DE2519990A1 - Verfahren zur herstellung von humulon - Google Patents
Verfahren zur herstellung von humulonInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Humulon
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung
von Humulonen, insbesondere die Verbesserung der Ausbeute in den einzelnen Stufen bei der an sich bekannten Humulonsynthese.
Humulone sind das Ausgangsmaterial für die Herstellung von Isohumulonen, die dem Bier die charakteristische "Bittere"
verleihen. Im Brauprozeß werden die Isohumulone beim Würzekochen durch eine ümwandlungsreaktion, der sogenannten Isomerisierung
aus der wichtigsten Gruppe d.er in der Hopfendolde enthaltenden Harze, den Humulonen erhalten, die auch unter dem
Sammelbegriff "α-Säuren" bekannt sind.
Die verschiedenen Humulone, welche die gleiche chemische Grundstruktur,
nämlich die eines trisubstituierten Tri-hydroxycyclohexadienons
der nachfolgend angegebenen Formel I haben,
6Q9849/095Ü
-z-
unterscheiden sich nur durch, verschiedene Acylseitenketten,
von denen der Isovalerylrest (Humulon), der Isobutyrylrest
(Cohumulon) und der 2-Methylbutyrylrest (Adhumulon) am häufigsten
vorkommen.
Bei der Isomerisierung zu den sogenannten Isohumulonen, die, wie bereits erwähnt, die im Bier vorliegenden Bitterstoffe
darstellen, erfolgt eine Eingverkleinerung unter Bildung einer 5-Ringstruktur, d. h. eines substituierten Di-hydroxycyclopen
tenons (Formel II).
HO
HO
Hum R
Cohum R =
Adhura R
γ\
Humulon (I)
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Die Isomerisierung der in den Hopfendolden enthaltenen Humulone erfolgt bei den konventionellen Brauprozessen durch
Kochen des Hopfens mit der Würze. Dabei werden jedoch nur etwa 25 bis 30 % der in dem Hopfen enthaltenen Humulone für
die Bildung der erwünschten Bitterstoffe ausgenutzt. Es sind deshaLb verschiedene Verfahren entwickelt worden, die eine
bessere Ausnutzung der in dem Hopfen enthaltenen Vorläufer für die Bitterstoffe ermöglichen, fiin solches Verfahren ist
beispielsweise die seit längerem bekannte und in vielen Variationen
beschriebene "alkalische Isomerisierung", bei der die Humulone mit verdünnten alkalischen Lösungen gekocht werden
( vgl. DT-PS 413 913, Windisch et al,"Wosehr. f. Brauerei",
44, 453 (1926), G.A. Howard, "J. Inst. Brew.", 6J>, 414 (1959)).
Nach einem neueren Verfahren können Humulone unter der Einwirkung von bestimmten 2-wertigen Metallionen unter sehr
schonenden Bedingungen praktisch quantitativ zu den entsprechenden Isohumulonen isomerisiert werden (DT-PS 1 618 059)
Der dabei erhaltene isomerisierte Extrakt kann in jeder beliebigen
Stufe des konventionellen Brauprozesses in genauer ' Dosierung und nahezu verlustfrei zugesetzt werden. Dieses
zuletzt genannte Verfahren, bei dem die eingesetzten Humulone in. der Regel vorher aus dem Hopfen isoliert werden,
6Q9849/Q95Q
eröffnet die Möglichkeit der Verwendung von auf synthetischem Wege hergestellten Huraulonen bei der großtechnischen Bierherstellung.
Zwar können auch die Isohumulone im Prinzip durch Totalsynthese hergestellt werden, wobei man von l-Brom-A-methjrlpentyl-l,2-dien
bzw. 2-Methyl-pent -2-en-4-in ausgeht und daraus in einem mehrstufigen Verfahren den 5-Ring mit den
gewünschten Seitenketten aufbaut (P.R. Ashurst und D. R. J. Laws, 11J. Chem. Soc", 1615 (1966),und DT-OS 1 568 207),
dieses Verfahren hat jedoch wegen seiner zahlreichen komplizierten Reäktionsstufen und der dabei erzielten außerordentlichen
geringen Ausbeute und wegen der dadurch bedingten Unwirtschaftlichkeit für die Praxis keine Bedeutung.
