusatz
von 3 ml Wasser wird 48 h gerührt, nochmals mit 1 ml Wasser
versetzt und wiederum 24 h gerührt. Im Anschluß daran
wird mit Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfat
getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abgedampft wird. Nach Wiederaufnehmen in Methylenchlorid
und Filtration wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abgedampft. Es werden 47,5 mg des angestrebten
Produkts in Form eines weißen, kristallinen
Feststoffs erhalten. Ausbeute 95%.
IR-Spektrum (Nujol):3520, 3447, 3339, 3188, 1714;
Massenspektrum:372 (M·+); 354, 341, 336, 323, 305.
In eine Lösung von 449 mg des in Stufe A von Beispiel 1
erhaltenen Produkts (1,0 mmol) in 12 ml Methylenchlorid
und 0,4 ml Pyridin (5 mol) wird bei -78°C ein Sauerstoff-
Ozon-Gemisch eingeleitet. Nach 10 min tritt Ozonsättigung
ein (blaß blaugraue Färbung), worauf die Einleitung
des Sauerstoff-Ozon-Gemischs noch weitere 15 min
fortgesetzt wird. Dann wird 20 min lang ein Stickstoffstrom
durch die Lösung hindurchgeleitet, wonach 0,1 ml
Dimethylsulfid zugesetzt und auf 20°C erwärmengelassen
wird. Nach weiteren 30 min Rühren wird in Wasser aufgenommen
und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen
über Natriumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck
werden 483 mg einer leicht gefärbten gummiartigen Substanz
erhalten. Nach Säulenchromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel
Methylenchlorid-Ethylacetat 95 : 5/Triethylamin
1‰) werden 160 mg des angestrebten 13-Carboxaldehyds
erhalten. Ausbeute 35,5%. Durch anschließende Elution mit
einem 85 : 15-Gemisch von Methylenchlorid und Methanol
werden 198 mg der angestrebten 13-Carboxyverbindung
erhalten. Ausbeute 42,5%.
IR-Spektrum der
13-Carboxyverbindung (CHCl₃): 3400, 1769, 1723.
13-Carboxyverbindung (CHCl₃): 3400, 1769, 1723.
Eine Suspension von n-Propyltriphenylphosphoniumbromid
(385 mg; 1 mmol) in 4,4 ml trockenem Tetrahydrofuran wird
unter Argon bei Raumtemperatur mit einer 1,57-M-Lösung von
n-Butyllithium in Hexan (0,63 ml; 1 mmol) versetzt, worauf
30 min gerührt wird (orangefarbige Lösung, ∼0,2 M).
0,65 ml dieser Lösung (0,13 mmol) werden dann zu einer
Lösung des in Beispiel 13 erhaltenen 13-Carboxaldehyds (54
mg; 0,12 mmol) in 2 ml Tetrahydrofuran unter Argon zugegeben,
worauf 1 h 20 min bei Raumtemperatur gerührt wird.
Danach werden nochmals 0,25 ml der Ylidlösung (0,05 mmol)
zugegeben, worauf weitere 30 min gerührt wird; nach weiterer
Zugabe von nochmals 0,3 ml der Ylidlösung (0,06
mmol) wird wiederum 30 min gerührt. Nach Zusatz von Ether
und Wasser wird mit Ether extrahiert, mit Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des
Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 78 mg einer
leicht gelben, lackartigen Substanz erhalten, die durch
Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid)
gereinigt wird. Es werden 22 mg des angestrebten
Produkts (Gemisch der Isomeren E und Z) in Form einer
farblosen, lackartigen Substanz erhalten. Ausbeute 38%.
Eine Lösung des in Stufe A erhaltenen Produkts (23 mg;
0,048 mmol) in 3 ml 96%igem Ethanol werden in Gegenwart
von 10 mg Palladium auf Kohle (5%) unter Wasserstoffatmosphäre
3 h 15 min gerührt. Nach Filtration wird das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, worauf
23 mg des angestrebten Produkts in Form einer farblosen,
lackartigen Substanz erhalten werden. Ausbeute 100%.
Erfindungsgemäße Verbindungen wurden auf ihre Wirksamkeit
gegenüber Adenylatcyclase in vitro getestet.
Das Enzym wurde dabei in ein Homogenisat von Hippocampusgewebe
von Ratten dosiert, wobei die Bildung von
cyclischem Adenosinmonophosphat aus ³²P-markiertem
Adenosintriphosphat gemessen wurde.
Die prozentuale Stimulation des Enzyms wurde für jede
untersuchte Verbindung bei zwei Konzentrationen (10-5 M
und 10-4 M) untersucht, wobei auf Vergleichsversuche ohne
Wirkstoff (=100%) bezogen wurde.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden
Tabelle zusammengestellt.
