DE2519990A1 - Verfahren zur herstellung von humulon - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von Humulon

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Humulonen, insbesondere die Verbesserung der Ausbeute in den einzelnen Stufen bei der an sich bekannten Humulonsynthese.

Humulone sind das Ausgangsmaterial für die Herstellung von Isohumulonen, die dem Bier die charakteristische "Bittere" verleihen. Im Brauprozeß werden die Isohumulone beim Würzekochen durch eine ümwandlungsreaktion, der sogenannten Isomerisierung aus der wichtigsten Gruppe d.er in der Hopfendolde enthaltenden Harze, den Humulonen erhalten, die auch unter dem Sammelbegriff "α-Säuren" bekannt sind.

Die verschiedenen Humulone, welche die gleiche chemische Grundstruktur, nämlich die eines trisubstituierten Tri-hydroxycyclohexadienons der nachfolgend angegebenen Formel I haben,

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-z-

unterscheiden sich nur durch, verschiedene Acylseitenketten, von denen der Isovalerylrest (Humulon), der Isobutyrylrest (Cohumulon) und der 2-Methylbutyrylrest (Adhumulon) am häufigsten vorkommen.

Bei der Isomerisierung zu den sogenannten Isohumulonen, die, wie bereits erwähnt, die im Bier vorliegenden Bitterstoffe darstellen, erfolgt eine Eingverkleinerung unter Bildung einer 5-Ringstruktur, d. h. eines substituierten Di-hydroxycyclopen tenons (Formel II).

HO

HO

Hum R

Cohum R =

Adhura R

γ\

Humulon (I)

Isohumulon (II)

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Die Isomerisierung der in den Hopfendolden enthaltenen Humulone erfolgt bei den konventionellen Brauprozessen durch Kochen des Hopfens mit der Würze. Dabei werden jedoch nur etwa 25 bis 30 % der in dem Hopfen enthaltenen Humulone für die Bildung der erwünschten Bitterstoffe ausgenutzt. Es sind deshaLb verschiedene Verfahren entwickelt worden, die eine bessere Ausnutzung der in dem Hopfen enthaltenen Vorläufer für die Bitterstoffe ermöglichen, fiin solches Verfahren ist beispielsweise die seit längerem bekannte und in vielen Variationen beschriebene "alkalische Isomerisierung", bei der die Humulone mit verdünnten alkalischen Lösungen gekocht werden ( vgl. DT-PS 413 913, Windisch et al,"Wosehr. f. Brauerei", 44, 453 (1926), G.A. Howard, "J. Inst. Brew.", 6J>, 414 (1959)).

Nach einem neueren Verfahren können Humulone unter der Einwirkung von bestimmten 2-wertigen Metallionen unter sehr schonenden Bedingungen praktisch quantitativ zu den entsprechenden Isohumulonen isomerisiert werden (DT-PS 1 618 059) Der dabei erhaltene isomerisierte Extrakt kann in jeder beliebigen Stufe des konventionellen Brauprozesses in genauer ' Dosierung und nahezu verlustfrei zugesetzt werden. Dieses zuletzt genannte Verfahren, bei dem die eingesetzten Humulone in. der Regel vorher aus dem Hopfen isoliert werden,

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eröffnet die Möglichkeit der Verwendung von auf synthetischem Wege hergestellten Huraulonen bei der großtechnischen Bierherstellung.

Zwar können auch die Isohumulone im Prinzip durch Totalsynthese hergestellt werden, wobei man von l-Brom-A-methjrlpentyl-l,2-dien bzw. 2-Methyl-pent -2-en-4-in ausgeht und daraus in einem mehrstufigen Verfahren den 5-Ring mit den gewünschten Seitenketten aufbaut (P.R. Ashurst und D. R. J. Laws, ¹¹J. Chem. Soc", 1615 (1966),und DT-OS 1 568 207), dieses Verfahren hat jedoch wegen seiner zahlreichen komplizierten Reäktionsstufen und der dabei erzielten außerordentlichen geringen Ausbeute und wegen der dadurch bedingten Unwirtschaftlichkeit für die Praxis keine Bedeutung.