Wesentlich mehr Aussicht auf Erfolg versprach dagegen die synthetische Herstellung von Humulonen und deren Umwandlung
in an sich bekannter Weise in die gewünschten Isohumulone. Bereits vor/längerer Zeit haben W. Riedl et al in "Brauwissenschaf
t", 85, 133 (1951), ein Verfahren beschrieben, mit dessen Hilfe es möglich ist,Humulone nach dem folgenden Reaktionsschema synthetisch herzustellen:
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- 5 Stufe A: Phloroglucin + Säurechlorid ϊ Acylphloroglucin
Stufe B: Acylphloroglucin + Dimethylallylbromid (Prenylbromid)—^
Diprenyl-acylphloroglucin (-4-Desoxyhumulon)
/
Stufe C: 4-Desoxyhumulon + (O) ^ Humulon
Stufe C: 4-Desoxyhumulon + (O) ^ Humulon
Die dabei erzielbaren Ausbeuten sind jedoch zu gering (die Gesamtausbeute
an Humulon, bezogen auf das eingesetzte Phloroglucin, beträgt nur etwa 0,3 %) als daß es damit möglich wäre,
auf wirtschaftliche Weise die für die Durchführung des Brauprozesses
benötigten Humulone herzustellen. Eine wirtschaftliche Synthese von Humulon (dieser Ausdruck wird nachfolgend für
die allgemeinere Gruppe der "Humulone" verwendet) auf diesem Wege wäre nur möglich, wenn es gelänge, die Ausbeutenin den
einzelnen Reaktionsstufen wesentlich zu verbessern.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Humulon anzugeben, mit dessen Hilfe es
möglich ist, ausgehend von Phloroglucin,Humulon in einer
solchen Gesamtausbeute herzustellen, daß die synthetische
Herstellung von Humulon gegenüber der Gewinnung von Humulon aus Naturhopfen wirtschaftlich interessant ist.
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Gegenstand der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur
Herstellung von Humulon,durch Acylierung von Phloroglucin unter
Verwendung eines Säurechlorids und in Gegenwart von AlCl^ als
Katalysator (Stufe A), anschließende Alkylierung des gebildeten Acylphloroglucins mit ^,Jf-Dimethylallylbromid (Prenylbromid)
oder mit 2-Methyl-but.-3-en-2-ol und Zinkchlorid unter
Bildung von Diprenyl-acy!phloroglucin (4~Desoxyhumulon) (Stufe B),
das in an sich bekannter VJeise durch Oxydation bzw. Hydroxylierung in Humulon überführt wird (Stufe C), das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man die Stufe A in Gegenwart von Nitromethan
und unter Verwendung von Dichlormethan als Lösungsmittel durchführt
und die Alkylierung in der Stufe B in einem organischen Lösungsmittel unter Verwendung einer schwachen Lewis-Säure,
vorzugsweise von ZnCl^ in Dioxan oder Äther/Methylenchlorid
bzw. POCl, in Methylenchlorid oder eines sauren Ionenaustauschers,
vorzugsweise sauere Zeolithe, wie z. B. Katalysator KSF
oder K-10 von Girdler-Südchemie, anstelle von Bortrifluorid-Diätherat,
als Katalysator durchführt.
Einen entscheidenden Fortschritt im Hinblick auf die Wirtschaftlichkeit
des Verfahrens erzielt man gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung, bei der die Alkylierung in
der Stufe B in der Weise durchgeführt wird, daß man eine OH-Gruppe des Acylphloroglucins durch eine Schutzgruppe blockiert, die
ohne Beeinträchtigung des Moleküls nach der Alkylierung leicht wieder abgespalten werden kann. Es ist dabei gleichgültig, ob
die OH-Gruppe in ortho- oder para-Stellung geschützt ist. Das
mono-OH-geschützte Acylphloroglucin kann quantitativ zum
4— Desoxyhumulon prenyliert werden. Diese Arbeitsweise ist auf .diesem Gebiet neu.
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Das erfindungsgemäße Verfahren, das in allen seinen Variationsmöglichkeiten zusammen mit dem bekannten Humulonsyntheseverfahren
auf dem beiliegenden Reaktionsschema zusammenfassend dargestellt ist, wird nachfolgend unter Bezugnahme
auf die einzelnen Synthesestufen näher erläutert.
Stuf e_A^_ Acy_lierung_von Phloroglucin
Die Acylierung von Phloroglucin unter Verwendung des Friedel-Crafts-Katalysatörs
AlCl, ist an sich bekannt.