Claims (11)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin bedeuten:
R₆ und R₇ zugleich oder unabhängig H oder Acyl,R₁ (a) Methyl, das ggfs. substituiert ist mit OH, Halogen, Cyano, Amino, Phenyl, ggfs. verestertem Carboxy, Azido oder ggfs. mit C1-3-Alkyl substituiertem Carbamoyl,
(b) Ethyl, das ggfs. substituiert ist mit Diethylamino, Trimethylammonium, ggfs. verethertem OH, ggfs. verethertem SH, Vinyl oder Phenyl,
(c) C3-4-Alkyl, das ggfs. substituiert ist mit ggfs. verethertem OH oder ggfs. verethertem SH, wobei R′ H oder -CH₃ ist, wobei R′′ und R′′′ zugleich oder unabhängig H oder -CH₃ sind,
-CHO, Cyano, ggfs. verestertes Carboxy, und wobei entweder R′₂ und R′′₂ zugleich H bedeuten oder einer der Substituenten R′₂ und R′′₂ H und der andere C1-3-Alkyl darstellen,
R₆ und R₇ zugleich oder unabhängig H oder Acyl,R₁ (a) Methyl, das ggfs. substituiert ist mit OH, Halogen, Cyano, Amino, Phenyl, ggfs. verestertem Carboxy, Azido oder ggfs. mit C1-3-Alkyl substituiertem Carbamoyl,
(b) Ethyl, das ggfs. substituiert ist mit Diethylamino, Trimethylammonium, ggfs. verethertem OH, ggfs. verethertem SH, Vinyl oder Phenyl,
(c) C3-4-Alkyl, das ggfs. substituiert ist mit ggfs. verethertem OH oder ggfs. verethertem SH, wobei R′ H oder -CH₃ ist, wobei R′′ und R′′′ zugleich oder unabhängig H oder -CH₃ sind,
-CHO, Cyano, ggfs. verestertes Carboxy, und wobei entweder R′₂ und R′′₂ zugleich H bedeuten oder einer der Substituenten R′₂ und R′′₂ H und der andere C1-3-Alkyl darstellen,
wobei Verbindungen der Formel I ausgenommen sind, worin
einer der Substituenten R₁ und R₂ β-CH₃ und der andere
α-Vinyl, -CHO, Cyano, -CH=N-OH, -C₂H₅ oder -CH₃ bedeuten.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin bedeuten:
R₆ H,
R₇ H oder Acetyl,
R₂ Methyl, Vinyl oder Ethinyl und
R₁ -CH₂OH, -CHO, Carboxy, ggfs. in Form des Methyl- oder Ethylesters, ggfs. in Form des Methyl- oder Ethylesters,
R₆ H,
R₇ H oder Acetyl,
R₂ Methyl, Vinyl oder Ethinyl und
R₁ -CH₂OH, -CHO, Carboxy, ggfs. in Form des Methyl- oder Ethylesters, ggfs. in Form des Methyl- oder Ethylesters,
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, worin
R₁ bedeutet:
-CH₂-OH, -COOH oder -CH₂-COOH, die ggfs. in Form des Methyl- oder Ethylesters vorliegen,
-CH₂-OH, -COOH oder -CH₂-COOH, die ggfs. in Form des Methyl- oder Ethylesters vorliegen,
4. 1α,6β,9α-Trihydroxy-7β-acetoxy-8,13-epoxy-14-labdin-11-
on.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I
nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
gekennzeichnet durch
- (1) Umsetzung einer Verbindung der Formel II
worin bedeuten:
R′₁, R′₆, R′₇ und R₉ OH oder geschütztes OH oder
R′₁ und R₉ sowie R′₆ und R′₇ zusammen Gruppen wobei Ra und Rb- - zugleich oder unabhängig H, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy oder
- - zusammen ein Sauerstoffatom darstellen,
- und
R₁ Methyl,- (A) mit einem Oxidationsmittel unter Erhalt einer
Verbindung der Formel IIa
mit R′₁, R′₆, R′₇ und R₉ wie oben,
die gegebenenfalls umgesetzt wird,
- (A1) mit einem Oxidationsmittel zu einer Verbindung
der Formel IIb
die erforderlichenfalls umgesetzt wird,
- (A1.1) mit Hydroxylamin-hydrochlorid zu einer Verbindung der Formel IIe oder
- (A1.2) mit Cyanwasserstoffsäure oder Acetoncyanohydrin zu einer Verbindung der Formel IIf oder
- (A1.3) mit einem Oxidationsmittel zu einer Verbindung der Formel IId
- oder
- (A2) mit einem Halogenierungsmittel zu einer Verbindung der Formel IIc worin X ein Halogenatom bedeutet, oder
- (A3) mit einem Oxidationsmittel zu einer Verbindung der Formel IId wie oben, die gegebenenfalls verestert wird,
- (A1) mit einem Oxidationsmittel zu einer Verbindung
