CH630882A5

CH630882A5 - Verfahren zur herstellung von diprenyl-acyl-phloroglucinen und anwendung derselben zur herstellung von humulonen.

Info

Publication number: CH630882A5
Application number: CH563776A
Authority: CH
Inventors: Wolfgang Dr Reiniger; Alfons Dr Hartl
Original assignee: Atlantic Res Inst
Priority date: 1975-05-05
Filing date: 1976-05-05
Publication date: 1982-07-15
Also published as: DE2519990A1; DE2519990C3; US4053517A; JPS51143640A; BE841471A; DE2519990B2; CA1068725A; AU507496B2; GB1551354A; AU1367776A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Diprenyl-acyl-phloroglucinen und die Anwendung desselben zur Herstellung von Humulonen, wobei die Ausbeute durch Verwendung einer Schutzgruppe verbessert 30 wird.

Humulone sind das Ausgangsmaterial für die Herstellung von Isohumulonen, die dem Bier die charakteristische «Bittere» verleihen. Im Brauprozess werden die Iso-humulone beim Würzekochen durch eine Umwandlungs-35 reaktion, die sogenannte Isomerisierung, aus der wichtigsten Gruppe der in der Hopfendolde enthaltenen Harze, den Humulonen, die auch unter dem Sammelbegriff «a-Säuren» bekannt sind, erhalten.

Die verschiedenen Humulone, welche die gleiche chemi-40 sehe Grundstruktur, nämlich die eines trisubstituierten Tri-hydroxycyclohexadienons der nachfolgend angegebenen Formel I, haben, unterscheiden sich nur durch verschiedene Acylseitenketten, von denen der Isovalerylrest (Humulon), der Isobutyrylrest (Cohumulon) und der 2-Methylbutyryl-45 rest (Adhumulon) am häufigsten vorkommen.

Bei der Isomerisierung zu den sogenannten Isohumulonen, die, wie bereits erwähnt, die im Bier vorliegenden Bitterstoffe darstellen, erfolgt eine Ringverkleinerung unter Bildung einer 5-Ringstraktur, d.h. eines substituierten Di-50 hydroxycyclopentenons (Formel II).

Humulon (I)

Hum R

Cohum R =

Adhum R Isohumulon (II)

3

630 882

Die Isomerisierung der in den Hopfendolden enthaltenen Humulone erfolgt bei den konventionellen Brauprozessen durch Kochen des Hopfens mit der Würze. Dabei werden jedoch nur etwa 25 bis 30% der in dem Hopfen enthaltenen Humulone für die Bildung der erwünschten Bitterstoffe ausgenutzt. Es sind deshalb verschiedene Verfahren entwickelt worden, die eine bessere Ausnutzung der in dem Hopfen enthaltenen Vorläufer für die Bitterstoffe ermöglichen. Ein solches Verfahren ist beispielsweise die seit längerem bekannte und in vielen Variationen beschriebene «alkalische Isomerisierung», bei der die Humulone mit verdünnten alkalischen Lösungen gekocht werden [vgl. DE-PS 413 913, Windisch et al., Woschr. B. Brauerei 44,453 (1927) G.A. Howard, J. Inst. Brew. 65,414(1959)].

Nach einem neueren Verfahren können Humulone unter der Einwirkung von bestimmten 2wertigen Metallionen unter sehr schonenden Bedingungen praktisch quantitativ zu den entsprechenden Isohumulonen isomerisiert werden (DE-PS 1 618 059).

Der dabei erhaltene isomerisierte Extrakt kann in jeder beliebigen Stufe des konventionellen Brauprozesses in genauer Dosierung und nahezu verlustfrei zugesetzt werden. Dieses zuletzt genannte Verfahren, bei dem die eingesetzten

Humulone in der Regel vorher aus dem Hopfen isoliert werden, eröffnet die Möglichkeit der Verwendung von auf synthetischem Wege hergestellten Humulonen bei der grosstechnischen Bierherstellung.

5 Zwar können auch die Isohumulone im Prinzip durch Totalsynthese hergestellt werden, wobei man von 1-Brom-

4-methylpentyl-l,2-dien bzw. 2-Methyl-pent-2-en-4-in ausgeht und daraus in einem mehrstufigen Verfahren den

5-Ring mit den gewünschten Seitenketten aufbaut [P. R. As-lo hurst und D.R.J. Laws, J. Chem. Soc., 1615 (1966) und DE-

OS 1 568 207]; dieses Verfahren hat jedoch wegen seiner zahlreichen komplizierten Reaktionsstufen und der dabei erzielten ausserordentlichen geringen Ausbeute und wegen der dadurch bedingten UnWirtschaftlichkeit für die Praxis keine i5 Bedeutung.

Wesentlich mehr Aussicht auf Erfolg versprach dagegen die synthetische Herstellung von Humulonen und deren Umwandlung in an sich bekannter Weise in die gewünschten Isohumulone. Bereits vor längerer Zeit haben W. Riedl et al. 20 in Brauwissenschaft 4, 85 (1951), ein Verfahren beschrieben, mit dessen Hilfe es möglich ist, Humulone nach dem folgenden Reaktionsschema synthetisch herzustellen:

0

K-C~Ci oder R-C=N

~0H A1C1Î

Phloroglucin

Monoacyl-phloroglucin

OH H,0. !