Bisher wurde Phloroglucin in Nitrobenzol unter Zusatz von
3 bis 4- Moläquivalenten AlCl^ mit dem gewünschten Säurechlorid umgesetzt. Die dabei erzielten Ausbeuten waren jedoch
sehr gering, weil sich die dabei entstehenden Phloracylphenone bei der erforderlichen Entfernung von großen Mengen an
schwerflüchtigem Nitrobenzol zersetzten (K.V. Eosenmund, ·
H. Lohfert/'^er.» 61,2601 (1928), W. Riedl, "Brauwiss", 4,
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j-
81 (1951)). Später hat man dann einen Großteil des Nitrobenzols durch Schwefelkohlenstoff ersetzt (tf.Riedl, "Ann.",
585, 38 (1954), G. A. Howard, J.R.A. Pollock und A.R. Tatchell,
"J. Chetn. Soc", 174 (1955)), in allen Fällen betrugen jedoch
die durchschnittlichen Ausbeuten höchstens 50 %,
Es wurde nun gefunden, daß die Ausbeute in dieser Stufe ganz
wesentlich verbessert werden kann, wenn man Nitrobenzol durch Nitromethan ersetzt und als Lösungsmittel anstelle von Schwefelkohlenstoff
Methylenchlorid verwendet. Daba. braucht das Nitromethan
nur in einer. Menge von ^(Tbis 2 Moläquivalenten eingesetzt
zu werden, gleichzeitig kann die erforderliche Aluminiumchloridmenge auf 1,5 bis 2 Moläquivalente herabgesetzt werden.
Verwendet man weniger als 1,5 Moläquivalente AlCl«, so verringert
sich die Ausbeute, bei Verwendung von mehr als 2,5 Mo!äquivalenten AlCl- entstehen harzartige Nebenprodukte,
welche die Aufarbeitung der Reaktionsmischung erschweren.
Man nimmt an, daß durch die Verwendung von Nitromethan anstelle von Nitrobenzol der ale Zwischenprodukt auftretende
Phloroglucin-Aluminiumchlorid-Nitromethan-Komplex wegen der
geringeren sterisdhen Hinderung eich leichter bildet und
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leichter mit dem ebenfalls entstehenden Säurechlorid-Aluminiumchlorid-Komplex
reagiert.
Die Stufe A des erfindungsgemäßen Verfahrens kann beispielsweise
in der Weise durchgeführt werden, daß man 1 Mol Phloro-
wasserfreiem glucin und 1,5 bis 2 Mol/Aluminiumchlorid in der 10-fachen
Menge in Dichlormethan suspendiert, unter Rühren und Kühlen 1,5 bis 2 Mol Nitromethan zutropft und 5 Minuten lang auf
35 bis 40 C erwärmt, wobei eine starke HC!-Entwicklung auftritt.
Dann wird 1 Mol Säurechlorid zugetropft und 10 Minuten lang unter Rückfluß gekocht. Durch Zersetzen des gebildeten
Komplexes mit Eis/HCl, AbdestilÜeren von Methylenchlorid und Nitromethan und Umkristallisieren des dabei erhaltenen
Produktes aus Wasser erhält man das gewünschte Produkt in einer Ausbeute,die zwischen 70 und 95 %, im Durchschnitt
bei mehr als 80 %,liegt. Bei Verwendung geradkettiger Säurechloride
liegen die Ausbeuten im allgemeinen bei über 90 %. '■ ■
Wenn man die Stufe A des erfindungsgemäßen Verfahrens auf die vorstehend beschriebene Weise durchführt, so werden dadurch folgende Vorteile erzielt:
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- ίο - - ■
1. Die Ausbeuten sind wesentlich höher als bei der Durchführung nach dem konventionellen Verfahren;
2. die erhaltenen Produkte sind wesentlich reiner, da weniger Nebenprodukte entstehen:
a) infolge der niedrigeren Reaktionstemperatur durch Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsmittel,
b) infolge der schnelleren Abdestillation des Nitromethans
bei einer tieferen Temperatur und
c) infolge einer Vereinfachung der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches durch die geringere Menge an
5. die hochgiftigen Lösungsmittel Nitrobenzol und Schwefelkohlenstoff
werden durch das vergleichsweise wenig toxische Nitromethan und das nicht brennbare Methylenchlorid
ersetzt; und
4. der Verbrauch an Chemikalien ist allgemein geringer.
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Stufe B^_Alk2lierung_yon_Acyl£hloro5lucin_zu_4i6-Di£ren2lac2l·-·
ghloroglucin
Die Alkylierung von Acylphloroglucin mit ^y-Dimethallylbromid
(Prenylbromid) unter basischen Bedingungen ist bereits bekannt. Sie wurde erstmals von Riedl beschrieben. Dabei entsteht ein
komplexes Gemisch unterschiedlich alkylierter Verbindungen, wobei der Anteil an 4,6-Diprenyl-isovalerylphloroglucin auch im
günstigsten Falle unter 10 % liegt und außerdem dieses Produkt unter Anwendung eines aufwendigen Reinigungsverfahrens isoliert
werden muß (V. Riedl und H. Hübner, "Ber.", $6 2870 (1957)).'