Wesentlich mehr Aussicht auf Erfolg versprach dagegen die synthetische Herstellung von Humulonen und deren Umwandlung in an sich bekannter Weise in die gewünschten Isohumulone. Bereits vor/längerer Zeit haben W. Riedl et al in "Brauwissenschaf t", 85, 133 (1951), ein Verfahren beschrieben, mit dessen Hilfe es möglich ist,Humulone nach dem folgenden Reaktionsschema synthetisch herzustellen:

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- 5 Stufe A: Phloroglucin + Säurechlorid ϊ Acylphloroglucin

Stufe B: Acylphloroglucin + Dimethylallylbromid (Prenylbromid)—^

Diprenyl-acylphloroglucin (-4-Desoxyhumulon) /
Stufe C: 4-Desoxyhumulon + (O) ^ Humulon

Die dabei erzielbaren Ausbeuten sind jedoch zu gering (die Gesamtausbeute an Humulon, bezogen auf das eingesetzte Phloroglucin, beträgt nur etwa 0,3 %) als daß es damit möglich wäre, auf wirtschaftliche Weise die für die Durchführung des Brauprozesses benötigten Humulone herzustellen. Eine wirtschaftliche Synthese von Humulon (dieser Ausdruck wird nachfolgend für die allgemeinere Gruppe der "Humulone" verwendet) auf diesem Wege wäre nur möglich, wenn es gelänge, die Ausbeutenin den einzelnen Reaktionsstufen wesentlich zu verbessern.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Humulon anzugeben, mit dessen Hilfe es möglich ist, ausgehend von Phloroglucin,Humulon in einer solchen Gesamtausbeute herzustellen, daß die synthetische Herstellung von Humulon gegenüber der Gewinnung von Humulon aus Naturhopfen wirtschaftlich interessant ist.

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Gegenstand der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Humulon,durch Acylierung von Phloroglucin unter Verwendung eines Säurechlorids und in Gegenwart von AlCl^ als Katalysator (Stufe A), anschließende Alkylierung des gebildeten Acylphloroglucins mit ^,Jf-Dimethylallylbromid (Prenylbromid) oder mit 2-Methyl-but.-3-en-2-ol und Zinkchlorid unter Bildung von Diprenyl-acy!phloroglucin (4~Desoxyhumulon) (Stufe B), das in an sich bekannter VJeise durch Oxydation bzw. Hydroxylierung in Humulon überführt wird (Stufe C), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Stufe A in Gegenwart von Nitromethan und unter Verwendung von Dichlormethan als Lösungsmittel durchführt und die Alkylierung in der Stufe B in einem organischen Lösungsmittel unter Verwendung einer schwachen Lewis-Säure, vorzugsweise von ZnCl^ in Dioxan oder Äther/Methylenchlorid bzw. POCl, in Methylenchlorid oder eines sauren Ionenaustauschers, vorzugsweise sauere Zeolithe, wie z. B. Katalysator KSF oder K-10 von Girdler-Südchemie, anstelle von Bortrifluorid-Diätherat, als Katalysator durchführt.

Einen entscheidenden Fortschritt im Hinblick auf die Wirtschaftlichkeit des Verfahrens erzielt man gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung, bei der die Alkylierung in der Stufe B in der Weise durchgeführt wird, daß man eine OH-Gruppe des Acylphloroglucins durch eine Schutzgruppe blockiert, die ohne Beeinträchtigung des Moleküls nach der Alkylierung leicht wieder abgespalten werden kann. Es ist dabei gleichgültig, ob die OH-Gruppe in ortho- oder para-Stellung geschützt ist. Das mono-OH-geschützte Acylphloroglucin kann quantitativ zum 4— Desoxyhumulon prenyliert werden. Diese Arbeitsweise ist auf .diesem Gebiet neu.

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Das erfindungsgemäße Verfahren, das in allen seinen Variationsmöglichkeiten zusammen mit dem bekannten Humulonsyntheseverfahren auf dem beiliegenden Reaktionsschema zusammenfassend dargestellt ist, wird nachfolgend unter Bezugnahme auf die einzelnen Synthesestufen näher erläutert.

Stuf e_A^_ Acy_lierung_von Phloroglucin

Die Acylierung von Phloroglucin unter Verwendung des Friedel-Crafts-Katalysatörs AlCl, ist an sich bekannt.