^ ^C-CH-CHp/H UyC

j oder

i-WC

C-CH-Cm-Br/OH

R Oxydation "bzw. OH+

4-D e s o xyixumu 1 o n

Humulon

Stufe A: Phloroglucin + Säurechlorid -» Acylphloroglucin Stufe B: Acylphloroglucin + Dimethylallylbromid (Prenylbromid) -> Diprenyl-acylphloroglucin (=4-Desoxyhumulon) Stufe C: 4-Desoxyhumulon + [0]-> Humulon

Die dabei erzielbaren Ausbeuten sind jedoch zu gering (die Gesamtausbeute an Humulon, bezogen auf das eingesetzte Phloroglucin, beträgt nur etwa 0,3%), als dass es damit möglich wäre, auf wirtschaftliche Weise die für die

60

Durchführung des Brauprozesses benötigten Humulone herzustellen. Eine wirtschaftliche Synthese von Humulon (dieser Ausdruck wird nachfolgend für die allgemeinere Gruppe der «Humulone» verwendet) auf diesem Wege wäre nur 65 möglich, wenn es gelänge, die Ausbeuten in den einzelnen Reaktionsstufen wesentlich zu verbessern.

Aus der GB-PS 1 355 236 ist ein Verfahren zur Herstellung von diprenylierten Monoacylphloroglucinen durch

630 882

Umsetzung von 2-Methyl-but-3-en-2-ol mit einem Mono-acylphloroglucin in einem flüssigen Medium in Gegenwart einer Lewis-Säure bekannt. Auch bei diesem Verfahren ist die Ausbeute unbefriedigend.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Diprenyl-acyl-phloroglucinen anzugeben, durch dessen Anwendung es möglich ist, ausgehend von Phloroglucin, Humulon in einer solchen Gesamtausbeute herzustellen, dass die synthetische Herstellung von Humulon gegenüber der Gewinnung von Humulon aus Naturhopfen wirtschaftlich interessant ist.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Diprenyl-acyl-phloroglucinen (4-Desoxy-humulonen) durch Prenylierung eines Acyl-phloroglucins mit y,Y-Dimethylallylbromid (Prenylbromid) oder mit 2-Me-thyl-but-3-en-2-ol und Zinkchlorid, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Prenylierung in einem organischen Lösungsmittel unter Verwendung einer schwachen Lewis-Säure als Katalysator durchführt und dabei eine orthoständige Hydroxylgruppe oder die paraständige Hydroxylgruppe des Acylphloroglucins mit einer Schutzgruppe blok-kiert, die mit Wasser, schwachen Säuren oder schwachen Basen abspaltbar ist, und das Acylphloroglucin mit blockierter Hydroxylgruppe prenyliert, wobei man die Schutzgruppe, falls sie nach der Prenylierung noch vorhanden ist, anschliessend verseift.

Ferner bezieht sich die Erfindung auf die Anwendung dieses Verfahrens zur Herstellung von Humulonen durch Acylierung von Phloroglucin unter Verwendung eines Säurechlorids und in Gegenwart von A1C13 als Katalysator (Stufe A), anschliessende Prenylierung des gebildeten Acylphloroglucins mit 7,7-Dimethylallylbromid (Prenylbromid) oder mit 2-Methyl-but-3-en-2-ol und Zinkchlorid unter Bildung eines Diprenyl-acyl-phloroglucins (4-Desoxyhumulons)

(Stufe B), das durch Oxydation oder Hydroxylierung in Humulon übergeführt wird (Stufe C), die dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Stufe A in Gegenwart von Nitromethan und unter Verwendung von Dichlormethan als Lösungsmit-5 tel durchführt und die Prenylierung in der Stufe B in einem organischen Lösungsmittel unter Verwendung einer schwachen Lewis-Säure, vorzugsweise von ZnCl2 in Dioxan oder Äther/Methylenchlorid bzw. POCl3 in Methylenchlorid oder eines sauren Ionenaustauschers, vorzugsweise saure Zeo-10 lithe, wie z.B. Katalysa-KSF oder K-IG von Girdler-Süd-chemie, anstelle von Bortrifluorid-Diätherat, als Katalysator durchführt und dabei eine orthoständige Hydroxylgruppe oder die paraständige Hydroxylgruppe des Acylphloroglucins mit einer Schutzgruppe blockiert, die mit Wasser, 15 schwachen Säuren oder schwachen Basen abspaltbar ist, und das Acylphloroglucin mit blockierter Hydroxylgruppe prenyliert, wobei man die Schutzgruppe, falls sie nach der Prenylierung noch vorhanden ist, anschliessend verseift.

Einen entscheidenden Fortschritt im Hinblick auf die 20 Wirtschaftlichkeit des Verfahrens erzielt man dadurch, dass die Prenylierung in der Stufe B in der Weise durchgeführt wird, dass man eine OH-Grappe des Acylphloroglucins durch eine Schutzgruppe blockiert, die ohne Beeinträchtigung des Moleküls nach der Prenylierung leicht wieder ab-25 gespalten werden kann. Es ist dabei gleichgültig, ob eine OH-Gruppe in ortho- oder para-Stellung geschützt ist. Das mono-OH-geschützte Acylphloroglucin kann quantitativ zum 4-Desoxyhumulon prenyliert werden. Diese Arbeitsweise ist auf diesem Gebiet neu. 30 Das erfindungsgemässe Verfahren und seine Anwendung zur Humulonsynthese, die in dem folgenden Reaktionsschema zusammenfassend dargestellt sind, werden nachfolgend unter Bezugnahme auf die einzelnen Synthesestufen näher erläutert.