Die Ursache für die geringen Ausbeuten an Diprenyl-acylphloroglucin
in Gegenwart von starken Basen liegt vermutlich darin, daß sich zunächst die Monoprenylverbindung bildet, die unter
alkalischen Bedingungen an dem bereits substituierten C-Atom ein Anion ausbildet. Der nächste Prenylrest tritt dann bevorzugt
an dem bereits substituierten C-Atom ein. Die auf diese Weise gebildete Diprenylverbindung wird an dem noch freien C-Atpm·
sehr leicht weiter prenyliert, wobei auch noch ein vierter Prenylrest eintreten kann. Auch das gebildete 4,6-Diprenylacylphloroglucin
wird sehr leicht weiter prenyliert unter Bildung .von Lupulonanaloga.
Durch direkte Alkylierung von Acylphloroglucin mit 2-Methylbut-3-en-2-ol
in Gegenwart des Bortrifluorid-Ätherkomplexes als Katalysator konnte die Ausbeute an dem gewünschten Endprodukt
zwar gesteigert werden, sie, lag jedoch immer noch unter 20 % (E. Collins und P.V.R. Shannon, "J. Chem. Soc.
Perkin I", 419 (1973)).
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Bei der Alkylierung unter sauren Bedingungen liegen zwar die Verhältnisse günstiger, weil hier die aromatische Form des
Acylphloroglucins gegenüber der Dienonform "bevorzugt ist, hier tritt jedoch die Schwierigkeit auf, daß durch die in
der Lösung vorhandenen Protonen die Doppelbindungen der Prenylreste
leicht protoniert werden können. Dabei treten Ringschlüsse unter Bildung von Benzopyran- oder Benzοfuranverbindungen
auf, welche die Ausbeute mindern. und wiederum wird ein sehr komplexes Gemisch von verschiedenen
Verbindungen erhalten, das nur schwer aufzutrennen ist.
Es wurde nun gefunden, daß eine gezielte Prenylierung in der Stufe B des erfindungsgemäßen Verfahrens dann erreicht werden
kann, wenn man in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer verhältnismäßig schwachen Lewis-Säure als Katalysator,
wie z. B. in Gegenwart von ZnCIp in Dioxan oder Äther/ Methylenchlorid oder in Gegenwart von TOGl7, In Methylenchlorid
oder mit einem sauren Ionenaustauscher, vorzugsweise saure Zeolithe wie z. B. Katalysator KSP oder K-10 von Girdler-Südchemie,
anstelle des Bortrifluorid-Diätherat-Komplexes arbeitet,
In der Praxis tropft man zu einer Suspension von Acylphloroglucin
und des Katalysators unter Rühren 2-Methyl-but-3~en-2-ol in wasserfreiem Dioxan zu und rührt noch einige Zeit lang bei
Raumtemperatur oder etwas erhöhter Temperatur. Anschließend extrahiert man mit Wasser, einer Sodalösung und dann mit
Äther. Dadurch kann die Ausbeute an 4-,6-Diprenyl-acylphloroglucin
gegenüber der bekannten Durchführung der Stufe B stark erhöht werden, wobei auch weniger Nebenprodukte entstehen,
sind Ausbeuten von etwa 40 % der Theorie erzielbar.
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Eine wesentliche Verbesserung der Ausbeute in dieser Stufe und eine weitere Vereinfachung des Verfahrens kann dadurch
erzielt werden, daß man eine OH-Gruppe, "bei der es sich entweder um eine o-OH-Gruppe oder um eine p-OH-Gruppe handeln
kann, mit einer Schutzgruppe blockiert. Dadurch wird das Phloroglucinmolekül, das wegen seiner zahlreichen Tautomeriemöglichkeiten
sehr reaktionsfähig ist, teilweise desaktiviert,
so daß eine gezielte 2,4-Prenylierung möglich ist. Dies ist
vermutlich auch eine der Reaktionen, die in der Natur in der Hopfenpflanze ablaufen, wobei ebenfalls zuerst das Monoprenylacylphloroglucin
gebildet wird, das über eine' OH-Gruppe an ein Enzym gebunden ist und anschließend mit Dimethallylpyrophosphat
reagiert (F. Drawert, J. Beier, "Brauwiss.", _26, 357
(1973)).