Bisher wurde Phloroglucin in Nitrobenzol unter Zusatz von 3 bis 4- Moläquivalenten AlCl^ mit dem gewünschten Säurechlorid umgesetzt. Die dabei erzielten Ausbeuten waren jedoch sehr gering, weil sich die dabei entstehenden Phloracylphenone bei der erforderlichen Entfernung von großen Mengen an schwerflüchtigem Nitrobenzol zersetzten (K.V. Eosenmund, · H. Lohfert/'^er.» 61,2601 (1928), W. Riedl, "Brauwiss", 4,

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j-

81 (1951)). Später hat man dann einen Großteil des Nitrobenzols durch Schwefelkohlenstoff ersetzt (tf.Riedl, "Ann.", 585, 38 (1954), G. A. Howard, J.R.A. Pollock und A.R. Tatchell, "J. Chetn. Soc", 174 (1955)), in allen Fällen betrugen jedoch die durchschnittlichen Ausbeuten höchstens 50 %,

Es wurde nun gefunden, daß die Ausbeute in dieser Stufe ganz wesentlich verbessert werden kann, wenn man Nitrobenzol durch Nitromethan ersetzt und als Lösungsmittel anstelle von Schwefelkohlenstoff Methylenchlorid verwendet. Daba. braucht das Nitromethan nur in einer. Menge von ^(Tbis 2 Moläquivalenten eingesetzt zu werden, gleichzeitig kann die erforderliche Aluminiumchloridmenge auf 1,5 bis 2 Moläquivalente herabgesetzt werden. Verwendet man weniger als 1,5 Moläquivalente AlCl«, so verringert sich die Ausbeute, bei Verwendung von mehr als 2,5 Mo!äquivalenten AlCl- entstehen harzartige Nebenprodukte, welche die Aufarbeitung der Reaktionsmischung erschweren.

Man nimmt an, daß durch die Verwendung von Nitromethan anstelle von Nitrobenzol der ale Zwischenprodukt auftretende Phloroglucin-Aluminiumchlorid-Nitromethan-Komplex wegen der geringeren sterisdhen Hinderung eich leichter bildet und

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leichter mit dem ebenfalls entstehenden Säurechlorid-Aluminiumchlorid-Komplex reagiert.

Die Stufe A des erfindungsgemäßen Verfahrens kann beispielsweise in der Weise durchgeführt werden, daß man 1 Mol Phloro-

wasserfreiem glucin und 1,5 bis 2 Mol/Aluminiumchlorid in der 10-fachen Menge in Dichlormethan suspendiert, unter Rühren und Kühlen 1,5 bis 2 Mol Nitromethan zutropft und 5 Minuten lang auf 35 bis 40 C erwärmt, wobei eine starke HC!-Entwicklung auftritt. Dann wird 1 Mol Säurechlorid zugetropft und 10 Minuten lang unter Rückfluß gekocht. Durch Zersetzen des gebildeten Komplexes mit Eis/HCl, AbdestilÜeren von Methylenchlorid und Nitromethan und Umkristallisieren des dabei erhaltenen Produktes aus Wasser erhält man das gewünschte Produkt in einer Ausbeute,die zwischen 70 und 95 %, im Durchschnitt bei mehr als 80 %,liegt. Bei Verwendung geradkettiger Säurechloride liegen die Ausbeuten im allgemeinen bei über 90 %. '■ ■

Wenn man die Stufe A des erfindungsgemäßen Verfahrens auf die vorstehend beschriebene Weise durchführt, so werden dadurch folgende Vorteile erzielt:

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- ίο - - ■

1. Die Ausbeuten sind wesentlich höher als bei der Durchführung nach dem konventionellen Verfahren;

2. die erhaltenen Produkte sind wesentlich reiner, da weniger Nebenprodukte entstehen:

a) infolge der niedrigeren Reaktionstemperatur durch Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsmittel,

b) infolge der schnelleren Abdestillation des Nitromethans bei einer tieferen Temperatur und

c) infolge einer Vereinfachung der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches durch die geringere Menge an

5. die hochgiftigen Lösungsmittel Nitrobenzol und Schwefelkohlenstoff werden durch das vergleichsweise wenig toxische Nitromethan und das nicht brennbare Methylenchlorid ersetzt; und

4. der Verbrauch an Chemikalien ist allgemein geringer.

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Stufe B^_Alk2lierung_yon_Acyl£hloro5lucin_zu_4_i6-Di£ren2lac2l·-· ghloroglucin

Die Alkylierung von Acylphloroglucin mit ^y-Dimethallylbromid (Prenylbromid) unter basischen Bedingungen ist bereits bekannt. Sie wurde erstmals von Riedl beschrieben. Dabei entsteht ein komplexes Gemisch unterschiedlich alkylierter Verbindungen, wobei der Anteil an 4,6-Diprenyl-isovalerylphloroglucin auch im günstigsten Falle unter 10 % liegt und außerdem dieses Produkt unter Anwendung eines aufwendigen Reinigungsverfahrens isoliert werden muß (V. Riedl und H. Hübner, "Ber.", $6 2870 (1957)).'