35

0

R-C-Cl oder R-C=N A1C1-,

Phloroglucin

Monoacyl-phloroglucin

OH I

(H^C)?-C-CH=CHp/H+^

oder (H5C)2-C=CH-CH2-Br/OH~ H<

4-Desoxyhumulon

5

630 882

Stufe A:

Acylierung von Phloroglucin

Die Acylierung von Phloroglucin unter Verwendung des Friedel-Crafts-Katalysators A1C13 ist an sich bekannt.

Bisher wurde Phloroglucin in Nitrobenzol unter Zusatz von 3 bis 4 Moläquivalenten A1C13 mit dem gewünschten Säurechlorid umgesetzt. Die dabei erzielten Ausbeuten waren jedoch sehr gering, weil sich die dabei entstehenden Phloracylphenone bei der erforderlichen Entfernung von grossen Mengen an schwerflüchtigem Nitrobenzol zersetzten [K.W. Rosenmund, H. Lohfert, «Ber.», 61, 2601 (1928), W. Riedl, «Brauwiss» 4, 81 (1951)]. Später hat man dann einen Grossteil des Nitrobenzols durch Schwefelkohlenstoff ersetzt [W. Riedl, «Ann.»,585, 38 (1954), G.A. Howard, J.R.A. Pollock und A.R. Tatchell, «J. Chem. Soc.», 174 (1955)], in allen Fällen betrugen jedoch die durchschnittlichen Ausbeuten höchstens 50%.

Es wurde nun gefunden, dass die Ausbeute in dieser Stufe ganz wesentlich verbessert werden kann, wenn man Nitrobenzol durch Nitromethan ersetzt und als Lösungsmittel anstelle von Schwefelkohlenstoff Methylenchlorid verwendet. Dabei braucht das Nitromethan nur in einer Menge von 1,5 bis 2 Moläquivalenten eingesetzt zu werden, gleichzeitig kann die erforderliche Aluminiumchloridmenge auf 1,5 bis 2 Moläquivalente herabgesetzt werden. Verwendet man weniger als 1,5 Moläquivalente A1C13, so verringert sich die Ausbeute, bei Verwendung von mehr als 2,5 Moläquivalenten A1C13 entstehen harzartige Nebenprodukte, welche die Aufarbeitung der Reaktionsmischung erschweren.

Man nimmt an, dass durch die Verwendung von Nitromethan anstelle von Nitrobenzol der als Zwischenprodukt auftretende Phloroglucin-Aluminiumchlorid-Nitromethan-Komplex wegen der geringeren sterischen Hinderung sich leichter bildet und leichter mit dem ebenfalls entstehenden Säurechlorid-Aluminiumchlorid-Komplex reagiert.

Die Stufe A des erfindungsgemässen Verfahrens kann beispielsweise in der Weise durchgeführt werden, dass man 1 Mol Phloroglucin und 1,5 bis 2 Mol wasserfreies Alu-miniumchlorid in der lOfachen Menge in Dichlormethan suspendiert, unter Rühren und Kühlen 1,5 bis 2 Mol Nitromethan zutropft und 5 Minuten lang auf 35 bis 40 °C erwärmt, wobei eine starke HCl-Entwicklung auftritt. Dann wird 1 Mol Säurechlorid zugetropft und 10 Minuten lang unter Rückfluss gekocht. Durch Zersetzen des gebildeten Komplexes mit Eis/HCl, Abdestillieren von Methylenchlorid und Nitromethan und Umkristallisieren des dabei erhaltenen Produktes aus Wasser erhält man das gewünschte Produkt in einer Ausbeute, die zwischen 70 und 95%, im Durchschnitt bei mehr als 80%, liegt. Bei Verwendung geradkettiger Säurechloride liegen die Ausbeuten im allgemeinen bei über 90%.

Wenn man die Stufe A des erfindungsgemässen Verfahrens auf die vorstehend beschriebene Weise durchführt, so 20 werden dadurch folgende Vorteile erzielt:

1. Die Ausbeuten sind wesentlich höher als bei der Durchführung nach dem konventionellen Verfahren;

2. die erhaltenen Produkte sind wesentlich reiner, da weniger Nebenprodukte entstehen:

25 a) infolge der niedrigeren Reaktionstemperatur durch Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsmittel,

b) infolge der schnelleren Abdestillation des Nitro-methans bei einer tieferen Temperatur und c) infolge einer Vereinfachung der Aufarbeitung des Re-30 aktionsgemisches durch die geringere Menge an Lösungsmitteln und Aluminiumtrichlorid;

3. die hochgiftigen Lösungsmittel Nitrobenzol und Schwefelkohlenstoff werden durch das vergleichsweise wenig toxische Nitromethan und das nicht brennbare Methylen-

35 chlorid ersetzt; und

4. der Verbrauch an Chemikalien ist allgemein geringer.

Stufe B:

Alkylierung von Acylphloroglucin zu 40 4,6-Diprenylacylphloroglucin

Die Alkylierung von Acylphloroglucin mit y,y-Di-methallylbromid (Prenylbromid) unter basischen Bedingungen ist bereits bekannt. Sie wurde erstmals von Riedl beschrieben. Dabei entsteht ein komplexes Gemisch unter-45 schiedlich alkylierter Verbindungen, wobei der Anteil an 4,6-Diprenyl-isovalerylphloroglucin auch im günstigsten Falle unter 10% liegt und ausserdem dieses Produkt unter Anwendung eines aufwendigen Reinigungsverfahrens isoliert werden muss [W. Riedl und H. Hübner, «Ber.», 96 2870 so (1957)].