der Formel IIb
die erforderlichenfalls umgesetzt wird,
- oder
- (B) mit einem Oxidationsmittel unter direktem Erhalt einer Verbindung der Formel IIb wie oben oder
- (C) mit einem Halogenierungsmittel unter direktem
Erhalt einer Verbindung der Formel IIc wie
oben,
die gegebenenfalls umgesetzt wird,
- (C1) mit Cyanidionen zu einer Verbindung der
Formel IIg
die erforderlichenfalls umgesetzt wird,
- (C1.1) mit Wasserstoffperoxid zu einer Verbindung der Formel IIh
- oder
- (C2) mit einem Alkaliazid zu einer Verbindung
der Formel IIi
die erforderlichenfalls umgesetzt wird,
- (C2.1) mit Triphenylphosphin zu einer Verbindung der Formel IIj
- (C1) mit Cyanidionen zu einer Verbindung der
Formel IIg
die erforderlichenfalls umgesetzt wird,
- oder
- (D) mit einer Verbindung der Formel
worin X ein Halogenidion oder ein Carboxylation
bedeutet,
zu einer Verbindung der Formel IIk
die gegebenenfalls umgesetzt wird,
- (D1) mit einem Methylhalogenid zu einer Verbindung
der Formel IIl
worin X ein Halogenidion bedeutet,
die erforderlichenfalls umgesetzt wird,
- (D1.1) mit einer Base zu einer Verbindung der Formel IIm
- (D1) mit einem Methylhalogenid zu einer Verbindung
der Formel IIl
worin X ein Halogenidion bedeutet,
die erforderlichenfalls umgesetzt wird,
- oder
- (E) mit einer starken Base und anschließend
- (E1) mit einer Verbindung der Formel RBXworinRBC1-3-Alkyl, Alkyl oder Benzyl und Xein Halogenatom oder eine Arylsulfonatgruppebedeuten, oder mit einer Verbindung der FormelnR′B-O-(CH₂) n X oder R′B-S-(CH₂) n XworinR′BH, Alkyl oder eine OH- oder SH- Schutzgruppe, n1, 2 oder 3 und Xein Halogenatom oder eine Arylsulfonatgruppebedeuten, zu entsprechenden Verbindungen der Formeln IIn1, IIn2, IIn3, IIn4 bzw. IIn5 bzw. oder
- (E2) mit einem Oxidationsmittel zu einer Verbindung der Formel IIa wie oben oder
- (E3) mit einem Halogenierungsmittel zu einer Verbindung der Formel IIc wie oben oder
- (E4) mit einem Reagens zur Einführung einer Carboxygruppe zu einer Verbindung der Formel IIo die gegebenenfalls zu einer Verbindung der Formel II′o verestert wird worin Alk C1-4-Alkyl bedeutet, oder
- (E5) mit einem Isocyanat der Formel R₀N=C=Oworin R₀ C1-4-Alkyl oder Phenyl bedeutet, zu einer Verbindung der Formel II′′o mit R₀ wie oben, oder
- (E6) mit einem Reagens zur Einführung einer Alkoxycarbonylgruppe zu einer Verbindung der Formel II′o wie oben, oder
- (E7) mit einer Verbindung der Formel
worin R′′ und R′′′ zugleich oder unabhängig
H oder Methyl bedeuten,
zu einer Verbindung der Formel IIp
mit R′′ und R′′′ wie oben,
die erforderlichenfaslls umgesetzt wird,
- (E7.1) mit einem Dehydratisierungsmittel zu einer Verbindung der Formel IIq mit R′′ und R′′′ wie oben,
- oder
- (E8) mit einer Verbindung der Formel worin X ein Halogenidion oder ein Carboxylation bedeutet, zu einer Verbindung der Formel IIk wie oben,
- (A) mit einem Oxidationsmittel unter Erhalt einer
Verbindung der Formel IIa
mit R′₁, R′₆, R′₇ und R₉ wie oben,
die gegebenenfalls umgesetzt wird,
- und
- (2) Umsetzung der Verbindungen der Formeln IIa, IIb,
IIc, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIj, IIk, IIl, IIm,
IIn1, IIn2, IIn3, IIn4, IIn5, IIo, II′o, II′′o, IIp
bzw. IIq
oder der unveränderten Verbindung der Formel II
- (A) mit einem Reagens der Formeln R₂Cu, (R₂)₂CuLi, R₂RNTCuLi, R₂RNT(CN)Li₂ oder (R₂)₂Cu(CN)Li₂worin bedeuten:R₂dasselbe wie in Anspruch 1 mit Ausnahme von Ethinyl und RNTeine nicht übertragbare Gruppe,oder
- (B) mit einem Reagens der Formel
und anschließend mit Bleitetraacetat zu Verbindungen
der Formel I, in der R₂ Ethinyl bedeutet,