Als Schutzgruppen können erfindungsgemäß nur solche verwendet werden, die sich leicht und ohne Veränderung des Moleküls wieder
abspalten lassen. Das heißt, es sind solche Schutzgruppen nicht verwendbar, die mit starken Säuren (wie Methyläther)
oder hydrogenolytisch (wie Benzyläther) abgespalten werden müssen. Geeignet sind acetalartige Reste, wie Methoxymethyläther
oder Dihydropyranyläther, die mit schwachen Säuren abgespalten werden können, oder Ester mit beispielsweise Acetyl-
oder Benzoylresten, die mit schwachen Basen abgespalten werden können, sowie Silyläther, die bereits mit Wasser abgespalten
werden können.
Die Anzahl der erfindungsgemäß geeigneten Schutzgruppen ist außerordentlich groß und keineswegs auf die vorstehend genannten
Beispiele beschränkt. Für die Praxis kommen jedoch nur solche Schutzgruppen in Frage, die preiswert herzustellen und
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einfach anzuwenden sind. Dazu zählen insbesondere Methoxymethylather,
Benzoate und vorzugsweise Acetate.
Zwar ist es nicht ganz einfach, ein Acy!phloroglucin herzustellen,
in dem nur eine OH-Gruppe durch eine Schutzgruppe "blockiert ist, x^eil in der Regel die Schutzgruppe gleichzeitig
in mehrere oder alle freien OH-Gruppen eintritt, es hat sich jedoch gezeigt, daß diese Schwierigkeit dadurch überwunden
werden kann, daß man die dabei entstehenden mit Schutzgruppen versehenen Triacetylverbindungen teilweise verseift
bis zur Stufe des gewünschten monoblockierten Produkts.
Während die zwei- und dreifach blockierten Acylphloroglucine unerwünscht sind, weil sie zu stark desaktiviert sind und mit
dem Prenylierungsmittel nicht mehr reagieren, kommt es bei den einfach-blockierten Acylpbloroglucineh nicht darauf an,
ob sich die Schutzgruppe in ortho- oder para-Steilung zu der
Acylgruppe befindet. In beiden Fällen führt die anschließende Prenylierung in quantitativer Ausbeute zu den gewünschten
Dipreny!verbindungen.
Sie Mono-, Di- und Tri-Acetate können, falls erwünscht, durch
chromatographische Trennung eines Partial-Hydrolysats von Tri-O-acetyl-phloracylophenon
an acytyliertem Polyamid mit Metliylenchlorid/Aceton
isoliert und identifiziert werden.
Ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, daß bei Verwendung von mono-O-geschützten Acylphloroglucinen
bei der Prenylierung unabhängig von der Stellung der Schutzgruppe quantitativ die gewünschten 4-Desoxyhuiiiulone
erhalten werden. Auch wenn bei der Eeaktion di-O-geschützte Acylphloroglucine vorhanden sein sollten, so gehen diese nicht
verloren, da sie nicht prenyliert werden und nach vollständiger
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Verseifung als unverändertes Ausgangsmaterial-wieder zurückgewonnen
werden können.
Ein wesentlicher Vorteil der Durchführung der Stufe B auf die
vorstehend geschilderte Weise "besteht also darin, daß es damit möglich ist, die kostbaren, nicht in 4--Desoxyhumulone
umgesetzten Acylphloroglucine wieder zurückzugewinnen, so daß''sie erneut für die Reaktion eingesetzt v/erden können.
Die Stufe B läßt sich auf die erfindungsgemäß vorgeschlagene Weise einfach und ohne aufwendige Reinigungs- und Trennvorgänge
durchführen.'Im einzelnen wird die Stufe B des erfindungsgemäßen
Verfahrens "beispielsweise wie folgt durchgeführt:
Acylphloroglucin wird mit einem geringen "Überschuß Essigsäureanhydrid
in Gegenwart von wasserfreiem Watriumacetat 2 Stunden lang bei 50 "bis 60 0C gerührt. Dabei schreitet die Acetylierung
so weit fort, daß kein freies Acylphloroglucin mehr vorliegt. Dann versetzt man mit der 10-fachen Menge Wasser,"
rührt etwa 1 Stunde lang bis zu dem gewünschten, empirisch durch DünnschichtChromatographie ermittelten Verseifungsgräd,
setzt erneut V/asser zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Die getrocknete Methylenchloridphase wird mit 2 Mol 2-Methylbut-3-en-2-ol
und 2 Mol wasserfreiem Zinkchlorid, bezogen auf Acylphloroglucin, 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Die Mischung wird anschließend mit Wasser und danach mit einer gesättigten Sodalösung extrahiert. Nach dem Ansäuern
werden zunächst die 4-,6-Diprenylacylphloroglucine mit Hexan
und danach die nicht-umgesetzten Acylphloroglucine mit Äther
extrahiert. Letztere werden in der Reaktion wieder eingesetzt.