Die Ursache für die geringen Ausbeuten an Diprenyl-acylphloroglucin in Gegenwart von starken Basen liegt vermutlich darin, dass sich zunächst die Monoprenyl-verbindung bildet, die unter alkalischen Bedingungen an 55 dem bereits substituierten C-Atom ein Anion ausbildet. Der nächste Prenylrest tritt dann bevorzugt an dem bereits substituierten C-Atom ein. Die auf diese Weise gebildete Di-prenylverbindung wird an dem noch freien C-Atom sehr leicht weiter prenyliert, wobei auch noch ein vierter Prenylrest eintreten kann. Auch das gebildete 4,6-Diprenylacylphloroglucin wird sehr leicht weiter prenyliert unter Bildung von Lupulonanaloga.

Durch direkte Alkylierung von Acylphloroglucin mit 2-Methyl-but-3-en-2-ol in Gegenwart des Bortrifluorid-Ätherkomplexes als Katalysator konnte die Ausbeute an dem gewünschten Endprodukt zwar gesteigert werden, sie lag jedoch immer noch unter 20% [E. Collins und P. V. R. Shannon, «J. Chem. Soc. Perkin I», 419 (1973)].

60

65

630882

Bei der Alkylierung unter sauren Bedingungen liegen zwar die Verhältnisse günstiger, weil hier die aromatische Form des Acylphloroglucins gegenüber der Dienonform bevorzugt ist, hier tritt jedoch die Schwierigkeit auf, dass durch die in der Lösung vorhandenen Protonen die Doppelbindungen der Prenylreste leicht protoniert werden können. Dabei treten Ringschlüsse unter Bildung von Benzopyran- oder Benzofuranverbindungen auf, welche die Ausbeute mindern und wiederum wird ein sehr komplexes Gemisch von verschiedenen Verbindungen erhalten, das nur schwer aufzutrennen ist.

Es wurde nun gefunden, dass eine gezielte Prenylierung in der Stufe B des erfindungsgemässen Verfahrens dann erreicht werden kann, wenn man in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer verhältnismässig schwachen Lewis-Säure als Katalysator, wie z.B. in Gegenwart von ZnCl2 in Dioxan oder Äther/Methylenchlorid oder in Gegenwart von POCI3 in Methylenchlorid oder mit einem sauren Ionenaustauscher, vorzugsweise saure Zeolithe wie z.B. Katalysator KSF oder K-10 von Girdler-Südchemie, anstelle des Bortrifluorid-Diätherat-Komplexes arbeitet.

In der Praxis tropft man zu einer Suspension von Acylphloroglucin und des Katalysators unter Rühren 2-Methyl-but-3-en-2-ol in wasserfreiem Dioxan zu und rührt noch einige Zeit lang bei Raumtemperatur oder etwas erhöhter Temperatur. Anschliessend extrahiert man mit Wasser, einer Sodalösung und dann mit Äther. Dadurch kann die Ausbeute an 4,6-Diprenyl-acylphloroglucin gegenüber der bekannten Durchführung der Stufe B stark erhöht werden, wobei auch weniger Nebenprodukte entstehen. Damit sind Ausbeuten von etwa 40% der Theorie erzielbar.

Eine wesentliche Verbesserung der Ausbeute in dieser Stufe und eine weitere Vereinfachung des Verfahrens kann dadurch erzielt werden, dass man eine OH-Gruppe, bei der es sich entweder um eine o-OH-Gruppe oder um eine p-OH-Gruppe handeln kann, mit einer Schutzgruppe blockiert. Dadurch wird das Phloroglucinmolekül, das wegen seiner zahlreichen Tautomeriemöglichkeiten sehr reaktionsfähig ist, teilweise desaktiviert, so dass eine gezielte 2,4-Preny-lierung möglich ist. Dies ist vermutlich auch eine der Reaktionen, die in der Natur in der Hopfenpflanze ablaufen, wobei ebenfalls zuerst das Monoprenylacylphloroglucin gebildet wird, das über eine OH-Gruppe an ein Enzym gebunden ist und anschliessend mit Dimethallylpyrophosphat reagiert [F. Drawert, J. Beier, «Brauwiss.», 26, 357 (1973)].

Als Schutzgruppen können erfindungsgemäss nur solche verwendet werden, die sich leicht und ohne Veränderung des Moleküls wieder abspalten lassen. Das heisst, es sind solche Schutzgruppen nicht verwendbar, die mit starken Säuren (wie Methyläther) oder hydrogenolytisch (wie Benzyläther) abgespalten werden müssen. Geeignet sind acetalartige Reste, wie Methoxymethyläther oder Dihydropyranyläther, die mit schwachen Säuren abgespalten werden können, oder Ester mit beispielsweise Acetyl- oder Benzoylresten, die mit schwachen Basen abgespalten werden können, sowie Silyläther, die bereits mit Wasser abgespalten werden können.

Die Anzahl der erfindungsgemäss geeigneten Schutzgruppen ist ausserordentlich gross und keineswegs auf die vorstehend genannten Beispiele beschränkt. Für die Praxis kommen jedoch nur solche Schutzgruppen in Frage, die preiswert herzustellen und einfach anzuwenden sind. Dazu zählen insbesondere Methoxymethyläther, Benzoate und vorzugsweise Acetate.