und gegebenenfalls anschließende Umsetzung der erhaltenen Verbindungen der Formel Ia mit einem Oxidationsmittel zu Verbindungen der Formel Ib oder zu Verbindungen der Formel Id sowie gegebenenfalls anschließende Umsetzung der so erhaltenen Verbindungen, bei denen eine oder mehrere OH-Gruppen mit einer Schutzgruppe geschützt sind, mit einem Mittel zur Schutzgruppenabspaltung
und gegebenenfalls Umsetzung der erhaltenen Verbindungen, bei denen R₆ und/oder R₇ OH bedeuten, mit einem Acylierungsmittel unter Erhalt von Verbindungen der Formel I, in der R₆ und/oder R₇ Acyloxy bedeuten,
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
nach Anspruch 1, in der R₁ Methyl und R₂ Ethinyl bedeuten,
gekennzeichnet durch
Umsetzung einer Verbindung der Formel III
worin bedeuten:
R′₁, R′₆, R′₇ und R₉ OH oder geschütztes OH oder
R′₁ und R₉ sowie R′₆ und R′₇ zusammen Gruppen wobei Ra und Rb
R′₁, R′₆, R′₇ und R₉ OH oder geschütztes OH oder
R′₁ und R₉ sowie R′₆ und R′₇ zusammen Gruppen wobei Ra und Rb
- - zugleich oder unabhängig H, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy oder
- - zusammen ein Sauerstoffatom darstellen,
mit einem Diazaphosphonat der Formel
in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel
I
und erforderlichenfalls Umsetzung der erhaltenen Verbindung
der Formel Ie, bei der eine oder mehrere OH-
Gruppen mit einer Schutzgruppe geschützt sind, mit
einem Mittel zur Schutzgruppenabspaltung
und gegebenenfalls Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel I, bei der R₆ und/oder R₇ OH bedeuten, mit einem Acylierungsmittel unter Erhalt einer Verbindung der Formel I, in der R₆ und/oder R₇ Acyloxy bedeuten.
und gegebenenfalls Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel I, bei der R₆ und/oder R₇ OH bedeuten, mit einem Acylierungsmittel unter Erhalt einer Verbindung der Formel I, in der R₆ und/oder R₇ Acyloxy bedeuten.
7. Verbindungen der Formel IIA
worin bedeuten:
R′₁, R′₆, R′₇ und R₉ OH oder geschütztes OH oder
R′₁ und R₉ sowie R′₆ und R′₇ zusammen Gruppen wobei Ra und Rb
R′₁, R′₆, R′₇ und R₉ OH oder geschütztes OH oder
R′₁ und R₉ sowie R′₆ und R′₇ zusammen Gruppen wobei Ra und Rb
- - zugleich oder unabhängig H, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy oder
- - zusammen ein Sauerstoffatom darstellen,
und
RA1 (a) Methyl, das substituiert ist mit Halogen,
Cyano, Amino, Phenyl, ggfs. verestertem
Carboxy, Azido oder ggfs. mit C1-3-Alkyl
substituiertem Carbamoyl,
(b) Ethyl, das ggfs. substituiert ist mit Diethylamino, Trimethylammonium, ggfs. verethertem OH, ggfs. verethertem SH, Vinyl oder Phenyl,
(c) C3-4-Alkyl, das ggfs. substituiert ist mit ggfs. verethertem OH oder ggfs. verethertem SH, wobei R′ H oder -CH₃ ist, wobei R′′ und R′′′ zugleich oder unabhängig H oder -CH₃ sind,
-CHO, Cyano, ggfs verestertes Carboxy, wobei, wenn RA1 eine reaktive Funktion aufweist, diese Funktion gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe geschützt ist.
(b) Ethyl, das ggfs. substituiert ist mit Diethylamino, Trimethylammonium, ggfs. verethertem OH, ggfs. verethertem SH, Vinyl oder Phenyl,
(c) C3-4-Alkyl, das ggfs. substituiert ist mit ggfs. verethertem OH oder ggfs. verethertem SH, wobei R′ H oder -CH₃ ist, wobei R′′ und R′′′ zugleich oder unabhängig H oder -CH₃ sind,
-CHO, Cyano, ggfs verestertes Carboxy, wobei, wenn RA1 eine reaktive Funktion aufweist, diese Funktion gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe geschützt ist.
8. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch mindestens
eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1
bis 4 als Wirkstoff.
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