zum Humulon - -
Die Stufe C des erfindungsgemäßen Verfahrens, d. h. die Überführung des in der Stufe B erhaltenen 4-Desoxyhumulons in Humulon, ·
wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Zweckmäßig wendet
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man dabei das neuerdings gefundene Verfahren zur Hydroxylierung
von substituierten Acylphloroglucinen an (DT-OS 2 321 227),- da sich die in der Literatur beschriebene Luftoxydation in Gegenwart
von Bleiacetat (Wöllmer-Oxydation) mit Ausbeuten von nur 3
bis 6 % der Theorie als unwirtschaftlich erwiesen hat. Bei diesem,
in der DT-OS 2 321 227 beschriebenen Verfahren wird das 4-Desoxyhumulon
mit Substanzen, die Hydroxylation en bilden können, wie z. B. Persäuren, Hydroperoxiden, N-Oxiden oder durch Farbstoffe
angeregten Sauerstoff, umgesetzt. Dabei liegen die Ausbeuten bei 70 bis 80 %, so daß in allen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens
Ausbeuten erzielt werden, die eine großtechnische Humulonsynthese nach einem wirtschaftlichen Verfahren ermöglichen.
Die Erfindung wird durch die folgenden. Beispiele näher erläutert.
0,05 Mol Phloroglucin und 0,1 Mol wasserfreies Aluminiuiatrichlorid
wer'den in ^>0 ml Methylenchlorid suspendiert. Dann werden,
unter Rühren rasch 0,1 Mol Nitromethan zugetropft, wobei die Temperatur auf etwa 33 °C ansteigt, das Phloroglucin und
das AlCl, in Lösung gehen und HCl entweicht. Man erwärmt einige
Minuten lang auf 40 0C und tropft innerhalb weniger Minuten
0,05 Mol n-Buttersäurechlorid zu. Nach 10-minütigem Sieden unter Rückfluß wird mit Eis/Chlorwasserstoffsäure zersetzt, das Methylenchlorid
und 'das Nitromethan werden abgedampft und ausgeäthert.
Auf diese Weise erhält man ein schwach gelb gefärbtes Harz, das, wie die Gaschromatographie zeigt, zu 97 % aus Monobutyrylphloroglucin
(Phlor-n-butyrophenon) besteht. Nach der IJmkristal-
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lisation aus Wasser erhält man weiße !Tadeln, F. 184 C, in
einer Ausbeute von 90 %,
Nach dem gleichen Verfahren können die nachfolgend angegebenen Verbindungen in den nachfolgend angegebenen Ausbeuten
erhalten werden:
Phlor-propiophenon, F. 174-0C, Ausbeute 83 %
Phlor-n-valerophenon, F. 153°C, Ausbeute 85 %
Phlor-n-caprophenon, F. 131°C, Ausbeute 81 %
Phlor-iso-butyrophenon, F. 1410C, Ausbeute 82 %
Phlor-iso-valerophenon, F. 145°C, Ausbeute 80 %
Phlor-benzophenon, F. 164°C, Ausbeute 83 %
3,92 g (0,02 Mol) Phlor-isobutyrophenon v/erden in 50 ml Dioxan
gelöst und mit 6 g wasserfreiem ZnGIp und 12 ml 2-Methylbuten~3-ol-2
1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit 500 ml Eiswasser zersetzt und ausgeäthert.
Der erhaltene Rückstand besteht, wie die Gaschromatographie zeigt, zu 40 % aus 4-Desoxy-cohuniulon, zu 40 % aus Monoprenylphlor-isobutyrophenon
und zu 20 % aus Phlor-iso-butyrophenon. Zur Reinigung wird an acetyliertem Polyamid MlT-6-Ac mit Hexan/
Essigester (1 bis 10 %) chromatographiert.
Auf diese Y/eise erhält man das 4-Desoxy-cohumulon nach, der
Umkristallisation aus Pentan in Form von gelblichen Pris-
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men, F. 73°C.
Das Verfahren des Beispiels 2 wird wiederholt, wobei diesmal
jedoch anstelle von ZnCl2 2 g Katalysator KSP oder KP 10
von Girdler Südchemie verwendet werden. Dabei verlängert sich die Reaktionszeit auf 2 Stunden, es werden die gleichen Ausbeuten
wie in Beispiel 2 erhalten.
1j96 g (0,01 Mo3.) Phlor~iso-butyrophenon und 4 g wasserfreies
ZnGIp werden in yO ml Methylenchlorid unter Erwärmen suspendiert
und es werden, 3 ml 2-Methyl~buten-3"Ol~2 in 5 ml Methylenchlorid
zugetropftο Man kocht 30 Minuten lang unter Rückfluß,
kühlt ab und schüttelt mit Wasser aus. Aus der Methylenchloridphase erhält man ein Harz, das zu 50 % aus ^--Desoxy-cohumulon
und zu 50 % aus Colupulon besteht. Die Aufarbeitung erfolgt
auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2.