Zwar ist es nicht ganz einfach, ein Acylphloroglucin herzustellen, in dem nur eine OH-Gruppe durch eine Schutzgruppe blockiert ist, weil in der Regel die Schutzgruppe gleichzeitig in mehrere oder alle freien OH-Gruppen eintritt, es hat sich jedoch gezeigt, dass diese Schwierigkeit dadurch

überwunden werden kann, dass man die dabei entstehenden mit Schutzgruppen versehenen Triacetylverbindungen teilweise verseift bis zur Stufe des gewünschten mono-blockierten Produkts. Während die zwei- und dreifach blockierten Acylphloroglucine unerwünscht sind, weil sie zu stark desaktiviert sind und mit dem Prenylierungsmittel nicht mehr reagieren, kommt es bei den einfach-blockierten Acylphloroglucinen nicht darauf an, ob sich die Schutzgruppe in ortho- oder para-Stellung zu der Acylgruppe befindet. In beiden Fällen führt die anschliessende Prenylierung in quantitativer Ausbeute zu den gewünschten Diprenyl-verbindungen.

Die Mono-, Di- und Triacetate können, falls erwünscht, durch chromatographische Trennung eines Partial-Hydroly-sats von Tri-O-acetyl-phlorocyclophenon an acetyliertem Polyamid mit Methylenchlorid/Aceton isoliert und identifiziert werden.

Ein wesentliches Merkmal vorliegender Erfindung besteht somit darin, dass bei Verwendung von mono-O-ge-schützten Acylphloroglucinen bei der Prenylierung unabhängig von der Stellung der Schutzgruppe quantitativ die gewünschten 4-Desoxyhumulone erhalten werden. Auch wenn bei der Reaktion di-O-geschützte Acylphloroglucine vorhanden sein sollten, so gehen diese nicht verloren, da sie nicht prenyliert werden und nach vollständiger Verseif ung als unverändertes Ausgangsmaterial wieder zurückgewonnen werden können.

Ein wesentlicher Vorteil der Durchführung der Stufe B auf die vorstehend geschilderte Weise besteht also darin,

dass es damit möglich ist, die kostbaren, nicht in 4-Desoxyhumulone umgesetzten Acylphloroglucine wieder zurückzugewinnen, so dass sie erneut für die Reaktion eingesetzt werden können. Die Stufe B lässt sich auf die erfindungsgemäss vorgeschlagene Weise einfach und ohne aufwendige Reinigungs- und Trennvorgänge durchführen. Im einzelnen wird die Stufe B des erfindungsgemässen Verfahrens beispielsweise wie folgt durchgeführt:

Acylphloroglucin wird mit einem geringen Überschuss Essigsäureanhydrid in Gegenwart von wasserfreiem Natriumacetat 2 Stunden lang bei 50 bis 60 °C gerührt. Dabei schreitet die Acetylierung so weit fort, dass kein freies Acylphloroglucin mehr vorliegt. Dann versetzt man mit der lOfachen Menge Wasser, rührt etwa 1 Stunde lang bis zu dem gewünschten, empirisch durch Dünnschichtchromatographie ermittelten Verseifungsgrad, setzt erneut Wasser zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Die getrocknete Methylenchloridphase wird mit 2 Mol 2-Methyl-but-3-en-2-ol und 2 Mol wasserfreiem Zinkchlorid, bezogen auf Acylphloroglucin, 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird anschliessend mit Wasser und danach mit einer gesättigten Sodalösung extrahiert. Nach dem Ansäuern werden zunächst die 4,6-Diprenylacylphloroglucine mit Hexan und danach die nichtumgesetzten Acylphloroglucine mit Äther extrahiert. Letztere werden in der Reaktion wieder eingesetzt.

Stufe C:

Oxydation bzw. Hydroxylierung des 4-Desoxyhumulons zum Humulon

Die Stufe C des erfindungsgemässen Verfahrens, d.h. die Überführung des in der Stufe B erhaltenen 4-Desoxyhumulons in Humulon, wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Zweckmässig wendet man dabei das neuerdings gefundene Verfahren zur Hydroxylierung von substituierten Acylphloroglucinen an (DE-OS 2 321 227), da sich die in der Literatur beschriebene Luftoxydation in Gegenwart von Bleiacetat (Wöllmer-Oxydation) mit Ausbeuten von nur 3 bis 6% der Theorie als unwirtschaftlich erwiesen

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

hat. Bei diesem in der DE-OS 2 321 227 beschriebenen Verfahren wird das 4-Desoxyhumulon mit Substanzen, die Hy-droxylkationen bilden können, wie z. B. Persäuren, Hydroperoxiden, N-Oxiden oder durch Farbstoffe angeregten Sauerstoff, umgesetzt. Dabei liegen die Ausbeuten bei 70 bis 80%, so dass in allen Stufen des erfindungsgemässen Verfahrens Ausbeuten erzielt werden, die eine grosstechnische Humulonsynthese nach einem wirtschaftlichen Verfahren ermöglichen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

(Stufe A)

0,05 Mol Phloroglucin und 0,1 Mol wasserfreies Alu-miniumtrichlorid werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert. Dann werden unter Rühren rasch 0,1 Mol Nitromethan zugetropft, wobei die Temperatur auf etwa 33 °C ansteigt, das Phloroglucin und das AIC13 in Lösung gehen und HCl entweicht. Man erwärmt einige Minuten lang auf 40 °C und tropft innerhalb weniger Minuten 0,05 Mol n-Butter-säurechlorid zu. Nach lOminütigem Sieden unter Rückfluss wird mit Eis/Chlorwasserstoffsäure zersetzt, das Methylenchlorid und das Nitromethan werden abgedampft und ausgeäthert.