Die Ursache für die geringen Ausbeuten an Diprenyl-acylphloroglucin in Gegenwart von starken Basen liegt vermutlich darin, daß sich zunächst die Monoprenylverbindung bildet, die unter alkalischen Bedingungen an dem bereits substituierten C-Atom ein Anion ausbildet. Der nächste Prenylrest tritt dann bevorzugt an dem bereits substituierten C-Atom ein. Die auf diese Weise gebildete Diprenylverbindung wird an dem noch freien C-Atpm· sehr leicht weiter prenyliert, wobei auch noch ein vierter Prenylrest eintreten kann. Auch das gebildete 4,6-Diprenylacylphloroglucin wird sehr leicht weiter prenyliert unter Bildung .von Lupulonanaloga.

Durch direkte Alkylierung von Acylphloroglucin mit 2-Methylbut-3-en-2-ol in Gegenwart des Bortrifluorid-Ätherkomplexes als Katalysator konnte die Ausbeute an dem gewünschten Endprodukt zwar gesteigert werden, sie, lag jedoch immer noch unter 20 % (E. Collins und P.V.R. Shannon, "J. Chem. Soc. Perkin I", 419 (1973)).

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Bei der Alkylierung unter sauren Bedingungen liegen zwar die Verhältnisse günstiger, weil hier die aromatische Form des Acylphloroglucins gegenüber der Dienonform "bevorzugt ist, hier tritt jedoch die Schwierigkeit auf, daß durch die in der Lösung vorhandenen Protonen die Doppelbindungen der Prenylreste leicht protoniert werden können. Dabei treten Ringschlüsse unter Bildung von Benzopyran- oder Benzοfuranverbindungen auf, welche die Ausbeute mindern. und wiederum wird ein sehr komplexes Gemisch von verschiedenen Verbindungen erhalten, das nur schwer aufzutrennen ist.

Es wurde nun gefunden, daß eine gezielte Prenylierung in der Stufe B des erfindungsgemäßen Verfahrens dann erreicht werden kann, wenn man in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer verhältnismäßig schwachen Lewis-Säure als Katalysator, wie z. B. in Gegenwart von ZnCIp in Dioxan oder Äther/ Methylenchlorid oder in Gegenwart von TOGl₇, In Methylenchlorid oder mit einem sauren Ionenaustauscher, vorzugsweise saure Zeolithe wie z. B. Katalysator KSP oder K-10 von Girdler-Südchemie, anstelle des Bortrifluorid-Diätherat-Komplexes arbeitet,

In der Praxis tropft man zu einer Suspension von Acylphloroglucin und des Katalysators unter Rühren 2-Methyl-but-3~en-2-ol in wasserfreiem Dioxan zu und rührt noch einige Zeit lang bei Raumtemperatur oder etwas erhöhter Temperatur. Anschließend extrahiert man mit Wasser, einer Sodalösung und dann mit Äther. Dadurch kann die Ausbeute an 4-,6-Diprenyl-acylphloroglucin gegenüber der bekannten Durchführung der Stufe B stark erhöht werden, wobei auch weniger Nebenprodukte entstehen, sind Ausbeuten von etwa 40 % der Theorie erzielbar.

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Eine wesentliche Verbesserung der Ausbeute in dieser Stufe und eine weitere Vereinfachung des Verfahrens kann dadurch erzielt werden, daß man eine OH-Gruppe, "bei der es sich entweder um eine o-OH-Gruppe oder um eine p-OH-Gruppe handeln kann, mit einer Schutzgruppe blockiert. Dadurch wird das Phloroglucinmolekül, das wegen seiner zahlreichen Tautomeriemöglichkeiten sehr reaktionsfähig ist, teilweise desaktiviert, so daß eine gezielte 2,4-Prenylierung möglich ist. Dies ist vermutlich auch eine der Reaktionen, die in der Natur in der Hopfenpflanze ablaufen, wobei ebenfalls zuerst das Monoprenylacylphloroglucin gebildet wird, das über eine' OH-Gruppe an ein Enzym gebunden ist und anschließend mit Dimethallylpyrophosphat reagiert (F. Drawert, J. Beier, "Brauwiss.", _26, 357 (1973)).

Als Schutzgruppen können erfindungsgemäß nur solche verwendet werden, die sich leicht und ohne Veränderung des Moleküls wieder abspalten lassen. Das heißt, es sind solche Schutzgruppen nicht verwendbar, die mit starken Säuren (wie Methyläther) oder hydrogenolytisch (wie Benzyläther) abgespalten werden müssen. Geeignet sind acetalartige Reste, wie Methoxymethyläther oder Dihydropyranyläther, die mit schwachen Säuren abgespalten werden können, oder Ester mit beispielsweise Acetyl- oder Benzoylresten, die mit schwachen Basen abgespalten werden können, sowie Silyläther, die bereits mit Wasser abgespalten werden können.

Die Anzahl der erfindungsgemäß geeigneten Schutzgruppen ist außerordentlich groß und keineswegs auf die vorstehend genannten Beispiele beschränkt. Für die Praxis kommen jedoch nur solche Schutzgruppen in Frage, die preiswert herzustellen und

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einfach anzuwenden sind. Dazu zählen insbesondere Methoxymethylather, Benzoate und vorzugsweise Acetate.

Zwar ist es nicht ganz einfach, ein Acy!phloroglucin herzustellen, in dem nur eine OH-Gruppe durch eine Schutzgruppe "blockiert ist, x^eil in der Regel die Schutzgruppe gleichzeitig in mehrere oder alle freien OH-Gruppen eintritt, es hat sich jedoch gezeigt, daß diese Schwierigkeit dadurch überwunden werden kann, daß man die dabei entstehenden mit Schutzgruppen versehenen Triacetylverbindungen teilweise verseift bis zur Stufe des gewünschten monoblockierten Produkts. Während die zwei- und dreifach blockierten Acylphloroglucine unerwünscht sind, weil sie zu stark desaktiviert sind und mit dem Prenylierungsmittel nicht mehr reagieren, kommt es bei den einfach-blockierten Acylpbloroglucineh nicht darauf an, ob sich die Schutzgruppe in ortho- oder para-Steilung zu der Acylgruppe befindet. In beiden Fällen führt die anschließende Prenylierung in quantitativer Ausbeute zu den gewünschten Dipreny!verbindungen.

Sie Mono-, Di- und Tri-Acetate können, falls erwünscht, durch chromatographische Trennung eines Partial-Hydrolysats von Tri-O-acetyl-phloracylophenon an acytyliertem Polyamid mit Metliylenchlorid/Aceton isoliert und identifiziert werden.

Ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, daß bei Verwendung von mono-O-geschützten Acylphloroglucinen bei der Prenylierung unabhängig von der Stellung der Schutzgruppe quantitativ die gewünschten 4-Desoxyhuiiiulone erhalten werden. Auch wenn bei der Eeaktion di-O-geschützte Acylphloroglucine vorhanden sein sollten, so gehen diese nicht verloren, da sie nicht prenyliert werden und nach vollständiger

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Verseifung als unverändertes Ausgangsmaterial-wieder zurückgewonnen werden können.

Ein wesentlicher Vorteil der Durchführung der Stufe B auf die vorstehend geschilderte Weise "besteht also darin, daß es damit möglich ist, die kostbaren, nicht in 4--Desoxyhumulone umgesetzten Acylphloroglucine wieder zurückzugewinnen, so daß''sie erneut für die Reaktion eingesetzt v/erden können. Die Stufe B läßt sich auf die erfindungsgemäß vorgeschlagene Weise einfach und ohne aufwendige Reinigungs- und Trennvorgänge durchführen.'Im einzelnen wird die Stufe B des erfindungsgemäßen Verfahrens "beispielsweise wie folgt durchgeführt:

Acylphloroglucin wird mit einem geringen "Überschuß Essigsäureanhydrid in Gegenwart von wasserfreiem Watriumacetat 2 Stunden lang bei 50 "bis 60 ⁰C gerührt. Dabei schreitet die Acetylierung so weit fort, daß kein freies Acylphloroglucin mehr vorliegt. Dann versetzt man mit der 10-fachen Menge Wasser," rührt etwa 1 Stunde lang bis zu dem gewünschten, empirisch durch DünnschichtChromatographie ermittelten Verseifungsgräd, setzt erneut V/asser zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Die getrocknete Methylenchloridphase wird mit 2 Mol 2-Methylbut-3-en-2-ol und 2 Mol wasserfreiem Zinkchlorid, bezogen auf Acylphloroglucin, 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird anschließend mit Wasser und danach mit einer gesättigten Sodalösung extrahiert. Nach dem Ansäuern werden zunächst die 4-,6-Diprenylacylphloroglucine mit Hexan und danach die nicht-umgesetzten Acylphloroglucine mit Äther extrahiert. Letztere werden in der Reaktion wieder eingesetzt.

zum Humulon - -

Die Stufe C des erfindungsgemäßen Verfahrens, d. h. die Überführung des in der Stufe B erhaltenen 4-Desoxyhumulons in Humulon, · wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Zweckmäßig wendet

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man dabei das neuerdings gefundene Verfahren zur Hydroxylierung von substituierten Acylphloroglucinen an (DT-OS 2 321 227),- da sich die in der Literatur beschriebene Luftoxydation in Gegenwart von Bleiacetat (Wöllmer-Oxydation) mit Ausbeuten von nur 3 bis 6 % der Theorie als unwirtschaftlich erwiesen hat. Bei diesem, in der DT-OS 2 321 227 beschriebenen Verfahren wird das 4-Desoxyhumulon mit Substanzen, die Hydroxylation en bilden können, wie z. B. Persäuren, Hydroperoxiden, N-Oxiden oder durch Farbstoffe angeregten Sauerstoff, umgesetzt. Dabei liegen die Ausbeuten bei 70 bis 80 %, so daß in allen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens Ausbeuten erzielt werden, die eine großtechnische Humulonsynthese nach einem wirtschaftlichen Verfahren ermöglichen.

Die Erfindung wird durch die folgenden. Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

0,05 Mol Phloroglucin und 0,1 Mol wasserfreies Aluminiuiatrichlorid wer'den in ^>0 ml Methylenchlorid suspendiert. Dann werden, unter Rühren rasch 0,1 Mol Nitromethan zugetropft, wobei die Temperatur auf etwa 33 °C ansteigt, das Phloroglucin und das AlCl, in Lösung gehen und HCl entweicht. Man erwärmt einige Minuten lang auf 40 ⁰C und tropft innerhalb weniger Minuten 0,05 Mol n-Buttersäurechlorid zu. Nach 10-minütigem Sieden unter Rückfluß wird mit Eis/Chlorwasserstoffsäure zersetzt, das Methylenchlorid und 'das Nitromethan werden abgedampft und ausgeäthert.

Auf diese Weise erhält man ein schwach gelb gefärbtes Harz, das, wie die Gaschromatographie zeigt, zu 97 % aus Monobutyrylphloroglucin (Phlor-n-butyrophenon) besteht. Nach der IJmkristal-

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lisation aus Wasser erhält man weiße !Tadeln, F. 184 C, in einer Ausbeute von 90 %,

Nach dem gleichen Verfahren können die nachfolgend angegebenen Verbindungen in den nachfolgend angegebenen Ausbeuten erhalten werden:

Phlor-propiophenon, F. 174-⁰C, Ausbeute 83 % Phlor-n-valerophenon, F. 153°C, Ausbeute 85 % Phlor-n-caprophenon, F. 131°C, Ausbeute 81 % Phlor-iso-butyrophenon, F. 141⁰C, Ausbeute 82 % Phlor-iso-valerophenon, F. 145°C, Ausbeute 80 % Phlor-benzophenon, F. 164°C, Ausbeute 83 %

Beispiel 2

3,92 g (0,02 Mol) Phlor-isobutyrophenon v/erden in 50 ml Dioxan gelöst und mit 6 g wasserfreiem ZnGIp und 12 ml 2-Methylbuten~3-ol-2 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit 500 ml Eiswasser zersetzt und ausgeäthert. Der erhaltene Rückstand besteht, wie die Gaschromatographie zeigt, zu 40 % aus 4-Desoxy-cohuniulon, zu 40 % aus Monoprenylphlor-isobutyrophenon und zu 20 % aus Phlor-iso-butyrophenon. Zur Reinigung wird an acetyliertem Polyamid MlT-6-Ac mit Hexan/ Essigester (1 bis 10 %) chromatographiert.

Auf diese Y/eise erhält man das 4-Desoxy-cohumulon nach, der Umkristallisation aus Pentan in Form von gelblichen Pris-

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men, F. 73°C.

Beispiel 3

Das Verfahren des Beispiels 2 wird wiederholt, wobei diesmal jedoch anstelle von ZnCl₂ 2 g Katalysator KSP oder KP 10 von Girdler Südchemie verwendet werden. Dabei verlängert sich die Reaktionszeit auf 2 Stunden, es werden die gleichen Ausbeuten wie in Beispiel 2 erhalten.

Beispiel 4

1j96 g (0,01 Mo3.) Phlor~iso-butyrophenon und 4 g wasserfreies ZnGIp werden in yO ml Methylenchlorid unter Erwärmen suspendiert und es werden, 3 ml 2-Methyl~buten-3"Ol~2 in 5 ml Methylenchlorid zugetropftο Man kocht 30 Minuten lang unter Rückfluß, kühlt ab und schüttelt mit Wasser aus. Aus der Methylenchloridphase erhält man ein Harz, das zu 50 % aus ^--Desoxy-cohumulon und zu 50 % aus Colupulon besteht. Die Aufarbeitung erfolgt auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2.

Beispiel 5

Das Verfahren des Beispiels 4- wird wiederholt, wobei diesmal jedoch anstelle von ZnCIp 3 ml POCl^ verwendet werden und 60 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Es werden die gleichen Ausbeuten wie in Beispiel M- erhalten.

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Beispiel 6

10,5 g (0,05 Mol) Phlcr-iso-valerophenon werden mit 500 mg wasserfreiem Natriumacetat und 20 ml Essigsäureanhydrid "bei 60°C 2 Stunden lang gerührt. Man versetzt mit 20 ml Wasser und setzt das Rühren etwa 1 Stunde lang fort«, Der genaue Endpunkt wird chromatοgraphisch ermittelte Hierbei erfolgt in der mit Hatriumacetat abgepufferten Lösung eine partielle Verseifung, ohne daß freies Acy!phloroglucin gebildet wird. Dann wird mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt wird getrocknet.

Die Methylenchloridlösung wird mit 15 g ZnCIp und 12 ml 2-Methyl· buten-3--ol-2 versetzt und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Wasser gewaschen und mit einer gesättigten Sodalösung extrahiert. Nach etwa 2 Stunden wird der Sodaextrakt angesäuert und mit Hexan ausgezogen. Nach dem Trocknen und Einengen kristallisiert aus der Hexanlösung das 4-Desoxyhumulon aus. Zur Rückgewinnung des nicht-umgesetzten Acylphloroglucins wird die wäßrige Phase mit Äther extrahiert.

Beispiel 7

9j8 g (0,05 Mol) Phlor-isobutyrophenon v/erden in 23 ml Essigsäureanhydrid suspendiert, mit 250 mg wasserfreiem Hatriumacetat versetzt und 2 Stunden lang bei 60°C gerührt. Dann werden 20 ml V/asser zugegeben. Beim Stehenlassen über Nacht •in einem Kühlschrank kristallisiert das Tri-O-acetyl-phlor-

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-2Q-

iso-butyrophenon aus, F. 9^⁰C (Methanol), Ausbeute 78 %,

Beispiel 8

10,5 S Phlor-iso-valerophenon werden mit 500 mg Natriumacetat und 20 ml Essigsäureanhydrid 2 Stunden lang bei 60 C gerührt. Dann werden 20 ml V/asser zugegeben, es wird 1 Stunde lang' gerührt und mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylencb.loridlosu.ng wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und an acetyliertem Polyamid MlT-G-Ac mit Methylenchlorid chromatographisch getrennt. Dabei erhält man die. Fraktionen Phloriso-"valeropheiion-5-monoacetat (schwach gelbe Kristalle, nach der TJmkristallisation aus OHpOIo oder Benzol, F. 120°C) und Phlor-iso-valerophenon-J-monoacetat.

Nach dem gleichen Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

Phlor-iso-butyrophenon-3-monoacetat, farblose Kristalle, P_o 125⁰O, und.

Phlor-iso-butyrophenon-5-monoacetat, gelbliche Kristalle, F. 127°0 (Benzol).

Die Struktur dieser Verbindungen wird durch die MvIR- und IR-Spektren bestätigt.

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Beispiel 9

Dieses Beispiel zeigt das Gesämtverfahren zur Herstellung von Humulon.

12,6 g Phloroglucin und 26,7 g Aluminiumtrichlorid, wasserfrei, werden in 100 ml Methylenchlorid suspendiert, dann werden unter Rühren rasch 12 ml Nitromethan zugetropft. Die Mischung wird einige Hinuten auf 40 ⁰C erwärmt und dann innerhalb weniger Minuten mit 10,7 g iso-Buttersäurechlorid versetzt. Nach 10 Minuten Sieden unter Rückfluß wird unter Zugabe von Eis angesäuert. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft, die wäßrige Phase ausgeäthfcert, der Ätherextrakt eingedampft.