Das Verfahren des Beispiels 4- wird wiederholt, wobei diesmal
jedoch anstelle von ZnCIp 3 ml POCl^ verwendet werden und
60 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Es werden die gleichen Ausbeuten wie in Beispiel M- erhalten.
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10,5 g (0,05 Mol) Phlcr-iso-valerophenon werden mit 500 mg
wasserfreiem Natriumacetat und 20 ml Essigsäureanhydrid "bei
60°C 2 Stunden lang gerührt. Man versetzt mit 20 ml Wasser und setzt das Rühren etwa 1 Stunde lang fort«, Der genaue Endpunkt
wird chromatοgraphisch ermittelte Hierbei erfolgt in
der mit Hatriumacetat abgepufferten Lösung eine partielle Verseifung,
ohne daß freies Acy!phloroglucin gebildet wird. Dann
wird mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt wird getrocknet.
Die Methylenchloridlösung wird mit 15 g ZnCIp und 12 ml 2-Methyl·
buten-3--ol-2 versetzt und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend wird mit Wasser gewaschen und mit einer gesättigten Sodalösung extrahiert. Nach etwa 2 Stunden wird
der Sodaextrakt angesäuert und mit Hexan ausgezogen. Nach dem Trocknen und Einengen kristallisiert aus der Hexanlösung das
4-Desoxyhumulon aus. Zur Rückgewinnung des nicht-umgesetzten
Acylphloroglucins wird die wäßrige Phase mit Äther extrahiert.
9j8 g (0,05 Mol) Phlor-isobutyrophenon v/erden in 23 ml Essigsäureanhydrid
suspendiert, mit 250 mg wasserfreiem Hatriumacetat
versetzt und 2 Stunden lang bei 60°C gerührt. Dann werden 20 ml V/asser zugegeben. Beim Stehenlassen über Nacht
•in einem Kühlschrank kristallisiert das Tri-O-acetyl-phlor-
609849/0950
-2Q-
iso-butyrophenon aus, F. 9^0C (Methanol), Ausbeute 78 %,
10,5 S Phlor-iso-valerophenon werden mit 500 mg Natriumacetat
und 20 ml Essigsäureanhydrid 2 Stunden lang bei 60 C gerührt.
Dann werden 20 ml V/asser zugegeben, es wird 1 Stunde lang'
gerührt und mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylencb.loridlosu.ng
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und an acetyliertem Polyamid MlT-G-Ac mit Methylenchlorid chromatographisch
getrennt. Dabei erhält man die. Fraktionen Phloriso-"valeropheiion-5-monoacetat
(schwach gelbe Kristalle, nach der TJmkristallisation aus OHpOIo oder Benzol, F. 120°C) und
Phlor-iso-valerophenon-J-monoacetat.
Nach dem gleichen Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
Phlor-iso-butyrophenon-3-monoacetat, farblose Kristalle,
Po 1250O, und.
Phlor-iso-butyrophenon-5-monoacetat, gelbliche Kristalle,
F. 127°0 (Benzol).
Die Struktur dieser Verbindungen wird durch die MvIR- und IR-Spektren
bestätigt.
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Dieses Beispiel zeigt das Gesämtverfahren zur Herstellung
von Humulon.
12,6 g Phloroglucin und 26,7 g Aluminiumtrichlorid, wasserfrei,
werden in 100 ml Methylenchlorid suspendiert, dann werden unter Rühren rasch 12 ml Nitromethan zugetropft. Die Mischung
wird einige Hinuten auf 40 0C erwärmt und dann innerhalb weniger
Minuten mit 10,7 g iso-Buttersäurechlorid versetzt. Nach
10 Minuten Sieden unter Rückfluß wird unter Zugabe von Eis angesäuert. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft, die
wäßrige Phase ausgeäthfcert, der Ätherextrakt eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird in 40 ml Essigsäureanhydrid aufgenommen,
mit 1 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt und zwei Stunden bei 60 0C gerührt. Nach Zugabe von 40 ml Wasser wird bei
Raumtemperatur das Rühren eine Stunde lang fortgesetzt. Dann wird mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet
und mit 30 g ZnCIp und 25 ml 2-Methyl-buten-3-ol-2 versetzt
und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser gewaschen und mit gesättigter Sodalösung
extrahiert. Nach 2 Stunden wird angesäuert und mit Hexan und Äther ausgezogen. Der Ätherextrakt wird wieder in den Prozeß
bei der Acetylierung eingesetzt.