Auf diese Weise erhält man ein schwach gelbgefärbtes Harz, das, wie die Gaschromatographie zeigt, zu 97% aus Monobutyrylglucin (Phlor-n-butyrophenon) besteht. Nach der Umkristallisation aus Wasser erhält man weisse Nadeln, F. 184°C, in einer Ausbeute von 90%.

Nach dem gleichen Verfahren können die nachfolgend angegebenen Verbindungen in den nachfolgend angegebenen Ausbeuten erhalten werden:

Phlor-propiophenon, F. 174 °C, Ausbeute 83%

Phlor-n-valerophenon, F. 153 °C, Ausbeute 85%

Phlor-n-caprophenon, F. 131 °C, Ausbeute 81%

Phlor-iso-butyrophenon, F. 141 °C, Ausbeute 82%

Phlor-iso-valerophenon, F. 145 °C, Ausbeute 80%

Phlor-benzophenon, F. 164 °C, Ausbeute 83%.

Beispiel 2

(Stufe B)

10.5 g (0,05 Mol) phlor-iso-valerophenon werden mit 500 mg wasserfreiem Natriumacetat und 20 ml Essigsäureanhydrid bei 60 °C 2 Stunden lang gerührt. Man versetzt mit 20 ml Wasser und setzt das Rühren etwa 1 Stunde lang fort. Der genaue Endpunkt wird chromatographisch ermittelt. Hierbei erfolgt in der mit Natriumacetat abgepufferten Lösung eine partielle Verseifung, ohne dass freies Acylphloroglucin gebildet wird. Dann wird mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet.

Die Methylenchloridlösung wird mit 15 g ZnCl2 und 12 ml 2-Methylbuten-3-ol-2 versetzt und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird mit Wasser gewaschen und mit einer gesättigten Sodalösung extrahiert. Nach etwa 2 Stunden wird der Sodaextrakt angesäuert und mit Hexan ausgezogen. Nach dem Trocknen und Einengen kristallisiert aus der Hexanlösung das 4-Desoxyhumulon aus. Zur Rückgewinnung des nichtumgesetzten Acylphloroglucins wird die wässrige Phase mit Äther extrahiert.

Beispiel 3

(Gesamtverfahren mit 2-Methyl-but-3-en-2-ol)

12.6 g Phloroglucin und 26,7 g Aluminiumtrichlorid, wasserfrei, werden in 100 ml Methylenchlorid suspendiert, dann werden unter Rühren rasch 12 ml Nitromethan zugetropft. Die Mischung wird einige Minuten auf 40 °C erwärmt und dann innerhalb weniger Minuten mit 10,7 g Isobutter630 882

säurechlorid versetzt. Nach 10 Minuten Sieden unter Rückfluss wird unter Zugabe von Eis angesäuert. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft, die wässrige Phase ausgeäthert, der Ätherextrakt eingedampft.

Der Eindampfungsrückstand wird in 50 ml Essigsäureanhydrid aufgenommen, mit 1 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt und zwei Stunden bei 60 °C gerührt. Nach Zugabe von 40 ml Wasser wird bei Raumtemperatur das Rühren 1 Stunde lang fortgesetzt. Dann wird mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet und mit 30 g ZnCl2 und 25 ml 2-Methyl-buten-3-ol-2 versetzt und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser gewaschen und mit gesättigter Sodalösung extrahiert. Nach 2 Stunden wird angesäuert und mit Hexan und Äther ausgezogen. Der Ätherextrakt wird wieder in den Prozess bei der Acetylierung eingesetzt.

Die Hexanphase wird eingedampft, der Rückstand in 150 ml Methanol und 40 ml 10%iger Natronlauge gelöst und unter Rühren mit 10 ml 80%igem tert.-Butyl-hydroper-oxyd versetzt. Sobald sich die Farbe der Reaktionsmischung aufhellt (etwa 2 Stunden) ist die Reaktion beendet. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Hexan, säuert an und extrahiert das Cohumulon mit Äther. Gesamtausbeute etwa 50%.

Beispiel 4 (Gesamtverfahren mit Prenylbromid)

10,5 g (0,05 Mol) Phlor-iso-valerophenon werden mit 20 ml Essigsäureanhydrid und 500 mg Natriumacetat 2 Stunden lang bei 60 °C gerührt. Man versetzt mit 20 ml Wasser und setzt das Rühren etwa 1 Stunde lang fort. Hierbei erfolgt in der abgepufferten Lösung eine partielle Verseifung, ohne dass freies Acylphloroglucin gebildet wird. (Der genaue Endpunkt wird chromatographisch ermittelt.)

Dann wird mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt getrocknet. Die Lösung wird mit 50 ml Äther verdünnt. Nach Zugabe von 2 g ZnCl2 wird unter Zutropfen von 7,5 g Y,y-Dimethylallylbromid (Prenylbromid), gelöst in 5 ml Methylenchlorid, die Reaktionsmischung 1 Stunde lang unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit Wasser gewaschen und mit einer gesättigten Na2C03-Lösung extrahiert.

Der Sodaextrakt wird angesäuert und mit Hexan ausgeschüttelt. Nach Trocknen und Einengen kristallisiert 4-Desoxyhumulon aus.

Die Ausbeuten liegen zwischen 65 und 80%, sie sind davon abhängig, wie weit die Hydrolyse der Di-O-acetyl-verbindung fortgeschritten ist. Nichtumgesetztes Diacetat kann mit Äther extrahiert und fast vollständig wieder in den Prozess eingeführt werden. Weitere Verarbeitung wie im Beispiel 3 angegeben.

Vergleichsbeispiele (ohne Schutzgruppe)

1. 3,92 g (0,02 Mol) Phlor-iso-butyrophenon werden in 50 ml Dioxan gelöst und mit 6 g wasserfreiem ZnCl2 und 12 ml 2-Methyl-buten-3-ol-2 1 Stunde lang unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit 500 ml Eiswasser zersetzt und ausgeäthert. Der erhaltene Rückstand besteht, wie die Gaschromatographie zeigt, zu 40% aus 4-Desoxy-cohumulon, zu 40% aus Monoprenyl-phlor-isobutyro-phenon und zu 20% aus Phlor-iso-butyrophenon. Zur Reinigung wird an acetyliertem Polyamid MN-6-Ac mit Hexan/ Essigester (1 bis 10%) chromatographiert.

Auf diese Weise erhält man das 4-Desoxy-cohumulon nach der Umkristallisation aus Pentan in Form von gelblichen Prismen, F. 73 °C.

2. Das Verfahren des Vergleichsbeispiels 1 wird wiederholt, wobei diesmal jedoch anstelle von ZnCl2 2 g Kataly-

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

630 882

8

sator KSF oder KP 10 von Girdler Südchemie verwendet werden. Dabei verlängert sich die Reaktionszeit auf 2 Stunden, es werden die gleichen Ausbeuten wie in Vergleichsbeispiel 1 erhalten.

3.1,96 g (0,01 Mol) Phlor-iso-butyrophenon und 4 g wasserfreies ZnCl2 werden in 50 ml Methylenchlorid unter Erwärmen suspendiert und es werden 3 ml 2-Methyl-buten-3-ol-2 in 5 ml Methylenchlorid zugetropft. Man kocht 30 Minuten lang unter Rückfluss, kühlt ab und schüttelt mit Wasser aus. Aus der Methylenchloridphase erhält man ein Harz, das zu 50% aus 4-Desoxy-cohumulon und zu 50% aus Colupulon besteht. Die Aufarbeitung erfolgt auf die gleiche Weise wie in Vergleichsbeispiel 1.

4. Das Verfahren des Vergleichsbeispiels 3 wird wiederholt, wobei diesmal jedoch anstelle von ZnCl2 3 ml POCl3 verwendet werden und 60 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Es werden die gleichen Ausbeuten wie in Vergleichsbeispiel 3 erhalten.

(Umsetzung mit Prenylbromid)

5.10,5 g (0,05 Mol) Phlor-iso-valerophenon und 2 g ZnCl2 werden in 50 ml einer Mischung aus Äther/Methylenchlorid = 1:1 suspendiert. Unter Zutropfen von 7,5 g y,y-Dimethylallylbromid (Prenylbromid), gelöst in 5 ml Methylenchlorid, wird die Reaktionsmischung 1 Stunde lang unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit Wasser extrahiert.

Aufarbeitung und Ausbeuten wie in Vergleichsbeispiel 1 angegeben.

Isolierung von geschützten Zwischenprodukten

1. 9,8 g (0,05 Mol) Phlor-iso-butyrophenon werden in 23 ml Essigsäureanhydrid suspendiert, mit 250 mg wasserfreiem Natriumacetat versetzt und 2 Stunden lang bei 60 °C gerührt. Dann werden 20 ml Wasser zugegeben. Beim Stehenlassen über Nacht in einem Kühlschrank kristallisiert das Tri-O-acetyl-phlor-iso-butyrophenon aus, F. 91 °C (Methanol), Ausbeute 78%.

Das Tri-acetat wird in wenig Methanol gelöst, mit verdünnter Natriumacetatlösung versetzt und bei etwa 30 °C 1 Stunde lang gerührt. Dann wird mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt, mit Methylenchlorid extrahiert und der mit Na2S04 getrocknete Extrakt an acetyliertem Polyamid mit Methylenchlorid/Aceton als Elutionsmittel chromato-graphiert.

Phlor-iso-butyrophenon-3-monoacetat (farblose Kristalle, Fp. 125°C)

Phlor-iso-butyrophenon-5-monoacetat (gelbliche Kristalle, Fp. 127 °C - Benzol)

Die Struktur dieser Verbindungen wird durch NMR-und IR-Spektren bestätigt.

s 2.10,5 g Phlor-iso-valerophenon werden mit 500 mg Natriumacetat und 20 ml Essigsäureanhydrid 2 Stunden lang bei 60 °C gerührt. Dann werden 20 ml Wasser zugegeben, es wird 1 Stunde lang gerührt und mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit 10 Wasser gewaschen, getrocknet und an acetyliertem Polyamid MN-6-Ac mit Methylenchlorid chromatographisch getrennt. Dabei erhält man die Fraktionen Phlor-iso-valero-phenon-5-monoacetat (schwach gelbe Kristalle, nach der Umkristallisation aus CH2C12 oder Benzol, F. 120 °C) und 15 Phlor-iso-valerophenon-3-monoacetat.

Nach dem gleichen Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

Phlor-iso-butyrophenon-3-monoacetat, farblose Kristalle, F. 125 °C, und 20 Phlor-iso-butyrophenon-5-monoacetat, gelbliche Kristalle, F. 127 °C (Benzol).

Die Struktur dieser Verbindungen wird durch die NMR-und IR-Spektren bestätigt.

25 (Benzoatschutzgruppe)

3.16,8 g (0,1 Mol) Phloracetophenon werden in 100 ml absolutem Äther gelöst und mit 60 ml Pyridin versetzt.

Dann werden 60 g ( ~ 0,5 Mol) Benzoylchlorid so zugetropft, dass der Äther infolge der Reaktionswärme leicht sie-30 det. Anschliessend wird noch 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Die Lösimg wird dann 2mal mit 50 ml verdünnter H2S04 (0,5n) ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Man erhält Tri-O-benzoyl-phloracetophenon mit über 90% Ausbeute als Öl, das langsam kristallisiert. 35 Aus Äthanol umkristallisiert: Weisse Nadeln mit Fp. 114-116°C.

2,4 g (5 mMol) Tri-O-benzoyl-phloroacetophenon werden in 30 ml Methanol auf 55 °C erwärmt und mit 9 ml gesättigter NaHC03-Lösung (10 mMol) versetzt. Der Fort-40 gang der Verseifung wird chromatographisch verfolgt. Nach etwa 1 Vz Stunden ist die maximale Konzentration an Mono-benzoat erreicht. Es wird mit 20 ml Wasser verdünnt und leicht angesäuert, wobei sich ein Niederschlag ausscheidet, der ausDioxan/Wasser = 1:1 umkristallisiert farblose 45 Blättchen mit Fp. 203 °C ergibt.

Mono-O-benzoyl-phloracetophenon wird mit ZnCl2 und 2-Methyl-buten-3-ol-2 entsprechend Beispiel 2 oder 3 praktisch quantitativ zu Diprenyl-phloroactophenon umgesetzt.

Claims

630 882

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von Diprenyl-acyl-phloro-glucinen (4-Desoxyhumulonen) durch Prenylierung eines Acylphloroglucins mit Y,y-Dimethylallylbromid (Prenyl-bromid) oder mit 2-Methyl-but-3-en-2-ol und Zinkchlorid, dadurch gekennzeichnet, dass man die Prenylierung in einem organischen Lösungsmittel unter Verwendung einer schwachen Lewis-Säure als Katalysator durchführt und dabei eine orthoständige Hydroxylgruppe oder die paraständige Hydroxylgruppe des Acylphloroglucins mit einer Schutzgruppe blockiert, die mit Wasser, schwachen Säuren oder schwachen Basen abspaltbar ist, und das Acylphloroglucin mit blockierter Hydroxylgruppe prenyliert, wobei man die Schutzgruppe, falls sie nach der Prenylierung noch vorhanden ist, anschliessend verseift.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Prenylierung mit ZnCl2 in Dioxan oder Äther/ Methylenchlorid oder mit POCl3 in Methylenchlorid oder mit einem sauren Ionenaustauscher ausführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Schutzgruppe einen Methoxymethyl-äther-, Dihydropyranyläther-, Silyläther-, Acetyl- oder Benzoylrest einführt.
4. Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Herstellung von Humulonen durch Acylierung von Phloroglucin unter Verwendung eines Säurechlorids und in Gegenwart von A1C13 als Katalysator (Stufe A), anschliessende Prenylierung des gebildeten Acylphloroglucins mit y,y-Dimethyl-allylbromid (Prenylbromid) oder mit 2-Methyl-but-3-en-2-ol und Zinkchlorid unter Bildung eines Diprenyl-acyl-phloro-glucins (4-Desoxyhumulons) (Stufe B), das durch Oxydation oder Hydroxylierung in Humulon übergeführt wird (Stufe C), dadurch gekennzeichnet, dass man die Stufe A in Gegenwart von Nitromethan und unter Verwendung von Dichlor-methan als Lösungsmittel und die Prenylierung in der Stufe B in einem organischen Lösungsmittel unter Verwendung einer schwachen Lewis-Säure als Katalysator durchführt und dabei eine orthoständige Hydroxylgruppe oder die paraständige Hydroxylgruppe des Acylphloroglucins mit einer Schutzgruppe blockiert, die mit Wasser, schwachen Säuren oder schwachen Basen abspaltbar ist, und das Acylphloroglucin mit blockierter Hydroxylgruppe prenyliert, wobei man die Schutzgruppe, falls sie nach der Prenylierung noch vorhanden ist, anschliessend verseift.
5. Anwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Stufe A auf 1 Mol Phloroglucin 1,5 bis 2 Mol Aluminiumchlorid und mindestens 1,5 Mol, insbesondere 1,5 bis 2,5 Mol, Nitromethan verwendet.
6. Anwendung nach Ansprach 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Stufe B als Katalysator ZnCl2 in

Dioxan oder Äther/Methylenchlorid oder P0C13 in Methylenchlorid oder einen sauren Ionenaustauscher verwendet.
7. Anwendung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, da-

5 durch gekennzeichnet, dass man als Schutzgruppe einen

Methoxymethyläther-, Dihydropyranyläther-, Silyläther-, Acetyl- oder Benzoylrest einführt.
8. Anwendung nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Stufe C in Gegenwart

10 von Persäuren, Hydroperoxiden, N-Oxiden oder von durch Farbstoffe angeregtem Sauerstoff durchführt.
9. Anwendung nach einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man im bei der Einführung der Schutzgruppe erhaltenen Reaktionsgemisch enthaltene Acyl-

15 phloroglucine, bei denen zwei bzw. drei Hydroxylgruppen durch Schutzgruppen blockiert sind, einer milden Verseifung unterwirft, um die Schutzgruppen bis auf eine zu entfernen.
10. Anwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man nichtprenyliertes Acylphloroglucin im Kreis-

20 lauf führt.