Der Eindampfrückstand wird in 40 ml Essigsäureanhydrid aufgenommen, mit 1 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt und zwei Stunden bei 60 ⁰C gerührt. Nach Zugabe von 40 ml Wasser wird bei Raumtemperatur das Rühren eine Stunde lang fortgesetzt. Dann wird mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet und mit 30 g ZnCIp und 25 ml 2-Methyl-buten-3-ol-2 versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser gewaschen und mit gesättigter Sodalösung extrahiert. Nach 2 Stunden wird angesäuert und mit Hexan und Äther ausgezogen. Der Ätherextrakt wird wieder in den Prozeß bei der Acetylierung eingesetzt.

Die Hexanphase wird eingedampft, der Rückstand in 150 ml Methanol und 40 ml 10 %iger Natronlauge gelöst und unter Rühren mit 10 ml 80 %igem tert.-Butyl-hydroperoxyd versetzt. Sobald.sich die Farbe der Reaktionsmischung aufhellt (ca. 2 Stunden) ist die Reaktion beendet. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Hexan, säuert an. und extrahiert das Cohumulon mit Äther. Gesamtausbeute ca. 50 %.

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OH

Phloroglucin

Monoacyl-phloroglucin

ο co oo

QH ₃-C-CH=CH_o/H⁺

oder (H₃C)₂-C=CH-CH₂-Br/OH" H

Qyydation bzw. OH⁺

4-1) e s 03cyhumul on

Humulon <,q

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von Humulon durch Acylierung von Phloroglucin unter Verwendung eines Säurechlorids und in Gegenwart von AlCl,, als Katalysator (Stufe A), anschliessende Alkylierung des gebildeten Acylphloroglucins mit γ,γ-DimethyIaIIylbromid (Prenylbromid) oder mit 2-Methyl-but-3-en-2-ol und Zinkchlorid unter Bildung von Diprenyl-acylphloroglucin (4-Desoxyhumulon) (Stufe B), das in an sich bekannter Weise durch Oxydation bzw. Hydroxylierung in Humulon überführt wird (Stufe C),
   dadurch gekennzeichnet,

   daß man die Stufe A in Gegenwart von Mtromethan und unter Verwendung von Dichlormethan als Lösungsmittel und die Alkylierung in der Stufe B in einem organischen Lösungsmittel unter Verwendung einer schwachen Lewis-Säure als Katalysator durchführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe A auf 1 Mol Phloroglucin 1,5 bis 2 Mol

   Aluminiumchlorid und mindestens 1,5, insbesondere 1,5 - 2,5 Mol Mtromethan verwendet.

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   3. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe B als Katalysator ZnCl₂ in Dioxan oder Äther/Methylenchlorid oder POGl^ in Methylenchlorid oder einen sauren Ionenaustauscher verwendet.

   4ο Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3_S dadurch gekennzeichnet₅ daß man in der Stufe B eine ortho-ständige OH-Gruppe oder die paraständige OH-Gruppe des AcyXphlorcglucins durch eins Schutsgruppe, blockiert, bevor man die Prenylierung durchführt,

   5c Verfahren nach Anspruch 4_S dadurch gekennzeichnete, daß man als Schutzgruppe einen Me thoxymetliy lather ~p Dihyd.ropyr-any.lather», SiIylather=.. Acetyl» oder Benzoylrest

   einführtο

   6 ο ¥srfaliren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekeirazeicliBetj daß man die Stufe C in Gegenwart von Persä-üsSiij Hydroperoxiden, H-Oxiden oder von durch Farbstoffe angeregtem Sauerstoff durchführt«

   S09849/095

   7- Verfahren zur Herstellung von Dialkyl- oder -alkenylacylphloroglucinen, insbesondere von 4~Deso>;yhumulon bei der Durchführung des Verfahrens nach Anspruch-1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsranterial ein Acylphloroglucin vei-wendet, dessen ortho- oder para-stärjöige Hydroxylgrupρe mit einer Schutzgruppe versehen ist, die mit Wasser^ schwachen Säuren oder schwachen Basen abspaltbar ist, xtfobei gegebenenfalls in dem bei der in an sich bekannter Weise durchgeführten Herstellung des geschätzten Acylphloroglucins erhaltenen Reaktionsgeciisch vorliegende di-O-geschütste Acylphloroglucine durch mildes Verseifen in die monogeschütata Verbindung überführt v/erden, und das so erhaltene monogeschütate Acylphloroglucin in an sich bekannter V/eise alkyliert oder alkenyliert und erforderlichenfalls anschließend die etwa noch vorhandene Schutzgruppe verseift.

   8. Verfahren nach Anspruch ?', dadurch gekennzeichnet, daß man nicht umgesetzte Acylphlcroglucine wieder in die Reaktion einsetzt.

   ORIGINAL INSPECTED

   609849/0950