Die Hexanphase wird eingedampft, der Rückstand in 150 ml Methanol
und 40 ml 10 %iger Natronlauge gelöst und unter Rühren mit 10 ml 80 %igem tert.-Butyl-hydroperoxyd versetzt. Sobald.sich
die Farbe der Reaktionsmischung aufhellt (ca. 2 Stunden) ist die Reaktion beendet. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mit
Hexan, säuert an. und extrahiert das Cohumulon mit Äther. Gesamtausbeute ca. 50 %.
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OH
Phloroglucin
Monoacyl-phloroglucin
ο co oo
QH 3-C-CH=CHo/H+
oder (H3C)2-C=CH-CH2-Br/OH" H
Qyydation
bzw. OH+
4-1) e s 03cyhumul on
Humulon <,q
Claims (1)
- Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von Humulon durch Acylierung von Phloroglucin unter Verwendung eines Säurechlorids und in Gegenwart von AlCl,, als Katalysator (Stufe A), anschliessende Alkylierung des gebildeten Acylphloroglucins mit γ,γ-DimethyIaIIylbromid (Prenylbromid) oder mit 2-Methyl-but-3-en-2-ol und Zinkchlorid unter Bildung von Diprenyl-acylphloroglucin (4-Desoxyhumulon) (Stufe B), das in an sich bekannter Weise durch Oxydation bzw. Hydroxylierung in Humulon überführt wird (Stufe C),
dadurch gekennzeichnet,daß man die Stufe A in Gegenwart von Mtromethan und unter Verwendung von Dichlormethan als Lösungsmittel und die Alkylierung in der Stufe B in einem organischen Lösungsmittel unter Verwendung einer schwachen Lewis-Säure als Katalysator durchführt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe A auf 1 Mol Phloroglucin 1,5 bis 2 MolAluminiumchlorid und mindestens 1,5, insbesondere 1,5 - 2,5 Mol Mtromethan verwendet.609849/09503. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe B als Katalysator ZnCl2 in Dioxan oder Äther/Methylenchlorid oder POGl^ in Methylenchlorid oder einen sauren Ionenaustauscher verwendet.4ο Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3S dadurch gekennzeichnet5 daß man in der Stufe B eine ortho-ständige OH-Gruppe oder die paraständige OH-Gruppe des AcyXphlorcglucins durch eins Schutsgruppe, blockiert, bevor man die Prenylierung durchführt,5c Verfahren nach Anspruch 4S dadurch gekennzeichnete, daß man als Schutzgruppe einen Me thoxymetliy lather ~p Dihyd.ropyr-any.lather», SiIylather=.. Acetyl» oder Benzoylresteinführtο6 ο ¥srfaliren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekeirazeicliBetj daß man die Stufe C in Gegenwart von Persä-üsSiij Hydroperoxiden, H-Oxiden oder von durch Farbstoffe angeregtem Sauerstoff durchführt«S09849/0957- Verfahren zur Herstellung von Dialkyl- oder -alkenylacylphloroglucinen, insbesondere von 4~Deso>;yhumulon bei der Durchführung des Verfahrens nach Anspruch-1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsranterial ein Acylphloroglucin vei-wendet, dessen ortho- oder para-stärjöige Hydroxylgrupρe mit einer Schutzgruppe versehen ist, die mit Wasser^ schwachen Säuren oder schwachen Basen abspaltbar ist, xtfobei gegebenenfalls in dem bei der in an sich bekannter Weise durchgeführten Herstellung des geschätzten Acylphloroglucins erhaltenen Reaktionsgeciisch vorliegende di-O-geschütste Acylphloroglucine durch mildes Verseifen in die monogeschütata Verbindung überführt v/erden, und das so erhaltene monogeschütate Acylphloroglucin in an sich bekannter V/eise alkyliert oder alkenyliert und erforderlichenfalls anschließend die etwa noch vorhandene Schutzgruppe verseift.8. Verfahren nach Anspruch ?', dadurch gekennzeichnet, daß man nicht umgesetzte Acylphlcroglucine wieder in die Reaktion einsetzt.ORIGINAL INSPECTED609849/0950
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Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: HOPS EXTRACT CORPORATION OF AMERICA, YAKIMA, WA., |
|
8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: DEUFEL, P., DIPL.-CHEM.DIPL.-WIRTSCH.-ING.DR.RER.NAT SCHOEN, A., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. HERTEL, W., DIPL.-PHYS. LEWALD, D., DIPL.-ING. OTTO, D., DIPL.-ING. DR.-ING., PAT.-ANW., 8000 MUENCHEN |
|
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |